JPH10505092A - Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole bases linked to a cyclic carbon - Google Patents

Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole bases linked to a cyclic carbon

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JPH10505092A
JPH10505092A JP8509679A JP50967996A JPH10505092A JP H10505092 A JPH10505092 A JP H10505092A JP 8509679 A JP8509679 A JP 8509679A JP 50967996 A JP50967996 A JP 50967996A JP H10505092 A JPH10505092 A JP H10505092A
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タウンゼント，レロイ・ビー
ダルージュ，スーザン・メアリー
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    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

(57)【要約】 伝統的な糖残基の代わりに炭素環に結合した置換ベンズイミダゾール塩基を含有する抗ウイルス性ヌクレオシド同族体。式（Ｉ）及び（Ｉ−１）において、（±）-（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを除き、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つがＯＨであるか、またはＯＨを含むという条件で、Ｒ1はＨ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2はＨまたはＯＨであり；Ｒ3はＨまたはＯＨであり；あるいはＲ2とＲ3が一緒になって結合を形成し；Ｒ4はアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、またはＲ8及びＲ9が隣接する窒素原子と共に４、５または６員の複素環を形成する−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ5はＨであり；Ｒ6及びＲ7はＣｌである。この化合物はヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス、またＢ型肝炎ウイルスの感染に対して活性を有する。 (57) Abstract: Antiviral nucleoside homologs containing substituted benzimidazole bases attached to carbocycles instead of traditional sugar residues. In the formula (I) and (I-1), (± ) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6- dichloro-2- (cyclopropylamino) -1 H - With the proviso that at least one of R 1 , R 2 and R 3 is or comprises OH, except for benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol R 1 is H, CH 3 or CH 2 OH; R 2 is H or OH; R 3 is H or OH; or R 2 and R 3 together form a bond; R 4 There is amino, cyclopropylamino, with -NR 8 R 9 to form cyclobutylamino, isopropylamino, tert- butylamino, or a heterocycle of 4, 5 or 6 membered together with the nitrogen atom to which R 8 and R 9 adjacent R 5 is H; R 6 and R 7 are Cl; You. This compound has activity against infection with herpes virus, especially cytomegalovirus, and hepatitis B virus.

Description

【発明の詳細な説明】 環状炭素に連結される置換されたベンズイミダゾール塩基を 含む抗ウイルス性ヌクレオシドアナログ 本発明は、糖残基の代わりに環状炭素を含む所定のプリンヌクレオシドアナロ グ、薬剤学的に許容されるその誘導体、および医学療法での、特に所定のウイル ス性感染の治療におけるそれらの使用に関する。 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は小ＤＮＡ含有性ウイルスであり、これはヒトに 感染する。このウイルスはヘパドナウイルスとして知られる密に関連し合うウイ ルス群の一員であり、ヘパドナウイルスの各メンバーは哺乳類もしくは鳥類の宿 主（例えば、ウッドチャックおよびカモ）のいずれかに選択的に感染する。 世界的にも、ＨＢＶは特に重大な結果をもたらすウイルス性病原体である。こ のウイルスはアジア諸国で最も一般的であり、かつサハラ以南のアフリカで流行 している。このウイルスは病因学的には原発性肝細胞癌に関連しており、かつ世 界中の肝臓癌の内の８０％を引き起こすと考えられる。米国では毎年１万人を上 回る人々がＨＢＶ疾患で入院しており、平均２５０人が劇症性疾患で死亡してい る。 米国には現在、推定プールで５００，０００〜１００万人の感染キャリアが存 在する。慢性活動性肝炎は２５％を上回るキャリアで発症し、そして肝硬変にま で進行することもしばしばであろう。米国では毎年５０００人がＨＢＶに関連す る肝硬変で死亡し、そして１０００人がＨＢＶに関連する肝臓癌で死亡するもの と推定される。たとえ万能ＨＢＶワクチンが適切であっても、効果的な抗−ＨＢ Ｖ化合物の必要性は存続するであろう。持続感染キャリアの積算では世界中で２ 億２千万人と推定されるが、これらのキャリアはワクチンからの恩恵を全く受け ることがないであろうし、かつＨＢＶ誘導性肝臓疾患についての高危険性にさら され続けるであろう。このキャリア集団は感受性の高い個体の感染の源として作 用し、特に風土病領域、もしくは例えば静脈注射での麻薬不正使用者および同性 愛者のような高危険率群において疾患事例を永続させている。従って慢性感染を 防止し、そして肝細胞癌への進展を減少させるという両方の目的にとって有効な 抗−ウイルス剤に対しては多大な必要性が存在する。 ＨＢＶでの感染の臨床効果は、頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振、 および腹部疼痛の範囲にわたる。ウイルスの複製は通常は免疫応答により防止さ れ、回復の過程はヒトでは数週間もしくは数カ月続くが、感染はより重篤であり 、先に概略を記載した持続性慢性肝臓疾患をもたらすこともある。 「ヒトのウイルス感染（Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａ ｎ）」（第２版、Ｅｄ．、Ｅｖａｎｓ，Ａ．Ｓ．（１９８２） Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の第１２ 章にウイルス性肝炎感染の病因学が詳細に記載されている。 ＤＮＡウイルスの中ではヘルペス分類群はヒトにおける多くの一般的疾病の源 である。この分類群には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バ ール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス （ＶＺＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、およびヒトヘルペスウイルス６（Ｈ ＨＶ６）が含まれる。 他のヘルペスウイルスと同様に、ＣＭＶでの感染によりウイルスと宿主との一 生にわたる関係がもたらされ、かつ初期感染後にはウイルスは多年にわたる影響 を及ぼすことがある。臨床効果は、死および顕著な疾患（小頭症、肝脾腫大、横 断、精神遅滞）から、成長障害、胸部および耳の感染に対する罹病性、そしてい ずれかの顕著な疾病効果の欠如にまで至る。ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ感染は 死亡率の主要原因であり、成人人口の内の４０〜８０％を占め、この感染は潜伏 形態で存在し、かつ免疫無防備状態の患者では再活性化され得る。 ＥＢＶは単核細胞症を引き起こし、かつ鼻咽頭癌、免疫芽球性リンパ腫、バー キット（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ）リンパ腫、および毛髪状白斑の原因物質としても 示唆されている。 ＶＺＶは水痘および帯状疱疹を引き起こす。水痘は免疫を伴わずに宿主内に生 じる原発性疾患である。幼少児では水痘は通常、水疱疹および発熱を特徴とする 緩和な疾患である。帯状疱疹は再発性形態の疾患であり、以前に水痘に感染した 成人に生じる。水痘の臨床的症状発現には、神経痛、ならびに分布の上では一側 性かつ皮節性となる小胞疹が含まれる。炎症の分散により麻痺もしくは痙攣がも たらされることがあり、そして髄膜が冒されている場合には昏睡が生じ得る。免 疫不全症患者ではＶＺＶが撒種して、重篤もしくは死に至る疾病を生じることが ある。 ＨＳＶ１およびＨＳＶ２はヒトの最も一般的な感染性物質の例である。これら のウイルスの内の大半のものは宿主の神経細胞内に存続することが可能である。 一旦感染すると個体は感染の再発性臨床症状発現の危険にさらされ、そのような 症状は物理的および心理的の両方の意味で苦痛であり得る。ＨＳＶ感染は、皮膚 、口腔、および／または性器の広汎性病変を特徴とすることがしばしばである。 初期感染は不顕性であることがあるものの、それらは以前にそのウイルスに露出 されたことのある個体における感染よりも一層重篤となる傾向にある。ＨＳＶに よる眼の感染により角膜炎もしくは白内障がもたらされ得る。新生児、免疫無防 備状態の患者における感染、もしくは中枢神経系内への感染侵入が致死的である ことが判明することがある。ＨＨＶ６は小児における突発性発疹（小児バラ疹） の原因物質であり、この疾患は発熱および解熱後の発疹出現を特徴とする。ＨＨ Ｖ６は更に免疫無防備状態の患者における発熱および／または発疹などの一連の 症状、ならびに肺炎もしくは肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）にも関連している。 以下に引用される所定の置換されたベンズイミダゾール化合物が所定のウイル ス性感染の治療もしくは予防に有用であることを今回発見した。本発明の第一態 様に従い、式（Ｉ）および（Ｉ−１）の新規化合物が提供され、 式中、Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3、もしくはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2はＨもしくはＯＨであ り；Ｒ3はＨもしくはＯＨであるか；あるいはＲ2とＲ3とは一緒になって一つの 結合を形成し； Ｒ4は、アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、イソプロピル アミノ、第三級−ブチルアミノ、もしくは−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9はそ れらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、もしくは６−員環式複素環 を形成する）であり；Ｒ5はＨであり、そしてＲ6およびＲ7はＣｌであるが、化 合物（±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［５，６−ジクロロ− ２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３− （ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールは除外され、かつＲ1 、Ｒ2、およびＲ3の内の少なくとも一つがＯＨを含むことを条件とする。 式（Ｉ）および（Ｉ−１）の好ましい化合物は、式中、Ｒ4がシクロプロピル アミノ、イソプロピルアミノ、もしくは第三級−ブチルアミノ、および特にイソ プロピルアミノもしくは第三級−ブチルアミノである化合物である。 式（Ｉ）および（Ｉ−１）の好ましい化合物は式（ＩＡ）もしくは（ＩＡ−１ ）の化合物であり、 式中、Ｒ2は、ＨもしくはＯＨであり；Ｒ4は、アミノ、シクロプロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、第三級−ブチルアミノ、特にイソプロピルもしくは第三級 −ブチルアミノであるか、あるいは−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9とはそれらが連 結する窒素原子と一緒になって４、５、もしくは６員環式複素環を形成する）で あり；Ｒ5はＨであり；そしてＲ6およびＲ7はＣｌであり、そして化合物（±） −（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シク ロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオールおよび薬剤学的に許容されるその 誘導体は除外される。 式（ＩＡ）もしくは（ＩＡ−１）の特に好ましい化合物は、式中、Ｒ4が、シ クロプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、もしくは第三級−ブチルアミノであ り；Ｒ5がＨであり；そしてＲ6およびＲ7が双方ともＣｌである化合物；ならび に薬剤学的に許容されるその誘導体である。本発明は、単独もしくはそれらの鏡 像エナンチオマーと組合わされる、式（Ｉ）および（Ｉ−１）に示される特別な エナンチオマー（これには、そのプリンの互変異性体が含まれる）を包括するこ とが理解されるべきである。式（Ｉ）により示されるエナンチオマーが好ましく 、かつ対応エナンチオマーを実質的に含まない状態で提供されることが好ましく 、その程度は一般的には混合物の総重量に基づくと１０％ ｗ／ｗを下回る、好 ましくは５％ ｗ／ｗを下回る、一層好ましくは２％ ｗ／ｗを下回る、そして 最も好ましくは１％ ｗ／ｗを下回る対応エナンチオマーが混入するというもの である。式（Ｉ−１）により示されるエナンチオマーが最も好ましく、かつ対応 エナンチオマーを実質的に含まない状態で提供されることが好ましく、その程度 は一般的には混合物の総重量に基づくと１０％ ｗ／ｗを下回る、好ましくは５ ％、ｗ／ｗを下回る、一層好ましくは２％ ｗ／ｗを下回る、そして最も好まし くは１％ ｗ／ｗを下回る対応エナンチオマーが混入するというものである。 特に好ましい例は： （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール； （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［５，６−ジクロロ−２− （イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒド ロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール； （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（第三級−ブチルアミノ）−５，６− ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール;および （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［２−（第三級−ブチルア ミノ）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒ ドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（第三級−ブチルアミノ）−５，６− ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［５，６−ジクロロ−２− （１−アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロ キシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール；および （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール、 ならびに薬剤学的に許容されるそれらの塩である。 先の式（Ｉ）および（Ｉ−１）の化合物、ならびにそれらの薬剤学的に許容さ れる誘導体は本明細書では、本発明に従う化合物として引用される。 本発明の更に別の態様では、特に例えばヘルペスウイルス感染のようなウイル ス性感染の治療もしくは予防のための医学療法における使用のための本発明に従 う化合物が提供される。今日までに本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢ Ｖ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染に対する活性を示すことが示さ れているが、初期の結果によっては本発明は更に、例えばＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＳ ＶＩおよびＩＩ、ならびにＨＨＶ６などの他のヘルペスウイルス感染に対しても 活性を示すことがあることも示唆されている。本発明の化合物はＣＭＶ感染の治 療もしくは予防に特に有用である。ウイルス感染の治療のための医療薬の調製の 際の本発明の化合物の使用も開示される。 本発明に従って治療されることがある、他のウイルス性症状が本明細書内のこ れ以降の序文において論議されている。 本発明の更に別の態様が提供される： ａ）ヘパドナウイルス感染（例えばＢ型肝炎）もしくはヘルペスウイルス感染（ 例えばＣＭＶ）の治療もしくは予防のための、本発明に従う化合物の治療学的有 効量で被検体を治療することを含む方法。 ｂ）既述の感染もしくは症状の内のいずれかの治療もしくは予防のための医療薬 の製造の際の、本発明に従う化合物の使用。 「薬剤学的に許容される誘導体」によっては、本発明に従う化合物の、いずれ かの薬剤学的もしくは薬理学的に許容される塩、エステル、もしくはそのような エステルの塩、あるいはレシピエントへの投与の際には本発明に従う化合物を提 供する（直接もしくは間接的に）ことが可能ないずれかの化合物、あるいは抗− ウイルス的に活性な代謝産物もしくはそれらの残余物が意味される。 用語「複素環」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される一つもしく は複数の複素原子を含む、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された環を意味 する。そのような基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニ ルが含まれる。 本発明の化合物の好ましいエステルには、カルボン酸エステル［このエステル ではこのエステル基の非カルボニル部分が、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル（例 えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、 メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル （例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合によってはハロゲン、 Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルコキシ、またはアミノにより置換されるフェニ ル）から選択される］；スルホン酸エステル（例えば、アルキル−もしくはアラ ルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；アミノ酸エステル（例えば 、Ｌ−バリンもしくはＬ−イソロイシン）；および一−、二−、もしくは三リン 酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えばＣ1-20アルコールもしくはそ れ らの反応性誘導体によるか、あるいは２，３−ジ（Ｃ6-24）アシルグリセロール により更にエステル化されることがある。 既述のエステルに関しては、他に具体的な記載がない限りは、存在するいずれ かのアルキル部分が１〜１８の炭素原子、特に３〜６の炭素原子を含むことが有 利であり、その例はペンタノエートである。そのようなエステル内に存在するい ずれかのアリール部分がフェニル基を含むことが有利である。 先の化合物の内のいずれかに対するいずれかの引用文献は更に、薬剤学的に許 容されるそれらの塩に対する引用文献をも含む。 生理学的に許容される塩には有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、 リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸、およびコハク 酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、ならびに無機酸（例えば、塩 酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸）の塩が含まれる。 本発明に従う先の化合物およびそれらの薬剤学的に許容される誘導体は、先の 感染もしくは症状の治療のための他の治療用試薬と組み合わせて用いられること もある。そのような更に別の治療用試薬の例には、ウイルス性感染もしくは関連 症状の治療に有効な試薬（例えば、非環式ヌクレオシド（一例は、アシクロビル ））、免疫調節剤（例えば、チモシン）、リボヌクレオシドレダクダーゼインヒ ビター（例えば、２−アセチルピリジン ５−［（２−クロロアニリノ）チオカ ルボニル）チオカルボノヒドラゾン）、インターフェロン（例えば、α−インタ ーフェロン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（１−プロピニル）ウラ シル、３'−アジド−３'−デオキシチミジン、リバビリン、およびホスホノギ酸 が含まれる。このような組み合わせ療法の構成成分化合物は、個別の製剤か、も しくは配合製剤かのいずれかとして同時に、あるいは異なる時間（例えば配合効 果が達成されるように順次時間をずらして）投与されることがある。 本発明に従う化合物は、本明細書では活性処方成分として引用されることもあ り、これはいずれかの適切な経路により治療目的で投与されることがあり、その 経路には、経口、直腸内、鼻内、局所（経皮、口腔内、および舌下経路を初めと する）、経膣、ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および経皮経路を初め とする）経路が含まれる。好ましい経路はレシピエントの症状および年齢、感染 の特色、ならびに選択された活性処方成分と共に変化するであろうことが認識さ れるであろう。 一般的には、既述の症状の各々に適する用量は、一日当たりのレシピエント（ 例えば、ヒト）のキログラム体重あたり０．０１〜２５０ｍｇの範囲、好ましく は一日当たりのキログラム体重あたり０．１〜１００ｍｇの範囲、および最も好 ましくは一日当たりのキログラム体重あたり１．０〜２０ｍｇの範囲内に含まれ るであろう。（他に記載がない限り、活性処方成分の全ての重量は式（Ｉ）の親 化合物として算出され；それらの塩もしくはエステルについては、その重量は相 対的に増加するであろう）。所望用量は、一日の間に適切な間隔を空けて投与さ れる２、３、４、５、６、もしくはそれを上回る回数の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏ ｓｅ）として存在することが好ましい。これらの分割用量は、単位剤形当たり例 えば１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、および最も好ましくは １００〜４００ｍｇの活性処方成分を含む単位剤形で投与されることがある。 概念的には、活性処方成分は約０．０２５〜約１００μＭ、好ましくは約０． １〜７０μＭ、最も好ましくは約０．２５〜５０μＭの活性化合物のピーク血漿 濃度を達成するように投与されるべきである。この濃度は例えば、場合によって は食塩水中に含まれる０．１〜５％溶液の活性処方成分の静脈内注射によるか、 あるいは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇの活性処方成分を含む丸薬として経口的 に投与されることにより達成される。所望される血液レベルは、約０．０１〜約 ５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するための継続的注入によるか、もしくは約０． ４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性処方成分を含む間欠的注入により維持されることが ある。 活性処方成分を単独で投与することが可能である一方で、その活性処方成分を 薬剤学的製剤として存在させることが好ましい。本発明の製剤は先に特定される 少なくとも一つの活性処方成分を、一つもしくは複数の許容されるそれらの担体 、および場合によっては他の治療用試薬と共に含む。各担体は、その製剤の他の 処方成分と適合するという意味において「許容され得る」ものであり、かつ患者 にとっては有害でない必要がある。製剤は、経口、直腸内、鼻内、局所（経皮、 口 腔内、および舌下投与を初めとする）、経膣、もしくは非経口（皮下、筋肉内、 静脈内、および経皮経投与を初めとする）投与に適するものを含む。製剤は単位 剤形内に存在することが都合がよいことがあり、かつ薬剤学の技術分野において 熟知されるいずれかの方法により調製されることがある。このような方法には、 その活性処方成分を、一つもしくは複数の副処方成分を構成する担体と会合させ る段階を含む。一般的には製剤はその処方成分を均一かつ完全に、液体担体もし くは微細に分割させた固形担体あるいはその両者と会合させ、そしてその後に必 要であらばその産物を成型することにより調製される。 経皮投与に適する組成物は、長期間にわたりレシピエントの表皮と密接に接触 したままになるように適用される個別のパッチとして存在することがある。この ようなパッチは活性化合物を、１）場合によっては緩衝化させた液体溶液中にか 、あるいは２）粘着剤中に溶解および／または分散させた状態か、あるいは３） ポリマー内に分散させた状態で含むことが適当である。活性化合物の適切な濃度 は約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。ある特別な可能性として 、活性化合物が、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３（６ ）、３１８（１９８６）において一般的に記載されるように電気輸送もしくはイ オン浸透療法によりパッチから輸送されることがある。 経口投与に適する本発明の製剤は、個別の単位（例えば、各々が活性処方成分 の予め決定された量を含むカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤）として；粉末 剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の水剤もしくは懸濁剤とし て；あるいは油中水型液体乳剤もしくは水中油型液体乳剤として存在することが ある。活性処方成分は丸薬、舐剤、もしくはペースト剤として存在することもあ る。 錠剤は場合によっては一つもしくは複数の副処方成分と共に圧縮もしくは成形 により作製されることがある。圧縮錠剤は適切な機械で流動性形態（例えば、粉 末もしくは顆粒）をとる活性処方成分を、場合によっては結合剤（例えば、ポビ ドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセスロース）、潤滑剤、不活性稀釈 剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン 、架橋カルボキシメチルセスロースナトリウム）、界面活性剤、もしくは分散剤 と 混合させて圧縮することにより調製されることがある。成形錠剤は適切な機械で 、不活性液体稀釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することにより作 製されることがある。錠剤は場合によってはコーティングが施されるかもしくは 切れ目が入れられることがあり、かつ所望の放出特性を提供するために様々な比 率で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて活性成分の徐放性放出 もしくは制御放出を提供するように製剤されることがある。錠剤は場合によって は、胃以外の消化管の部位での放出を提供するために腸溶コーティングと共に提 供されることがある。 口腔内での局所投与に適する製剤には、トローチ（通常はスクロースおよびア カシアもしくはトラガカントである着香基剤中に活性処方成分を含む）；香錠（ 例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアのよう な不活性基剤中に活性処方成分を含む）；ならびに口内洗浄剤（適切な液体担体 内に活性処方を含む）が含まれる。 直腸内投与のための製剤は、例えばココアバターもしくはサリチル酸を含む適 切な基剤を含む座薬として存在することがある。 経膣投与に適する製剤は、活性処方成分に加え、適切であるとして当該技術分 野に知られる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発 泡体、もしくはスプレー製剤として存在することがある。 非経口投与に適する製剤には、水性もしくは非水性の等張滅菌注射用溶液（酸 化防止剤、緩衝液、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液とその製剤を 等張にさせる溶液）を含むことがある）；ならびに水性もしくは非水性の滅菌懸 濁液（懸濁剤および濃稠化剤を含むことがある）が含まれる。製剤は単位用量も しくは複数用量の密閉容器内（例えば、アンプルおよびバイアル）内に存在する ことがあり、かつ使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用の水）の添加のみを 必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されることがある。即時注射 用の溶液および懸濁液は、先に記載される種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤か ら調製されることがある。 好ましい単位用量製剤は、ある活性処方成分の日用量もしくは単位、１日分割 用量（本明細書中、先に引用される）、あるいはそれらの適切な分画を含む製剤 である。 先に具体的に記載される処方成分に加え、本発明の製剤は問題の製剤の種類を 考慮した、当該技術分野における通常の他の試薬を含むことがあることが理解さ れるべきであり、例えば経口投与に適する製剤は甘味料、増粘剤、および矯味・ 矯臭剤のような更に別の試薬を含むことがある。 本発明は更に、本発明の化合物の調製のために概略的に示される以下の方法を 含む。 従って、本発明の更に別の特徴に従い、我々は式（Ｉ）および（Ｉ−１）の化 合物（単独でか、もしくはそれらの鏡像エナンチオマーと組み合わせて）、なら びに薬剤学的に許容されるそれらの誘導体の製造のための、（Ａ） もしくはその鏡像エナンチオマーを、 ａ） 式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）（式中、Ｒ4はＨである）の化合物を形成す るためには、式Ｒ4ＣＯ2Ｈ（式中、Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4ペ リフルオロアルキルである）（好ましくは高温で）、または式Ｒ4Ｃ（ＯＲ）3（ 式中、Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4ペリフルオロアルキルであり、 かつＲはＣ1-4アルキルである）（好ましくは周囲の温度および酸性培地中で） のいずれかと、あるいは ｂ） 式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）（式中、Ｒ4はＮＨ2である）の化合物を形成 するためには、臭化シアン、 と反応させるか；そうでなければ （Ｂ） ａ） Ｒ4がＣｌもしくはＢｒの化合物を形成するためには、式（Ｉ）もしくは （Ｉ−１）（式中、Ｒ4は水素である）の化合物を式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１） （式中、Ｒ4は遊離基である）の更に別の化合物に、例えば、Ｎ−（Ｃｌ、Ｂｒ 、もしくはＩ）スクシンイミドでの処理により転化させ、そして ｂ） 式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）（式中、Ｒ4はＣｌもしくはＢｒである）の 化合物を式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）（式中、Ｒ4はアミノもしくは先に特定さ れる置換アミノ基−ＮＲ8Ｒ9である）の更に別の化合物に、Ｃ1-4アルキルアミ ンもしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミンもしくはＲ8Ｒ9ＮＨ（式中Ｒ8およびＲ9は 先に特定される）での処理により転化させるか、そうでなければ （Ｃ） 式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）（式中、Ｒ4は水素、ハロゲン、もしくは ＮＲ8Ｒ9である）の化合物を形成するためには、式 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は本明細書中先に特定される）の化合物もし くはその機能的等価物を、式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は先に特定されており、かつＬは遊離基（例えば 、有機スルホニルオキシ（一例では、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはメ タンスルホニルオキシ）、ハロゲン、またはトリフレート（ＯＳＯ2ＣＦ3）基） である）の化合物と、例えば、塩基（例えば、炭酸ナトリウムもしくは水素化ナ トリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、有利な状態で は高温度（例えば、８０〜１００℃）下で反応させ；かつ場合によっては式（Ｉ ）もしくは（Ｉ−１）の化合物を薬剤学的に許容されるその誘導体に転化させる ことを含む方法を提供する。 別法では、先の方法（Ｃ）において式（ＩＶ）の化合物が、ＬおよびＲ3の基 が環状サルフェートに代えられている化合物に代えられることがある。 先に示される全構造は、示されるエナンチオマー、ならびにそれらの鏡像異性 体、ならびにそれらの混合物を表すことが意図される。従って本発明は、ラセミ 体、および実質的にそれらの鏡像異性体を含まない純粋なエナンチオマーの両方 を包含することが意図される。 式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物は、適切なエステル化剤（例えば、酸ハ ロゲン化物もしくは酸無水物）との反応により薬剤学的に許容されるエステルに 転化されることがある。式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物（それらのエステ ルを含む）は通常の方法で（例えば、適切な酸での処理により）薬剤学的に許容 されるそれらの塩に転化されることがある。式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）のエス テルもしくはそのエステルの塩が、例えば加水分解により親化合物に転化される ことがある。 以下の実施例は説明のみが意図され、かついかなる点においても本発明の範囲 を制約することは意図されない。これらの実施例において用いられる際には、用 語「活性処方成分」は式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物、あるいは薬剤学的 に許容されるそれらの誘導体を意味する。実施例Ａ ：錠剤製剤 以下の製剤ＡおよびＢは、処方成分とポビドンの溶液との湿式造粒法、ならび にその後のステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮により調製した。製剤Ａ 製剤Ｂ 製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 活性処方成分 １００ ラクトース ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３９９ 以下の製剤ＤおよびＢは混合処方成分の直接圧縮により調製した。製剤Ｅに用 いられるラクトースは直接圧縮用のタイプのものである（Ｄａｉｒｙ Ｃｒｅｓ ｔ−「Ｚｅｐａｒｏｘ」）。製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 活性処方成分 ２５０ ｑ化デンプン ＮＦ１５ １５０ ４００製剤Ｅ ｍｇ／錠剤 活性処方成分 ２５０ ラクトース １５０ アビセル １００ ５００製剤Ｆ（制御放出製剤） この製剤は処方成分（以下に記載）とポビドンの溶液の湿式造粒法、およびそ の後のステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮により調製した。 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性処方成分 ５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｎ） １１２ （ｃ）ラクトース（英国薬局方） ５３ （ｄ）ポビドン（英国公定書注解） ２８ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ７ ７００実施例Ｂ： カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は、先の実施例１の製剤Ｄの処方成分の混合、および二つ割り硬 カプセル内への充填により調製した。製剤Ｂ（以下に記載）は類似様式で調製し た。製剤Ｂ ｍｇ／錠剤 （ａ）活性処方成分 ２５０ （ｂ）ラクトース（英国薬局方） １４３ （ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム ２５ （ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 （ａ）活性処方成分 ２５０ （ｂ）マクロゴール ４０００（英国薬局方） ３５０ ６００ カプセル製剤はマクロゴール ４０００（英国薬局方）を融解し、その融解物 中に活性処方成分を分散させ、そしてその融解物を二つ割り硬カプセル内に充填 することにより調製した。製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 活性処方成分 ２５０ レシチン １００ ラッカセイ油 １００ ４５０ カプセル剤は、活性処方成分をレシチンおよびラッカセイ油中に分散させ、そ してその分散物の軟カプセル剤内への充填により調製した。製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は、処方成分ａ、ｂ、およびｃを押し出し機を用 いて押し出し、その後の押し出し物の球形形成（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ ）および乾燥により調製した。この乾燥ペレットをその後に放出制御用膜（ｄ） でコーティングし、そして二つ割り硬カプセル内へ充填した。 ｍｇ／錠剤 （ａ）活性処方成分 ２５０ （ｂ）微細結晶セルロース １２５ （ｃ）ラクトース（英国薬局方） １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３実施例Ｃ： 注射用製剤 製剤Ａ 活性処方成分 ０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ ｐＨ４．０〜７．０になるまでの適量 水酸化ナトリウム、０．１Ｍ ｐＨ４．０〜７．０になるまでの適量 滅菌水 １０ｍｌになるまでの適量 活性処方成分を大半の水（３５℃〜４０℃）中に溶解し、そして適切であらば 塩酸もしくは水酸化ナトリウムでｐＨを４．０と７．０との間に調節した。この バッチをその後に水で最終用量になるまでメスアップし、そして滅菌用ミリポア フィルターに通して滅菌し、滅菌褐色ガラス製バイアル（タイプ１）内に入れ、 そして滅菌密封装置および上掛けシール（ｏｖｅｒｓｅａｌ）で密封した。製剤Ｂ 活性成分 ０．１２５ｇ 滅菌された発熱性物質非含有性ｐＨ７．０リン酸緩衝液 ２５ｍｌになるまでの適量実施例Ｄ： 筋肉内注射 活性物質 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール １．４５ｇ 注射用水 ３．００ｍｌになるまでの適量 活性処方成分をグリコフロール中に溶解した。その後にベンジルアルコールを 添加および溶解させ、そして３ｍｌになるまで水を添加した。その後にこの混合 物を滅菌ミリポアフィルターに通して滅菌し、そして滅菌３ｍｌ用褐色ガラス製 バイアル（タイプ１）内に入れて密封した。実施例Ｅ： シロップ剤 活性処方成分 ０．２５００ｇ ソルビトール溶液 １．５０００ｇ グリセロール ２．００００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５０ｇ 矯味・矯臭剤、ピーチ １７，４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水 ５．００００ｍｌになるまでの適量 活性処方成分をグリセロールと大半の精製水との混合物中に溶解した。その後 に、その溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、そしてそれに次いでソル ビトール溶液および最終的には矯味・矯臭剤の添加を行った。最終用量になるま で精製水でメスアップし、そして良く混合した。実施例Ｆ： 座薬 ｍｇ／座薬 活性成分（６３μｍ）＊ ２５０ 硬質脂質（英国薬局方）（ウイテプゾール Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅ １） １７７０ ２０２０ ＊活性処方成分を、少なくとも９０％の粒子が６３μｍもしくはそれを下回る 直径である粉末として用いた。 ウイテプゾール Ｈ１５の１／５を最高４５℃で蒸気ジャケット付きナベ内で 溶解させた。活性処方成分を２００μｍのふるいにかける選別に付し、そして潤 滑な分散液が達成されるまでカッターが装着されているシルバーソン（ｓｉｌｖ ｅｒｓｏｎ）を用いて撹拌しながら溶解基質に添加した。その混合物を４５℃に 維持しながら残りのウッテプゾール Ｈ１５をその懸濁物に添加し、そして均一 ミックスであることが確認されるまで撹拌した。全懸濁物を２５０μｍのステン レス鋼製網目スクリーンを通過させ、そして撹拌を継続させながら４０℃にまで 冷却させた。３８℃〜４０℃の温度では２．０２ｇの混合物を適切な２ｍｌ用プ ラスチック製鋳型に充填した。この座薬を室温にまで冷ました。実施例Ｇ ：ペッサリー ｍｇ／ペッサリー 活性処方成分（６３μｍ） ２５０ 無水デキストローズ ３８０ イモのデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 先の活性処方成分を直接混合し、そしてペッサリーを残りの混合物の直接圧縮 により調製した。抗−ウイルス検査 １． 抗−ＨＣＭＶ ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、マルチウエルトレー内のＭＲＣ５ 細胞（ヒト胎児肺）の単層内でアッセイする。化合物の活性はプラーク減少アッ セイにおいて決定され、このアッセイでは細胞単層をＨＣＭＶの懸濁物で感染さ せる。その後に一連の濃度の検査予定化合物（モル濃度が既知のもの）をカルボ キシメチルオーバーレイ内に取り込ませる。各濃度のプラーク数を対照のパーセ ンテージとして表示し、そして用量反応曲線を導き出した。この曲線から５０％ 阻害濃度（ＩＣ50）が判定される。 抗−ＨＤＭＶ活性 １． 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例４ １．９ ２． 抗−ＨＢＶ ａ． 全体像： 式（Ｉ）および（Ｉ−１）の化合物の抗−ＨＢＶ活性は効力を評定するための 高容量アッセイで決定した。９６−ウエルプレート内での増殖中のＨＢＶ産生性 細胞（ＨｅｐＧ２ ２．２．１５、Ｐ５Ａ細胞株）からの上清を、ＨＢＶ表面抗 原（ＨＢｓＡｇ）に対する特異的モノクローナル抗体で予めコートしてあるマイ クロタイタープレートウエルに適用させる。その上清中に存在するウイルス粒子 が抗体に結合し、そして固定化されたままになる一方で、他の破片は洗浄により 除去される。その後にこれらのウイルス粒子を変性させてＨＢＶ ＤＮＡ鎖を放 出させ、その鎖をその後にはポリメラーゼ連鎖反応により増幅させ、そして比色 ハイブリッド−捕獲アッセイで検出する。定量は、標準曲線を既知のＨＢＶ Ｄ ＮＡ含有量を含む細胞上清の稀釈物に適合させることを通して達成される。未処 理の対照細胞上清のＨＢＶ ＤＮＡレベルを式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合 物を含む上清と比較することにより、抗−ＨＢＶの効力の測定値が取得される。 ｂ． ＨＢＶの免疫親和性捕獲： ＲＰＭＩ／１０％ ウシ胎仔血清／２ｍＭ グルタミン（ＲＰＭＩ／１０／２ ）中のＨＢＶプロデューサー細胞を９６−ウエルの培養用デッシュに撒種した（ ２５００細胞／ウエル）。ＲＰＭＩ／１０／２中の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１） の化合物の希釈物に関しては、１５０μＬの最終容量になるよう、１、３、５、 および７日目に培地を補充した。１５μＬのマウスモノクローナル抗−ＨＢｓＡ Ｇ抗体（ＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌ）を丸底マイクロタイタープレートの各ウエ ルに添加した。