JPH10503493A

JPH10503493A - Ｈｌａ結合性ペプチド及びそれらの使用

Info

Publication number: JPH10503493A
Application number: JP8505881A
Authority: JP
Inventors: セッテ，アレッサンドロ; シドニー，ジョン
Original assignee: サイテルコーポレイション
Priority date: 1994-07-21
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 1998-03-31
Also published as: EP0773787A4; WO1996003140A1; US20020098197A1; CA2195671A1; KR970704461A; EP0773787A1; AU3139995A

Abstract

(57)【要約】本発明は、HLA，HLA −Ｂ、及びHLA −Ｃ対立遺伝子によりコードされる糖タンパク質に結合し、そしてそのHLA 対立遺伝子により制限されたＴ細胞においてＴ細胞活性化を誘導することができるペプチド組成物を提供する。本ペプチドは、所望の抗原に対して免疫応答を顕出させるために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 HLA 結合性ペプチド及びそれらの使用関連出願についてのクロス−リファレンス本願は、両者引用により本明細書中に取り込む、1994年7月21日に出願された米国出願逐次番号第08／278,634 号の一部継続である、1994年11月23日に出願された米国出願逐次番号第08／344,824 号の一部継続である。発明の背景本発明は、多くの病理学的症状、例えば、ウイルス性疾患及び癌を予防止、治療し又は診断するための組成物及び方法に関する。特に、選ばれた主要組織適合性複合体（MHC）分子に結合し、そして免疫応答を誘導することができる新規のペプチドを提供する。 MHC 分子は、クラスＩ又はクラスII分子のいずれかとして分類される。クラス IIMHC 分子は、主に、免疫応答を開始させ、そして持続させることに関連する細胞、例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、マクロファージ、等の上に発現される。クラスIIMHC 分子は、ヘルパーＴリンパ球により認識され、そしてヘルパーＴリンパ球の増殖及び提示される特定の免疫原性ペプチドに対する免疫応答の増幅を誘導する。クラスＩMHC 分子は、ほとんど全ての核のある細胞上に発現され、そして細胞毒性Ｔリンパ球（CTLs）により認識され、これは、次に抗原担持細胞を破壊する。CTLsは、腫瘍拒絶及びウイルス感染との戦いにおいて特に重要である。CTL は、無傷の外来抗原それ自体よりもむしろMHC クラスＩ分子に結合するペプチド断片の形態における抗原を認識する。抗原は、通常、細胞により内因的に合成されなければならず、そしてタンパク質抗原の一部は、細胞質内で小さなペプチド断片に分解される。これらの小さなペプチドのいくつかは、プレ−ゴルジ区画内に運ばれ、そして適正な折り畳み及びそのＨでユニットβ２マイクログロブリンとの会合を容易にするようにクラスＩ重鎖と相互作用する。次に、ペプチド−MHC クラスＩ複合体は、発現及び特異的CTLsによる有効な認識のためにその細胞表面に運ばれる。 MHC クラスＩ抗原は、HLA −Ａ，Ｂ、及びＣ座によりコードされる。HLA −ＡとHLA −Ｂ抗原は、ほぼ等しい密度において細胞表面に発現される。一方、HLA −Ｃの発現は、かなり低い（たぶん、10倍程低い）。これらの座のそれぞれが、多数の対立遺伝子をもつ。いくつかの主要HLA −Ａ対立遺伝子（同時係属中の米国特許出願第08／159,33 9 号及び同第08／205,713 号、本明細書中同時係属出願という。）及びHLA −Ｂ対立遺伝子のための特定のモチーフが記載されている。いくつかの著者（Melief ，Eur.J.Immunol.，21: 2963-2970(1991); Bevan，et al.，Nature 353: 852-95 5(1991)）は、クラスＩ結合性モチーフが、動物モデにおける可能性のある免疫原性ペプチドの固定に適用されることができるという初歩的な証拠を提供している。多MHC 対立遺伝子を妨害することができるペプチド又はペプチド領域の同定のための戦略が、上記文献中に記載されている。人種及び民族群を含むヒト集団群はHLA 対立遺伝子の別個の分布パターンをもつので、全ての集団群の十分な調査を達成するために、１以上のHLA 対立遺伝子に結合することができるペプチドを記載するモチーフを同定することは、有益であろう。本発明は、上記の及び他の必要性に届けられる。発明の要約本発明は、HLA 対立遺伝子のための結合性モチーフをもつ免疫原性ペプチドを含む組成物を提供する。これらの免疫原性ペプチドは、長さ約９〜10残基であり、そして特定の位置に保存された残基を、例えば、２位にプロリン、そしてそのカルボキシ末端に芳香族残基（例えば、Ｙ，Ｗ，Ｆ）又は疎水性残基（例えば、Ｌ，Ｉ，Ｖ，Ｍ、又はＡ）を含む。特に、本発明のペプチドの利点は、２以上の異なるHLA 対立遺伝子に結合するそれらの能力である。本発明は、１以上のHLA −Ａ，HLA −Ｂ又はHLA −Ｃ対立遺伝子に効率的に結合するであろうペプチドの選択を可能にするモチーフ内の位置を規定する。免疫原性ペプチドのモチーフを有するエピトープは、Ｂ型肝炎コア及び表面抗原（HB Vc，HBVs）、Ｃ型肝炎抗原、エプスライン−バール・ウイルス抗原、及びヒト免疫不全１型ウイルス（HIV1）を含む可能性のある標的抗原上に同定されている。従って、本発明は、さらに、標的抗原の配列を含む免疫原性ペプチドを提供する。本発明のペプチドは、インビボ及びエクスビボの両方の治療的及び診断的適用のための医薬組成物中で有用である。定義用語“ペプチド”は、典型的には、そのアルファーアミノと隣接アミノ酸のカルボニル基の間のペプチド結合により互いに連絡された一連の残基、典型的には、Ｌ−アミノ酸を指すために、本明細書中“オリゴペプチド”と互換に使用される。本発明のオリゴペプチドは、長さ約15残基未満であり、そして通常、約８〜約11残基の間、好ましくは、９又は10残基から成る。 “免疫原性ペプチド”は、そのペプチドがMHC 分子に結合し、そしてCTL 応答を誘導するように、対立遺伝子−特異的モチーフを含むペプチドである。本発明の免疫原性ペプチドは、適当なHLA 分子に結合し、そしてそれからその免疫原性ペプチドが得られるところの抗原に対する細胞毒性Ｔ細胞応答を誘導することができる。 “保存された残基”は、ペプチド・モチーフ、典型的には、そのMHC 構造がその免疫原性ペプチドとの接触点を提供することができるものの中に特定の位置を占有する保存アミノ酸である。規定長のペプチド内の１〜３、典型的には２の保存残基が、免疫原性ペプチドのためのモチーフを規定する。これらの残基は、典型的には、そのペプチド結合性溝と近接し、それらの側鎖は、その溝自体の特定のポケット内に埋没している。