JPH10500942A

JPH10500942A - ポルフォシアニン及びｃｎｃ−展開ポルフィリン

Info

Publication number: JPH10500942A
Application number: JP7527197A
Authority: JP
Inventors: ダヴリュー．ボイル、ロス; タン、ハン; ズィー、リリー; ウィジェセケラ、ティラック; ドルフィン、デイビッド
Original assignee: クワドラロジックテクノロジーズインク．
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 1998-01-27
Also published as: AU2300795A; CA2188029C; KR970702861A; NO309481B1; HU9602956D0; FI964267A; NO964541L; CA2188029A1; NO964541D0; EP0757689A1; WO1995029180A1; FI964267A0; KR100241853B1; PL317024A1; CZ314296A3; HUT77405A; NZ284413A; AU697139B2; US5726304A; CZ288186B6

Abstract

(57)【要約】式：で示される化合物、並びにその金属化体及び塩が開示される。但し、式中、ｎは１−４の整数であり、各Ｐ_iは独立していて式で示されるピロール残基（但し、式中、各Ｒ_ia及びＲ_ibは独立していて非相互作用の置換基である）であり、各Ｚ_iは独立していて、共有結合；式で示されるメソ架橋基；式で示されるＮ−メソ架橋基；式で示されるＣＣ連結；式で示されるＣＮＣＣＮＣ連結（但し、式中、各々Ｒ_ic、Ｒ_id，Ｒ_ie、Ｒ_if及びＲ_igは独立していて非相互作用置換基である）；又は式で示されるＣＮＣ連結であり、少なくとも１個のＺ_iは当藷ＣＮＣ連結である。これらの化合物は光力学的な治療及び診断において有用である。金属が常磁性であるとき金属化体が、ＭＲＩコントラスト剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ポルフォシアニン及びＣＮＣ−展開ポルフィリン関連出願この出願は、1992年10月30日に出願された米国出願番号第07/968,966の一部継続出願である1993年６月15日に出願の米国出願番号第08/077,789の一部継続出願であり、これらの先行する両出願の開示も参照により本願開示中に組込まれる。発明の分野この発明は、ポルフォシアニンのようなCNC-展開ポルフィリン、その製造方法、及び光照射による標的細胞又は組織の検出又は破壊を行うこれらの化合物の用途に関する。更に、本発明は、放射線及び磁気共鳴イメージング法における本発明化合物の使用に関する。背景技術これまでポルフィリン及び他のテトラピロール大環状物の合成及び研究に対しかなりの努力が払われてきたにも拘わらず、より大きな芳香族ピロール含有系、所謂“展開ないし拡大（expanded、以下「展開」と称する）されたポルフィリン ”についてはそれほど知られていない。そのような系は、大多数のπ電子、付加的な配位をするヘテロ原子及びより大きな中心の結合核を含むために、ポルフィリンよりも優れているというべきである。多くの展開されたポルフィリン系は４個以上のピロール環を含む。トリピランジカルボン酸とビピロールジカルボキサアルデヒドからペンタピロール化合物を生成するサフィリンの合成が数十年以前に Woodward、R.B.,Aromaticity Conference、Scheffield、英国，1966年により報告された。同様に、Broadhurst et al.,J Chem Soc Perkins Trans（1972 ）１:2111 及び Baueretal．J Am Chem Soc（1983）105：６４２９を参照されたい。ビピロールジカルボキサアルデヒド及びピロールジジピロメタンジカルボン酸からのスマラジリンの合成は、１９７０年にＭ．Ｍ．Ｋｉｎｇ．（Ph .D.Dissertation、Harvard大学、ケンブリッジ、ＭＡ）により報告された。スーパーフタロシアニンのウラニル複合体は、歴史的に重要な化合物の他のペンタピロール大環状化合物である。この化合物は、ジシアノベンゼンとウラニルジクロライドとの直接テンプレート縮合により調製されたが、遊離の塩基は不安定である（Day et al．J Am Chem Soc（1975）９７：４５１９）。脱金属化は、フタロシアニンを形成する環の縮小に結果として終わった（Marks、T.J．