４℃、一晩のインキュベーションの後にはそれらの溶液を吸引除 去し、そしてＰＢＳ中の１００μＬの０．１％ ＢＳＡに入れ替えた。試料を２ 時間、３７℃でインキュベートし、そしてＰＢＳ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２ ０（ＰＢＳ／Ｔ）で、ヌンク社製洗浄機（Ｎｕｎｃ Ｗａｓｈｅｒ）を用いて３ 度洗浄した。その後にＰＢＳ中の１０μＬの０．０３５％ Ｔｗｅｅｎ ２０を Ｐｒｏ／Ｐｅｔｔｅにより全てのウエルに添加した。細胞外ビリオンＤＮＡを含 む細胞上清（２５μＬ）をＰｒｏ／Ｐｉｔｔｅによりウエルに移したが；最終Ｔ ｗｅｅｎ濃度は０．０１％とする。ＰＲＭＩ／１０／２中の２５μＬのＨＢＶ標 準培地希釈物をウエルの内の２列分に添加し、これを定量用の内部標準曲線とし て用い、そしてそのプレートを密封して４℃で一晩インキュベートした。試料を ＰＢＳ／Ｔで５回、次いでＰＢＳで２回洗浄し、最終洗浄液は吸引除去した。次 に２５μＬの０．０９Ｎ ＮａＯＨ／０．０１％ ＮＰ４０をＰｒｏ／Ｐｅｔｔ ｅにより各ウエルに添加し、そしてそれらの試料用ウエルを密封し、そして３７ ℃で６０分間インキュベートした。その後に試料を２５μＬの０．０９Ｎ ＨＣ ｌ／１００ｍＭ トリス（ｐＨ８．３）で中和した。 ｃ． ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）： ポリメラーゼ連鎖反応（Ｓａｉｋｉ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ 、２３９（４８３９）４８７−９１（１９８８））をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＰＣＲキットを用いて５μＬの試料について実施した。ＰＣＲは「ＭｉｃｒｏＡ ｍｐ管」内、２５μＬの最終容積で実施される。プライマーは様々な配列のアラ インメントにより決定されるＨＢＶゲノム内の保存領域から選択された。一本 のプライマーを５−開始末端でビオチニル化させてＰＣＲ産物のハイブリッド− 捕獲検出を容易にさせる。全プライマーはＳｙｎｔｈｅｃｅｌｌ Ｃｏｒｐ．社 、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ２０８５０から購入した。 ｄ． ＰＣＲ産物のハイブリッドー捕獲検出： ＰＣＲ産物はセイヨウワサビパーオキシダーゼでラベル化したオリゴヌクレオ チドプローブ（Ｓｙｎｔｈｅｃｅｌｌ Ｃｏｒｐ．社、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍ Ｄ ２０８５０）で検出するが、このプローブは、本質的にはＨｏｌｏｄｉｎｉ ｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１２（１）３７−３９（ １９９２）の方法を用いると、ストレプトアビジンでコートしたマイクロタイタ ーウエル内では変性させたＰＣＲ産物のビオチニル化鎖に直接ハイブリダイズす る。改変法には、２５μｌ ＰＣＲ反応容積の使用、および熱に代わる水酸化ナ トリウムでの変性が含まれる。ハイブリダイゼーション中の、プレートに結合さ せたストレプトアビジンへのビオチン部分の同時結合が、そのハイブリッドを「 捕獲する」よう作用する。結合しないラベル化プローブは、結合した（ハイブリ ダイズした）セイヨウワサビパーオキシダーゼの比色的決定を行う以前に洗い落 とした。もともとの試料中に存在するＨＢＶ ＤＮＡの量は標準物質との比較に より算出した。その後にこれらの値を抗−ＨＢＶ活性の程度を決定するために未 処理細胞培養物からのものと比較した。 ＩＣ50（平均阻害濃度）は、ＨＢＶ ＤＮＡの５０パーセント減少を生じる化 合物の量である。実施例４、１３、および６９の化合物のおおよそのＩＣ50を表 にしてある。 抗−ＨＣＭＶ活性 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例４ ０．７５、２．５ 実施例３２ １．３、０．７９ 実施例３３ ０．４４、０．５０ 実施例４０ ２．０、１．４ 実施例４１ ０．４、０．４０ ガンシクロビル（対照） １．１（１０回の値の平均値）実施例１ （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）−５ −（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイル 二酢酸エステル （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊．３Ｒ＊，４Ｒ＊）−第三級−ブチル−Ｎ−［２， ３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］カルバミ ン酸エステル（６．２７ｇ、２５．１ｍモル）および１Ｎ 塩酸（５０ｍＬ）を 一晩撹拌した。得られる透明溶液を減圧濃縮し、そしてメタノールおよびエタノ ールの蒸発により乾燥させて、（±）−（１Ｓ＊，２Ｒ＊．３Ｓ＊，５Ｒ＊）− ３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールの塩 酸塩を固形泡状物（４．７３ｇ）として取得した。この固形泡状物をトリエチル アミン（７．５ｇ、７５ｍモル）、１，２，４−トリクロロ−５−ニトロベンゼ ン（５．８４ｇ、９７％としての２５．０ｍモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および２ −メトキシエタノール（７５ｍＬ）と共に２４時間勢いよく還流させた。得られ る黒色混合物を蒸発乾固させ、そしてその残渣をシリカゲルでのクロマトグラフ ィーにかけ、そして生成物をメタノール：クロロホルム／１：１０で溶出させて 暗橙色ガラス状物（６．９ｇ）として取得した。エタノール−水からの結晶化に より橙色粉末（３．００ｇ）が取得され、これを周囲の温度で一晩、無水酢酸（ ３．０ｍＬ）−ピリジン（２０ｍＬ）中で撹拌した。揮発性物質の蒸発、および その後の酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、橙色針状物（２．８２ｇ、 ２４％）としての表題化合物が取得された；融点１５３〜１５６℃； 元素分析．Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｃｌ2について：計算値 Ｃ、４６．６７；Ｈ、４ ．３５；Ｎ、６．０５；Ｃｌ、１５．３１。実測値 Ｃ、４６．６６；Ｈ、４． ３ ７；Ｎ、６．０２；Ｃｌ、１５．３８。実施例２ （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）−５ −（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シク ロペンタンジイル 二酢酸エステル イソプロパノール（２５０ｍＬ）中の（±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５ Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニ リノ）−１，２−シクロペンタンジイル 二酢酸エステル（２．７５ｇ、５．９ ３ｍモル）およびラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル（水性スラリー、Ａｌｄｒｉｃ ｈ、３００ｍｇの湿潤重量）をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー中水素化下（４０ ｐｓｉ）で２．２５時間震盪させた。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）での濾過 により除去し、そしてその濾液を９８％ ギ酸（５ｍＬ）で酸性化させ、そして 橙色油状物にまで濃縮した。この油状物を追加量の９８％ ギ酸（４５ｍＬ）で 希釈し、そして得られる橙色溶液を４０分間還流した。揮発性物質を除去し、そ して残存する暗色油状物をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解した。このクロ ロホルム溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水さ せ（硫酸ナトリウム）、そして泡状物になるまで留去させ、その泡状物をシリカ ゲルでのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物はメタノール：クロロホルム ／３：９７で溶出させて酢酸エチルから白色泡状物（２．２６ｇ、８６％）とし て取得された； 元素分析．Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｃｌ2について：計算値 Ｃ、５１．４９；Ｈ、４ ．５５；Ｎ、６．３２；Ｃｌ、１６．００。実測値 Ｃ、５１．３９；Ｈ、４． ５ ８；Ｎ、６．２２；Ｃｌ、１６．０７。実施例３ （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）−５ −（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）− １，２−シクロペンタンジイル 二酢酸エステル 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（６ｍＬ）中の（±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊ ，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジクロロ−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイル 二酢酸 エステル（１．３２ｇ、２．９８ｍモル）を６０℃にまで加熱した。Ｎ−ブロモ スクシンイミド（１．５９ｇ、８．９３ｍモル）を複数回に分けて（各々約１ｍ モル）５時間にわたり添加した。加熱を更に４時間継続させた。揮発性物質を減 圧除去し、そして残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。表題化合 物は１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出させて黄褐色色粉末（１．１ｇ、６９ ％）として取得され、1Ｈ−ＮＭＲは再結晶試料と同一であった。このような試 料をエタノール−水から再結晶させて白色粉末を取得した；融点１５６〜１５９ ℃； 元素分析．Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ6ＢｒＣｌ2について：計算値 Ｃ、４３．７１；Ｈ 、３．６７；Ｎ、５．３７；Ｂｒとしての総計ハロゲン、４５．９１。実測値 Ｃ、４３．６４；Ｈ、３．６３；Ｎ、５．３０；Ｂｒとしての総計ハロゲン、４ ５．７７。実施例４ （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（２−ブロモ−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（アセトキシメチル）− ５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル） −１，２−シクロペンタンジイル 二酢酸エステル（６００ｍｇ、１．１５ｍモ ル）を、水（２ｍＬ）−エタノール（１０ｍＬ）−メタノール（１０ｍＬ）中の 炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ）の撹拌混合物に添加した。室温で２．５時間置い た後にｐＨを氷酢酸で７に調節した。揮発性物質を減圧除去し、そして残渣を水 （５ｍＬ）で粉砕し、そして濾過して白色固体を取得した。１：１のエタノール −メタノールからのこの白色固体の再結晶により表題化合物が白色粉末（２８２ ｍｇ、６２％）として取得された；融点２０８〜２１１℃； ；質量スペクトル（Ｃｌ）：３９５（Ｍ＋１）。 元素分析．Ｃ13Ｈ13Ｎ2Ｏ3Ｃｌ2Ｂｒについて：計算値 Ｃ、３９．４３；Ｈ 、３．３１；Ｎ、７．０７；Ｂｒとしての総計ハロゲン、６０．５２。実測値 Ｃ、３９．５０；Ｈ、３．３３；Ｎ、７．０２；Ｂｒとしての総計ハロゲン、６ ０．６１。実施例５ （１α，３β，４β）−（３，４−ジヒドロキシ−１−シクロペンチル）メチル 安息香酸エステル ピリジン（４５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチルシクロペンテン（Ｊ．−Ｐ ．Ｄｅｐｒｅｓ ａｎｄ Ａ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９ ８ ４ 、４９、９２８−９３１、およびこの文献内の引用文献）（３７．０ｇ、２７ ６ｍモル）の撹拌冷却（０℃）溶液に塩化ベンゾイル（３２．１ｍＬ、２７６ｍ モル）を３０分間にわたり添加した。得られる混合物を室温で１．２５時間撹拌 した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして揮発性物質を減圧除去した。残存性油状 物をクロロホルム中に溶解し、そしてその溶液を水で抽出し、そしてその後に硫 酸ナトリウムに通して脱水した。溶媒の留去により（３−シクロペンテン−１− イル）メチル 安息香酸エステルが、使用のためには十分な純度の黄色油状物（ ５３．９４ｇ、９１％）として取得された； アセトン（２００ｍＬ）中の（３−シクロペンテン−１−イル）メチル 安息 香酸エステル（３７．６ｇ、０．１６１モル）を２時間にわたり滴下により、周 囲の温度下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３３．１ｇ、水中で６０ ％、０．１６９モル）、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％、Ａｌ ｄｒｉｃｈ、３．０ｍＬ）、およびアセトン（２００ｍＬ）の撹拌溶液に添加し た。撹拌を更に１６時間継続させた。クロロホルム（５００ｍＬ）および水（１ ５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、冷却１Ｎ 塩酸（２×１５０ｍＬ） で、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そして脱水さ せた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を除去し、そして残存固体をトルエン（２００ ｍＬ）から結晶化させて表題化合物を白色結晶（２６．９ｇ、７３％）、融点９ ２〜９４℃として取得した； 元素分析．Ｃ13Ｈ16Ｏ4について：計算値 Ｃ、６６．０９；Ｈ、６．８３。 実測値 Ｃ、６６．１９；Ｈ、６．８６。 母液の濃縮により１０．３３ｇの白色固体が取得され、この固体は（±）−（ １＿，３＿，４＿）−（３，４−ジヒドロキシ−１−シクロペンチル）メチル 安息香酸エステルが混入している（1Ｈ−ＮＭＲによると約２：３の比率）追加 的表題化合物を含んでいた。実施例６ （３ａ−α，５α，６ａ−α）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３ −２−ジオキサチオール−５−イル）メチル 安息香酸エステルのＳ−オキシド 塩化チオニル（６．０４ｇ、５０．８ｍモル）を、四塩化炭素（１５０ｍＬ） 中の（１β，３ａ，４ａ）−（３，４−ジヒドロキシ−１−シクロペンチル）メ チル 安息香酸エステル（１０．０ｇ、４２．３ｍモル）の溶液に添加した。こ の溶液を１．５時間還流した。溶媒を留去させて表題化合物を、使用のためには 十分に純粋な濃厚油状物として残存させた（以下の実施例を参照されたい）。こ のような試料をトルエンからワックス状固体として結晶化させた；融点４８〜５ ７℃； 元素分析．Ｃ13Ｈ14Ｏ5Ｓについて：計算値 Ｃ、５５．３１；Ｈ、５．００ ；Ｓ、１１．３６。実測値 Ｃ、５５．４１；Ｈ、５．０４；Ｓ、１１．３０。実施例７ （３ａ−α，５α，６ａ−α）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３ −２−ジオキサチオール−５−イル）メチル 安息香酸エステルのＳ，Ｓ−ジオ キシド （３ａ−α，５α，６ａ−α）−（テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１， ３−２−ジオキサチオール−５−イル）メチル 安息香酸エステルのＳ−オキシ ド（前記実施例、４２．３ｍモル）を四塩化炭素（４０ｍＬ）−アセトニトリル （４０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）中、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８．９８ｇ、４ ２．３ミリ等量）および三塩化ルテニウム（４４ｍｇ、０．２１ミリ等量）を添 加しながら撹拌した。追加量のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１７９ｍｇ）を３０ 分後に添加して反応が完結するようにさせた（ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール ：クロロホルム／１：９、ヨウ素中で可視化）による判定）。総計１．０時間の 後に、塩化メチレン（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、そして水層 を追加量の塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧濃縮させて表題化合物を白 色粉末（１２．３７ｇ、９８％）として取得した；融点１１４〜１１９℃； 元素分析．Ｃ13Ｈ14ＳＯ6について：計算値 Ｃ、５２．３５；Ｈ、４．３７ ；Ｓ、１０．７５。実測値 Ｃ、５２．３２；Ｈ、４．７３；Ｓ、１０．６９。実施例８ （±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール 水素化ナトリウム（４１６ｍｇ、１０．４ミリ等量、６０％の油状物分散液と して）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の５，６−ジクロ ロベンズイミダゾール（Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｒｅｖａ ｎｋａｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ． １９７０、７０、３８９、およびその文献に含 まれる引用文献）（１．５０ｇ、８．００ｍモル）の溶液に添加した。この混合 物を４５分間、２５℃で撹拌した。（３ａ−α，５α，６ａ−α）−（テトラヒ ドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−２−ジオキサチオール−５−イル）メチル 安息香酸エステルのＳ，Ｓ−ジオキシド（３．０５ｇ、１０．２ｍモル）（実 施例７、８、および９において製造される）を数回に分けて５時間にわたって添 加した。撹拌を一晩を周囲の温度で継続させた。揮発性物質を減圧除去し、そし て残存性油状物を還流下で１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）−水（１０ｍＬ） 中に４Ｍ 硫酸（２．３ｍＬ）と共に溶解させた。還流下、１０分後にその溶液 を５Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性化させ、５０℃で更に１時間加熱させ、そし てその後追加量の酸で中和させた。揮発性物質の減圧蒸発により残存固体が得ら れ、これをクロロホルムで抽出して未反応の５，６−ジクロロベンズイミダゾー ルを除去し、そしてその後にエタノール−水で結晶化させて表題化合物を白色粉 末（２．０９ｇ、８７％）として取得した。そのような試料のエタノール−水か らの再結晶により表題化合物を白色顆粒状物として取得した；融点２４４〜２４ ５℃； 元素分析．Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2・０．０２ Ｃ2Ｈ5ＯＨについて：計算値Ｃ 、５１．８５；Ｈ、４．７１；Ｎ、９．２７；Ｃｌ、２３．４７。実測値 Ｃ、 ５１．８７；Ｈ、４．７４；Ｎ、９．２８；Ｃｌ、２３．６０。実施例９ （±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（アセトキシメチル）−２−（５， ６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル 酢酸 エステル （±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（ ７．８０ｇ、２５．８ｍモル）をピリジン（５０ｍＬ）−無水酢酸（５０ｍＬ） 中に溶解し、そしてその溶液を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、そして 残存性油状物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ ００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）そして蒸発 させてガラス状物（９．９１ｇ、９９％）にさせた； 元素分析．Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2・０．１ ＣＨ2Ｃｌ2について：計算値 Ｃ 、５２．９６；Ｈ、４．７０；Ｎ、７．２６；Ｃｌ、１８．５５。実測値 Ｃ、 ５２．８６；Ｈ、４．７４；Ｎ、７．２５；Ｃｌ、１８．５０。実施例１０ （±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（アセトキシメチル）−２−（２− ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−シクロペ ンチル 酢酸エステル Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５４ｇ、２５．５ｍモル）を、無水Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）中の（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）− ４−（アセトキシメチル）−２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−１−イル）−シクロペンチル 酢酸エステル（８．９５ｇ、２３．２ｍモル ）の溶液に添加した。この溶液を約７０℃（油浴槽）に５時間維持した。揮発性 物質を減圧除去し、そして残存性橙色シロップ状物をシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにかけた。表題化合物をクロロホルムで溶出して薄黄色固体（５．１４ ｇ、 ４８％）として取得した；融点１２２〜１２５℃； 元素分析．Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｃｌ2ＢｒＯ4について：計算値 Ｃ、４３．９９；Ｈ 、３．６９；Ｎ、６．０４；Ｂｒとしての総計ハロゲン、５１．６５。実測値 Ｃ、４４．０６；Ｈ、３．７０；Ｎ、５．９７；Ｂｒとしての総計ハロゲン、５ １．７４。実施例１１ （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール、 およびそのエナンチオマー（＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペ ンテン−１−メタノールの分析 表題化合物の試料については、Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，Ｈ．、Ｗｉｔｔｎｅｒ，Ｒ ．、およびＧｏｄｅｌ，Ｈ．、”Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｐａ ｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｂｙ Ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔ ｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏ−Ｐｈｔｈａｌｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ ａｎｄ Ｎ−Ａｃ ｙｌａｔｅｄ Ｃｙｓｔｅｉｎｅｓ”、Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．、４７６（１９８９） ７３−８２、の方法により特徴決定を行った。ｏ−フタルジアルデヒドおよびＮ −アセチル−Ｌ−システインを誘導化用試薬（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｉｎｇ ａｇ ｅｎｔ）として用いる。クロマトグラフィーによる分離には、Ｏｐｔｉｍａ Ｉ Ｉ ＯＤＳ １００×４．５ｍｍ、３μｍカラム（ＩＩＩ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ Ｃｏ．社、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＤ）、ならびに最初は１００％酢酸ナトリウム緩 衝液、４０ｍＭ、ｐＨ６．５を用い、１５分間にわたる１８％アセトニトリルへ の直線勾配がそれに続き、そして次には１８％ アセトニトリルで１５分間維持 さ せる０．９ｍＬ／分での密度勾配を用いた。検出は３３８ｎｍで実施した。試料 を０．１モルのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ１０．４中に溶解した。試料の同一性およ び純度を本物の標準物質との比較により確認した（欧州特許第４３４４５０号を 参照されたい（１９９１年６月２６日））。（１Ｓ，ＲＳ）異性体の保持時間は 約２１分であった。（１Ｒ，４Ｓ）−異性体の保持時間は約２２分であった。実施例１２ （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール 乾燥させた２Ｌ用の三つ首フラスコに撹拌機、窒素供給装置に連結されている 気体注入口用アダプター付きの温度計、およびセプタムを装着した。このフラス コに窒素でのパージングを施し、氷冷−アセトン浴槽内に浸し、そしてテトラヒ ドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液（１．０モル、８００ｍＬ、０ ．８０モル、Ａｌｄｒｉｃｈ社）をカニューレを介して添加した。無水テトラヒ ドロフラン（２×１５ｍＬ）を用いて水素化リチウムアルミニウム溶液内でのす すぎを行った。この溶液を０℃に冷却して、テトラヒドロフラン中の（±）−シ ス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の４−トルエンスルホン 酸塩のスラリーを適切な状態で撹拌しながら、１０℃を下回る温度を維持し、か つ水素の発生を制御するような速度でカニューレを介して添加した（約１時間） 。このフラスコを無水テトラヒドロフラン（２×１５ｍＬ）ですすぎ、そしてセ プタムを還流用コンデンサーに置き換えた。得られる透明の明琥珀色溶液を２時 間の期間にわたって緩和な還流が行われるまでゆっくりと暖めたが、この時点で は溶液は不透明になっていた。一晩（１６時間）還流した後には加熱用浴槽を取 り外し、フッ化ナトリウム（１３６．３ｇ、３．２５モル、試薬用等級粉末）を 添加し、このコンデンサーを下方蒸留用にセットし直した。この混合物を水っぽ いスラリーになるまで蒸留し（７００ｍＬの留出物が回収された）、その後に氷 浴槽内で冷却した。ジエチルエーテル（無水、５００ｍＬ）を添加し、そしてコ ンデンサーを水（４３ｍＬ、２．４モル）を含む追加用漏斗に置き換えた。この 水を、水素発生の速度を制御し、かつ１０±５℃に温度を維持するための注意を 払いながら非常にゆっくりと（２時間）添加した。その間、水（５４ｍＬ）を先 に 回収された蒸留物に添加し、そして十分な追加量のテトラヒドロフランを添加し て総容積を９００ｍＬ（６％ Ｈ2Ｏ）にさせた。この反応混合物を吸引濾過し 、そしてケーキをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で置換洗浄した。６％の水 −テトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）の一部を用いてそのケーキのスラリー 洗浄を行い、その後にそのケーキを反応フラスコに戻した。このケーキを６％ 水−テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中で粉砕し（２５分間）、濾過し、そし て６％ 水−テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）での置換洗浄を行った。合わせ た濾液を減圧濃縮して薄黄色油状物（４４．０７ｇ、ＨＰＬＣによると６７．８ ％、実施例３を参照されたい）を取得した。純粋な表題化合物、水、および微少 量のトシレート塩を含むこの油状物は周囲の温度では迅速に暗色化を生じた。こ の油状物は即座に反応を生じてＮ−ＢＯＣ誘導体（安定な結晶性固体）を生じる （以下の実施例を参照されたい）。この濾過ケーキをフラスコに戻し、そしてメ タノール（８００ｍＬ）中で４８時間粉砕させた。得られるスラリーをラバーダ ム下で濾過し、そしてケーキをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。この濾液 を減圧濃縮して黄色固体を取得した（５６．８０ｇ、ＨＰＬＣによると２０．９ ％の収率；最終総計収率８８．７％）。実施例１３ （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール 実施例１２の方法によるが、約２倍のスケール（（±）−２−アザビシクロ［ ２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを97.40ｇ、0.8924モル）で、標記化合 物を含有する抽出物の形で標記化合物を得た（除去したアリコート分を考慮して 0.7926モル、理論値の８８．８％実施例１１の方法で換算）。実施例１４ （±）−シス−tert−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペン テン−１−イル］カルバメート 先の実施例から得たテトラヒドロフラン抽出液を合わせて真空下で1031ｇまで 濃縮し、氷−水浴で冷却し、重炭酸ナトリウム（97.46ｇ、1.16モル）の水（５ ００ｍＬ）混合液を添加した。この操作をジ−tert−重炭酸ブチル（204.5ｇ、0 .9501モル）で繰り返した。混合液を５℃で２日間攪拌した。先の実施例で得た メタノール抽出液の溶媒を蒸発させて油性の固体（136.64ｇ）とし、これを混合 液に添加した。室温まで加温した後、真空下で有機溶媒を蒸発させ、得られたス ラリーからヘキサン、塩化メチレン３回、次いで再度ヘキサン（それぞれ２００ ｍＬ）で抽出操作をした。有機抽出液の溶媒を蒸発させて油状とし、これをヘキ サン（約３００ｍＬ）から結晶化させ、標記化合物（154.15ｇ、0.7229モル）を 得た。母液（mother liquors）をクロマトグラフィーによって分離し、更に生成 物が得られた（10.5ｇ、0.0491モル、除去したアリコート分を考慮して出発ラク タムからの理論値の８６．６％）実施例１５ （±）−シス−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シクロ ペンテン−１−イル］メタノール （±）−シス−tert−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ ンテン−１−イル］カルバメート（50.0ｇ、0.230モル）を、２５％トリフルオ ロ酢酸含有塩化メチレン（１．５Ｌ）中に０℃で１．０時間攪拌混合した。揮発 性物質の蒸発後、暗色油状の、実施例２７に記載したアミンのトリフルオロ酢酸 塩が残った。この油に、ｔ−ブタノール（３５０ｍＬ）、炭酸カリウム（６５ｇ ）、 １，２，４−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（アルドリッチ、９７％として54 .7ｇ、0.230モル）を添加した。得られた混合液を３日間激しく攪拌しながら還 流した。真空下で揮発性物質を除去し、残渣をメタノールで粉砕した。メタノー ル溶解性物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。粗生成物は２％メタ ノール−クロロホルムで溶出し、橙色固体（38.0ｇ）が得られた。エチルアセテ ート−ヘキサンから結晶化させて橙色の結晶として標記化合物を得た（34.0ｇ、 ４９％）。融点９６−９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）及び質量スペクト ル（ＣＩ）は構造と一致し、実施例１８及び２６に記載したキラルなエナンチオ マーの試料と同一である。 分析結果 Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,47.55;Ｈ,3.99:Ｎ,9.24 Ｃl,23.39. 実測値：Ｃ,47.75;Ｈ,4.10;Ｎ,9.20;Ｃl,23.52. カラムから溶出を続け、Ｒf値の低い少量の不純物と共に標記化合物を含有す る画分が更に得られた。これらの画分を上記の結晶化した母液と合わせ、エチル アセテート−ヘキサンから再結晶させ、同一の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する 橙色固体（16.7ｇ）が更に得られ、全収率は７３％になった。実施例１６ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５−４ ，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセ テート及び（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタン ジイルジアセテート （±）−シス−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シク ロペンテン−１−イル］メタノール（20.0ｇ、66.0ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモ ルフォリンＮ−オキシド（アルドリッチ、６０％水溶液、１２．０ｍＬ、６９ｍ ｍｏｌ）のアセトン（２８０ｍＬ）溶液に四酸化オスミウム（ｔ−ブチルアルコ ール中２．５％、アルドリッチ、１．２４ｍＬ）を添加した。室温で１８時間攪 拌した後、真空下で揮発性物質を除去し、残渣をピリジン（２００ｍＬ）−無水 酢酸（４０ｍＬ）と共に更に１８時間攪拌した。溶液を濃厚な赤色油状に濃縮し 、これを飽和炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルム間に分配した。クロロホルム 層 を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、次いで真空下で油状に濃縮した。異性体の標記 化合物の混合物を２％メタノール−クロロホルムでシリカゲルカラムから溶出さ せ、エチルアセテート−ヘキサンから（実施例１の方法によって調製した（１Ｒ* ，２Ｓ*）−異性体の結晶によってシードして）結晶させて、橙色結晶の（±） −（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５ −ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテー トを得た（17.4ｇ、５７％）。融点１５４−１５６℃; 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6）は実施例１に記載した試料のものと同一である。 エチルアセテート−ヘキサンから母液成分の結晶化を続け、橙色結晶の（±） −（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５ −ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテー トを得た（8.82ｇ、２９％）、融点１０５−１０７℃; 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6）。分析結果 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2Ｏ8における計算値：Ｃ,46.67;Ｈ,4.35;Ｎ,6.05;Ｃ l,15.31. 実測値：Ｃ,47.75;Ｈ,4.10;Ｎ,9.20;Ｃl,23.52.実施例１７ （±）（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５−（２ −ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２ −シクロペンタンジイルジアセテート （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジ アセテート（5.00ｇ、10.8ｍｍｏｌ）をアンモニア／メタノール（約２Ｎ、１０ ０ｍＬ）中で室温下、１８時間攪拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、実 施例１９に記載したキラルな試料のものとシリカゲルＴＬＣプレート上で同一の Ｒf値を有する、橙色固体の（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−（ ４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２ −シクロペンタンジオールが残渣として残った。この固体をイソプロパノール（ ２００ｍＬ）中でラネーニッケル／水素（４５ｐｓｉ）で還元した。触媒をCeli teで濾取した。濾液を洗浄後、真空下で蒸発乾固させた。残渣を実施例２に記載 した ようにギ酸（９６％、５０ｍＬ）中で１時間還流した。ギ酸の蒸発後に残った油 をメタノールに溶解させた。ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１３に調整し 、溶液を室温下で１時間攪拌してギ酸エステルを加水分解した。ｐＨを１Ｎ塩酸 で７に調整し、揮発性物質を真空下で蒸発させて除去した。ピリジン（１００ｍ Ｌ）及び無水酢酸（４ｍＬ）を残渣に添加し、混合液を室温で一晩攪拌した。真 空下で揮発性物質を蒸発させた後、１％メタノール／クロロホルムでシリカゲル のクロマトグラフィーにかけて、エタノール／水から白色結晶の（±）−（１Ｒ* ，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジクロ ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイルジ アセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は構造と一致した。（±）− （１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６− ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジ イルジアセテート（2.5ｇ、5.7ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解 し、新しく再結晶させたＮ−ブロムスクシンイミド（2.10ｇ、11.5ｍｍｏｌ）を 一度に添加しながら溶液を還流した。還流の５分後、赤茶色の溶液の溶媒を真空 下で蒸発させて赤色油状とした。この油のクロロホルム溶液を水で洗浄し、次い で乾燥（硫酸ナトリウム）させた。クロロホルム溶液を油状になるまで濃縮し、 シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分は２−４％メタノー ル−クロロホルムで溶出した。エチルアセテート−ヘキサンから結晶化させて灰 白色固体が得られた（1.5ｇ、５０％）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は標記 化合物の構造と一致した。この試料をシリカゲルで再度クロマトグラフィーにか け、クロロホルムで溶出させ、エチルアセテート−ヘキサンから結晶化させた後 、白色結晶の（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチ ル）−５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１− イル）− 分析結果 Ｃ19Ｈ19Ｎ2ＢｒＣｌ2Ｏ6における計算値：Ｃ,43.70;Ｈ,3.67;Ｎ,5.3 7;全ハロゲンをＣｌとして,20.37. 実測値：Ｃ,43.65;Ｈ,3.68;Ｎ,5.35;全ハロゲンをＣｌとして,20.32.実施例１８ （１Ｓ，４Ｒ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シク ロペンテン−１−イル］メタノール （−）−（１Ｒ，４Ｓ）−tert−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２ −シクロペンテン−１−イル］カルバメート（15.00ｇ、70.3ｍｍｏｌ）を実施 例１の方法によって（１Ｓ，４Ｒ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロア ニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノールに変換し、シリカゲルカ ラムから１：１ヘキサン−クロロホルムで溶出後、黄色粉末として単離し、エチ ルアセテート−ヘキサンから再度固化させた（9.97ｇ、４７％）。融点９４．５ − 分析結果 Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3・0.18Ｃ6Ｈ14における計算値：Ｃ,49.30;Ｈ,4. 59;Ｎ,8.79;Ｃl,22.25. 実測値：Ｃ,49.64;Ｈ,4.64;Ｎ,8.68;Ｃl,22.10.実施例１９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ） −３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール及び（１Ｒ，２ Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−３−（ヒ ドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール （１Ｓ，４Ｒ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シ クロペンテン−１−イル］メタノール（8.60ｇ、27.6ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル モルフォリンＮ−オキシド（アルドリッチ、６０％水溶液、5.02ｍＬ，29.0ｍｍ ｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に四酸化オスミウム（アルドリッチ、ｔ−ブ チルアルコール中２．５％、０．５１ｍＬ）を添加した。室温で１８時間攪押後 、６０％Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド水溶液を更に０．２５ｍＬ添加し 、溶液を更に５時間攪拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、残渣を９５％エ タノールから２回再結晶させて黄色粉末の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ ４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２ −シ 分析結果 Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｃｌ2Ｏ5における計算値：Ｃ,42.75;Ｈ,4.19;Ｎ,8.31;Ｃ l,21.03. 実測値：Ｃ,42.84;Ｈ,4.21;Ｎ,8.24;Ｃl,21.09. 母液成分のシリカゲルクロマトグラフィーにより、７−８％メタノール−クロ ロホルムによる溶出で（１Ｒ，２Ｓ）−異性体が得られた；９０％エタノールか ら２回再固化させて黄色粉末の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペ 分析結果 Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｃｌ2Ｏ5における計算値：Ｃ,42.75;Ｈ,4.19;Ｎ,8.31;Ｃ l,21.03. 実測値：Ｃ,42.87;Ｈ,4.15;Ｎ,8.30;Ｃl,21.14. ８−１０％メタノール−クロロホルムによる溶出で、1Ｈ−ＮＭＲで２種の異 性体のおよそ１：１の混合物であることが示される白色固体（２．９ｇ）が得ら れた。 １０−２０％メタノール−クロロホルムでカラムから更に溶出させて、更に（ １Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）− ３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを含有する画分が 得られ、これを９０％エタノールから固化させて白色粉末（2.23ｇ）とし、この 異性体の全収率は４３％になった。実施例２０ （１Ｓ．２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジク ロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテート （１Ｓ，４Ｒ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シ クロペンテン−１−イル］メタノール（3.75ｇ、11.1ｍｍｏｌ）をピリジン−無 水酢酸中で実施例１６のようにしてアセチル化した。粗生成物は２％メタノール −クロロホルムでシリカゲルカラムから溶出し、エチルアセテートから固化させ て黄色粉末の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（ ４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジア セテートを得た（5.13ｇ、１００％）。ＮＭＲは実施例１のものと同一である。 この試料をエチルアセテート−ヘキサンから結晶化させて黄色粉末の標記化合物 分析結果 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2Ｏ8における計算値：Ｃ,46.67;Ｈ,4.35;Ｎ,6.05;Ｃ l,15.31. 実測値：Ｃ,46.74;Ｈ,4.36;Ｎ,5.96;Ｃl,15.38.実施例２１ （１Ｓ．