用語“モチーフ”は、特定のMHC 対立遺伝子により認識される、規定長のペプチド、通常、約８〜約11アミノ酸内の残基のパターンをいう。これらのペプチド・モチーフは、典型的には、各ヒトMHC 対立遺伝子について相違する。用語“超モチーフ（supermotif）”は、免疫原性ペプチド内に存在するとき、そのペプチドが１以上のHLA 抗原に結合することを許容するモチーフをいう。この超モチーフは、好ましくは、ヒト集団内で広い分布をもつ少なくとも１のHLA 対立遺伝子により認識され、好ましくは少なくとも２の対立遺伝子により認識され、より好ましくは、少なくとも３つの対立遺伝子により認識され、そして最も好ましくは、３以上の対立遺伝子により認識される。句“単離された”又は“生物学的に純粋な”とは、その生来の状態において見られるように通常それに伴う成分を実質的に又は本質的に含まない材料をいう。従って、本発明のペプチドは、それらのその場の環境に通常関連する材料、例えば、抗原提示細胞上のMHCＩ分子を含まない。タンパク質が均一又は優勢なバンドまで単離された場合でさえ、所望のタンパク質と同時−精製される、生来のタンパク質の５〜10％のレンジ内の微量汚染物が存在する。本発明の単離されたペプチドは、このような内因的な同時精製されたタンパク質を含まない。用語“残基”は、アミド結合又は擬似アミド結合によるオリゴペプチド中に取り込まれたアミノ酸又は擬似アミノ酸をいう。図面の簡単な説明図１は、Ｂ７−様特異性を共有するHLA 対立遺伝子に結合することができるペプチドのための結合性モチーフを示す。図２は、Ｂ７−様交差反応性モチーフを示す。好ましい態様の説明本発明は、ヒト・クラスＩMHC(ときどき、HLA という。)対立遺伝子Ｈでタイプのための対立遺伝子−特異的ペプチド。モチーフの決定に関する。特に、本発明は、１以上のHLA 対立遺伝子により結合されるペプチドに共通のモチーフを提供する。モチーフ同定とMHC −ペプチド相互作用研究の組合せにより、ペプチド・ワクチンのために有用なペプチドが、同定されている。上記の同時係属出願中に記載された方法に従って、共通のモチーフを有する多 HLA 対立遺伝子において結合することができる特定のペプチドが、同定されている。これらのペプチドのモチーフは、以下の：Ｎ−XPXXXXXX(AVILM)−Ｃ；Ｎ−XPXXXXXXX(AVILM)−Ｃ；Ｎ−XPXXXXXX(FWY)−Ｃ；及びＮ−XPXXXXXXX(FWY)−Ｃのように特徴付けられることができる。多対立遺伝子（multiple alleles）結合することができるモチーフを、本明細書中、“超モチーフ”という。上記の特定の超モチーフを、特に、“Ｂ７−様−超モチーフ”と呼ぶ。本発明の免疫原性ペプチドは、典型的には、上記超モチーフの存在について所望の抗原のアミノ酸配列をスキャンするためにコンピューターを用いて同定される。抗原の例は、ウイルス抗原及び癌に関連した抗原を含む。癌に関連した抗原は、抗原、例えば、メラノーマ抗原、悪性腫瘍中の細胞に特徴的である（すなわち、それにより発現される）が、健康な細胞によっては通常発現されないもの、である。好適な抗原の例は、特に、Ｂ型肝炎コア及び表面抗原（HBVc，HBVs）、Ｃ型肝炎抗原、エプステイン−バール・ウイルス抗原、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原を含み、そしてまた、前立腺特異的抗原(PSA)、メラノーマ抗原（例えば、MAGE−１）、及びヒト乳頭腫ウイルス(HPV)抗原を含む；このリストは、抗原の他の源を排除することを意図されない。可能性のある抗原源からのタンパク質内に見られるものを含む超モチーフ配列を含むペプチドを、合成し、そして次にさまざまな検定において適当なMHC 分子に結合するそれらの能力についてテストする。これらの検定は、例えば、精製されたクラスＩ分子及び放射性ヨウ素化したペプチドを使用することができる。あるいは、空のクラスＩ分子を発現する細胞への結合を、例えば、免疫蛍光染色及びフロー・マイクロフルオリメトリーにより検出することができる。クラスＩ分子に結合するペプチドは、感染された又は免疫感作された個体から得られたCTLs についての標的として役立つそれらの能力について、並びに治療剤としてウイルス感染した標的細胞又は腫瘍細胞と反応することができるCTL 集団を生じさせることができる１次的インビトロ又はインビボCTL 応答を誘導するそれらの能力について、さらに評価されることができる。しかしながら最近の証拠は、高アフィンティーMHC バインダーが、ほとんどの場合に、免疫原性であることができたことを示唆しており、これは、ペプチド・エピトープが、MHC 結合性だけに基づいて選択されることができたことを示唆する。これらの超モチーフ配列を含むペプチドを、上述のように、可能性のある抗原源をスクリーニングすることにより同定することができる。有用なペプチドは、その超モチーフ内の可変残基の系統的又はランダムな置換をもつペプチドを合成し、そして提供された検定に従ってそれらをテストすることにより、同定されることもできる。以下に立証するように、その標的HLA 分子の配列を参照することも有用である。ペプチド化合物を記載するために使用される命名法は、慣用の運用であって、そのアミノ基が各アミノ酸残基の左（そのＮ−末端）に、そしてそのカルボキシル基が右（Ｃ−末端）に提示されるようなものに従う。本発明の選ばれた特定の態様を表す式中では、特段の定めなき限り、そのアミノ及びカルボキシル末端基は、特に示さないけれども、それらが生理学的pH値において呈するであろう形態にある。そのアミノ酸構造式中、各残基は、一般に、標準的な３文字又は１文字命名法により表される。アミノ酸残基のＬ型は大１文字又は３文字記号の大第１文字により表され、そしてＤ型をもつアミノ酸のＤ型は、小１文字又は小３文字記号により表される。グリシンは不斉炭素原子をもたず、そして単に“Gly”又はＧと表される。モチーフ中の文字Ｘは、表１中に見られる20アミノ酸、並びに非天然アミノ酸又は擬似アミノ酸のいずれかを表す。１以上のアミノ酸を囲む括弧は、そのモチーフが上記アミノ酸の中のいずれか１を含むことを示す。例えば、超モチーフ“Ｎ−XPXXXXXX(AVILM)−Ｃ”は、以下のペプチド：Ｎ−XPXXXXXXA −Ｃ，Ｎ−XPXXXXXXV −Ｃ，Ｎ−XPXXXXXXI −Ｃ，Ｎ−XPXXXXXXL −Ｃ、及びＮ−XPXXXXXX M −Ｃの各々を含む。ペプチド−ベース・ワクチンのために、本発明のペプチドは、好ましくは、ヒト集団内で特定のHLA 対立遺伝子の分布を示すモチーフ（表２）を含む。ペプチド−HLA 相互作用の検定（例えば、定量内結合性検定）のために、規定されたMHC 分子をもつ細胞が有用である。規されたMHC 分子、特にMHC クラスＩ分子をもつ多数の細胞が知られており、そして直ちに利用可能である。例えば、ヒトEBV −形質転換Ｂ細胞系は、クラスＩ及びクラスIIMHC 分子の調製的単離のための優れた源であることが知られている。