及びＤ．Ｒ．Stojakovic J Am Chem Soc（1978）１００：１６９５）。 Gossauerは、ビス−α−トリピランとトリピランジアルデヒドとの縮合、とそれに続く酸化反応により最初のヘキサフィリンを合成した（Bull Soc Chim Be lg （1983）９２：７９３）。ヘキサフィリンに存する６個のメテン架橋の内で、２個はＥ型配置（Ｉｄ．）を有する。Charriereはヘキサフィリンが数種の遷移金属とニ金属化複合体を形成すると報告した（１９８７、Thesis、University d e Fribourg、スイス）。他のヘキサピロール系のルビリンは、最近合成されて、構造学的特徴が明らかにされた（Sessleretal.Angew Chem Int Ed Engl（１９９１ａ）３０：９７７）。ビニル化ポルフィリン又はプラチリンはR.A．Berger，及びE．LeGoffによって最初に記載された他の重要なクラスのピロール−含有大環状物である（TetraLet t （１９７８）４４：４２２５参照；及びLeGoff、Ｅ．及びＯ．Ｇ．Ｗeaver ＪＯｒｇＣｈｅｍ（１９７７）５２：７１１；及びFrancketal．ProcSPIE In tSocODtEng 、Ser ５（１９８８）９９７：１０７も、同様に参照されたい。）。これらの化合物は、通常、ジピロメタンとアクリルアルデヒド置換ジピロメタンと反応を行うことにより合成される（Beckman et al．Angew Chem Int Ed E ngl （１９９０）２９：１３９５）。ビスビニル化展開ポルフィリンは、更に、４個のメソ架橋の全てが拡大されるテトラビニル化ポルフィリンに展開された。テトラビニル化ポルフィリンは、Ｎ−保護、ピロール置換アリルアルコールの酸−触媒の自己縮合によって製造される。テトラビニル化ポルフィリンは、標準のポルフィリンのものから150nm超にシフトする大変強いソレト状バンドを有する（Gosmann,M．及びB.Franck Angew Chem IntEd Engl（１９８６）２５：１１００； Knuebel、G.及びB.Franck Angew Chem Int Ed Engl（１９８８）２７：１１７０）。更に、ビスビニル化ポルフィセン（porphycene）は、最近、報告されている（Jux et al．Angew Chem Int Ed Engl（１９９０）２９：１３８５； Vogel et al．Angew Chem Int Ed Engl（１９９０）２９：１３８７）。テキサフィリンにより表わされるシッフ−塩基化合物は、大きな環を含有する他のクラスのピロールを含む(Sessler et al.ＪＯｒｇＣｈｅｍ（１９８７）５２：４３９４；Sessleretal．J ，Am Chem Soc （1988）１１０：５５８６)；Sessler,J.L．et al．Acc Chem Res（１９９４）２７：43-50）。テキサフィリンは、トリピランジアルデヒドとｏ−フェニレンジアミンとの酸−触媒の縮合により合成される。幾つかのテキサフィリンは、類似の手法を使用して調製されてきた（Sessler et al．（1991）201回 Nat l Soc Mtgの要旨、無機分科会；Sessleretal．Inorg Chem（１９９２）２８：５２９）。ポルフィリンの、悪性細胞の検出及び治療のための放射線治療と組合せての使用は、これまで幾つかの重要な歴史を有している（例えば、Porphyrin Photosen sitization (Kessel、D．et al.,eds.Plenum Press、１９８３を参照。)。ある特定のポルフィリンは、悪性細胞を局部に制限する能力が“本来”あるようだ。照射されるとき、ポルフィリンは、それらを有用にする二つのの特性を有する。最初に、紫外線又は可視光線で照射されるとき、それらは蛍光を発することが出来、故に、悪性物の検出に関連する診断方法において有用である(例えば、Kessel et al.、前掲；Gregory、H．B．Jr．et al.,Ann Surg(1968)１６７：８２７− ８２９を参照されたい。）。更に、光で照射されるとき、ある特定のポルフィリンは、それらが局在化されている細胞に対し毒性効果を示す（例えば、Diamond、I.et al．、Lancet(1972)2 ：1175-1177；Dougherty,T.J et al.、Cancer Research(1978)３８：２６２８− ２６３５；Dougherty,T.J.et al.、The Science of Photo Medicine ６２５−６３８(J.D．