２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジク ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイル ジアセテート （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテート（ 4.42ｇ、9.97ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載したラセミ体試料と同様に標記化合 物に変換した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて５％メタノ ール−クロロホルムで溶出させて分離し、溶媒を蒸発させて、エタノールから灰 白色泡状固体の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５− （５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロ ペ 分析結果 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2Ｏ6における計算値：Ｃ,51.49;Ｈ,4.55;Ｎ,6.32;Ｃ l,16.00. 実測値：Ｃ,51.33;Ｈ,4.58;Ｎ,16.27;Ｃl,15.90.実施例２２ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオー ル （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイ ルジアセテート（0.96ｇ、2.17ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（0.230ｇ、2.17 ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ） 中で室温下、２４時間攪拌した。酢酸でｐＨを７に調整し、真空下で揮発性物質 を除去した。残った固体を水（２５ｍＬ）でスラリー状にし、濾過した。２：１ エタノール−メタノールから再固化させて白色粉末の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを得た（408ｍｇ、６０ ％）。 分析結果 Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,49.23;Ｈ,4.45;Ｎ,8.83;Ｃ l,22.36. 実測値：Ｃ,49.25;Ｈ,4.47;Ｎ,8.83;Ｃl,22.46.実施例２３ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペ ンタンジオール （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイ ルジアセテート（2.00ｇ、4.51ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （９ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱した。Ｎ−ブロムスクシンイミド（1.62ｇ、 9.02ｍｍｏｌ）を５時間かけて４回に分けて添加した。真空下で揮発性物質を蒸 発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて分離し、生成物が３ ０−５０％エチルアセテート−ヘキサンで黄色ガラス状物質として溶出した（1. 00ｇ、４３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は構造と一致した。この試料を 水（３ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）中の炭酸ナト リウム（203ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で、室温下５時間かけて保護基を外した（d eblock）。ｐＨを酢酸で７に調整した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣を水 で粉砕して白色粉末を得、これをクロマトグラフィーにかけた。１０−１２％メ タノール−クロロホルムでのシリカゲルカラムからの溶出で、１：１エタノール −メタノールから固化させた後、白色粉末の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３ −（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを得た（410ｍｇ、 ５ 分析結果 Ｃ18Ｈ18Ｎ2ＢｒＣｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,39.43;Ｈ,3.31;Ｎ,7. 07; 全ハロゲンをＣｌとして,26.86. 実測値：Ｃ,39.62;Ｈ,3.37;Ｎ,7.02;全ハロゲンをＣｌとして，26.75 .実施例２４ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−５−（２−ブロモ −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロ ペンタンジイルジアセテート（500ｍｇ、0.958ｍｍｏｌ）を水：エタノール／２ ：１（７．５ｍＬ）中でシクロプロピルアミン（0.66ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）と 共に、窒素下で１８時間還流した。ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール−ク ロロホルム）により、出発物質よりもＲf値の低い単一スポットへの完全な変換 が示された。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ）を添加し、揮発性物質を蒸 発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムのクロマトグラフィーにかけた。 標記化合物は１０％メタノール−クロロホルムで無色のガラス状物質として溶出 し、水：エタノール／２：１（５ｍＬ）から固化させて灰白色粉末を得た（207 ｍｇ、 分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,51.63;Ｈ,5.15;Ｎ,11.29; Ｃl,19.05. 実測値：Ｃ,51.37;Ｈ,5.10;Ｎ,11.16;Ｃl,19.25.実施例２５ （１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール （−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸 （Chiroscience Ltd.，Cambridge，England; 40.00ｇ、0.315mｏｌ）を乾燥テト ラヒドロフラン（３００ｍＬ）に入れた混合液を、テトラヒドロフラン（アルド リッチ、４８５ｍＬ）中１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを１．５時間かけて添 加しながら氷浴上で攪拌した。この添加中の温度は０℃を越えてはいけない。混 合液を室温に戻し、次いで１時間かけて還流し、２．５時間還流を維持した。混 合液を室温まで冷却し、フッ化ナトリウム（89.6ｇ）を添加し、更に０．５時間 攪拌を続けた。混合液を（氷浴で）冷却し、水（２３ｍＬ）をゆっくり添加した 。更に０．５時間攪拌を続けた。沈澱物を濾取し、４０％メタノール−テトラヒ ドロフラン（２×３００ｍＬ）で抽出した。濾過洗浄後、真空下で、空気及び光 で急速に暗色化する無色の油状に濃縮して、速やかに使用した（実施例１６）。 こ 分析結果 Ｃ6Ｈ11ＮＯ・0.31Ｈ2Ｏにおける計算値：Ｃ,60.69;Ｈ,9.86;Ｎ,11.8 0. 実測値：61.12;Ｈ,9.79;Ｎ,11.38.実施例２６ （１Ｒ，４Ｓ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シク ロペンテン−１−イル］メタノール 実施例２５から得た濾過−洗浄液を濃縮し、ｔ−ブタノール（４００ｍＬ）を 残渣の油に添加した。この溶液を実施例１０の方法によって１，２，４−トリク ロロ−５−ニトロベンゼン（アルドリッチ、９７％として71.3ｇ、0.315ｍｏｌ ）との縮合のために使用した。真空下で揮発性物質を蒸発させた後、反応混合液 をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて１：１ヘキサン−エチルアセ テート及びエチルアセテートで溶出させた。粗生成物をシリカゲルで再度クロマ トグラフィーにかけて４−６％メタノール−クロロホルムで溶出させた。生成物 含有画分を合わせて溶媒の蒸発後に赤みがかった固体５８ｇを得た。この固体を エ チルアセテート−ヘキサンから再固化させて黄色粉末の（１Ｒ，４Ｓ）−［４− （４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］ メタノールを得た（34.5ｇ、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロ 分析結果 Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,47.55; Ｈ,3.99; Ｎ,9.24; Ｃl,23.39. 実測値：Ｃ,47.56; Ｈ,4.01; Ｎ,9.25; Ｃl,23.30. カラム（上記）から溶出を続けて、更に黄色粉末（18.0ｇ、１９％）が得られ 、これは1Ｈ−ＮＭＲから（１Ｒ，４Ｓ）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ニ トロアニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノールが約１５％混じっ た標記化合物であることが示された。実施例２７ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジク ロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテート及び （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジク ロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテート （１Ｒ，４Ｓ）−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シ クロペンテン−１−イル］メタノール（17.00ｇ、56.1ｍｍｏｌ）をヒドロキシ ル化し、トリオール混合物を実施例１６のようにしてアセチル化した。アセチル 化後に単離した粗赤色油をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、標記化合物 の混合物が２％メタノール−クロロホルムで溶出した。エチルアセテート−ヘキ サンから分別結晶によって２種の黄色針状晶の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３ −（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１ ，２−シクロペンタンジイルジアセテートが得られた（12.78ｇ、４９％）。融 点１ 分析結果 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2Ｏ8における計算値：Ｃ,46.67;Ｈ,4.35;Ｎ,6.05;Ｃ l,15.31. 実測値：Ｃ,46.74;Ｈ,4.40;Ｎ,6.09;Ｃl,15.22. エチルアセテート−ヘキサンから母液成分の分別結晶を続け、橙色結晶の（１ Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジクロロ −２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテートを得た（ 2.45ｇ、１０％）。融点１２２−１２４℃; 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） 母液を合わせて蒸発させ、標記化合物の（1Ｈ−ＮＭＲで）およそ１：１の混 合物を更に9.50ｇ（４０％）得た。実施例２８ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジク ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイル ジアセテート （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテートを 実施例２のようにして標記化合物に変換した。ギ酸処理後の粗生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけて１０％エチルアセテート−ヘキサンで溶出させた 。生成物含有画分の溶媒を蒸発させて、エチルアセテートから白色泡状固体の（ １Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジクロ ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイルジ ア 分析結果 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2Ｏ6・0.1ＥｔＯＡｃにおける計算値： Ｃ,51.54;Ｈ,4.64;Ｎ,6.20;Ｃl,15.68. 実測値：Ｃ,51.29;Ｈ,4.69;Ｎ,6.19;Ｃl,15.91.実施例２９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ −ル−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオー ル及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタン ジオール （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテート及 び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテートの 約１：１の混合物（4.30ｇ、9.28ｍｍｏｌ）を、１：１：１水−エタノール−メ タノール（１００ｍＬ）中、室温で２４時間、炭酸ナトリウム（９７ｍｇ）で脱 アセチル化した。酢酸でｐＨを７に調整し、揮発性物質を真空下で除去した。残 った固体からメタノールで抽出操作をした。メタノール濾液を真空下で蒸発乾固 させた。残った固体をエタノール（５５ｍＬ）−水（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸 でｐＨ５−６に調整し、鉄粉末（３２５メッシュ、９９．９％、アルドリッチ、 5.18ｇ、９３ミリ当量）及び硫酸第一鉄七水和物（アルドリッチ、９８＋％、1. 30ｇ、4.58ミリ当量）と共に４時間還流した。固体を濾取し、エタノール濾過− 洗浄後、油状になるまで濃縮した。トリエチルオルトギ酸（５５ｍＬ）及びメタ ンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を油に添加し、得られた溶液を室温で１８時間攪 拌した。真空下で濃縮して油状にし、これを１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）−ジオキサン （５ｍＬ）に溶解した。２．５時間後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７に調整 し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残った固体をシリカゲルのクロマトグラ フィーにかけた。１０−１２％メタノール−クロロホルムでの溶出で、（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１ −イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを含有 する画分が得られ、エチルアセテート−ヘキサンからの結晶化で白色結晶として 分析結果 Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,49.23;Ｈ,4.45;Ｎ,8.83;Ｃ l,22.36. 実測値：Ｃ,49.20;Ｈ,4.45;Ｎ,8.78;Ｃl,22.37. １５−２０％メタノール−クロロホルムでカラムから溶出を続け、標記化合物 の混合物を含有する画分に続いて（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５，６− ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオールのみを含有する画分が得られ、１０％メタノ ール−エチルアセテートから結晶化させて白色結晶としてこれを単離した（605 ｍ 分析結果 Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,49.23;Ｈ,4.45;Ｎ,8.83;Ｃ l,22.36. 実測値：Ｃ,49.29;Ｈ,4.46;Ｎ,8.87;Ｃl,22.26.実施例３０ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（２−ブロモ− ５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペ ンタンジイルジアセテート （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイ ルジアセテート（1.40ｇ、2.94ｍｍｏｌ）を実施例３のようにして臭素化した。 揮発性物質を真空下で除去して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた 。粗生成物は２０−３０％ヘキサン−エチルアセテートで無色の油として溶出し た。この油のクロロホルム溶液を混在するスクシンイミドを除去するために水で 洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発乾固さ せて、 分析結果 Ｃ19Ｈ19Ｎ2ＢｒＣｌ2Ｏ6・0.05ＥｔＯＨにおける計算値： Ｃ,43.74;Ｈ,3.71;Ｎ,5.34;全ハロゲンをＣｌとして,20.28. 実測値：Ｃ,43.74;Ｈ,3.69;Ｎ,5.35;全ハロゲンをＣｌとして20.41.実施例３１ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペ ンタンジオール （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイ ルジアセテート（660ｍｇ、1.26ｍｍｏｌ）を実施例４のようにして脱アセチル 化し、１：１エタノール−メタノールから固化させて白色粉末の標記化合物を得 た 分析結果 Ｃ13Ｈ13Ｎ2ＢｒＣｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,39.43;Ｈ,3.31;Ｎ,7. 07; 全ハロゲンをＣｌとして,26.86. 実測値：Ｃ,39.48;Ｈ,3.29;Ｎ,7.00;全ハロゲンをＣｌとして,26.90.実施例３２ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−「５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル− １，２−シクロペンタンジオール （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（２−ブロモ −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロ ペンタンジイルジアセテート（500ｍｇ、0.958ｍｍｏｌ）を水：タノール／２： １（７．５ｍＬ）中でシクロプロピルアミン（アルドリッチ社製の新しく開けた アンプル、０．６６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）と共に窒素下で１８時間還流した。 ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール−クロロホルム）によって、出発物質よ りＲf値の低い単一スポットへの完全な変換が示された。１Ｎ水酸化ナトリウム （０．９６ｍＬ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッ シュカラムのクロマトグラフィーにかけた。標記化合物は１０％メタノール−ク ロロホルムで無色のガラス状物買として溶出し、水：エタノール／２：１（５ｍ Ｌ）から固化させて白色粉末を得た（170ｍｇ、４８％）。融点２１９−２２０ ℃； ［実施例２６−２８及び３０を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,51.63;Ｈ,5.15;Ｎ,11.29; Ｃl,19.05. 実測値：Ｃ,51.36;Ｈ,5.06;Ｎ,11.25;Ｃl,19.16実施例３３ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アセトキシメチル）−５−（２−ブロモ −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロ ペンタンジイルジアセテート（1.00ｇ、1.92ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ ）中でイソプロピルアミン（１．６ｍＬ、フルカ）と共に窒素下で２４時間還流 した。イソプロピルアミン（０．８０ｍＬ）を再度添加し、還流を更に４時間続 けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ ム（１．９０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を再度蒸発させた。残渣をシリカゲル カラムのクロマトグラフィーにかけた。標記化合物は１０％メタノール−エチル アセテートで無色のガラス状物質として溶出した。エタノール溶液の濃縮後、灰 白色泡状固体の標記化合物を得た（３６０ｍｇ、４６％）。この試料を水９５％ − メタノール５％で粉砕して固化させ、白色粉末の標記化合物を得た（９６％）。 ［実施例１６−１８及び２０を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3・1.3Ｈ2Ｏにおける計算値：Ｃ,48.32;Ｈ,5.98; Ｎ,10.57;Ｃl,17.83. 実測値：Ｃ,48.08;Ｈ,5.91;Ｎ,10.41;Ｃl.18.13.実施例３４ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−（５，６−ジクロロ−２−アミ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１， ２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１ ，２−シクロペンタンジイルジアセテート（750ｍｇ、1.44ｍｍｏｌ）をエタノ ール（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（５５％、０．４１ｍＬ、７． ２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間還流した。揮発性物質を蒸発させて残った 白色固体をエタノール−水から再固化させてメトキシエタノール（２０ｍＬ）中 ラネーニッケル（水素下で予め平衡状態にしたもの）と共に３０分間攪拌混合し た。触媒を濾取し、濾液を水酸化ナトリウム水溶液でやや塩基性として酢酸基を 完全になくす。溶液を中和し、揮発性物質を蒸発させる。残った固体をエタノー ル−水から再結晶させて淡桃色固体の標記化合物を得た（９７ｍｇ、２０％）、 融点 ［実施例１−３を参照すること］分析結果 Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,47.01;Ｈ,4.55;Ｎ.12.65; Ｃl,21.35. 実測値：Ｃ,46.72;Ｈ,4.60;Ｎ,12.46;Ｃl,21.08.実施例３５ （±）−（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｓ*）−２−（２−シクロプロピルアミノ−５，６ −ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル −クロペンタノール （±）−（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｓ*）−４−（アセトキシメチル）−２−（２− ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−シクロペ ンチルアセテート（500ｍｇ、1.50ｍｍｏｌ）を、実施例３２の方法でシクロプ ロピルアミン（0.73ｍＬ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ フィーにかけ、標記化合物が５％メタノール−エチルアセテートで無色のガラス 状物質として溶出し、これをエチルアセテート−ヘキサンから固化させて白色粉 末とした（180ｍｇ、４８％）。融点２５１−２５３℃； ［実施例５−７を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ2における計算値：Ｃ,53.97;Ｈ,5.34;Ｎ.11.80; Ｃl,19.91. 実測値：Ｃ,53.72;Ｈ,5.42;Ｎ,11.52;Ｃl,19.64. 実施例３６ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロブチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１ ，２−シクロペンタンジイルジアセテート（500ｍｇ、0.958ｍｍｏｌ）を無水エ タノール（７ｍＬ）に溶解し、シクロブチルアミン（0.41ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ ）を添加した。溶液を窒素下で１８時間還流した。揮発性物質を蒸発させ、０℃ でアンモニアを半分飽和させたメタノール（２０ｍＬ）中で残渣を１８時間攬拌 した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、エタノール−水から残渣を結晶化させて 白色固体の標記化合物を得た。融点２５０℃（分解）； ［実施例５−７を参照すること］分析結果 Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3・0.15Ｈ2Ｏ・0.05Ｃ2Ｈ5ＯＨにおける計算値： Ｃ,52.49;Ｈ,5.56;Ｎ,10.74;Ｃl,18.12. 実測値：Ｃ,52.34;Ｈ,5.47;Ｎ,10.52;Ｃl,17.99.実施例３７ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１ −アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシ メチル）−１，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１ ， ２−シクロペンタンジイルジアセテート（500ｍｇ、0.958ｍｍｏｌ）をエタノー ル（７ｍＬ）に溶解した。アゼチジン（アルドリッチ、２５０ｍｇ、９８％とし て４．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下で４８時間還流させた。メタノール 性アンモニア（０℃で飽和させたもの、２０ｍＬ）を冷却溶液に添加し、この溶 液を更に１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエタノール（１０ｍ Ｌ）に再度溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ）を添加した。揮発 性物質を蒸発させて残った固体を水（３ｍＬ）で粉砕して濾過した。アセトニト リル−メタノールから固体を再度固化させて白色粉末の標記化合物を得た（１４ ［実施例８−１０を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,51.63;Ｈ,5.14;Ｎ,11.29; Ｃl,19.05. 実測値：Ｃ,51.45;Ｈ,5.10;Ｎ,11.27;Ｃl,18.96.実施例３８ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロ キシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール (±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１ ，２−シクロペンタンジイルジアセテート（実施例３９、1.00ｇ、1.87ｍｍｏｌ ）、シクロプロピルアミン（アルドリッチ、１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び無 水エタノール（１０ｍＬ）を窒素下で４８時間還流させた。反応液を冷却し、１ Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ）を添加した。真空下で揮発性物質を蒸発させ 、残った油状の固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。５％メタノー ル− エチルアセテートで溶出さぜて白色粉末含有画分を得た（２００ｍｇ）。１：１ 水−エタノールから再結晶させて、白色結晶の（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ* ，５Ｒ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロ ペンタンジオールを得た（１８０ｍｇ、４０％）；融点＞２５０℃； ［実施例１０−１４を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,51.63;Ｈ,5.14;Ｎ,11.29; Ｃl,19.05. 実測値：Ｃ,51.53;Ｈ,5.18;Ｎ,11.22;Ｃl,18.97.実施例３９ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル− １，２−シクロペンタンジオール Ａ部．（±）−（１Ｓ*，２Ｒ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−（５，６−ジクロロ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２− シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロ ペンタンジイルジアセテート（実施例２、3.00ｇ、6.77ｍｍｏｌ）をメタノール （１００ｍＬ）に溶解した。０℃でアンモニアを飽和させたメタノール（１００ ｍＬ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、 残った固体を水でスラリー状にし、濾過して褐色粉末の標記化合物を得た（2.02 ｇ、９４％）。 Ｂ部．（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（５，６−ジクロロ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヨード−１，２−シクロペンタン ジオール （±）−（１Ｓ*，２Ｒ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−］，２−シクロ ペンタンジオール（Ａ部、2.00ｇ、6.31ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＤＭＦ（１５ ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチルトリフェノキシフォスフォニウム（アルドリッチ 、3.27ｇ、6.94ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下 しながら冷却（氷浴）した。氷浴上で更に３０分、次いで室温で１８時間攪拌を 続けた。真空下で揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかけた。生成物は２％メタノール−クロロホルムで溶出し、溶媒の蒸発後、 淡い黄色の粉末が得られた（750ｍｇ、２８％）； Ｃ部．（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（５，６−ジクロロ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチル−１，２−シクロペンタン ジイルジアセテート (±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヨード−１，２−シクロペンタンジオー ル（Ｂ部、0.73ｇ、1.71ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）中で５％の炭素 上Ｐｄ（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）と共に、水素下（５ ０ｐｓｉ）、Parrシェイカーで７．５時間振とうした。触媒を濾取（Celite）し 、エタノール性の濾液を蒸発させて白色固体とした。この固体にピリジン（１５ ｍＬ）及び無水酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間 攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残った油をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解 した。クロロホルム溶液から重炭酸ナトリウム水溶液で抽出操作をして乾燥（硫 酸 ナトリウム）させた。クロロホルムの蒸発後、黄色ガラス状物質の標記化合物が 残った（５６０ｍｇ、８５％）； Ｄ部．（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（２−ブロモ−５，６ −ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチル−１，２−シ クロペンタンジイルジアセテート （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチル−１，２−シクロペンタンジイル ジアセテート（Ｃ部、550ｍｇ、1.43ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ ５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロムスクシンイミド（520ｍｇ、2.92ｍｍｏｌ）を 添加し、得られた溶液を１０分間激しく還流した。Ｎ−ブロムスクシンイミド（ １００ｍｇ）を再度添加して更に５分間還流を続けた。この時点で、ＴＬＣ（５ ％メタノール−クロロホルムで展開したシリカゲルプレート）によって、出発物 質がＲf値のわずかに高いＵＶ−吸収性のスポットに変換されたことが示された 。反応混合液を冷却（氷浴）によってクエンチし、クロロホルム（５０ｍＬ）で 希釈した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒の蒸発後 、黄色の固体が残り、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。標記化 合物は５％メタノール−クロロホルムで溶出し、エチルアセテートで粉砕して白 色粉末を得た（460ｍｇ、６８％）。融点２３５−２３６℃（分解）； Ｅ部．（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ− ２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３− メチル−１，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−（２−ブロモ−５，６−ジク ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−メチル−１，２−シクロペ ンタンジイルジアセテート（Ｄ部、350ｍｇ、0.75ｍｍｏｌ）及びシクロプロピ ルアミン（アルドリッチ、０．５３ｍＬ）をメトキシエタノール（５ｍＬ）中で ５時間還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５ｍＬ）を冷却した反応混合液 に添加し、真空下で揮発性物質を蒸発さぜた。残渣をシリカゲルのクロマトグラ フィーにかけた。生成物は５％メタノール−クロロホルムで溶出した。メタノー ル−エチルアセテートから再結晶させて白色結晶の（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３ Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル−１，２−シクロペンタンジオ ールを得た（170ｍｇ、６４％）。融点２３１−２３３℃； ［実施例１及び２を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｃｌ2Ｏ2における計算値：Ｃ,53.95;Ｈ,5.38;Ｎ,11.80; Ｃl,19.90. 実測値：Ｃ,53.75;Ｈ,5.45;Ｎ,11.71;Ｃl,19.98.実施例４０ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロ ペンタンジオール（500ｍｇ、1.26ｍｍｏｌ）の溶液を１４８℃（油浴）に維持 し たParrボンベでtert−ブチルアミン（アルドリッチ、９８％、２０ｍＬ）中で４ ８時間攪拌した。ボンベを冷却し、得られた淡い黄色の溶液を１Ｎ水酸化ナトリ ウム（１．２ｍＬ）を含有するエタノールで希釈した。揮発性物質を真空下で蒸 発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。標記化合物は１０％ メタノール−クロロホルムで無色の油として溶出した。油を無水エタノールに溶 解し、油状に濃縮し、水（３ｍＬ）で粉砕して白色粉末の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ， ５Ｓ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタ ンジオールを得た（303ｍｇ、６１％）。融点: １１６−１５０℃でガラスにつ ぶ ［実施例２５−２８、３０及び３１を参照すること］分析結果 Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3・0.40Ｈ2Ｏにおける計算値：Ｃ,51.63;Ｈ,6.07 ;Ｎ, 10.62;Ｃl,17.93. 実測値：Ｃ,51.50;Ｈ,5.99;Ｎ,10.54;Ｃl,17.96.実施例４１ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［２−（tert−ブチルアミノ） −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−（２−ブロモ−５，６−ジク ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール（750ｍｇ、1.44ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃（ 油浴）に維持したParrボンベでtert−ブチルアミン（アルドリッチ、９８％、２ ５ｍＬ）中で６日間攪拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、残った固体をジ メチルア ミン水溶液（アルドリッチ、４０％、２ｍＬ）と共にエタノール（３０ｍＬ）中 で１時間還流した。揮発性物質を蒸発させ、残った固体をシリカゲルのクロマト グラフィーにかけた。１０％メタノール−エチルアセテートで溶出させて無色の ガラス状物質の標記化合物を得た。水から固化させて白色粉末の（±）−（１Ｒ* ，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジク ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオールを得た（１５０ｍｇ、２６％）；融点１３０−１ ３２℃; 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は実施例３０に記載したエナンチオマー のものと同一である。［実施例１−４を参照すること］分析結果 Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｃｌ2Ｏ2・0.65Ｈ2Ｏ・0.07Ｃ2Ｈ5ＯＨにおける計算値： Ｃ,51.18:Ｈ,5.94;Ｎ,10.47;Ｃl,17.63. 実測値：Ｃ,51.34;Ｈ,6.06;Ｎ,10.37;Ｃl,17.58.実施例４２ （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イ ソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−３−（アセトキシメチル）−５− （２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１ ，２−シクロペンタンジイルジアセテート（750ｍｇ、1.44ｍｍｏｌ）を、イソ プロピルアミン（１．２２ｍＬ、アルドリッチ）と共にエタノール（１０ｍＬ） 中で窒素下で１８時間還流した。イソプロピルアミン（１．２２ｍＬ）を再度添 加し、更に２４時間還流を続けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエタノールに 溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４４ｍＬ）を添加し、揮発性物質を再度蒸 発させた。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。標記化合物 は１０％メタノール−クロロホルムで無色のガラス状物質として溶出した。ガラ ス状物質をエチルアセテート−ヘキサンから結晶させて白色結晶の（±）−（１ Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオールを得た（３０５ｍｇ、５７％）；融点２１３− ２１４℃；1Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は実施例２３に記載したエナンチオマーのものと同 一である。［実施例１−４を参照すること］分析結果 Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｃｌ2Ｏ3における計算値：Ｃ,51.35;Ｈ,5.66;Ｎ,11.23; Ｃl,18.95. 実測値：Ｃ,51.27;Ｈ,5.69;Ｎ,11.17;Ｃl,18.88.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION       A substituted benzimidazole base linked to a cyclic carbon             Containing antiviral nucleoside analogs   The present invention relates to certain purine nucleoside analogs containing cyclic carbons instead of sugar residues. , A pharmaceutically acceptable derivative thereof, and particularly predetermined viruses in medical therapy Their use in the treatment of sexually transmitted infections.   Hepatitis B virus (HBV) is a small DNA-containing virus, which Infect. This virus is a closely related virus known as the hepadnavirus. A member of the Luss group, each member of the hepadnavirus is a host of mammals or birds. It selectively infects either the main (eg, woodchuck and duck).   Worldwide, HBV is a viral pathogen with particularly serious consequences. This Virus is most common in Asian countries and endemic in sub-Saharan Africa doing. This virus is etiologically associated with primary hepatocellular carcinoma and It is thought to cause 80% of liver cancers in the world. In the United States, more than 10,000 Surviving people are hospitalized for HBV disease and an average of 250 people die from fulminant illness You.   