よく特徴付けられた細胞系は、個人から及び商業源、例えば、American Type Culture Collection（“Catalogue of Cell Lines and Hybridomas，”6th edition(1988)Rockville，Mary land，U.S .A.); National Institute of General Medical Sciences 1990／1991 Catalog of Cell Lines(NIGMS)Human Genetic Mutant Cell Repository，Camden，NJ; 及びASHI Repository，Brigham and Women's Hospital，75 Francis Street，Bost on，MA 02115から入手可能である。さまざまなHLA −Ａ対立遺伝子のための源として好適なセルラインは、上記同時係属中の出願中に記載されている。表３は、本発明において特に有用であるHLA −ＢとHLA −Ｃ対立遺伝子のための源としての使用に好適ないくつかのＢ細胞系を列記する。これらのセルラインの全てが大バッチにおいて培養されることができ、そしてそれ故MHC 分子の大規模製造のために有用である。当業者は、これらが単に例示的なセルラインであり、そして多くの他の細胞源が使用され得ることを、認めるであろう。典型的なケースにおいては、所望の対立遺伝子を単離するために免疫沈降が使用される。使用される抗体の特異性に依存して、多くのプロトコールを使用することができる。例えば、対立遺伝子−特異的mAb 試薬が、HLA −Ａ，HLA −Ｂ、及びHLA −Ｃ分子のアフィニティー精製のために使用されることができる。さまざまなHLA 分子を単離するために利用することができるモノクローナル抗体は、表４中に列記されるものを含む。標準的な技術を使用してこれらのmAbsを用いて調製されたアフィニティー・カラムを、その対応のHLA 対立遺伝子産物を精製するために使用する。 MHC クラスＩ分子に結合する能力を、さまざまな異なる方法で計測する。１の手段は、以下の実施例２中に記載するようなクラスＩ分子結合性検定である。文献中に記載された他の別法は、抗原提示の阻害(Sette，et al.，J.Immunol.141: 3893(1991))，インビトロ・アセンブリー検定(Townsend，et al.，Cell 62: 28 5(1990))、及び突然変異細胞、例えばRMA.S を使用したFACSに基づく検定(Melie f，et al.，Eur.J.Immunol.21: 2963(1991))を含む。次に、上記MHC クラスＩ結合性検定において陽性とテストされるペプチドを、インビトロにおいて特異的CTL 応答を誘導するそのペプチド能力について検定する。例えば、ペプチドと共にインキュベートされた抗原提示細胞を、応答細胞集団においてCTL 応答を誘導する能力について検定することができる。抗原提示細胞は、正常な細胞、例えば、末梢血液単核細胞又は樹状細胞であることができる (Inaba，et al.，J.Exp.Med.166: 182(1987); Boog，Eur.J.Immunol.18: 219(19 88))。あるいは、適切なHLA トランスジーンを含むトランスジェニック・マウスを、同時係属中の米国特許出願第08／205,713 号中に本質的に記載したように細胞毒性Ｔリンパ球において応答を作り出すペプチドの能力について検定するために使用することができる。あるいは、クラスＩ分子に内部プロセスされたペプチドをロードするそれらの能力を欠いた突然変異体セルライン、例えば、マウス nggren，et al.，Eur.J.Immunol.21: 2963-2970(1991))、及びヒトＴ細胞ハイブリドーマ、Ｔ−２（Cerundolo，et al.，Nature 345: 449-452(1990)）並びに適切なヒト・クラスＩ遺伝子でトランスフェクトされたものが、ペプチドをそれらに添加するとき、インビトロにおける１次CTL 応答を作り出すそのペプチドの能力についてテストするために、便利に使用される。使用されることができるであろう他の真核細胞系は、さまざまな昆虫細胞系、例えば、蚊幼虫（ATCC細胞系CC T 125，126，1660，1591，6585，6586）、カイコ(ATCC CRL 8851)、アワヨトウ( armyworm)(ATCC CRL 1711)、蛾(ATCCCCL 80)及びキイロショウジョウバエ（Dros ophila）細胞系、例えば、Schneider 細胞系（Schreider J.Embryol.Exp.Morpho l.27: 353-365［1927］参照）。末梢血液リンパ球が、健常ドナー又は患者の単なる静脈穿刺又は白血球搬出(l eukapheresis)の後に便利に単離され、そしてCTL 前駆体の応答細胞源（respond er cell sources）として使用される。１の態様においては、適当な抗原提示細胞が、適当な培養条件下４時間無血清培地中10〜100 μＭのペプチドと共にインキュベートされる。次にペプチド−ロード抗原提示細胞が、最適な培養条件下７〜10日間インビトロにおいて応答細胞集団と共にインキュベートされる。陽性CT L 活性化は、放射標識された標的細胞、すなわち、特異的なペプチド−パルス標的並びにそれからそのペプチド配列が得られるところの関連ウイルス又は腫瘍抗原の内因的プロセス形態を発現する標的細胞の両方、を殺すCTLsの存在についてそのカルチャーを検定することにより、測定されることができる。 CTL の特異性及びMHC 制限は、適当な又は不適当なヒトMHC クラスＩを発現する異なるペプチド標的細胞に対してテストすることにより測定される。MHC 結合性検定において陽性とテストされ、そして特異的CTL 応答を引き起こすプペチドを、本明細書中、免疫原性ペプチドという。免疫原性ペプチドは、合成により、又は組換えDNA 技術により調製されることができる。このペプチドは、好ましくは、他の天然の宿主細胞タンパク質及びそれらの断片を実質的に含まないであろうが、いくかの態様においては、これらのペプチドは、生来の断片又は粒子に合成により結合されることができる。これらのポリペプチド又はペプチドは、それらの中性（非電荷）形態又は塩形態のいずれにおいても、さまざまな長さであることができ、そして修飾、例えば、糖付加、側鎖酸化、又はリン酸化を含まないもの又はこれらの修飾を含むもののであってその修飾が本明細書中に記載されるような生物学的活性を破壊しないような条件に供されるものの形態において、さまざまな長さにあることができる。望ましくは、ペプチドは、その大きなペプチドの生物学的活性の実質的に全てを未だ維持しながらできるだけ小さなものである。可能なとき、その細胞表面上のMHC クラスＩ分子に結合する内因的にプロセスされたウイルス・ペプチド又は腫瘍細胞ペプチドとサイズにおいて釣り合った、９又は10アミノ酸残基まで本発明のペプチドを最適化することが望ましいかもしれない。