Regan & J.A.Parrish、 eds.,1982)；Dougherty,T.J.et al. 、Cancer ：Principles and Practice of Oncology 1836-1844(V.T.DeVita Jr et. al.,eds.,1982)を参照されたい。）。サフィリン、テキサフィリン及びビニル化ポルフィリンのようなある特定の展開ポルフィリンは、腫瘍の光治療における使用のために可能性がある光増感剤として、同様にそれらを魅力的にする特徴的な長波長及びシングレット（singlet）の酸素生産特性を有している（Malya etal.,J phys Chem（1990）94：3597；Sessler et al.，SPI E Soc （1991）1426：318；Franck et al.，前掲）。ヘマトポルフィリン、モノヒドロベンゾポルフィリン誘導体（BPD_S）及びポルフィマー（porfimer）ナトリウムのようなポルフィリンは、所望される細胞又は組織にたどり着くその能力を向上するために標的とされる細胞に特異的であるイムノグロブリンに複合化された。光力学的治療の実施に付随する一つの問題は、ある特定のポルフィリンを活性化するために要求される照射のための波長が、６３０ｎｍの領域にあるということであり、この波長は、同様に、他のポルフィリンや、血液や他の組織中に通常存する天然の発色団によって容易に吸収されてしまう。それ故に、効果的な治療の深さは、ヘモグロビンのような光吸収性天然の発色団の阻止効果のために数ミリメーターに制限される。より大きな浸透が要求されるときは、そこで、対象となる有機体のいたる所に存在する天然の発色団の阻止効果を回避するためにBPD_s のようなより長い波長に励起され得る照射の効果を伝えるための化合物を投与することが望ましい。光照射治療に加えて、展開ポルフィリンは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に有用である。ＭＲＩは、正常及び異常な組織が発育の早い段階に観察され、認められるようにする非侵入、非イオン化方法である。現在、ＭＲＩは、疾患組織対正常組織のための信号の増大の程度が、この方法を多くの臨床の情況の中で使用されるようにするには、しばしば不十分であるという点で、重大な欠点を有している。この課題を解決するために、ＭＲＩ用のコントラスト剤が開発されてきた。ガドリニウム（III）（Ｇｄ）から誘導されたもの等の常磁性金属の複合体が、最近、臨床試験において特に有効であることが、最近明らかにされている。今日まで、ＭＲＩコントラスト剤におけるガドリニウムの配位が、ポルフィリンを含むカルボキシレート−型配位子を使用することで達成されるようになってきているが、テキサフィリンではより好ましい結果を与えている（例えば、Lauf fer R.B．Chem Rev（1987）８７：９０１；Kornguth et al.,J Neurosurg（1987 ）６６：８９８；Koenig et al.,Invest Radiol（1986）２１：６９７；Chache ris et al．Inorg Chem（1987）２６：９５８；Loncin et al．Inorg Che m （1986）２５：２６４６；Chang，Ｃ．Ａ．及びＶ．Ｃ．Sekhar Inorg Chem （1987）２６：１９８１を参照されたい。）。Sessler et al．は、テキサフィリンがインビトロで極めて安定なＧｄ（III）複合体を形成するということを報告した（Sessler et al.Inorg Chem（1989）２８：３３９０）。Ｇｄ（III）は通常のポルフィリンとは安定な複合体を形成しない。Ｇｄ（III）以外では、テキサフィリンは、ＣｄやＥｕのような種々の遷移金属と複合体を形成すると報告されている（Ｓessler、J.L．及びA.K．Burrell Top Cur Chem（1992）１６１：１７７）。発明の開示本発明は、標的組織、細胞及び病原体を検出及び／又は治療ないし処理する際の使用に適した新規な光吸収性化合物を提供する。本発明の化合物は、光力学的治療及び診断において、ポルフィリン、フタロシアニン、ＢＰＤｓ及び関連化合物が使用され得るものに類似の態様で使用されることが出来る。希望があれば、本発明の化合物は、血液又は他の組織中に高濃度で存在する成分、特に、通常ヘモグロビンやミオグロビンに結び付かれるポルフィリン残基に通常吸収される領域の外側にあるエネルギー領域で放射（radiation）を吸収する能力のおかげで、比較的低投与量で投与され得る。これは、光による組織への透入が要求されるときは有利である。