There are currently an estimated pool of 500,000 to 1 million carriers in the United States Exist. Chronic active hepatitis affects more than 25% of carriers and extends to cirrhosis. It will often go on. Every year, 5000 people in the United States are associated with HBV Died of cirrhosis and 1000 died of HBV-related liver cancer It is estimated to be. Effective anti-HB, even if a universal HBV vaccine is appropriate The need for V compounds will continue. The number of carriers of persistent infection is 2 These carriers are estimated to be worth more than And is at high risk for HBV-induced liver disease. Will continue to be. This population of carriers serves as a source of infection for susceptible individuals. Use, especially in endemic areas, or drug abusers and homosexuals, for example, by intravenous injection Perpetuating disease cases in high risk groups, such as lovers. So chronic infection Effective for both purposes of preventing and reducing progression to hepatocellular carcinoma There is a great need for anti-viral agents.   The clinical effects of infection with HBV include headache, fever, malaise, nausea, vomiting, anorexia, And abdominal pain. Virus replication is usually prevented by an immune response. The recovery process can last weeks or months in humans, but the infection is more severe. May also result in persistent chronic liver disease as outlined above.   "Viral Infections of Huma n) "(2nd edition, Ed., Evans, AS (1982) Plenum) 12th of Publishing Corporation, New York Chapters detail the etiology of viral hepatitis infection.   Among DNA viruses, the herpes taxon is the source of many common diseases in humans It is. This taxon includes cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV), herpes simplex virus (HSV), and human herpes virus 6 (H HV6).   Like other herpesviruses, infection with CMV causes the virus to become host-like. Creates a life-long relationship, and the virus can have many years of effects after initial infection May be exerted. Clinical effects include death and significant disease (microcephaly, hepatosplenomegaly, lateral Susceptibility to growth disorders, chest and ear infections, and Even some lack of noticeable disease effects. CMV infection in AIDS patients It is the leading cause of mortality and accounts for 40-80% of the adult population, and this infection is latent It can be reactivated in immunocompromised patients that are present in a form.   EBV causes mononucleosis and nasopharyngeal carcinoma, immunoblastic lymphoma, Kit (Burkitt's) lymphoma, and also as a causative agent of hairy vitiligo Is suggested.   VZV causes chickenpox and shingles. Chickenpox live in the host without immunity This is a primary disease. Chickenpox is usually characterized by chickenpox and fever in young children It is a mild disease. Shingles is a relapsing form of the disease, previously infected with chickenpox Occurs in adults. Clinical manifestations of varicella include neuralgia and unilateral distribution Includes follicular vesicles that become sexual and dermatome. Paralysis or convulsions due to dispersion of inflammation May be present, and coma can occur if the meninges are affected. Exemption VZV can be disseminated in patients with epidemic deficiency, resulting in serious or fatal illness is there.   HSV1 and HSV2 are examples of the most common human infectious agents. these Most of these viruses can persist in host neurons. Once infected, an individual is at risk of recurrent clinical manifestations of the infection, Symptoms can be painful, both physical and psychological. HSV infection is skin It is often characterized by diffuse lesions of the mouth, oral cavity, and / or genitals. Initial infections may be subclinical, but they have been previously exposed to the virus It tends to be more severe than infection in individuals who have been. HSV Eye infections can result in keratitis or cataract. Newborn, immune-free Infection or invasion of the central nervous system in a labile patient is fatal May turn out to be. HHV6 is a sudden rash in children (childhood rash) The disease is characterized by fever and the appearance of a rash after fever. HH V6 is also associated with a series of fever and / or rashes in immunocompromised patients. Symptoms and pneumonia or hepatitis (hepatitis) Is also relevant.   Certain substituted benzimidazole compounds cited below are used in certain Have been found to be useful in the treatment or prevention of sexually transmitted infections. First aspect of the present invention Provided new compounds of formulas (I) and (I-1) Where R1Is H, CHThreeOr CHTwoOH; RTwoIs H or OH R;ThreeIs H or OH; or RTwoAnd RThreeTogether with one Form a bond;   RFourIs amino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, isopropyl Amino, tertiary-butylamino, or -NR8R9(Where R8And R9Haso 4, 5 or 6-membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are attached To form a); RFiveIs H and R6And R7Is Cl, but Compound (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- [5,6-dichloro- 2- (cyclopropylamino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (Hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol is excluded and R1 , RTwo, And RThreeAt least one contains OH.   Preferred compounds of the formulas (I) and (I-1) areFourIs cyclopropyl Amino, isopropylamino, or tertiary-butylamino, and especially Compounds that are propylamino or tertiary-butylamino.   Preferred compounds of formula (I) and (I-1) are those of formula (IA) or (IA-1) ) Where RTwoIs H or OH; RFourIs amino, cyclopropylamino, Isopropylamino, tertiary-butylamino, especially isopropyl or tertiary -Butylamino, or -NR8R9(Where R8And R9Are Together with the connecting nitrogen atom to form a 4, 5 or 6 membered heterocyclic ring) Yes; RFiveIs H; and R6And R7Is Cl, and compound (±) -(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- [5,6-dichloro-2- (cyclohexyl) Ropropylamino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxy Cimethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable salts thereof Derivatives are excluded.   Particularly preferred compounds of the formula (IA) or (IA-1) areFourBut Chloropropylamino, isopropylamino, or tertiary-butylamino R;FiveIs H; and R6And R7Are both Cl; and And pharmaceutically acceptable derivatives thereof. The invention can be used alone or in a mirror thereof. The special compounds of formulas (I) and (I-1) in combination with the image enantiomers Include enantiomers, which include tautomers of the purine And should be understood. Enantiomers of the formula (I) are preferred And preferably provided substantially free of the corresponding enantiomer The degree is generally less than 10% w / w, based on the total weight of the mixture, Preferably less than 5% w / w, more preferably less than 2% w / w, and Most preferably less than 1% w / w of the corresponding enantiomer It is. Enantiomers of formula (I-1) are most preferred and correspond It is preferably provided substantially free of enantiomers, Is generally less than 10% w / w, preferably 5%, based on the total weight of the mixture. %, Less than w / w, more preferably less than 2% w / w, and most preferred Or less than 1% w / w of the corresponding enantiomer.   Particularly preferred examples are: (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropyl Amino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- [5,6-dichloro-2- (Isopropylamino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydr Roxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropyla Mino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6- Dichloro-1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; and (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- [2- (tertiary-butyla Mino) -5,6-dichloro-1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (h Droxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropyla Mino) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6- Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydro (Xymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidiny Le) -1H-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol; and (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidiny Le-1H-Benzimidazol-1-yl]]-3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol, And pharmaceutically acceptable salts thereof.   Compounds of Formulas (I) and (I-1) above and their pharmaceutically acceptable Such derivatives are referred to herein as compounds according to the present invention.   In yet another aspect of the invention, in particular a virus such as a herpesvirus infection According to the invention for use in medical therapy for the treatment or prevention of sexually transmitted infections. A compound is provided. To date, the compounds of the present invention have been prepared from hepatitis B virus (HB V) and showed activity against cytomegalovirus (CMV) infection However, depending on initial results, the present invention may further include, for example, EBV, VZV, HS Also against other herpesvirus infections such as VI and II, and HHV6 It has also been suggested that they may show activity. The compounds of the present invention cure CMV infection. Particularly useful for therapy or prevention. Preparation of medical drugs for the treatment of viral infection Also disclosed are uses of the compounds of the present invention.   Other viral conditions that may be treated according to the present invention are described herein. It has been discussed in a foreword since then.   Yet another aspect of the invention is provided: a) hepadnavirus infection (eg hepatitis B) or herpes virus infection ( Therapeutic use of the compounds according to the invention, for example for the treatment or prevention of CMV). A method comprising treating a subject with an effective amount. b) medical agents for the treatment or prevention of any of the aforementioned infections or symptoms Use of a compound according to the invention in the preparation of   Depending on the "pharmaceutically acceptable derivative", any of the compounds according to the invention A pharmaceutically or pharmacologically acceptable salt, ester, or such Provide the salt of the ester or the compound according to the invention for administration to the recipient. Any compound that can be provided (directly or indirectly) Virally active metabolites or their remnants are meant.   The term "heterocycle" is one or more independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur Represents a saturated, unsaturated, or partially saturated ring containing multiple heteroatoms I do. Examples of such groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, and piperidinyl Included.   Preferred esters of the compounds of the present invention include carboxylic esters [this ester In this, the non-carbonyl portion of this ester group is substituted with a straight-chain or branched-chain alkyl (eg, For example, n-propyl, t-butyl, n-butyl, alkoxyalkyl (for example, Methoxymethyl), aralkyl (eg, benzyl), aryloxyalkyl (Eg, phenoxymethyl), aryl (eg, optionally halogen), C1-4Alkyl or C1-4Phenyl substituted by alkoxy or amino Sulfonic acid esters (e.g., alkyl- or ara Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl)); amino acid esters (eg, , L-valine or L-isoleucine); and one, two, or three phosphorus Acid esters. The phosphate ester is, for example, C1-20Alcohol or that Re Or 2,3-di (C6-24) Acyl glycerol May be further esterified.   As for the above-mentioned esters, unless present otherwise, any existing The alkyl moiety may contain 1 to 18 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms. And an example is pentanoate. Exist in such an ester Advantageously, some of the aryl moieties comprise a phenyl group.   Any references to any of the above compounds are furthermore pharmaceutically acceptable. Also included are references to those salts that are acceptable.   Physiologically acceptable salts include organic carboxylic acids (eg, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, isethionic acid, lactobionic acid, p-aminobenzoic acid, and succinic acid Acids); organic sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzase) Sulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid), and inorganic acids (eg, salts) Acid, sulfuric, phosphoric, and sulfamic acids).   The preceding compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable derivatives are To be used in combination with other therapeutic reagents for the treatment of infections or symptoms There is also. Examples of such additional therapeutic agents include viral infections or related Reagents effective in treating the condition (eg, acyclic nucleosides (eg, acyclovir )), Immunomodulators (eg, thymosin), ribonucleoside reductase inhibitors Bitter (for example, 2-acetylpyridine 5-[(2-chloroanilino) thioca Rubonyl) thiocarbonohydrazone), interferon (eg, α-inter -Feron), 1-β-D-arabinofuranosyl-5- (1-propynyl) ura Sil, 3'-azido-3'-deoxythymidine, ribavirin, and phosphonoformic acid Is included. The component compounds of such combination therapy may be in separate formulations or Or at the same time, or at different times (for example, (Sequentially staggered so that the results are achieved).   The compounds according to the invention may be referred to herein as active ingredients. This may be administered therapeutically by any suitable route, Routes include oral, rectal, nasal, and topical (including transdermal, buccal, and sublingual routes) ), Vaginal, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, and transdermal routes) ) Path is included. The preferred route is the recipient's symptoms and age, infection It will be appreciated that the characteristics of this will vary with the active ingredient selected. Will be.   In general, a suitable dose for each of the aforementioned conditions will be For example, in the range of 0.01 to 250 mg per kilogram body weight of human), preferably Ranges from 0.1 to 100 mg per kilogram body weight per day, and most Preferably in the range of 1.0 to 20 mg per kilogram of body weight per day Will be. (Unless otherwise stated, all weights of active ingredients are in parentheses of formula (I) Calculated as compounds; for their salts or esters, their weights are Will increase). The desired dose is administered at appropriate intervals throughout the day. 2, 3, 4, 5, 6, or more divided doses (sub-do It is preferably present as se). These divided doses are For example, 10-1000 mg, preferably 20-500 mg, and most preferably It may be administered in a unit dosage form containing 100 to 400 mg of active ingredient.   Conceptually, the active ingredient is from about 0.025 to about 100 [mu] M, preferably from about 0. Peak plasma of 1-70 μM, most preferably about 0.25-50 μM of active compound It should be administered to achieve a concentration. This concentration may, for example, be By intravenous injection of a 0.1-5% solution of the active ingredient in saline, Orally, as a pill containing about 0.1 to about 250 mg / kg of active ingredient Is achieved by being administered to Desired blood levels range from about 0.01 to about By continuous infusion to provide 5.0 mg / kg / hr or about 0. May be maintained by intermittent infusions containing 4 to about 15 mg / kg of active ingredient is there.   While it is possible to administer the active ingredient alone, Preferably, it is present as a pharmaceutical preparation. The formulation of the invention is specified above Combining at least one active ingredient with one or more of its acceptable carriers , And optionally with other therapeutic reagents. Each carrier contains the other "Acceptable" in the sense that it is compatible with the prescription Need not be harmful to The formulation can be orally, rectally, nasally, topically (transdermal, mouth Intracavitary and sublingual administration, vaginal or parenteral (subcutaneous, intramuscular, (Including intravenous and transdermal). Formulation is unit It may be convenient to be present in a dosage form and in the field of pharmacy It may be prepared by any of the well-known methods. Such methods include: Associating the active ingredient with a carrier which constitutes one or more accessory ingredients. Including the steps of: Generally, a drug product should be formulated so that its ingredients are homogeneous and complete, even if it is a liquid carrier. Or finely divided solid carrier or both, and then If necessary, it is prepared by molding the product.   Compositions suitable for transdermal administration provide intimate contact with the recipient's epidermis over time May be present as individual patches that are applied as they are. this Such patches comprise the active compound in a liquid solution, 1) optionally buffered. Or 2) dissolved and / or dispersed in an adhesive, or 3) It is appropriate to include it in a state dispersed in a polymer. Appropriate concentration of active compound Is about 1% to 25%, preferably about 3% to 15%. As a special possibility The active compound isPharmaceutical Research. 3(6 ), 318 (1986). May be delivered from the patch by on-osmosis therapy.   Formulations of the present invention suitable for oral administration may be in individual units (eg, each containing an active ingredient). Powder, capsule, cachet, or tablet containing a predetermined amount of As agents or granules; as solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids Or as a water-in-oil liquid emulsion or an oil-in-water liquid emulsion is there. The active ingredient may be present as a pill, lozenge, or paste. You.   Tablets may be compressed or molded, optionally with one or more accessory ingredients In some cases. Compressed tablets may be prepared in a flowable form (e.g. Powder or granules) and optionally a binder (e.g. Don, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose), lubricant, inert dilution Agents, preservatives, disintegrants (eg, sodium starch glycolate, cross-linked povidone , Cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), surfactant or dispersant When It may be prepared by mixing and compressing. Molded tablets are processed by a suitable machine , By molding a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent May be manufactured. Tablets may be coated or Various ratios may be cut and provide the desired release characteristics. Sustained release of active ingredients using, for example, hydroxypropyl methylcellulose Alternatively, they may be formulated to provide controlled release. Tablets may be Is provided with an enteric coating to provide release at sites in the gastrointestinal tract other than the stomach. May be offered.   Formulations suitable for topical administration in the mouth include lozenges (usually sucrose and The active ingredient is contained in a flavoring base which is cassia or tragacanth); For example, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia Active ingredients in a suitable inert base); and mouthwashes (suitable liquid carriers). Including the active formulation).   Formulations for rectal administration include, for example, cocoa butter or salicylic acid. It may be present as a suppository with a sharp base.   Formulations suitable for vaginal administration may include, in addition to the active ingredient, those skilled in the art. Pessaries, tampons, creams, gels, pastes, and pouches containing known carriers May be present as a foam or spray formulation.   Formulations suitable for parenteral administration include aqueous or non-aqueous isotonic sterile injectable solutions (acidic). Antioxidants, buffers, bacteriostats, and the intended recipient's blood and its preparation. Aqueous or non-aqueous sterile suspensions). Suspensions, which may include suspending and thickening agents, are included. Formulation may be in unit dose Or in multi-dose closed containers (eg, ampoules and vials) And just before use, add a sterile liquid carrier (eg, water for injection) only. It may be stored in the required freeze-dried (lyophilized) state. Immediate injection Solutions and suspensions for use in sterile powders, granules, and tablets of the kind previously described. May be prepared from   Preferred unit dosage formulations are daily doses or units of an active ingredient, divided daily. Dosage (cited herein above) or formulation containing appropriate fractions thereof It is.   In addition to the formulation components specifically described above, the formulations of the present invention define the type of formulation in question. It is understood that it may include other reagents common in the art that are considered. For example, formulations suitable for oral administration include sweeteners, thickeners, It may contain additional reagents such as flavoring agents.   The present invention further relates to the following methods, schematically illustrated for the preparation of the compounds of the invention. Including.   