所望の活性をもつペプチドを、特定の所望の属性、例えば、改良された薬理学的特徴を提供するために適宜修飾し、一方、その所望のMHC 分子に結合し、そしてその適当なＴ細胞を活性化するその非修飾ペプチドの生物学的活性の実質的に全てを増加させ又は少なくとも保持することができる。例えば、これらのペプチドは、そのような変更がそれらの使用において特定の利点、例えば、改良された MHC 結合性を提供することができるであろう場合、保存的であるか非保存的であるかに拘らず、さまざまな変更、例えば、置換、に供されることができる。保存的置換とは、あるアミノ酸残基を生物学的に及び／又は化学的に類似の他のもので、例えば、その疎水性残基を他のもので、又はその極性残基を他のもので、置換することを意味する。これらの置換は、組合せ、例えば、Gly，Ala; Val，Ile ，Leu，Met; Asp，Glu; Asn，Gln; Ser，Thr; Lys，Arg; 及びPhe，Tyrを含む。単一アミノ酸置換の効果は、Ｄ−アミノ酸を用いてプローブされることもできる。このような修飾は、例えば、引用により本明細書中に取り込む、Merrifield， Science 232：341−347(1986)，Barany and Merrifield，The Peptides，Gross and Meienhofer，eds．(N.Y.，Academic Press)，pp．１−284(1979)；及びSter art and Young，Solid Phase Peptide Synthesis，(Rockford，Ill.，Pierce)，２ｄＥｄ．（1984）中に記載されるような、よく知られたプペチド合成手順を使用して行われることができる。これらのペプチドは、その複合アミノ酸配列を拡大し又は減少させることにより、又はアミノ酸の付加又は欠失により修飾されることもできる。本発明のペプチド又はアナログは、特定の残基の順番又は組成を変更することにより修飾されることができ、生物学的活性に不可欠な特定のアミノ酸残基、例えば、臨界的な接触部位又は保存残基におけるものが、生物学的活性に悪影響を及ぼさずに一般に変更されることができないということが直ちに理解されるであろう。非臨界的アミノ酸は、タンパク質において天然のもの、例えば、Ｌ−α−アミノ酸、又はそれらのＤ−異性体に限定される必要はないが、非タンパク質アミノ酸、例えば、β−γ−δ−アミノ酸、並びにＬ−α−アミノ酸の多くの誘導体をも含むことができる。典型的には、単一のアミノ酸置換をもつ一連のペプチドが、結合に対する、静電荷、疎水性、等の効果を測定するために使用される。例えば、一連の正電荷をもつ（例えば、Lys 又はArg）又は負電荷をもつ（例えば、Glu）アミノ酸置換を、さまざまなMHC 分子及びＴ細胞レセプターに対する異なる感受性パターンを現すペプチドの長さに沿って、行う。さらに、小さく、比較的中性の部分、例えば、Ala，Gly，Pro、又は類似の残基を用いた多置換を使用することができる。これらの置換は、ホモ−オリゴマー又はヘテロ−オリゴマーであることができる。置換され又は付加される残基の数及びタイプは、本質的な接触点と求められる特定の機能的属性（例えば、疎水性対親水性）の間に必要なヒペーシングに依存する。MHC 分子又はＴ細胞レセプターについての高められた結合性アフィニティーは、その親ペプチドのアフィニティーに比較した、上記置換により達成されることもできる。いずれの事件においても、このような置換は、例えば、結合を破壊することができるであろう立体的及び電荷妨害を回避するために選ばれるアミノ酸残基又は他の分子断片を使用しなければならない。アミノ酸置換は典型的には単一残基のものである。置換、欠失、挿入又はそれらのいずれかの組合せは、最終的なペプチドに到達するように組み合されることができる。置換変異体は、ペプチドの少なくとも１の残基が除去され、そして異なる残基がその場に挿入されているものである。このような置換は、一般に、そのペプチドの特徴を微調節することが望ましいとき、表１に従って行われる。機能における実質的な変更（例えば、MHC 分子又はＴ細胞レセプターについてのアフィニティー）を、表１中のものより低い保存性をもつ置換を選択すること、すなわち、（ａ）その置換領域内のそのペプチド骨格の構造、例えば、シート又はらせん立体形状、（ｂ）その標的部位におけるその分子の電荷又は疎水性又は（ｃ）その側鎖の嵩を維持することに対するそれらの効果においてより有意に相違する残基を選択することにより、行われる。一般に、ペプチド特性において最大の変化を作り出すと予想される置換は、（ａ）親水性残基、例えば、セリル又はトレオニルが疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル又はアラニルと（又はにより）置換され；（ｂ）システイン又はプロリンが他の残基と（又はにより）置換され；（ｃ）正電荷をもつ側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニル、又はヒスチジルが負電荷をもつ残基、例えば、グルタミル又はアスパルチルと（又はにより）置換され；又は（ｄ）嵩高い側鎖をもつ残基、例えば、フェニルアラニンが側鎖をもたないもの、例えば、グリシンと（又はにより）置換されるようなものであろう。これらのペプチドは、免疫原性ペプチド内に２以上の残基の同配体(isosteres )を含むこともできる。本明細書中に規定する同配体は、第２配列と交換されることができる２以上の残基の配列である。なぜなら、その第１配列の立体形態がその第２配列に特異的な結合性部位にフィットするからである。この用語は、特別に、当業者によく知られたペプチド骨格修飾を含む。このような修飾は、アミド窒素、α−炭素、アミド・カルボニル、そのアミド結合の完全な置換、伸長、欠失又は骨格架橋を含む。一般に、Spatola，Chemistry and Biochemistry of A mino Acids，Peptides and Proteins，V ol．VII(Weinstein ed.，1983)を参照のこと。例えば、Ｎ−又はＣ−末端における、さまざまな擬似アミノ酸又はＤ−アミノ酸によるペプチドの修飾は、インビボにおけるそのペプチドの安定性の増加において特に有用である。安定性は多くの方法で検定されることができる。例えば、ペプチダーゼ及びさまざまな生物学的媒質、例えば、ヒト血漿及び血清が、安定性をテストするために使用されてきた。例えば、Verhoef et al.，Eur．J．Drug Metab．Pharmacokin.11：291−302(1986)を参照のこと。本発明のペプチドの半減期は、便利には、25％ヒト血清（ｖ／ｖ）検定を使用して測定される。このプロトコールは、一般に以下のようなものである。プールしたヒト血清（AB型、非熱失活）を、使用前に遠心分離により脱脂する。次に、この血清を、RPMI組織培養基で25％に希釈し、そしてペプチド安定性をテストするために使用する。所定の時間間隔で、少量の反応溶液を取り出し、そして６％の水性トリクロロ酢酸又はエタノールのいずれかに添加する。