幾つかの例では、表皮の治療・処理が十分であるときは、より短い波長が使用されることが出来る。これらの化合物は、非標的組織及び細胞と比較して標的組織や細胞中に優先的に保持される。しかしながら、この特性は、有効な治療のためには必ずしも必要ではない。例えば、１９９２年９月２１日に出願された米国出願番号０７／９４８，１１３及び１９９２年１１月２０日に出願された米国出願番号０７／９７９ ,５４６を参照されたい。これらの開示内容は、この出願の開示中に参照により組込まれる。故に、一つの局面として、本発明は式：で示されるＣＮＣ−展開ポルフィリンに向けらる。但し、式中、ｎ＝１−４であり；各Ｐ_iは独立していて式で示されるピロール残基であり、各々Ｒ_ia及びＲ_ibは独立していて、非相互作用の置換基であり、各Ｚ_iは独立していて、共有結合；式で示されるメソ架橋基；式で示されるＮ−メソ架橋基；式で示されるＣＣ連結；式で示されるＣＮＣＣＮＣ連結（但し、式中、各々Ｒ_ic、Ｒ_id，Ｒ_ie、Ｒ_if及びＲ_ig は独立していて非相互作用置換基である。）；又は式で示されるＣＮＣ連結であり、少なくとも１個のＺ_iは当該ＣＮＣ連結である。本発明の化合物において、少なくとも１個のＺ_iは当該ＣＮＣ連結である。本発明化合物は、同様に、式（１）で示される化合物の金属化された形体及び塩の形体も含む。このグループの“ＣＮＣ−展開（拡大）ポルフィリン”の原型は、下記に述べられるようなポルフォシアニンである。他の局面では、本発明は、本発明の化合物を含む医薬及び診断上の組成物、本発明化合物が共有結合でイムノグロブリンのような特異的に標的となる薬剤に結合される複合体、並びに光力学的（ダイナミック）な治療及び診断におけるこれらの化合物及び複合体の使用に向けられる。もう一つの局面では、本発明は、これらを使用する方法と同様、放射線イメージング及び磁気共鳴イメージング（Radioimaging and magnetic resonance imagin g）コントラスト剤（contrast agents）としての使用に適するような本発明の化合物の形体に向けられる。更に他の局面は、本発明化合物の合成に関する。図面の簡単な説明図１は、遊離塩基の形態にあるオクタエチルポルフォシアニンの放射（emis sion）スペクトルを示す。図２は、酸付加塩の形体にあるオクタエチルポルフォシアニンの放射スペクトルを示す。図３は、本発明化合物の幾つかの好ましい具体例を示す。本発明の実施形態本発明の化合物は、ここでは“ＣＮＣ−展開ポルフィリン”と称されるが、共有結合を介して、又は天然にポルフィリン中に見られ、任意に置換される通常のメソ連結を介して、Ｎ−メソ連結を介して、フォルファセンに見られる任意に置換されるＣＣ連結を介して、テキサフィンに見られるｏ− フェニレンジアミン連結に類似の任意に置換されるＣＮＣＣＮＣ連結を介して、又はＣＮＣ連結によって連結される少なくとも３個のピロール核を含む。但し、少なくとも１個の連結（リンケッジ）は、式で示されるＣＮＣ連結である。このグループに属する１つの特別のクラスのメンバーは、ポルフォシアニンと称される。これらは、式で表わされる。種々のＲ置換基は、適当な波長の光を吸収し、少なくとも１個の要求される効果、例えば、光力学的な治療関係で標的組織及び細胞の破壊を仲介し、MRIコントラスト剤として役立ち、及び同様のことを行う等など、を達成するその能力において基本的なポルフォシアニン核と相互作用しないものである。相互作用しない適当なＲ置換基の特性は、後で更に検討される。しかしながら、広大な種類の置換基がこれら化合物の有用さに障害となることなく採用されるはずであるということが出来る。これらの非相互作用の置換基の選択は、意図される特異的な用途によるものである。例えば、in vivoの用途のために意図されるならば、置換基は非毒性でなければならない。in vitroで採用されるときは、特に、適切に処置される物体からの本発明の化合物の除去の可能性があれば、このことは重要ではないというべきである。通常の技術を有する当業者であれば、各Ｒ_iの選択を行うパラメーターを理解するはずである。式（１ａ）で示される化合物以外では、他のＣＮＣ−展開ポルフィリンが本発明の範囲の中に含まれる。ｎ＝２である場合、１つの好ましい具体例では、式（１）がにより示され得、各々Ｐ_i及びＺ_iが上記定義の如くである。ｎ＝２である場合これらの−ＣＮＣ−化合物の図示は、式（１ｂ）−（１ｅ）で示される化合物である：又は、一般的には、である。これらの図示された式から見られる通り、４個のピロール核間の少なくとも１個の架橋は、ＣＮＣ連結でなければならない。