Thus, in accordance with yet another aspect of the present invention, we have formulas (I) and (I-1) Compounds (alone or in combination with their mirror-image enantiomers) (A) for the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives thereof and Or its mirror image enantiomer, a) Formula (I) or (I-1), wherein RFourIs H) In order for the formula RFourCOTwoH (where RFourIs H, C1-4Alkyl or C1-4Pe Trifluoroalkyl) (preferably at elevated temperature), or a compound of formula RFourC (OR)Three( Where RFourIs H, C1-4Alkyl or C1-4A perfluoroalkyl, And R is C1-4Alkyl) (preferably at ambient temperature and acidic medium) With one of or b) Formula (I) or (I-1) wherein RFourIs NHTwoIs a compound of In order to do that, cyanogen bromide, React with; otherwise (B) a) RFourTo form a compound of Cl or Br requires a compound of formula (I) or (I-1) (wherein, RFourIs hydrogen) with a compound of formula (I) or (I-1) (Where RFourIs a free radical) to another compound such as, for example, N- (Cl, Br Or I) conversion by treatment with succinimide, and b) Formula (I) or (I-1) wherein RFourIs Cl or Br) Compounds of formula (I) or (I-1) wherein RFourIs amino or specified above Substituted amino group -NR8R9Is a compound of the formula:1-4Alkylam Or di-C1-4Alkylamine or R8R9NH (where R8And R9Is Conversion), or else (C) Formula (I) or (I-1) wherein RFourIs hydrogen, halogen, or NR8R9To form a compound of the formula (Where RFour, RFive, R6, And R7Is the compound specified above). Or its functional equivalent by the formula (Where R1, RTwo, And RThreeIs specified above, and L is a free radical (eg, Organic sulfonyloxy (in one example, p-toluenesulfonyloxy or Tansulfonyloxy), halogen, or triflate (OSOTwoCFThree) Group) And a base (eg, sodium carbonate or hydrogen hydride). Thorium) in a solvent (eg, dimethylformamide) in an advantageous state Is reacted at elevated temperatures (e.g., 80-100 <0> C); and optionally, of formula (I) ) Or converting the compound of (I-1) into a pharmaceutically acceptable derivative thereof A method comprising:   Alternatively, in the previous method (C), the compound of formula (IV) isThreeBase May be replaced by a compound in which is replaced by cyclic sulfate.   All structures shown above are the enantiomers shown, as well as their enantiomers. It is intended to represent the body, as well as mixtures thereof. Therefore, the present invention Both the isomer and the pure enantiomer substantially free of their enantiomers Is intended to be included.   Compounds of formula (I) or (I-1) may be reacted with a suitable esterifying agent (e.g. Pharmaceutically acceptable esters by reaction with May be converted. Compounds of formula (I) or (I-1) ) Are pharmaceutically acceptable in the usual manner (eg, by treatment with a suitable acid). May be converted to their salts. S of the formula (I) or (I-1) The salt of ter or its ester is converted to the parent compound, for example by hydrolysis Sometimes.   The following examples are intended for illustration only and are not intended to limit the scope of the invention in any respect. Is not intended to be constrained. When used in these examples, The term "active ingredient" refers to a compound of formula (I) or (I-1), Means their derivatives acceptable.Example A :Tablet formulation   Formulations A and B below were prepared by wet granulation of a formulation and a solution of povidone, and Was prepared by subsequent addition of magnesium stearate and compression.Formulation A Formulation B Formulation C                                        mg / tablet Active prescription ingredient 100 Lactose 200 Starch 50 Povidone 5 Magnesium stearate 4                                          399   Formulations D and B below were prepared by direct compression of the mixed ingredients. For Formulation E The lactose used is of the type for direct compression (Dairy Cres). t- "Zeparox").Formulation D                                        mg / tablet Active prescription ingredient 250 q-starch NF15 150                                          400Formulation E                                        mg / tablet Active prescription ingredient 250 Lactose 150 Avicel100                                          500Formulation F (controlled release formulation)   This formulation is based on wet granulation of a solution of the ingredients (described below) and povidone, and After addition of magnesium stearate and compression.                                                          mg / tablet (A) Active prescription ingredient 500 (B) hydroxypropyl methylcellulose       (Methocel K4M Premiun) 112 (C) Lactose (UK Pharmacopeia) 53 (D) Povidone 28 (E) Magnesium stearate7                                                            700Example B: Capsule preparation Formulation A   The capsule preparation was prepared by mixing the ingredients of the preparation D of Example 1 and splitting Prepared by filling into capsules. Formulation B (described below) was prepared in a similar manner Was.Formulation B                                        mg / tablet (A) Active prescription ingredient 250 (B) Lactose (British Pharmacopoeia) 143 (C) Sodium starch glycolate 25 (D) Magnesium stearate2                                          420Formulation C                                        mg / tablet (A) Active prescription ingredient 250 (B) Macrogol 4000 (UK Pharmacopoeia)                                          350                                          600   Capsule formulation melts Macrogol 4000 (UK Pharmacopoeia) and melts it Disperse the active ingredient into the mixture and fill the melt into two hard capsules Prepared.Formulation D                                        mg / tablet Active prescription ingredient 250 Lecithin 100 Peanut oil100                                          450   Capsules are prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and peanut oil. It was then prepared by filling the dispersion into soft capsules.Formulation E (controlled release capsule)   The following controlled release capsule formulation uses an extruder for ingredients a, b, and c. And extruded, followed by spheronization of the extrudate ) And drying. This dried pellet is then released into a release controlling membrane (d). And filled into halved hard capsules.                                        mg / tablet (A) Active prescription ingredient 250 (B) microcrystalline cellulose 125 (C) Lactose (British Pharmacopoeia) 125 (D) Ethyl cellulose13                                          513Example C: Injectable preparation Formulation A Active prescription ingredient 0.200g Hydrochloric acid solution, appropriate amount until 0.1M pH 4.0-7.0 Sodium hydroxide, 0.1 M, suitable amount until pH 4.0-7.0 Sterilized water qs to 10ml   Dissolve the active ingredients in most of the water (35 ° C to 40 ° C) and, if appropriate, The pH was adjusted between 4.0 and 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide. this The batch is then messed up with water to the final dose, and sterilized Millipore Sterilize through a filter and place in a sterile brown glass vial (type 1) It was then sealed with a sterile sealing device and an overseal.Formulation B Active ingredient 0.125g Sterile pyrogen-free pH 7.0 phosphate buffer                                                 Appropriate amount until 25 mlExample D: Intramuscular injection Active substance 0.20g Benzyl alcohol 0.10g Glycofurol 1.45g Water for injection 3.00 ml   The active ingredients were dissolved in glycofurol. Then benzyl alcohol Add and dissolve, and add water to 3 ml. Then this mixing The product is sterilized by passing it through a sterile Millipore filter and made of sterile 3 ml brown glass. Placed in a vial (type 1) and sealed.Example E: Syrup Active ingredient 0.2500g Sorbitol solution 1.5000g Glycerol 2.000g Sodium benzoate 0.0050g Flavoring / flavoring agent, peach 17,42.3169 0.0125ml Appropriate amount of purified water up to 5.0000 ml   The active ingredient was dissolved in a mixture of glycerol and most of the purified water. afterwards To the solution is added an aqueous solution of sodium benzoate, and then A bitol solution and finally a flavoring / flavoring agent were added. Until the final dose And made up with purified water and mixed well.Example F: suppository                                                        mg / suppository Active ingredient (63 μm) * 250 Hard lipid (UK Pharmacopeia) (Witepsol H15-Dynamit Nobe) 1)1770                                                        2020   * At least 90% of particles are 63 μm or less of active ingredient Used as powder which is diameter.   1/5 of Witepsol H15 at up to 45 ° C in a steam jacketed pan Dissolved. The active ingredients are screened through a 200 μm sieve and Silverson with cutter attached until a smooth dispersion is achieved was added to the lysed substrate with stirring. Bring the mixture to 45 ° C The remaining Uttepsol H15 is added to the suspension while maintaining, and Stir until the mix was confirmed. 250 μm stainless steel Through a stainless steel mesh screen and up to 40 ° C. with continuous stirring. Allow to cool. At a temperature between 38 ° C and 40 ° C, 2.02 g of the mixture is charged with a suitable 2 ml Filled in a plastic mold. The suppository was cooled to room temperature.Example G :pessary                                                      mg / pessary Active prescription ingredient (63 μm) 250 Anhydrous dextrose 380 Potato starch 363 Magnesium stearate 7                                                         1000   Directly mix the previous active ingredients and compress the pessary directly into the remaining mixture Prepared byAnti-virus test 1.Anti-HCMV   Human cytomegalovirus (HCMV) is used in MRC5 in a multiwell tray. Assay in a monolayer of cells (human fetal lung). Compound activity increases plaque reduction In this assay, cell monolayers were infected with a suspension of HCMV. Let A series of concentrations of the compound to be tested (of known molar concentration) is then Incorporate into the xymethyl overlay. The number of plaques at each concentration was And a dose response curve was derived. 50% from this curve Inhibitory concentration (IC50) Is determined.                               Anti-HDMV activity 1.Compound                              IC 50 (μM)              Example 4 1.9 2.Anti-HBV   a.Overall picture:   The anti-HBV activity of the compounds of formulas (I) and (I-1) can be used to assess efficacy. Determined in a high volume assay. HBV productivity during growth in 96-well plates Supernatants from cells (HepG2 2.2.15, P5A cell line) were washed against HBV surface Pre-coated with a specific monoclonal antibody to the original (HBsAg) Apply to crotiter plate wells. Virus particles present in the supernatant Binds to the antibody and remains immobilized while other debris is Removed. Thereafter, these virus particles are denatured to release the HBV DNA chain. And the strands are subsequently amplified by the polymerase chain reaction and colorimetrically analyzed. Detect in hybrid-capture assay. The quantification was performed using a standard curve of known HBV D This is achieved through adapting to a dilution of the cell supernatant containing the NA content. Unprocessed The HBV DNA level of the control cell supernatant was determined using the compound of formula (I) or (I-1). By comparing with the supernatant containing the substance, a measure of the potency of the anti-HBV is obtained.   b.Immunoaffinity capture of HBV:   RPMI / 10% fetal calf serum / 2 mM glutamine (RPMI / 10/2 ) Were seeded in a 96-well culture dish ( 2500 cells / well). Formula (I) or (I-1) in RPMI / 10/2 For compound dilutions of 1, 3, 5 and 1, a final volume of 150 μL was obtained. And on day 7, the medium was replenished. 15 μL of mouse monoclonal anti-HBsA G antibody (10 μg / ml in PBS) was added to each well of a round bottom microtiter plate. Was added. After overnight incubation at 4 ° C, aspirate these solutions. Removed and replaced with 100 μL of 0.1% BSA in PBS. Sample 2 Incubate at 37 ° C. for hours, and PBS / 0.01% Tween-2 0 (PBS / T) using a Nunc Washer Washed once. Thereafter, 10 μL of 0.035% Tween 20 in PBS was added. Pro / Pette was added to all wells. Contains extracellular virion DNA Cell supernatant (25 μL) was transferred to the wells by Pro / Pitte; The ween concentration is 0.01%. 25 μL HBV target in PRMI / 10/2 Add the quasi-medium dilution to two of the wells and use this as the internal standard curve for quantification. And the plate was sealed and incubated overnight at 4 ° C. Sample Washed 5 times with PBS / T, then 2 times with PBS, and the final wash was aspirated off. Next 25 μL of 0.09 N NaOH / 0.01% NP40 into Pro / Pett e to each well and seal the sample wells and add Incubated at 60 ° C for 60 minutes. The sample was then quenched with 25 μL of 0.09 N HC. Neutralized with 1/100 mM Tris (pH 8.3).   c.Polymerase chain reaction (PCR):   Polymerase chain reaction (Saiki, RK.et  al. , Science 239 (4839) 487-91 (1988)) by Perkin Elmer. Performed on 5 μL of sample using PCR kit. PCR is "MicroA mp tube "in a final volume of 25 μL. Primers are of various sequences Selected from conserved regions within the HBV genome as determined by the implantation. One Of the PCR product was biotinylated at the 5-start end to Facilitates capture detection. All primers were from Synthecell Corp. Company Rockville, MD 20850.   d.Hybrid-capture detection of PCR products:   The PCR product was an oligonucleotide labeled with horseradish peroxidase. Tide Probe (Synthecell Corp., Rockville, M.) D 20850), but this probe is essentially a Holodini y, M.et  al. ,Biotechniques, 12 (1) 37-39 ( 1992), a microtiter coated with streptavidin -In the wells, hybridize directly to the biotinylated strand of the denatured PCR product. You. Modifications include the use of a 25 μl PCR reaction volume and the use of hydroxide instead of heat. Includes modification with thorium. During hybridization, Simultaneous binding of the biotin moiety to streptavidin, It acts to "capture." Unbound labeled probe is bound (hybridized). Wash off before making colorimetric determination of horseradish peroxidase And The amount of HBV DNA present in the original sample is compared to the standard. It was calculated from: These values are then used to determine the extent of anti-HBV activity. Compared to those from treated cell cultures.   IC50(Mean inhibitory concentration) is the percentage that results in a 50 percent reduction in HBV DNA. The amount of the compound. Approximate IC of compounds of Examples 4, 13, and 6950The table It is.                               Anti-HCMV activity               Compound                        IC 50 (μM)               Example 4 0.75, 2.5               Example 32 1.3, 0.79               Example 33 0.44, 0.50               Example 40 2.0, 1.4               Example 41 0.4, 0.40               Ganciclovir (control) 1.1 (average of 10 measurements)Example 1 (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-3- (acetoxymethyl) -5 -(4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl Diacetate   (±)-(1R *, 2S * .3R *, 4R *)-tert-butyl-N- [2, 3-dihydroxy-4- (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] carbami Acid ester (6.27 g, 25.1 mmol) and 1N hydrochloric acid (50 mL) Stirred overnight. The resulting clear solution was concentrated under reduced pressure and methanol and ethanol And (±)-(1S *, 2R * .3S *, 5R *)- Salt of 3-amino-5- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol The acid salt was obtained as a solid foam (4.73 g). This solid foam is triethyl Amine (7.5 g, 75 mmol), 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene (5.84 g, 25.0 mmol as 97%, Aldrich), and 2 Refluxed vigorously with -methoxyethanol (75 mL) for 24 hours. Obtained The black mixture is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel. And elute the product with methanol: chloroform / 1: 10 Obtained as a dark orange glass (6.9 g). For crystallization from ethanol-water A more orange powder (3.00 g) was obtained, which was dried overnight at ambient temperature with acetic anhydride (3.0 g). 3.0 mL)-stirred in pyridine (20 mL). Evaporation of volatile substances, and Subsequent crystallization from ethyl acetate-hexane gave orange needles (2.82 g, 24%); melting point 153-156 ° C .;   Elemental analysis. CFifteenH20NTwoOFiveClTwoFor: calculated C, 46.67; H, 4 . 35; N, 6.05; Cl, 15.31. Found C, 46.66; H, 4. 3 7; N, 6.02; Cl, 15.38.Example 2 (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-3- (acetoxymethyl) -5 -(5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cycl Lopentanediyl diacetate   (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5 in isopropanol (250 mL) S *)-3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroani (Lino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (2.75 g, 5.9) 3 mmol) and Raney nickel (aqueous slurry, Aldric) h, 300 mg wet weight) in a Parr shaker under hydrogenation (40 (psi) for 2.25 hours. Filter the catalyst through Celite And the filtrate is acidified with 98% formic acid (5 mL) and Concentrated to an orange oil. Add this oil with an additional amount of 98% formic acid (45 mL) Dilute and reflux the resulting orange solution for 40 minutes. Remove volatiles and remove The remaining dark oil was dissolved in chloroform (100 mL). This black The chloroform solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 × 10 mL) and dried. (Sodium sulfate) and distilled off until a foam is formed. Chromatography on gel. The title compound is methanol: chloroform / 3 to 97 to give a white foam from ethyl acetate (2.26 g, 86%) Obtained   Elemental analysis. C19H20NTwoO6ClTwoFor: calculated C, 51.49; H, 4 . 55; N, 6.32; Cl, 16.00. Found C, 51.39; H, 4. 5 8; N, 6.22; Cl, 16.07.Example 3 (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-3- (acetoxymethyl) -5 -(2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl)- 1,2-cyclopentanediyl diacetate   (±)-(1R *, 2S *) in anhydrous N, N-dimethylformamide (6 mL) , 3S *, 5S *)-3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1 H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate The ester (1.32 g, 2.98 mmol) was heated to 60 ° C. N-bromo Succinimide (1.59 g, 8.93 mmol) was divided into a plurality of portions (each about 1 m). Mol) over 5 hours. Heating was continued for a further 4 hours. Reduce volatiles The pressure was removed and the residue was chromatographed on silica gel. Title compound The product was eluted with 1: 1 hexane-ethyl acetate to give a tan powder (1.1 g, 69 g). %)11 H-NMR was identical to the recrystallized sample. Such a trial The material was recrystallized from ethanol-water to give a white powder; mp 156-159. ° C;   Elemental analysis. C19H19NTwoO6BrClTwoFor: calculated C, 43.71; H N, 5.37; Total halogen as Br, 45.91. Measured value C, 43.64; H, 3.63; N, 5.30; total halogen as Br, 4 5.77.Example 4 (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-5- (2-bromo-5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R *, 2S *, 3S *, 5S *)-3- (acetoxymethyl)- 5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (600 mg, 1.15 mM ) In water (2 mL) -ethanol (10 mL) -methanol (10 mL). Added to a stirred mixture of sodium carbonate (122 mg). 2.5 hours at room temperature After that, the pH was adjusted to 7 with glacial acetic acid. The volatiles were removed in vacuo and the residue was (5 mL) and filtered to give a white solid. 1: 1 ethanol Recrystallization of this white solid from methanol gave the title compound as a white powder (282 mg, 62%); melting point 208-211 ° C; Mass spectrum (Cl): 395 (M + 1).   Elemental analysis. C13H13NTwoOThreeClTwoFor Br: Calculated C, 39.43; H N, 7.07; total halogen as Br, 60.52. Measured value H, 3.33; N, 7.02; total halogen as Br, 6 0.61.Example 5 (1α, 3β, 4β)-(3,4-dihydroxy-1-cyclopentyl) methyl Benzoic acid ester   4-Hydroxymethylcyclopentene (J.-P) in pyridine (450 mL) . Depres and A. E. FIG. Green,J. Org. Chem.  19 8 4 , 49, 928-931 and references cited therein) (37.0 g, 27 Benzoyl chloride (32.1 mL, 276 mmol) Mol) was added over 30 minutes. Stir the resulting mixture at room temperature for 1.25 hours did. Water (50 mL) was added and volatiles were removed under reduced pressure. Residual oil Was dissolved in chloroform, and the solution was extracted with water, and then sulfated. Dehydrated by passing through sodium acid. The solvent was distilled off to give (3-cyclopentene-1- Yl) methyl benzoate is a yellow oil of sufficient purity for use ( 53.94 g, 91%).   (3-Cyclopenten-1-yl) methyl benzoate in acetone (200 mL) Perfume ester (37.6 g, 0.161 mol) was added dropwise over 2 hours. At ambient temperature, N-methylmorpholine-N-oxide (33.1 g, 60 %, 0.169 mol), osmium tetroxide (2.5% in t-butanol, Al drich, 3.0 mL), and acetone (200 mL). Was. Stirring was continued for a further 16 hours. Chloroform (500 mL) and water (1 50 mL) was added. Separate the organic layer and cool 1N hydrochloric acid (2 × 150 mL) And then with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and dried. (MgSOFour). The volatiles were removed and the remaining solid was removed with toluene (200 The title compound was crystallized from white crystals (26.9 g, 73%), mp 9 Obtained as 2-94 ° C;   Elemental analysis. C13H16OFourFor: calculated C, 66.09; H, 6.83. Found: C, 66.19; H, 6.86.   Concentration of the mother liquor gave 10.33 g of a white solid which was (±)-( 1_, 3_, 4 _)-(3,4-dihydroxy-1-cyclopentyl) methyl Containing benzoic acid ester (1According to H-NMR, about 2: 3 ratio) The title compound was included.Example 6 (3a-α, 5α, 6a-α)-(tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3 S-oxide of -2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate   Thionyl chloride (6.04 g, 50.8 mmol) was added to carbon tetrachloride (150 mL). (1β, 3a, 4a)-(3,4-dihydroxy-1-cyclopentyl) me Chill was added to a solution of benzoate (10.0 g, 42.3 mmol). This Was refluxed for 1.5 hours. Evaporate the solvent to give the title compound. Remained as a sufficiently pure thick oil (see examples below). This A sample such as was crystallized from toluene as a waxy solid; mp 48-5. 