この濁った反応サンプルを15分間冷却し（４℃）、そして次に遠心分離して沈降した血清タンパク質をペレット化する。これらのペプチドの存在を、次に、安定性−特異的クロマトグラフィー条件を使用して逆相HPLCにより測定する。 CTL 刺激活性をもつ本発明のペプチド又はそれらのアナログを修飾し、改良された血清半減期以外の所望の属性を提供することができる。例えば、CTL 活性を誘導するペプチドの能力を、Ｔヘルパー細胞応答を誘導することができる少なくとも１のエピトープを含む配列への連結により強化されることができる。特に好ましい免疫厚性ペプチド／Ｔヘルパー結合体はスペーサー分子により連結される。このスペーサーは，典型的には、生理学的条件下で実質的に変えられず、そして直鎖状又は分枝状の側鎖をもつことができる、比較的小さな中性分子、例えば、アミノ酸又は擬似アミノ酸から成る。これらのスペーサーは、例えば、Ala，Gly、又は非極性アミノ酸又は中性の極性アミノ酸の他の中性スペーサーから選ばれる。場合により存在するスペーサーは同一の残基から成る必要はなく、そしてこれ故ヘテロ−又はホモ−オリゴマーであることができることが理解されるであろう。存在するとき、このスペーサーは、通常、少なくとも１又は２の残基、より普通には、３〜６の残基であろう。あるいは、その CTL ペプチドは、スペーサーによらず、Ｔヘルパー・ペプチドに連結されることができる。免疫原性ペプチドは、そのCTL ペプチドのアミノ又はカルボキシ末端のいずれかにおいて直接的にか又はスペーサーを介してのいずれかでＴヘルパー・ペプチドに連結されることができる。免疫原性ペプチド又はＴヘルパー・ペプチドのいずれかのアミノ末端がアシル化されることができる。例示的なＴヘルパー・ペプチドは、破傷風毒素（tetanus toxoid）830 −843、インフルエンザ307 −319、マラリア・Ｈ−カムスポロゾイト（malaria circumsporozoite）382 −398 及び 378 −389 を含む。いくつかの態様においては、本発明の医薬組成物中に、CTL をプライムする少なくとも１の成分を含むことが望ましいかもしれない。脂質は、ウイルス抗原に対してインビボにおいてCTL をプライムすることができる剤として同定されている。例えば、パルミチン酸残基は、Lys 残基のアルファ及びエペシロン・アミノ基に付着され、そして次に、例えば、１以上の連結基、例えば、Gly，Gly−Gly −，Ser，Ser −Ser、その他を介して免疫原性ペプチドに連結されることができる。次に脂質化ペプチドが、次に、ミセル形態で直接的に注射され、リポソーム内に取り込まれ又はアジュバント、例えば、不完全フロイント・アジュバント中に乳化されることができる。好ましい態様においては、特に有効な免疫原は、Lys のアルファ及びエプシロン・アミノ基に付着されたパルミチン酸を含み、これが、連結基、例えば、 Ser −Ser を介してその免疫原性ペプチドのアミノ末端に付着される。 CTL 応答の脂質プライミングの他の例として、大腸菌（E.coli）リポプロテイン、例えば、トリパルミトイル−Ｓ−ブリセリルシステインリゼリル−セリン（ P₃CSS）Ｉを、適当なペプチドに共有結合されるときに、ウイルス特異的CTL をプライムするために使用することができる。引用により本明細書中に取り込むDe res et al.，Nature342：561−564(1989)を参照のこと。本発明のペプチドを、例えば、P₃CSS に結合させることができ、そしてそのリポペプチドを、その標的抗原に対するCTL 応答を特異的にプライムするために個体に投与する。さらに、中和抗体の誘導は、適当なエピトープを示すペプチドに結合されたP₃CSS によってプライムされることもできるので、これら２つの組成物が、感染に対する体液性と細胞仲介性応答の両方をより有効に顕出させるために併合されることができる。さらに、追加のアミノ酸が、互いにペプチドを連結することの容易性、担体支持体又はより大きなペプチドへの結合、そのペプチド又はポリゴペプチドの物理的又は化学的特性の修飾その他に備えるために、ペプチドの末端に付加されることができる。アミノ酸、例えば、チロシン、システイン、リリシン、グルタミン酸又はアスパラギン酸その他が、そのペプチド又はオリゴペプチドのＣ−又はＮ −末端に導入されることができる。いくつかのケースにおけるＣ−末端での修飾は、そのペプチドの結合特性を変更することができる。さらに、ペプチド又はオリゴペプチド配列は、末端−NH₂アシル化により、例えば、アルカノイル（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）又はチオグリコールイル・アセチル化、末端−カルボキシル・アミド化、例えば、アンモニア、メチルアミン等により修飾されることによりその天然配列と相違することができる。いくつかの場合において、これらの修飾は、支持体又は他の分子への連結のための部位を提供することができる。本発明のペプチドは、多種多様な方法で調製されることができる。それらの比較的短いサイズのために、それらのペプチドは、慣用技術に従って、溶液中又は固体支持体上で合成されることができる。さまざまな自動合成装置が商業的に利用可能であり、そして知られたプロトコールに従って使用されることができる。例えば、Stewart and Young，Solid Phase Peptide Synthesis，2d ed.，Pierce Chemical Co.(1984)上掲、を参照のこと。あるいは、組換えDNA 技術であって、着目の免疫原性ペプチドをコードするヌクレオチド配列が発現ベクター内に挿入され、適当な宿主細胞内に形質転換又はトランスフェクトされ、そして発現に好適な条件下で培養されるようなものを、使用することができる。これらの手順は、一般に、引用により本明細書中に取り込むSambrook et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(1982)中に一般に記載されているように、本分野において知られている。従って、本発明の１以上のペプチドを含む融合タンパク質が、適当なＴ細胞エピトープを提示するために使用されることができる。本発明において企図される長さのペプチドのためのコーディング配列は、化学的技術、例えば、Matteucci et al.，J.Am.Chem.Soc.103: 3185(1981)のホスホトリエステル法により合成されることができるので、その適当な塩基（単複）を、生来のペプチド配列をコーディングするものと単に置換することにより、修飾を行うことができる。次にこのコーディング配列は、適当なリンカーを提供され、そして本分野において一般に利用可能な発現ベクター内にライゲートされ、そしてそのベクターが、所望の融合タンパク質を作り出すのに好適な宿主を形質転換させるために使用される。多くのこのようなベクター及び好適な宿主系が現在利用可能である。これら融合タンパク質の発現のために、そのコーディング配列は、作用可能な状態で連結された開始及び終結コドン、プロモーター及びターミネーター領域並びに通常、発現ベクターに所望の細胞宿主内での発現を提供する複製系を、提供されるであろう。例えば、バクテリア宿主と適合性のプロモーター配列が、所望のコーディング配列の挿入のために都合のよい制限部位を含むプラスミド内に提供される。得られた発現ベクターは、好適なバクテリア宿主内に形質転換される。もちろん、酵母又は哺乳類細胞宿主も、好適なベクター及び制御配列を使用して、使用されることができる。本発明のペプチド及びそのワクチン組成物は、ウイルス感染及び癌を治療し及び／又は防止するために、哺乳類、特にヒトへの投与に有用である。本発明の免疫原性ペプチドを使用して治療されることができる疾患の例は、前立腺癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、AIDS、腎臓癌、子宮頸癌、リンパ腫、CMV 及び尖圭コンジロームを含む。医薬組成物のために、本発明の免疫原性ペプチドを、既に癌を患い又は着目のウイルスに感染した個体に投与する。感染のインキュベーション期又は急性期におけるものは、個々に又は適宜、他の治療と共に、本免疫原性ペプチドにより治療されることができる。治療的適用においては、組成物は、そのウイルス又は腫瘍抗原に対する有効なCTL 応答を顕出し、そして徴候及び／又は合併症を治癒又は少なくとも部分的に休止させるのに十分な量で、患者に投与される。これを達成するのに適当な量を、“治療的有効量”と定着する。この用途のために有効な量は、例えば、そのペプチド組成、投与のやり方、治療される疾患の段階及び重度、その患者の体重及び一般健康状態、並びに担当内科医の判断に依存するであろうが、初期免疫感作（すなわち、治療又は予防的投与）のために70kgの患者について約1.0 μｇ〜約5000μｇのペプチドのレンジにあり、その後、その患者の血液中の特異的CTL 活性を計測することによるその患者の応答及び症状に依存して数週間〜数ヶ月にわたりブースティング養生法に準じて約1.0 μｇ〜約1000μｇのペプチドのブースティング投薬が行われる。本発明のペプチド及び組成物は、一般に、重篤な疾患状態、すなわち、致死又は潜在的に致死性の状態において使用されることができることに留意しなければならない。このような場合においては、外来物質の最小化及び本ペプチドの比較的非毒性の性質の見地から、これらのペプチド組成物の実質的過剰量を投与することができ、そしてその処置内科医により望ましいと感じられることができる。治療用途のためには、投与は、ウイルス感染又は腫瘍の検出若しくは外科手術除去の最初の徴候において、あるいは、急性感染の場合においては診断の直後に開始されなければならない。この後に、少なくとも徴候が実質的に軽減されるまで及びその後の一定期間にわたりブースティング投薬が続く。慢性感染においては、ローディング投薬その後のブースティング投薬が要求されることができる。本発明の組成物による感染個体の治療は、急性感染個体における感染の消散を早めることができる。慢性感染に発達し易い（又は素因のある）上記個体のために、本組成物は、急性から慢性感染までの展開を防止するための方法において特に有用である。例えば、本明細書中に記載するように、上記感受性の個体が感染前又は中に同定される場合、本組成物１は、彼（女）らに標的化されることができ、より大きな集団への投与の必要性を最小化する。本ペプチド組成物は、慢性感染の治療のために、そして担体中のウイルス感染細胞を排除するための免疫系を刺激するために使用されることもできる。細胞毒素Ｔ細胞応答を有効に刺激するのに十分な量の配合品中の免疫強化ペプチド及び投与モードを提供することが重要である。従って、慢性感染の治療のためには、代表的な投与量は、投薬当り70kgの患者について、約1.0 μｇ〜約5000μｇ、好ましくは、約５μｇ〜1000μｇのレンジ内にある。確立された間隔、例えば、１〜４週間における、免疫感作投与量その後のブースティング投与量が、たぶん、個体を有効に免疫感作するための長い時間期間にわたり、要求されることができる。慢性感染の場合においては、投与は、少なくとも臨床的徴候又は実験的テストが、そのウイルス感染が排除され又は実質的に軽減されるまで及びその後の一定期間にわたり、続けられなければならない。治療処置のための治療用組成物は、非経口的、表在局所的、経口的又は局所的投与を意図される。好ましくは、本医薬組成物は、非経口的、例えば、静脈内、皮下、皮膚内、又は筋中に投与される。従って、本発明は、許容される担体、好ましくは、水性担体中に溶解され又は懸濁された免疫原性ペプチドの溶液を含む経皮投与のための組成物を提供する。さまざまな水性担体、例えば、水、緩衝液化水、0.4 ％生理食塩水、0.3 ％グリシン、ヒアルロン酸その他を、使用することができる。これらの組成物は、慣用のよく知られた滅菌技術により滅菌され、又は滅菌濾過されることができる。得られた水性溶液は、そのまま使用のために包装され、又は凍結乾燥され、その凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液と併合される。本組成物は、生理学的条件を真似るために適宜医薬として許容される補助内物質、例えば、pH調節及び緩衝液化剤、張力調節剤、水和剤、その他、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタン・モノラウレート、トリエタノールアミン・オレエート、等を含むことができる。いくつかの態様においては、CTL のプライミングを強化する少なくとも１の成分を本医薬組成物中に含むことが望ましいかもしれない。脂質は、ウイルス剤に対するインビボにおけるCTL のプライミングを強化することができる剤として同定されている。例えば、パルミチン酸残基は、Lys 残基のアルファ及びエプシロン・アミノ基に付着され、そして次に、例えば、典型的には、１以上の連結残基、例えば、Gly，Gly-Gly-，Ser，Ser-Ser、その他を介して、クラスＩ−制限CTL エピトープを含む合成ペプチドに連結されることができる。この脂質化ペプチドは、生理食塩水中に投与され、又はアジュバント、例えば、不完全フロイント・アジュバント中に乳化されたリポソーム内に取り込まれることができる。好ましい態様においては、特に有効な免疫原は、Lys のアルファおよびエプシロン・アミノ基に付着されたパルミチン酸を含み、これは、リンケージ、例えば、Ser- Ser を介して、Ｔ細胞決定基をもつクラスＩ制限ペプチド、例えば、本明細書中に記載するようなペプチド、並びにこのような決定基をもつものと同定されている他のペプチドに付着される。 CTL 応答の脂質プライミングの他の例として、大腸菌（E.coli）リポタンパク質、例えば、トリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニル−セリル−セリン (P₃CSS)が、適当なペプチドに共有結合されるとき、ウイルス特異的CTL をプライムさせるために使用されることができる。引用により本明細書中に取り込むDe res et al.