7 ° C;   Elemental analysis. C13H14OFiveFor S: Calculated C, 55.31; H, 5.00 S, 11.36. Found C, 55.41; H, 5.04; S, 11.30.Example 7 (3a-α, 5α, 6a-α)-(tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3 S, S-Dio of -2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate Oxide   (3a-α, 5α, 6a-α)-(tetrahydro-4H-cyclopenta-1, S-oxy of 3-2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate (42.3 mmol) in carbon tetrachloride (40 mL) -acetonitrile (40 mL) -sodium metaperiodate (8.98 g, 4 mL) in water (60 mL). 2.3 meq) and ruthenium trichloride (44 mg, 0.21 meq) The mixture was stirred while being added. Add an additional amount of sodium metaperiodate (179 mg) to 30 Minutes later to complete the reaction (TLC (silica gel, methanol : Chloroform / 1: 9, visualized in iodine). 1.0 hours in total Later, methylene chloride (300 mL) was added. Separate the organic layer and the aqueous layer Was extracted with an additional amount of methylene chloride (300 mL). Combine organic layers with saturated heavy coal Aqueous sodium acid solution (100 mL) and then saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL mL), dried (MgSO 4)Four) And concentrate under reduced pressure to give the title compound Obtained as a color powder (12.37 g, 98%); mp 114-119 ° C .;   Elemental analysis. C13H14SO6For: Calculated C, 52.35; H, 4.37. S, 10.75. Found C, 52.32; H, 4.73; S, 10.69.Example 8 (±)-(1R *, 2R *, 4S *)-2- (5,6-dichloro-1H-benz Imidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) cyclopentanol   Sodium hydride (416 mg, 10.4 meq, 60% oil dispersion ) With 5,6-dichloromethane in anhydrous N, N-dimethylformamide (35 mL). Robenzimidazole (LB Townsend and GR Reva) nkar,Chem. Rev ..  1970, 70, 389, and their references. (1.50 g, 8.00 mmol). This mixture The material was stirred at 25 ° C. for 45 minutes. (3a-α, 5α, 6a-α)-(tetrahi Doro-4H-Cyclopenta-1,3-2-dioxathiol-5-yl) methyl   S, S-dioxide of benzoate (3.05 g, 10.2 mmol) (real (Produced in Examples 7, 8 and 9) in several portions over 5 hours Added. Stirring was continued overnight at ambient temperature. Remove volatiles under reduced pressure and remove The residual oil was refluxed for 1,4-dioxane (130 mL) -water (10 mL). In 4M sulfuric acid (2.3 mL). The solution after 10 minutes under reflux Was basified with 5N sodium hydroxide, heated at 50 ° C. for an additional hour, and And then neutralized with an additional amount of acid. Residual solids were obtained by evaporation of the volatiles under reduced pressure. This was extracted with chloroform and unreacted 5,6-dichlorobenzimidazo And then crystallized from ethanol-water to give the title compound as a white powder. Powder (2.09 g, 87%). Ethanol-water for such samples? Recrystallization afforded the title compound as white granules; mp 244-24. 5 ° C;   Elemental analysis. C13H14NTwoOTwoClTwo・ 0.02 CTwoHFiveAbout OH: Calculated value C H, 4.71; N, 9.27; Cl, 23.47. Measured value C, H, 4.74; N, 9.28; Cl, 23.60.Example 9 (±)-(1R *, 2R *, 4S *)-4- (acetoxymethyl) -2- (5, 6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -cyclopentyl acetic acid ester   (±)-(1R *, 2R *, 4S *)-2- (5,6-dichloro-1H-benzene Zimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) cyclopentanol ( 7.80 g, 25.8 mmol) in pyridine (50 mL) -acetic anhydride (50 mL) And the solution was stirred overnight. Remove volatiles in vacuo, and The residual oil was washed with methylene chloride (150 mL) and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1 00 mL). Dry the organic layer (sodium sulfate) and evaporate To a glass (9.91 g, 99%);   Elemental analysis. C17H18NTwoOTwoClTwo・ 0.1 CHTwoClTwoAbout: Calculated value C H, 4.70; N, 7.26; Cl, 18.55. Measured value C, 52.86; H, 4.74; N, 7.25; Cl, 18.50.Example 10 (±)-(1R *, 2R *, 4S *)-4- (acetoxymethyl) -2- (2- Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -cyclope Ethyl acetate   N-bromosuccinimide (4.54 g, 25.5 mmol) was added to anhydrous N, N- (±)-(1R *, 2R *, 4S *)-in dimethylformamide (46 mL) 4- (acetoxymethyl) -2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazo Ru-1-yl) -cyclopentyl acetate (8.95 g, 23.2 mmol) ). This solution was maintained at about 70 ° C. (oil bath) for 5 hours. volatility The material was removed in vacuo and the residual orange syrup was chromatographed on silica gel. Raffy. The title compound was eluted with chloroform to give a pale yellow solid (5.14). g, 48%); melting point 122-125 ° C;   Elemental analysis. C17H17NTwoClTwoBrOFourAbout: calculated value C, 43.99; H N, 6.04; Total halogen as Br, 51.65. Measured value C, 44.06; H, 3.70; N, 5.97; total halogen as Br, 5 1.74.Example 11 (-)-(1S, 4R) -4-amino-2-cyclopentene-1-methanol, And its enantiomer (+)-(1R, 4S) -4-amino-2-cyclope Analysis of benzene-1-methanol   For a sample of the title compound, see Bruckner, H .; , Wittner, R . And, Model, H .; , "Automated Enantiosepa ratio of Amino Acids by Derivatizat ion with o-Phthalaldialdehyde and N-Ac yilated Cysteines ", J. Chrom., 476 (1989). 73-82. o-phthaldialdehyde and N -Derivatizing agent for derivatizing acetyl-L-cysteine ent). For chromatographic separation, Optima I IODS 100 × 4.5 mm, 3 μm column (III Supplies Co. Co., Meriden, CD) and initially 100% sodium acetate buffer. Using buffer, 40 mM, pH 6.5, to 18% acetonitrile for 15 minutes Followed by a linear gradient of 18% acetonitrile for 15 minutes Sa A density gradient at 0.9 mL / min was used. Detection was performed at 338 nm. sample Was dissolved in 0.1 molar borate buffer, pH 10.4. Sample identity and And purity were confirmed by comparison with genuine standard materials (EP 434450). See (June 26, 1991). The retention time of the (1S, RS) isomer is About 21 minutes. The retention time of the (1R, 4S) -isomer was about 22 minutes.Example 12 (±) -cis-4-amino-2-cyclopentene-1-methanol   The dried 3L flask for 2L is connected to a stirrer and nitrogen supply device A thermometer with a gas inlet adapter and a septum were attached. This frus The mixture was purged with nitrogen, immersed in an ice-cold acetone bath, and Lithium aluminum hydride solution in drofuran (1.0 mol, 800 mL, 0 . 80 mol, Aldrich) was added via cannula. Anhydrous tetrahi Using drofuran (2 x 15 mL) in lithium aluminum hydride solution Went too far. The solution is cooled to 0 ° C. and the (±) -cy 4-Toluenesulfone of s-4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylic acid While maintaining the slurry of the acid salt in a suitable state, maintain the temperature below 10 ° C. Added via cannula at a rate to control the generation of hydrogen (about 1 hour) . The flask was rinsed with anhydrous tetrahydrofuran (2 × 15 mL) and The putam was replaced with a reflux condenser. Add the resulting clear light amber solution at 2 o'clock Warmed slowly until a gentle reflux was achieved over this period, at which point The solution became opaque. After refluxing overnight (16 hours), remove the heating bath. Sodium fluoride (136.3 g, 3.25 mol, grade powder for reagent) Was added and the condenser was set back for downward distillation. Water this mixture Distilled until a fresh slurry was obtained (700 mL of distillate was collected), followed by ice Cooled in bath. Add diethyl ether (anhydrous, 500 mL) and add The condenser was replaced with an additional funnel containing water (43 mL, 2.4 mol). this Care must be taken to control the rate of hydrogen evolution and maintain the temperature at 10 ± 5 ° C. Add very slowly (2 hours) while wiping. During that time, add water (54 mL) first. To Add to the recovered distillate and add enough additional tetrahydrofuran 900 mL (6% HTwoO). The reaction mixture is filtered with suction. And the cake was replaced and washed with tetrahydrofuran (100 mL). 6% water A slurry of the cake using a portion of a tetrahydrofuran solution (300 mL) After washing, the cake was returned to the reaction flask. 6% of this cake Triturate (25 minutes) in water-tetrahydrofuran (400 mL), filter, and Then, replacement washing with 6% water-tetrahydrofuran (200 mL) was performed. Matching The filtrate was concentrated in vacuo to a pale yellow oil (44.07 g, 67.8 according to HPLC). %, See Example 3). Pure title compound, water, and traces This oil containing an amount of tosylate salt rapidly darkened at ambient temperature. This Oil immediately reacts to give N-BOC derivative (stable crystalline solid) (See example below). Return the filter cake to the flask and remove Triturated in Tanol (800 mL) for 48 hours. Rubber slurry obtained And the cake was washed with methanol (200 mL). This filtrate Was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid (56.80 g, 20.9 by HPLC). % Yield; total final yield 88.7%).Example 13 (±) -cis-4-amino-2-cyclopentene-1-methanol   According to the method of Example 12, but on a scale of about 2 times ((±) -2-azabicyclo [ 2.2.1] hept-5-en-3-one (97.40 g, 0.8924 mol) with the title compound The title compound was obtained in the form of an extract containing the product (considering the aliquots removed). 0.7926 mol, 88.8% of theory) (calculated by the method of Example 11).Example 14 (±) -cis-tert-butyl N- [4- (hydroxymethyl) -2-cyclopen Ten-1-yl] carbamate   Combine the tetrahydrofuran extracts from the previous example to 1031 g under vacuum Concentrate, cool in an ice-water bath, and add sodium bicarbonate (97.46 g, 1.16 mol) in water (5. 00 mL) mixture was added. This operation was performed using di-tert-butyl bicarbonate (204.5 g, 0 .9501 mol). The mixture was stirred at 5 ° C. for 2 days. Obtained in the previous example The solvent of the methanol extract was evaporated to an oily solid (136.64 g), which was mixed Added to the solution. After warming to room temperature, the organic solvent was evaporated under vacuum to give From the rally hexane and methylene chloride three times and then again hexane (200 each mL). The solvent of the organic extract was evaporated to an oil, which was Crystallize from sun (about 300 mL) to give the title compound (154.15 g, 0.7229 mol) Obtained. Separation of mother liquors by chromatography and further generation (10.5 g, 0.0491 mol, starting lactate considering the aliquots removed) 86.6% of the theoretical value from Tom)Example 15 (±) -cis- [4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclo Penten-1-yl] methanol   (±) -cis-tert-butyl N- [4- (hydroxymethyl) -2-cyclope Nenten-1-yl] carbamate (50.0 g, 0.230 mol) The mixture was stirred and mixed at 0 ° C. for 1.0 hour in methylene chloride (1.5 L) containing loacetic acid. Volatilization After evaporation of the volatile substances, the trifluoroacetic acid of the amine described in Example 27 as a dark oil Salt remained. To this oil, t-butanol (350 mL), potassium carbonate (65 g) ), 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene (Aldrich, 54% as 97%) (0.7 g, 0.230 mol). Return the resulting mixture with vigorous stirring for 3 days. Shed. The volatiles were removed under vacuum and the residue was triturated with methanol. Methaneau The soluble material was chromatographed on silica gel. Crude product is 2% meta The residue was eluted with nor-chloroform to obtain an orange solid (38.0 g). Ethyl acete Crystallization from hexane-hexane gave the title compound as orange crystals (34.0 g, 49%). Melting point 96-98 ° C;1H-NMR (DMSO-d6) And mass spectrum (CI) is consistent with the structure and corresponds to the chiral enantiomer described in Examples 18 and 26. Identical to the Mer sample.   result of analysis  C13H12NTwoClTwoOThreeCalculated for: C, 47.55; H, 3.99: N, 9.24.             Cl, 23.39.             Found: C, 47.75; H, 4.10; N, 9.20; Cl, 23.52.   Continue eluting from the columnfContains the title compound with small amounts of low impurity impurities Further fractions were obtained. Combine these fractions with the above crystallized mother liquor and add ethyl Recrystallized from acetate-hexane and1Has an H-NMR spectrum An additional orange solid (16.7 g) was obtained, for an overall yield of 73%.Example 16 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-3- (acetoxymethyl) -5-4 , 5-Dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate Tate and (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-3- (acetoxymethyl ) -5- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentane Diyl diacetate   (±) -Cis- [4- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclic Lopenten-1-yl] methanol (20.0 g, 66.0 mmol) and N-methyl Ruforin N-oxide (Aldrich, 60% aqueous solution, 12.0 mL, 69 m mol) of acetone (280 mL) in osmium tetroxide (t-butyl alcohol). 2.5% in alcohol, Aldrich, 1.24 mL) was added. 18 hours stirring at room temperature After stirring, volatiles were removed under vacuum and the residue was pyridine (200 mL)-anhydrous Stirred with acetic acid (40 mL) for an additional 18 hours. Concentrate the solution to a thick red oil This was partitioned between saturated aqueous sodium carbonate and chloroform. Chloroform layer Was dried (sodium sulfate) and then concentrated to an oil under vacuum. Notation of isomer The mixture of compounds was eluted from the silica gel column with 2% methanol-chloroform. From ethyl acetate-hexane (prepared by the method of Example 1 (1R* , 2S*) -Crystallized (seeded with crystals of the isomer)±) -(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5 -Dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (17.4 g, 57%). Melting point 154-156 ° C;1H-NMR (DMSO -D6) Is the same as that of the sample described in Example 1.   The crystallization of the mother liquor component from ethyl acetate-hexane was continued, and orange crystals (±) -(1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5 -Dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (8.82 g, 29%), mp 105-107 ° C;1H-NMR (DMSO -D6).result of analysis   C18H20NTwoClTwoO8For C: 46.67; H, 4.35; N, 6.05; C            l, 15.31.           Found: C, 47.75; H, 4.10; N, 9.20; Cl, 23.52.Example 17 (±) (1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-3- (acetoxymethyl) -5- (2 -Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2 -Cyclopentanediyl diacetate   (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyldi Acetate (5.00 g, 10.8 mmol) was added to ammonia / methanol (about 2N, 10 (0 mL) at room temperature for 18 hours. The volatiles are evaporated under vacuum to Identical to the chiral sample described in Example 19 on a silica gel TLC plate. RfValue of an orange solid (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -5- ( 4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1,2 -Cyclopentanediol remained as residue. This solid is converted to isopropanol ( (200 mL) with Raney nickel / hydrogen (45 psi). Celi catalyst It was filtered with te. After washing the filtrate, it was evaporated to dryness under vacuum. Residue described in Example 2 did Refluxed in formic acid (96%, 50 mL) for 1 hour. Oil remaining after formic acid evaporation Was dissolved in methanol. Adjust the pH to 13 with 5N aqueous sodium hydroxide The solution was stirred at room temperature for 1 hour to hydrolyze the formate. pH 1N hydrochloric acid Was adjusted to 7 and volatiles were removed by evaporation under vacuum. Pyridine (100m L) and acetic anhydride (4 mL) were added to the residue and the mixture was stirred at room temperature overnight. true After evaporating volatiles under air, silica gel with 1% methanol / chloroform Chromatography yields white crystals from ethanol / water (±)-(1R* , 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro B-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyldi Acetate was obtained.1H-NMR (DMSO-d6) Was consistent with the structure. (±)- (1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6- Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanedi Dissolve ildiacetate (2.5 g, 5.7 mmol) in dry dioxane (15 mL) And recrystallized N-bromosuccinimide (2.10 g, 11.5 mmol) The solution was refluxed with the addition all at once. After 5 minutes of reflux, the solvent of the reddish brown solution is evacuated Evaporated under to a red oil. The chloroform solution of this oil is washed with water and then (Sodium sulfate). Concentrate the chloroform solution to an oil, Chromatography on silica gel. Product containing fractions are 2-4% methanol Eluted with n-chloroform. Crystallization from ethyl acetate-hexane A white solid was obtained (1.5 g, 50%);1H-NMR (DMSO-d6) Indicates title Consistent with the structure of the compound. The sample was rechromatographed on silica gel. Eluted with chloroform and crystallized from ethyl acetate-hexane , White crystals (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) ) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1- Il)- result of analysis  C19H19NTwoBrClTwoO6For C: 43.70; H, 3.67; N, 5.3              7; 20.37.           Found: C, 43.65; H, 3.68; N, 5.35; 20.32.Example 18 (1S, 4R)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclic Lopenten-1-yl] methanol   (-)-(1R, 4S) -tert-butyl N- [4- (hydroxymethyl) -2 -Cyclopenten-1-yl] carbamate (15.00 g, 70.3 mmol) According to the method of Example 1, (1S, 4R)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroa Nilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol, and After elution from the ram with 1: 1 hexane-chloroform, it was isolated as a yellow powder, Re-solidified from luacetate-hexane (9.97 g, 47%). Melting point 94.5 − result of analysis  C12H12NTwoClTwoOThree・ 0.18C6H14For C: 49.30; H, 4.            59; N, 8.79; Cl, 22.25.           Found: C, 49.64; H, 4.64; N, 8.68; Cl, 22.10.Example 19 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and (1R, 2 (S, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (h (Droxymethyl) -1,2-cyclopentanediol   (1S, 4R)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cy Clopenten-1-yl] methanol (8.60 g, 27.6 mmol) and N-methyl Morpholine N-oxide (Aldrich, 60% aqueous solution, 5.02 mL, 29.0 mm ol) in osmium tetroxide (Aldrich, t-butyl) in acetone (90 mL) solution. (2.5% in chill alcohol, 0.51 mL) was added. After shaking for 18 hours at room temperature , A further 0.25 mL of a 60% N-methylmorpholine N-oxide aqueous solution was added. The solution was stirred for another 5 hours. Evaporate the volatiles under vacuum and elute the residue with 95% After recrystallization twice from ethanol, yellow powder (1S, 2R, 3R, 5R) -5- ( 4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1,2 − result of analysis  C12H14NTwoClTwoOFiveFor C: 42.75; H, 4.19; N, 8.31; C            l, 21.03.           Found: C, 42.84; H, 4.21; N, 8.24; Cl, 21.09.   The mother liquor was analyzed by silica gel chromatography for 7-8% methanol-chloroform. Elution with chloroform gave the (1R, 2S) -isomer; 90% ethanol or From the yellow powder (1R, 2S, 3R, 5R) -5- (4,5-di- Chloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclope result of analysis  C12H14NTwoClTwoOFiveFor C: 42.75; H, 4.19; N, 8.31; C            l, 21.03.           Found: C, 42.87; H, 4.15; N, 8.30; Cl, 21.14.   Elution with 8-10% methanol-chloroform1Two kinds of differences in H-NMR A white solid (2.9 g) was obtained which was shown to be an approximately 1: 1 mixture of Was.   Further elute from the column with 10-20% methanol-chloroform and further elute 1R, 2S, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino)- The fraction containing 3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol is This was solidified from 90% ethanol to give a white powder (2.23 g). The overall isomer yield was 43%.Example 20 (1S.2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dic (Rolo-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate   (1S, 4R)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cy Clopenten-1-yl] methanol (3.75 g, 11.1 mmol) Acetylation was performed as in Example 16 in aqueous acetic acid. Crude product is 2% methanol -Elute from the silica gel column with chloroform and solidify from ethyl acetate (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- ( 4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyldia The acetate was obtained (5.13 g, 100%). NMR is the same as in Example 1. This sample was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as a yellow powder. result of analysis  C18H20NTwoClTwoO8For C: 46.67; H, 4.35; N, 6.05; C            l, 15.31.           Found: C, 46.74; H, 4.36; N, 5.96; Cl, 15.38.Example 21 (1S.2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dic Rollo-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl Diacetate   (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-di Chloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate ( 4.42 g, 9.97 mmol) in the same manner as the racemic sample described in Example 2. Was converted to something. The crude product is chromatographed on silica gel with 5% Eluted with ethanol-chloroform, evaporate the solvent and remove the ash from ethanol. White foamy solid (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclo Pe result of analysis  C19H20NTwoClTwoO6For C: 51.49; H, 4.55; N, 6.32; C            l, 16.00.           