，Nature 342: 561 (1989)を参照のこと。本発明のペプチドは、例えば、P₃CSS に結合されることができ、そしてこのリポペプチドは、 CTL を特異的にプライムするために個体に投与される。さらに、中和抗体の誘導も、適当なエピトープを示すペプチドに結合されたP₃CSS により刺激されることができるので、これら２つの組成物は、ウイルス感染に対する体液性及び細胞仲介性応答の両方をより有効に顕出させるために併合されることができる。本医薬配合物中の本発明のCTL 刺激性ペプチドの濃度は、広く、すなわち、約 0.1 重量％未満、通常、約２重量％又は少なくとも約２重量％から、20重量％〜 50重量％以上までに変化することができ、そして、選択された特定の投与モードに従って、主に、液体容量、粘度、等により選択されるであろう。本発明のペプチドは、特定の組織、例えば、リンパ腫組織にそれらのペプチドを標的化するのに役立つリポソームを介して投与され、感染細胞に選択的に標的化され、並びにそのペプチド組成物の半減期を増加させることができる。リポソームは、エマルジョン、フォーム、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散体、ラメラ層その他を含む。これらの調製物中、デリバリーされるべきペプチドは、例えば、リンパ種細胞の間に広がるレセプターに結合する分子、例えば、CD45 抗原に結合するモノクローナル抗体、又は他の治療用又は免疫原性組成物と共に又は単独で、リポソームの一部として取り込まれる。従って、本発明の所望のペプチドで満たされたリポソームは、リンパ種細胞の部位に向けられることができ、そこで、それらのリポソームは、次にその選択された治療用／免疫原性ペプチド組成物をデリバリーする。本発明における使用のためのリポソームは、標準的な小胞形成性脂質から形成され、これは一般に、中性及び負電荷のリン脂質及びステロール、例えば、コレステロールを含む。脂質の選択は、一般に、例えば、血流中でのそのリポソームのリポソーム・サイズ、酸不安定性及び安定性を考慮することにより助けられる。例えば、引用により本明細書中に取り込むSzoka et al.，Ann.Re v.Biophys.Bioeng.9: 467(1980)、米国特許第4,235,871 号、同第4,501,728 号、同第4,837,028 号、及び同第5,019,369 号中に記載されているように、さまざまな方法がリポソームを調製するために利用可能である。免疫細胞を標的化するために、リポソーム内に取り込まれるべきリガンドは、例えば、所望の免疫系細胞の細胞表面決定基に特異的な抗体又はそれらの断片を含むことができる。ペプチドを含むリポソーム懸濁液が、とりわけ、その投与のやり方に従って変化する投与量において静脈内、局所的、表在局所的等に投与されることができ、そのペプチドがデリバリーされ、そしてその疾患の状態が治療される。固体組成物のために、慣用の非毒性担体であって、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムその他を含むものを、使用することができる。経口投与のために、医薬として許容される非毒性組成物は、通常使用される賦形剤のいずれか、例えば、先に列記したような担体、及び一般に、10〜95％の活性成分、すなわち、１以上の本発明のペプチドを、そしてより好ましくは25％〜75％の濃度において、取り込むことにより形成される。エアロゾル投与のために、本免疫原性ペプチドは、好ましくは、界面活性剤及び駆出剤と共に細かく分けられた形態において供給される。ペプチドの典型的なパーセンテージは、0.1 重量％〜20重量％、好ましくは、１％〜10％である。この界面活性剤は、もちろん、非毒性であり、そして好ましくは、その駆出剤中で溶解性でなければならない。このような剤の代表は、６〜22炭素原子を含む脂肪酸、例えば、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステオステアリン酸（olesteri c acid）及びオレイン酸と、脂肪族多価アルコール又はその環無水物とのエステル又は部分エステルである。混合エステル、例えば、混合又は天然グリセリドを使用することもできる。この界面活性剤は、本組成物の0.1 重量％〜20重量％、好ましくは、0.25〜５％を構成することができる。本組成物の残りは、普通駆出剤である。担体、例えば、経鼻デリバリーのためのレシチンが、適宜、それと共に含まれることもできる。他の側面においては、本発明は、本明細書中に記載するような免疫原性ペプチドの免疫原としての有効量を活性成分として含むワクチンに向けられている。本ペプチド（単複）は、ヒトを含む宿主内に導入され、それ自体の担体に又は活性ペプチド・ユニットのホモポリマー又はヘテロポリマーとして連結されることができる。このようなポリマーは、高められた免疫学的反応の利点、並びに、異なるペプチドがそのポリマーを作り上げるために使用される場合、そのウイルス又は腫瘍細胞の異なる抗原決定基と反応する抗体及び／又はCTLuを誘導する追加の能力をもつ。有用な担体は、本分野においてよく知られており、そして例えば、サイログロブリン、アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン、破傷風毒素、ポリアミノ酸、例えば、ポリ（リシン：グルタミン酸）、インフルエンザ、Ｂ型肝炎ウイルス・コア・タンパク質、Ｂ型肝炎ウイルス組換えワクチンその他を含む。これらのワクランは、生理学的に、耐性（許容性）の希釈剤、例えば、水、リン酸塩緩衝液化生理食塩水、又は生理食塩水を含むこともでき、そしてさらに典型的には、アジュバントを含む。アジュバント、例えば、不完全フロイント・アジュバント、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、又はミョウバンは、本分野においてよく知られた材料である。そして上述のように、CTL 応答は、脂質、例えば、P₃CSS に本発明のペプチドを結合させることによりプライムされることができる。注射、エアロゾル、経口、経皮又は他の経路を介して本明細書中に記載されたようなペプチド組成物による免疫感作の間に、その宿主の免疫系が、所望の抗原に特異的な多量のCTLsを作り出すことによりそのワクチンに応答し、そしてその宿主は、その後の感染に対して少なくとも部分的に免疫になり、又は発達する慢性感染に対して耐性となる。本発明のペプチドを含むワクチン組成物は、抗原に対する免疫応答を顕出させるためにウイルス感染又は癌にかかり易い又はその他その危険にある患者に投与され、そしてこれ故その患者自身の免疫応答能力を高める。このような量を、“ 免疫学的に有効な投与量”と定義する。この用途においては、その正確な量は、再び、その患者の健康状態及び体重、その投与モード、その配合品の性質、等に依存するが、一般には、70kgの患者当り約1.0 μｇ〜約5000μｇ、より普通には、70kgの体重当り約10μｇ〜500 μｇのレンジにある。