Found: C, 51.33; H, 4.58; N, 16.27; Cl, 15.90.Example 22 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazo 1-yl) -1- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanedioe Le   (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanedii Ludiacetate (0.96 g, 2.17 mmol) and sodium carbonate (0.230 g, 2.17 mmol) in water (3 mL) -ethanol (15 mL) -methanol (15 mL) The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Adjust pH to 7 with acetic acid and remove volatiles under vacuum Was removed. The remaining solid was slurried with water (25 mL) and filtered. 2: 1 Resolidified from ethanol-methanol to obtain white powder (1S, 2R, 3R, 5R). ) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- ( Hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol was obtained (408 mg, 60 %). result of analysis  C13H14NTwoClTwoOThreeCalculated for: C, 49.23; H, 4.45; N, 8.83; C            l, 22.36.           Found: C, 49.25; H, 4.47; N, 8.83; Cl, 22.46.Example 23 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-be Nsimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclope Tandiol   (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanedii Ludiacetate (2.00 g, 4.51 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (9 mL) and heated to 90 ° C. N-bromosuccinimide (1.62 g, 9.02 mmol) was added in four portions over 5 hours. Steam volatiles under vacuum Fired. The residue is separated by chromatography on silica gel, the product being 3 Eluted as yellow glass with 0-50% ethyl acetate-hexane (1. 00g, 43%).1H-NMR (DMSO-d6) Was consistent with the structure. This sample Nato carbonate in water (3 mL) -ethanol (15 mL) -methanol (15 mL) The protecting group was removed with lithium (203 mg, 1.9 mmol) at room temperature for 5 hours (d eblock). The pH was adjusted to 7 with acetic acid. The solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue is To give a white powder, which was chromatographed. 10-12% Elution from the silica gel column with ethanol-chloroform -After solidification from methanol, white powder (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3 -(Hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol was obtained (410 mg, 5 result of analysis  C18H18NTwoBrClTwoOThreeFor C: 39.43; H, 3.31; N, 7.            07;           26.86.           Found: C, 39.62; H, 3.37; N, 7.02; 26.75, with all halogens as Cl.            .Example 24 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropyl Amino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol   (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (2-bromo -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclo Pentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) in water: ethanol / 2 : 1 (7.5 mL) and cyclopropylamine (0.66 mL, 9.6 mmol) Both were refluxed under nitrogen for 18 hours. TLC (silica gel, 10% methanol-c Roloform), so that RfComplete conversion to a single low value spot It has been shown. Add 1N sodium hydroxide (0.96 mL) and evaporate volatiles. Fired. The residue was chromatographed on a silica gel flash column. The title compound is eluted with 10% methanol-chloroform as a colorless glass. And solidified from water: ethanol / 2: 1 (5 mL) to give an off-white powder (207 mg, result of analysis  C16H19NThreeClTwoOThreeFor C: 51.63; H, 5.15; N, 11.29;           Cl, 19.05.           Found: C, 51.37; H, 5.10; N, 11.16; Cl, 19.25.Example 25 (1R, 4S) -4-amino-2-cyclopentene-1-methanol   (-)-(1S, 4R) -4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylic acid (Chiroscience Ltd., Cambridge, England; 40.00g, 0.315mol) The mixture in lahydrofuran (300 mL) is mixed with tetrahydrofuran (Aldo (Rich, 485 mL) with 1M lithium aluminum hydride in 1.5 hours The mixture was stirred on an ice bath while being added. The temperature during this addition must not exceed 0 ° C. Mixed The combined solution was returned to room temperature, and then refluxed for 1 hour, and maintained at reflux for 2.5 hours. Mixed Cool the mixture to room temperature, add sodium fluoride (89.6 g), and add 0.5 hour Stirring was continued. The mixture was cooled (in an ice bath) and water (23 mL) was added slowly. . Stirring was continued for another 0.5 hour. The precipitate was collected by filtration and subjected to 40% methanol-tetrahydrofuran. Extracted with drofuran (2 × 300 mL). After filtration and washing, air and light The mixture was concentrated to a colorless oil which rapidly darkened with, and used immediately (Example 16). This result of analysis  C6H11NO ・ 0.31HTwoCalculated for O: C, 60.69; H, 9.86; N, 11.8.            0.           Found: 61.12; H, 9.79; N, 11.38.Example 26 (1R, 4S)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclic Lopenten-1-yl] methanol   The filtration-washing solution obtained from Example 25 was concentrated, and t-butanol (400 mL) was added. Added to the residual oil. This solution was treated with 1,2,4-trick by the method of Example 10. Loro-5-nitrobenzene (Aldrich, 71.3 g as 97%, 0.315 mol ). After evaporating the volatiles under vacuum, the reaction mixture Was subjected to chromatography on a silica gel column to give 1: 1 hexane-ethylacetate. Eluted with tate and ethyl acetate. The crude product is chromatographed again on silica gel. Eluted with 4-6% methanol-chloroform on chromatography. Product The combined fractions gave 58 g of a reddish solid after evaporation of the solvent. This solid D The solid was re-solidified from chloroacetate-hexane to give (1R, 4S)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl] Methanol was obtained (34.5 g, (-)-(1S, 4R) -4-amino-2-cyclo). result of analysis  C12H12NTwoClTwoOThreeFor C: 47.55; H, 3.99; N, 9.24;           Cl, 23.39.           Found: C, 47.56; H, 4.01; N, 9.25; Cl, 23.30.   Continuing the elution from the column (above), a further yellow powder (18.0 g, 19%) was obtained. ,this is1From 1 H-NMR, (1R, 4S)-[4- (2,5-dichloro-4-ni) Tolanilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol Was shown to be the title compound.Example 27 (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dic (Rolo-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate and (1S, 2R, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dic (Rolo-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate   (1R, 4S)-[4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-ci Clopenten-1-yl] methanol (17.00 g, 56.1 mmol) And the triol mixture was acetylated as in Example 16. Acetyl The crude red oil isolated after the reaction was separated by silica gel chromatography to give the title compound Was eluted with 2% methanol-chloroform. Ethyl acetate-hex (1R, 2S, 3S, 5S) -3 of two kinds of yellow needles by fractional crystallization from sun -(Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1 2,2-cyclopentanediyl diacetate was obtained (12.78 g, 49%). Fusion Point 1 result of analysis  C18H20NTwoClTwoO8For C: 46.67; H, 4.35; N, 6.05; C            l, 15.31.           Found: C, 46.74; H, 4.40; N, 6.09; Cl, 15.22.   The fractional crystallization of the mother liquor component from ethyl acetate-hexane was continued, and the orange crystals (1 S, 2R, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro -2-Nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate was obtained. 2.45 g, 10%). Melting point 122-124 ° C;1H-NMR (DMSO-d6)   The mother liquors were combined and evaporated to give the title compound (1About 1: 1 mixing An additional 9.50 g (40%) of the compound was obtained.Example 28 (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dic Rollo-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl Diacetate   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-di Chloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate Converted to the title compound as in Example 2. The crude product after formic acid treatment is Chromatography, eluting with 10% ethyl acetate-hexane. . The solvent in the product-containing fractions was evaporated to give a white foamy solid from ethyl acetate ( 1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro B-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyldi A result of analysis  C19H20NTwoClTwoO6-Calculated value in 0.1 EtOAc:           C, 51.54; H, 4.64; N, 6.20; Cl, 15.68.           Found: C, 51.29; H, 4.69; N, 6.19; Cl, 15.91.Example 29 (1S, 2R, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazo -L-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanedioe And (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzy Midazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentane Diol   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-di Chloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate and And (1S, 2R, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-di Chloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate About 1: 1 mixture (4.30 g, 9.28 mmol) was added to 1: 1: 1 water-ethanol-medium. Remove with sodium carbonate (97 mg) in ethanol (100 mL) at room temperature for 24 hours. Acetylated. The pH was adjusted to 7 with acetic acid and volatiles were removed under vacuum. Remaining Extraction operation was performed from the solid thus obtained with methanol. The methanol filtrate is evaporated to dryness under vacuum I let it. The remaining solid was dissolved in ethanol (55 mL) -water (20 mL), and sulfuric acid was added. And adjusted to pH 5-6 with iron powder (325 mesh, 99.9%, Aldrich, 5.18 g, 93 meq) and ferrous sulfate heptahydrate (Aldrich, 98 +%, 1. (30 g, 4.58 meq) for 4 h. The solid was collected by filtration and filtered with ethanol. After washing, the mixture was concentrated to an oil. Triethyl orthoformate (55 mL) and meta Sulfonic acid (0.05 mL) was added to the oil and the resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. Stirred. Concentrate in vacuo to an oil, which is diluted with 1N hydrochloric acid (50 mL) -dioxane (5 mL). After 2.5 hours, adjust the pH to 7 with 1N sodium hydroxide And the volatiles were evaporated under vacuum. The remaining solid is chromatographed on silica gel. I made a fee. Elution with 10-12% methanol-chloroform yielded (1S, 2R, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1 -Yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol To obtain white crystals by crystallization from ethyl acetate-hexane. result of analysis  C13H14NTwoClTwoOThreeCalculated for: C, 49.23; H, 4.45; N, 8.83; C            l, 22.36.           Found: C, 49.20; H, 4.45; N, 8.78; Cl, 22.37.   Continue elution from the column with 15-20% methanol-chloroform and add the title compound. Followed by the fraction containing (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (5,6- Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) A fraction containing only 1,2-cyclopentanediol was obtained, and 10% This was isolated as white crystals by crystallization from propyl-ethyl acetate (605). m result of analysis  C13H14NTwoClTwoOThreeCalculated for: C, 49.23; H, 4.45; N, 8.83; C            l, 22.36.           Found: C, 49.29; H, 4.46; N, 8.87; Cl, 22.26.Example 30 (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (2-bromo- 5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclope Tandiyl diacetate   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanedii Ludiacetate (1.40 g, 2.94 mmol) was brominated as in Example 3. The volatiles were removed under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. . The crude product eluted with 20-30% hexane-ethyl acetate as a colorless oil Was. A chloroform solution of this oil is mixed with water to remove succinimide Washed. Dry the chloroform solution (sodium sulfate) and evaporate to dryness under vacuum Let me result of analysis  C19H19NTwoBrClTwoO6-Calculated value at 0.05 EtOH:           C, 43.74; H, 3.71; N, 5.34; 20.28.           Found: C, 43.74; H, 3.69; N, 5.35; 20.41.Example 31 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-be Nsimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclope Tandiol   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanedii Rudiacetate (660 mg, 1.26 mmol) was deacetylated as in Example 4. And solidified from 1: 1 ethanol-methanol to give the title compound as a white powder. Was result of analysis  C13H13NTwoBrClTwoOThreeFor C: 39.43; H, 3.31; N, 7.            07;           26.86.           Found: C, 39.48; H, 3.29; N, 7.00; 26.90.Example 32 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- "5,6-dichloro-2- (cyclopropyl Amino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl- 1,2-cyclopentanediol   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (2-bromo -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclo Pentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) in water: ethanol / 2: 1 (7.5 mL) in cyclopropylamine (Aldrich newly opened (Ampoule, 0.66 mL, 9.6 mmol) under nitrogen for 18 h. Starting material was determined by TLC (silica gel, 10% methanol-chloroform). RfComplete conversion to a single spot with lower values was shown. 1N sodium hydroxide (0.96 mL) was added and the volatiles were evaporated. Silica gel flash Chromatography on a column The title compound was 10% methanol Eluting with roloform as a colorless vitreous material, water: ethanol / 2: 1 (5 m L) to give a white powder (170 mg, 48%). Melting point 219-220 ° C; [See Examples 26-28 and 30]result of analysis   C16H19NThreeClTwoOThreeFor C: 51.63; H, 5.15; N, 11.29;           Cl, 19.05.           Found: C, 51.36; H, 5.06; N, 11.25; Cl, 19.16.Example 33 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropyla Mino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol   (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (2-bromo -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclo Pentanediyl diacetate (1.00 g, 1.92 mmol) was added to ethanol (10 mL). ) With isopropylamine (1.6 mL, Fluka) in nitrogen for 24 h under nitrogen did. Isopropylamine (0.80 mL) was added again and reflux continued for another 4 hours. I did. Evaporate the volatiles, dissolve the residue in ethanol and add 1N sodium hydroxide (1.90 mL) was added and the volatiles were again evaporated. Silica gel residue The column was chromatographed. The title compound is 10% methanol-ethyl The acetate eluted as a colorless glass. After concentration of the ethanol solution, the ash The title compound was obtained as a white foamy solid (360 mg, 46%). This sample is 95% water − Trituration and solidification with 5% methanol gave the title compound as a white powder (96%). [See Examples 16-18 and 20]result of analysis   C16Htwenty oneNThreeClTwoOThree・ 1.3HTwoCalculated for O: C, 48.32; H, 5.98;           N, 10.57; Cl, 17.83.           Found: C, 48.08; H, 5.91; N, 10.41; Cl. 18.13.Example 34 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- (5,6-dichloro-2-amino) No-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 , 2-Cyclopentanediyl diacetate (750mg, 1.44mmol) in ethanol (10 mL). Hydrazine hydrate (55%, 0.41 mL, 7. 2 mmol) was added and the solution was refluxed for 2 hours. Volatile substances left after evaporation Resolidify the white solid from ethanol-water in methoxyethanol (20 mL) Stir and mix with Raney Nickel (pre-equilibrated under hydrogen) for 30 minutes Was. The catalyst was filtered off, and the filtrate was made slightly basic with an aqueous sodium hydroxide solution to remove acetic acid groups. Eliminate completely. Neutralize the solution and evaporate volatiles. Remaining solid in ethanol Recrystallization from water gave the title compound as a pale pink solid (97 mg, 20%). Melting point [See Example 1-3]result of analysis   C13HFifteenNThreeClTwoOThreeFor C: 47.01; H, 4.55; N.12.65;           Cl, 21.35.           Found: C, 46.72; H, 4.60; N, 12.46; Cl, 21.08.Example 35 (±)-(1R * , 2R * , 4S * )-2- (2-cyclopropylamino-5,6 -Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl -Clopentanol   (±)-(1R*, 2R*, 4S*) -4- (Acetoxymethyl) -2- (2- Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -cyclope Methyl acetate (500 mg, 1.50 mmol) was added to cyclopropyl according to the method of Example 32. Reaction with ropylamine (0.73 mL). The crude product is chromatographed on silica gel. The title compound is a colorless glass with 5% methanol-ethyl acetate. Eluted as a solid, which was solidified from ethyl acetate-hexane to give a white powder. (180 mg, 48%). Melting point 251-253 ° C; [See Example 5-7]result of analysis   C16H19NThreeClTwoOTwoFor C: 53.97; H, 5.34; N. 11.80;           Cl, 19.91.           Found: C, 53.72; H, 5.42; N, 11.52; Cl, 19.64. Example 36 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (si Clobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxy Cimethyl) -1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 , 2-Cyclopentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) Dissolved in ethanol (7 mL) and cyclobutylamine (0.41 mL, 4.8 mmol) ) Was added. The solution was refluxed under nitrogen for 18 hours. Evaporate volatiles, 0 ° C The residue was stirred in methanol (20 mL) half-saturated with ammonia for 18 hours. did. Evaporate volatiles under vacuum and crystallize the residue from ethanol-water The title compound was obtained as a white solid. Melting point 250 ° C (decomposition); [See Example 5-7]result of analysis   C17Htwenty oneNThreeClTwoOThree・ 0.15HTwoO ・ 0.05CTwoHFiveOH calculated:           C, 52.49; H, 5.56; N, 10.74; Cl, 18.12.           Found: C, 52.34; H, 5.47; N, 10.52; Cl, 17.99.Example 37 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (1 -Azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxy Methyl) -1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 , 2-cyclopentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) in ethanol (7 mL). Azetidine (Aldrich, 250mg, 98% 4.4 mmol) was added and the solution was refluxed under nitrogen for 48 hours. methanol Neutral ammonia (saturated at 0 ° C., 20 mL) is added to the cooling solution and The solution was stirred for another 18 hours. The volatiles are evaporated and the residue is ethanol (10 m L), and 1N sodium hydroxide (0.96 mL) was added. Volatilization The volatiles were evaporated and the remaining solid was triturated with water (3 mL) and filtered. Acetonit The solid was re-solidified from ril-methanol to give the title compound as a white powder (14 [See Examples 8-10]result of analysis   C16H19NThreeClTwoOThreeCalculated for: C, 51.63; H, 5.14; N, 11.29;           Cl, 19.05.           Found: C, 51.45; H, 5.10; N, 11.27; Cl, 18.96.Example 38 (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-5- [5,6-dichloro-2- (Si Clopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydro (Xymethyl) -1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5R*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 , 2-cyclopentanediyl diacetate (Example 39, 1.00 g, 1.87 mmol ), Cyclopropylamine (Aldrich, 1.7 mL, 24 mmol) and none Water ethanol (10 mL) was refluxed under nitrogen for 48 hours. Cool the reaction solution, N sodium hydroxide (1.2 mL) was added. Evaporate volatiles under vacuum The remaining oily solid was chromatographed on silica gel. 5% methanol Roux Elution with ethyl acetate gave a white powder-containing fraction (200 mg). 1: 1 The crystals were recrystallized from water-ethanol to give white crystals (±)-(1R*, 2S*, 3R* , 5R*) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H- Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclo Pentanediol was obtained (180 mg, 40%); mp> 250 ° C .; [See Examples 10-14]result of analysis   C16H19NThreeClTwoOThreeCalculated for: C, 51.63; H, 5.14; N, 11.29;           Cl, 19.05.           Found: C, 51.53; H, 5.18; N, 11.22; Cl, 18.97.Example 39 (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (si Clopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl- 1,2-cyclopentanediol   Part A. (±)-(1S * , 2R * , 3R * , 5R * )-5- (5,6-dichloro- 1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2- Cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclo Pentanediyl diacetate (Example 2, 3.00 g, 6.77 mmol) was added to methanol (100 mL). Methanol saturated with ammonia at 0 ° C. (100 mL) was added and the solution was stirred at room temperature overnight. The volatiles are evaporated under vacuum, The remaining solid was slurried with water and filtered to give the title compound as a brown powder (2.02 g, 94%).   Part B. (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- (5,6-dichloro- 1H-benzimidazol-1-yl) -3-iodo-1,2-cyclopentane Diol   (±)-(1S*, 2R*, 3R*, 5R*) -5- (5,6-Dichloro-1H- [Benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl)-], 2-cyclo Pentanediol (part A, 2.00 g, 6.31 mmol) was added to dry DMF (15 parts) under nitrogen. mL) and methyltriphenoxyphosphonium iodide (Aldrich , 3.27 g, 6.94 mmol) in 15 mL of dry DMF was added dropwise over 20 minutes. While cooling (ice bath). Stir for another 30 minutes on ice bath and then for 18 hours at room temperature Continued. Evaporate the volatiles under vacuum and chromatograph the residue on silica gel. - The product elutes with 2% methanol-chloroform and after evaporation of the solvent, A pale yellow powder was obtained (750 mg, 28%);   Part C. (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- (5,6-dichloro- 1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclopentane Diyl diacetate   (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5S*) -5- (5,6-Dichloro-1H- (Benzimidazol-1-yl) -3-iodo-1,2-cyclopentanedioe (Part B, 0.73 g, 1.71 mmol) in ethanol (200 mL) with 5% carbon Under Pd (140 mg) and triethylamine (0.24 mL) under hydrogen (5 0 psi) and shaken for 7.5 hours on a Parr shaker. The catalyst is filtered off (Celite) The ethanolic filtrate was evaporated to a white solid. Pyridine (15 mL) and acetic anhydride (1.3 mL) were added. Allow the resulting solution at room temperature for 18 hours Stirred. Evaporate volatiles and dissolve residual oil in chloroform (50 mL) did. Extract from chloroform solution with aqueous sodium bicarbonate and dry (sulfur acid Sodium). After evaporation of the chloroform, the title compound is a yellow glassy substance. Remained (560 mg, 85%);   D part. (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- (2-bromo-5,6 -Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-si Clopentanediyl diacetate   (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5S*) -5- (5,6-Dichloro-1H- Benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclopentanediyl Diacetate (Part C, 550 mg, 1.43 mmol) was added to dry tetrahydrofuran (1 5 mL). N-bromosuccinimide (520 mg, 2.92 mmol) Was added and the resulting solution was vigorously refluxed for 10 minutes. N-bromosuccinimide ( (100 mg) was added again and the reflux was continued for another 5 minutes. At this point, TLC (5 % Methanol-chloroform developed on silica gel plate). Quality is RfIt was shown to have converted to a slightly higher value UV-absorbing spot . The reaction mixture is quenched by cooling (ice bath) and chloroform (50 mL) Diluted. The solution was washed with water and dried (sodium sulfate). After evaporation of the solvent A yellow solid remained, which was chromatographed on silica gel. Title The mixture was eluted with 5% methanol-chloroform, crushed with ethyl acetate, and A colored powder was obtained (460 mg, 68%). 235-236 ° C (decomposition);   Section E. (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- [5,6-dichloro- 2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- Methyl-1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3R*, 5S*) -5- (2-Bromo-5,6-dic Rolo-1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclope Tandiyl diacetate (part D, 350 mg, 0.75 mmol) and cyclopropane Luamine (Aldrich, 0.53 mL) in methoxyethanol (5 mL) Refluxed for 5 hours. Reaction mixture after cooling 1N sodium hydroxide (0.75 mL) And the volatiles were evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel. I made a fee. The product eluted with 5% methanol-chloroform. Methaneau The crystals were recrystallized from ru-ethyl acetate to give (±)-(1R*, 2S*, 3 R*, 5S*) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H -Benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2-cyclopentanedio (170 mg, 64%). Melting point 231-233 ° C; [See Examples 1 and 2]result of analysis   C16H19NThreeClTwoOTwoFor C: 53.95; H, 5.38; N, 11.80;           Cl, 19.90.           Found: C, 53.75; H, 5.45; N, 11.71; Cl, 19.98.Example 40 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-di Chloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol   (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H- Benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclo Maintain a solution of pentanediol (500 mg, 1.26 mmol) at 148 ° C (oil bath) I Parr bomb in tert-butylamine (Aldrich, 98%, 20 mL) Stir for 8 hours. The bomb was cooled and the resulting pale yellow solution was washed with 1N sodium hydroxide. Of ethanol (1.2 mL). Vaporizing volatiles under vacuum Emitted and the residue was chromatographed on silica gel. 10% of the title compound Eluted as a colorless oil with methanol-chloroform. Dissolve oil in absolute ethanol Dissolve, concentrate to an oil and triturate with water (3 mL) to give a white powder of (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benz Imidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopenta The diol was obtained (303 mg, 61%). Melting point: 116-150 ° C The [See Examples 25-28, 30 and 31]result of analysis   C17Htwenty threeNThreeClTwoOThree・ 0.40HTwoCalculated value for O: C, 51.63; H, 6.07           ; N,           10.62; Cl, 17.93.           Found: C, 51.50; H, 5.99; N, 10.54; Cl, 17.96.Example 41 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxy Cimethyl) -1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -5- (2-Bromo-5,6-dic Rollo-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1 A solution of 2,2-cyclopentanediol (750 mg, 1.44 mmol) was added at 90 ° C ( Tert-butylamine (Aldrich, 98%, 2%) in a Parr cylinder maintained in an oil bath. (5 mL) for 6 days. Evaporate the volatiles under vacuum and remove the remaining solid Methyla Methanol solution (Aldrich, 40%, 2mL) in ethanol (30mL) For 1 hour. The volatiles are evaporated and the remaining solid is chromatographed on silica gel. I went to graphy. Elution with 10% methanol-ethyl acetate gave a colorless The title compound as a glass was obtained. Solidified from water and white powder (±)-(1R* , 2S*, 3S*, 5S*) -5- [2- (tert-Butylamino) -5,6-dic Loro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol was obtained (150 mg, 26%); mp 130-1. 32 ° C;1H-NMR (DMSO-d6) Is the enantiomer described in Example 30 Is the same as [See Example 1-4]result of analysis   C17Htwenty threeNThreeClTwoOTwo・ 0.65HTwoO ・ 0.07CTwoHFiveOH calculated:           C, 51.18: H, 5.94; N, 10.47; Cl, 17.63.           Found: C, 51.34; H, 6.06; N, 10.37; Cl, 17.58.Example 42 (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (a Sopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxy Cimethyl) -1,2-cyclopentanediol   (±)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*) -3- (Acetoxymethyl) -5 (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 , 2-Cyclopentanediyl diacetate (750mg, 1.44mmol) Ethanol (10 mL) with propylamine (1.22 mL, Aldrich) Refluxed under nitrogen for 18 hours. Add isopropylamine (1.22 mL) again And reflux was continued for a further 24 hours. Evaporate volatiles and reconstitute residue in ethanol Dissolve, add 1N sodium hydroxide (1.44 mL) and revaporize volatiles. Fired. The residue was chromatographed on a silica gel column. Title compound Eluted with 10% methanol-chloroform as a colorless glass. Gala The crystalline material was crystallized from ethyl acetate-hexane to give (±)-(1) R*, 2S*, 3S*, 5S*) -5- [5,6-Dichloro-2- (isopropyla Mino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-Cyclopentanediol was obtained (305 mg, 57%); 214 ° C;1H -NMR (DMSO-d6) Is the same as that of the enantiomer described in Example 23. One. [See Example 1-4]result of analysis   C16Htwenty oneNThreeClTwoOThreeFor, C, 51.35; H, 5.66; N, 11.23;           Cl, 18.95.           Found: C, 51.27; H, 5.69; N, 11.17; Cl, 18.88.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 タウンゼント，レロイ・ビー アメリカ合衆国ミシガン州48105，アン・ アーバー，イースト・ドブソン・プレース 3317 (72)発明者 ダルージュ，スーザン・メアリー アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27514，チャペル・ヒル，アゼイリア・ト ライブ 297────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB , GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, M K, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO , RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventors Townsend, Leroy B.             48105, Ann Michigan, United States             Arbor, East Dobson Place               3317 (72) Inventors Darouge, Susan Mary             North Carolina, United States             27514, Chapel Hill, Azalea To             Live 297

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物： ［（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（ シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒド ロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを除き、式中、Ｒ1、Ｒ2及び Ｒ3の少なくとも一つがＯＨであるか、またはＯＨを含むという条件で、Ｒ1はＨ 、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2はＨまたはＯＨであり；Ｒ3はＨまたはＯＨ であり；あるいはＲ2とＲ3が一緒になって結合を形成し；Ｒ4はアミノ、シクロ プロピルアミノ、シクロブチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミ ノ、またはＲ8及びＲ9が隣接する窒素原子と共に４、５または６員の複素環を形 成する−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ5はＨであり；Ｒ6及びＲ7はＣｌである。］ 及び製薬上許容し得るその誘導体。 ２．Ｒ2がＯＨである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ4がシクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミ ノである請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ4がイソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミノである請求項３に記載 の化合物。 ５．式（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の請求項１に記載の化合物及び製薬上許容し 得るその誘導体。 ［（±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（ シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒド ロキシメチル）−１，２−シクロペンタンジオールを除き、式中、Ｒ2はＨまた はＯＨであり；Ｒ4はアミノ、シクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ter t−ブチルアミノ、あるいはＲ9及びＲ9が隣接する窒素原子と共に４、５または ６員の複素環を形成する−ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ5はＨであり；Ｒ6及びＲ7はＣｌ である。］ ６．Ｒ4がシクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミ ノであり；Ｒ5はＨであり；Ｒ6及びＲ7は共にＣｌである請求項５の化合物及び 製薬上許容し得るその誘導体。 ７．Ｒ4がイソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミノである請求項６の化合 物。 ８．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロ ピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチ ル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−アミ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１， ２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｓ*）−２−（２−シクロプロピルアミノ−５，６ −ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル ）シクロペンタノール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロブチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１ −アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシ メチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロ キシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［２−（tert−ブチルアミノ） −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イ ソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１ −アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシ メチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール; 及び （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール 及び製薬上許容し得るその誘導体から選ばれる、請求項１に記載の化合物。 ９．式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物（請求項１で定義したもの）または製薬 上許容し得るその誘導体の少なくとも一種の治療的有効量で対象（subject）を 治療することを含む、対象におけるヘルペスウイルス感染の治療方法。 １０．ヘルペスウイルス感染がサイトメガロウイルス感染である請求項９に記載 の方法。 １１．該化合物が、 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−アミ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１， ２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｓ*）−２−（２−シクロプロピルアミノ−５，６ −ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル ）シクロペンタノール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロブチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−７３−［５，６−ジクロロ−２−（ １−アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロ キシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［２−（tert−ブチルアミノ） −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イ ソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１ −アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシ メチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール;及び （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１−アゼチジニ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジオール 及び製薬上許容し得るその誘導体から選ばれる、請求項９または１０に記載の方 法。 １２．ウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルス及びサイトメガロウイルスの感染の 治療のための医薬の調製における、一種またはそれ以上の請求項１の化合物の使 用。 １３．少なくとも一種の式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物、または製薬上許容 し得るその誘導体を、少なくとも一種の製薬上許容し得る担体または賦形薬と共 に含有する医薬処方。 １４．該化合物が、 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イソプロピルア ミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−アミ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−１， ２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｓ*）−２−（２−シクロプロピルアミノ−５，６ −ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル ）シクロペンタノール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロブチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（１ −アゼチジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシ メチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｒ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロ キシメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｒ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（シ クロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル− １，２−シクロペンタンジオール; （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（tert−ブチルアミノ）−５，６−ジ クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［２−（tert−ブチルアミノ） −５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール; （±）−（１Ｒ*，２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−［５，６−ジクロロ−２−（イ ソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロペンタンジオール 及び製薬上許容し得るその誘導体から選ばれる請求項１３に記載の医薬処方。 １５．下記段階（Ａ）〜（Ｃ）を含む、式（Ｉ）及び（Ｉ−１）の化合物（請求 項１で定義したもの）を単独で、またはその鏡像体となるエナンチオマーと共に 製造する方法。 （Ａ） またはその鏡像体となるエナンチオマーを、 ａ）Ｒ4がＨ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4パーフルオロアルキルである式Ｒ4ＣＯ2 Ｈの化合物、またはＲ4がＨ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒが Ｃ1-4アルキルる式Ｒ4Ｃ（ＯＲ）3の化合物と反応させてＲ4がＨである式（ＩＡ ）または（ＩＡ−１）の化合物を形成し；あるいは ｂ）臭化シアノジェンと反応させてＲ4がＮＨ2である式（ＩＡ）または（ＩＡ− １）の化合物を形成し； （Ｂ） ａ）Ｒ4が水素である式（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の化合物を、Ｒ4が脱離基で ある更なる式（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の化合物に変換し；あるいは ｂ）Ｒ4がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の化合物を 、Ｒ4がアミノまたは先に定義した置換アミノ基−ＮＲ8Ｒ9である更なる式（Ｉ Ａ）または（ＩＡ−１）の化合物に変換し；あるいは （Ｃ）下記式の化合物 （式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は先に定義したものである）またはこれと機能的に 等価なものを、下記式の化合物 （式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義したものであり、Ｌは脱離基である。） と反応させてＲ4が水素、ハロゲンまたは−ＮＲ8Ｒ9である式（ＩＡ）または（ ＩＡ−１）の化合物を形成し、場合によっては式（ＩＡ）または（ＩＡ−１）の 化合物を製薬上許容し得るその誘導体に変換させる。[Claims] 1. Compounds of formula (I) or (I-1): [(±) - (1R * , 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6- dichloro-2- (cyclopropylamino) -1 H - benzimidazol-1-yl] -3- ( R 1 is H 2, CH 3, or (provided that at least one of R 1 , R 2 and R 3 is or includes OH, except for (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol). It is CH 2 OH; R 2 is H or OH; R 3 is H or OH; or R 2 and R 3 together form a bond; R 4 is amino, cyclopropylamino, cyclopropyl butylamino, isopropylamino, tert- butylamino, or a -NR 8 R 9 where R 8 and R 9 form a heterocycle of 4, 5 or 6 membered together with the adjacent nitrogen atom; R 5 is H; R 6 and R 7 are Cl. And pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein R 2 is OH. 3. A compound according to claim 2 R 4 is cyclopropyl amino, isopropylamino or tert- butylamino. 4. A compound according to claim 3 R 4 is isopropyl amino or tert- butylamino. 5. 2. A compound according to claim 1 of formula (IA) or (IA-1) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. [(±) - (1R * , 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6- dichloro-2- (cyclopropylamino) -1 H - benzimidazol-1-yl] -3- ( With the exception of (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, wherein R 2 is H or OH; R 4 is amino, cyclopropylamino, isopropylamino, tert-butylamino, or R 9 and R 9 There be -NR 8 R 9 to form a heterocyclic ring of 4, 5 or 6 membered together with the adjacent nitrogen atom; R 5 is an H; R 6 and R 7 is Cl. 6. R 4 is cyclopropyl amino, isopropylamino or tert- butylamino; R 5 is an H; R 6 and R 7 compound and a derivative thereof Pharmaceutically acceptable according to claim 5 together is Cl. 7. The compound of claim 6 R 4 is isopropyl amino or tert- butylamino. 8. (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentane Diol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclo Pentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2R * , 4S * )-2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4 -(Hydroxy (± methyl) cyclopentanol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (cyclobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-5- [5,6 -Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S *) -5- [5,6- dichloro -2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (tert-butyl Amino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * ) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-( 1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2- Cyclopentanedio Le; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6- dichloro-2- (isopropylamino) -1 H - benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) - 1,2 Cyclopentanediol; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl ] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentane-diol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6- dichloro-2- (1-azetidinyl) -1 H - benzimidazole - 1-yl] -3- Hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentane diol; and (1S, 2R, 3R, 5R ) -5- [5,6- dichloro-2- (1-azetidinyl) -1 H - benzimidazol-1-yl] The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 9. A subject comprising treating a subject with at least one therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (I-1) (as defined in claim 1) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. For treating a herpes virus infection in children. 10. 10. The method according to claim 9, wherein the herpes virus infection is a cytomegalovirus infection. 11. The compound is represented by (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (Hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2R * , 4S * )-2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1- Il)- - (hydroxymethyl) cyclopentanol; (±) - (1R * , 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6- dichloro-2- (cyclobutylamino)-1H-benzimidazole -1 -Yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-73- [5,6-dichloro-2- (1 -Azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-5- [ 5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- [ 5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2 -(Tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-sik Pentanediol; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6- dichloro-2- (isopropylamino) -1 H - benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) - 1,2 -Cyclopentanediol; (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazole-1- Yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1 H -benzimidazole − - yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentane diol; and (1S, 2R, 3R, 5R ) -5- [5,6- dichloro-2- (1-azetidinyl) -1 H - 11. The method according to claim 9 or 10, wherein the method is selected from benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 12. Use of one or more compounds of claim 1 in the preparation of a medicament for the treatment of viral infections, in particular hepatitis B virus and cytomegalovirus infections. 13. A pharmaceutical formulation comprising at least one compound of formula (I) or (I-1), or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 14． The compound is represented by (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 , 2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (Hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2R * , 4S * )-2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1- Il)- - (hydroxymethyl) cyclopentanol; (±) - (1R * , 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6- dichloro-2- (cyclobutylamino)-1H-benzimidazole -1 -Yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (1 -Azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5R * )-5- [ 5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3R * , 5S * )-5- [5 , 6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2-cyclopentanediol; (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (Tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; (±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; ±)-(1R * , 2S * , 3S * , 5S * )-5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl)- 1,2-cyclo The pharmaceutical formulation of claim 13 which is selected from the derivatives acceptable Ntanjioru and pharmaceutically. 15. A process for preparing compounds of formulas (I) and (I-1) (as defined in claim 1) alone or together with their enantiomers, comprising the following steps (A) to (C): (A) Or an enantiomer which is an enantiomer thereof: a) a compound of formula R 4 CO 2 H wherein R 4 is H, C 1-4 alkyl or C 1-4 perfluoroalkyl, or R 4 is H, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl, R compound is reacted with C 1-4 alkyl Ru formula R 4 C (oR) 3 compounds wherein R 4 is H formula (IA) or (IA-1) Or b) reacting with cyanogen bromide to form a compound of formula (IA) or (IA-1) wherein R 4 is NH 2 ; (B) a) a compound of the formula (R) wherein R 4 is hydrogen Converting the compound of IA) or (IA-1) into a further compound of formula (IA) or (IA-1) wherein R 4 is a leaving group; or b) R 4 is Cl, Br or I Certain compounds of formula (IA) or (IA-1) are described in which R 4 is amino or a substituted amino group —NR as defined above. Converting to a further compound of formula (IA) or (IA-1) which is 8 R 9 ; or (C) a compound of formula (Wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above) or a functional equivalent thereof is a compound of the formula Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and L is a leaving group, wherein R 4 is hydrogen, halogen or —NR 8 R 9 ) Or (IA-1), optionally converting the compound of formula (IA) or (IA-1) to a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
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