いくつかの場合においては、着目のウイルス、特にウイルス・エンベロープ抗原に対する中和性抗体を誘導するワクチンと、本発明のペプチド・ワクチンとを併合することが望ましくあることができる。治療又は免疫感作目的のために、本発明のペプチドは、弱化されたウイルス宿主、例えば、ワクシニア又は鶏痘により発現されることもできる。このアプローチは、本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を発現するためのベクターとしてのワクシニア・ウイルスの使用を含む。急性又は慢性感染宿主内又は非感染宿主内への導入の間、上記組換えワクシニア・ウイルスは、免疫原性ペプチドを発現し、そしてそれ故宿主CTL 応答を顕出する。免疫感作プロトコールにおいて有用なワクシニア・ベクター及び方法は、例えば、引用により本明細書中に取り込み米国特許第4,722,848 号中に記載されている。他のベクターはBCG（Bacille Calmette Guerin）である。BCG ベクターは、引用により本明細書中に取り込みStorer et al．(Nature 351: 456-460(1991))中に記載されている。本発明のペプチドの治療用投与又は免疫感作に有用な多種多様な他のベクター、例えば、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）ベクターその他は、本明細書中の記載から当業者に自明であろう。抗原性ペプチドも、エクスビボにおいてCTL を顕出させるために使用されることができる。得られたCTL は、他の慣用の治療形態に対応せず、又はペプチド・ワクチンの治療アプローチに応答しないであろう患者において慢性感染（ウイルス又はバクテリア）又は腫瘍を治療するために使用されることができる。特定の病原体（感染剤又は腫瘍抗原）に対するエクスビボCTL 応答は、抗原提示細胞(A PC)の源及び適当な免疫原性ペプチドと一緒に組織培養においてその患者のCTL 前駆体細胞（CTLp）をインキュベートすることにより、誘導される。これらのCT Lpが活性化され、そしてエフェクターCTL に成熟し、そして増える適当なインキュベーション時間（典型的には１〜４週間）の後に、これらの細胞をその患者内に再注入される。そこで、それらは、それらの特異的な標的細胞（感染細胞又は腫瘍細胞）を破壊するであろう。本ペプチドは、診断試薬としても使用されることができる。例えば、本発明のペプチドは、本ペプチド又は関連ペプチドを使用する治療養生法に対する特定の個体の感受性を測定するために使用されることができ、そしてこれ故、罹患個体についての現存治療プロトコールの修正又は予後の決定において助けとなることができる。さらに、本ペプチドは、個体が慢性感染に発達する実質的な危険にあるであろうことを予見するために使用されることもできる。以下の実施例を、限定のためではなく、説明のために提供する。実施例１免疫原性ペプチドの同定先に記載した親出願中に同定したＢ７−様−超モチーフを使用して、Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)，MAGE２／３、及び変形体（Plasmodium）を含む可能性のある抗原源からの配列を、これらのモチーフの存在について分析した。標的抗原のための配列を、最近のGen Bankデータ・ベースから得た。モチーフの同定を、“FINDPATTERNS”プログラム（Devereux et al.，Nucleic Acids Res earch 12: 387-395(1984)）を使用して行った。コンピューター検索を、このＢ７−様−超モチーフを含む抗原タンパク質について行った。表５は、この検索において同定されたペプチドを列記する。従って、本発明の好ましい態様は、表５のペプチドを含む組成物を含む。他のウイルス及び腫瘍関連タンパク質を、これらのモチーフの存在について分析することもできる。アミノ酸配列又は産物をコーディングするヌクレオチド配列を、前立腺特異的抗原(PSA)、ｐ53癌遺伝子、エプステイン・バール核抗原−１（EBNA−１）、及びｃ−erb2癌遺伝子（HER^-2／neu ともいう）の場合に、上記Gen Bankデータ・ベースから得る。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV )の場合においては、いくつかの株／単離物が存在し、そして多くの配列がGen B ank内にある。 HBV については、結合性モチーフは、そのadr，adw及びayw タイプについて同定される。同一の配列の複製を回避するために、adr モチーフの全て並びにadr 中に存在しないadw 及びayw からのモチーフだけを、ペプチドのリストに加える。 HCV の場合においては、残基１〜残基782 コンセンサス配列は、９つのウイルス単離物に由来する。モチーフは、それらの９つの単離物の間にほんの少し（１残基）の変化をもち又は変化を全くもたない領域上で同定される。５つのウイルス単離物からの残基783 〜3010の配列を分析した。これらの単離物の全てに共通なモチーフを同定し、そして上記ペプチドのリストに加えた。最後に、North Americanウイルス単離物（10〜12ウイルス）についてのHIV １型についてのコンセンサス配列を、Los Alamos National Laboratoryデータベース（1991年５月リリース）から得て、そしてほとんどのウイルス単離物にわたり不変であるモチーフを同定するために分析した。小程度の変化（２形態において１残基）を担持するモチーフをも、上記ペプチド・リストに加えた。上記実施例は、本発明の範囲を限定するためでなく、本発明を説明するために提供される。本発明の他の変更は、当業者に直ちに理解されるであろうし、そして添付クレームに包含される。本明細書に引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願を引用により本明細書中に取り込む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｋ 14/74 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ (31)優先権主張番号０８／４５２，８４３ (32)優先日 1995年５月30日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．免疫原性ペプチドが１以上のHLA 分子に結合することを許容する超モチーフをもつ免疫原性ペプチドを含んで成る組成物であって、その免疫原性ペプチドが約９〜約10の間の残基をもち；そのＮ−末端から２番目にある第１保存残基が、Ｐであり；そしてそのＣ−末端位における第２保存残基が、Ｍ，Ｉ、及び芳香族残基から成る群から選ばれている、ことを特徴とする組成物。２．請求項１に記載の組成物であって、その免疫原性ペプチドが、配列番号１〜21から成る群から選ばれたもの。３．患者において、CTL 応答を誘導する方法であって、その患者に治療的有効投与量の請求項１に記載の免疫原性ペプチドを投与することを特徴とする方法。