その他の点では、架橋は共有結合、Ｒ_icにより任意に置換される常法のメソ単一原子メチン（methine）連結、又は上記したその他の連結であり得る。本発明のＣＮＣポルフィリンにおいて結果として生じるπ−結合の配置は、有機化学において通常の技術を有する当業者により理解されるように、連結の選択によるものである。例えば、メソ連結の奇数の番号ＣＮＣで置換することは芳香族性を非芳香族性に安定なもの（one）にかかわらず、転換する；偶数番の置換は芳香族性を維持する。追加の具体例は、ｎ＝１であるもの：ｎ＝３であるもの：又はｎ＝４であるもの：を含む。特に好ましいものは、図３に示される具体例のものである。通常の置換基Ｒ_ia、Ｒ_ib、並びにＲ_ic、Ｒ_id、Ｒ_ie、Ｒ_if及びＲ_igに関し、各Ｒ_iは独立していてＨ，ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ’₂、ＳＲ’、ＯＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ₂Ｒ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’₂、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルケニル基、任意に置換されるアルキニル基、任意に置換されるアリール基、又は任意に置換されるアリールアルキル基である。置換基Ｒ’は、水素原子又はアルキル（１−６Ｃ）基を表わす。アミノ基、スルフヒドリル基及びヒドロキシル置換基は、同様にアシル（１−６Ｃ）化されていてもよい。当該任意の置換のための適当な置換基は、上記に挙げられたもの、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ’₂、ＳＲ’、ＯＲ’、及び類似のものを含む。勿論、芳香族核ないし環（nuclei）は、同様に、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基により置換されていてもよい。ここに使用される如く、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、慣習的には１−６Ｃを含むヒドロカルビル置換基として定義され、飽和又は不飽和のどちらかであり、又直鎖状、分岐鎖状又は環状モイエティである。故に、アルキルはメチル、第三ブチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘキシル及びそれらと類似のものを含み、アルケニルはこれらの炭素骨格に１又は２個の二重結合を有するものを含み、そして、アルキニルは、類似の炭素の枠組みに１又は２個以上の三重結合を有するものを含む。アリールアルキル（５−１８Ｃ）基は、ＣＮＣ−展開ポルフィリン核にアルキレン基を介して連結されるアリール置換基のことを指し、アルキレンはアルキル（１−６Ｃ）基の定義に対応する方法で定義される。 “アリール”の意味は、４−１２Ｃの芳香族基（モイエティ）で、任意に１又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。故に、適当なアリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、及びこれらと類似のものを含む。置換基が、カルボン酸又はアミノ基置換を含む場合は、相応の塩が、同様に本発明化合物の範囲内に含まれる。 −ＣＯＯＨの塩は、無機の又は有機の塩基から誘導されることが出来、医薬上許容される非毒性の無機又は有機の塩基を含む。適当な無機の塩基は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム、水酸化物、並びにこれらと類似のものを含む。特に好ましいものは、カリウム及びナトリウム塩である。医薬上許容される有機の非毒性塩基は、第一級、第二級、第三級及び第四級アミンを含み、これらアミンは環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含んでいる。その例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、グルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、及びこれらと類似のものを含む。置換基の中に含まれるアミノ基は、同様に、その酸付加塩の形態で存在してもよい。更に、ＣＮＣ−展開ポルフィリン核自体は、酸付加塩の形態で存在していてもよい。これらの塩は、塩酸、硫酸及び燐酸のような無機酸から、又は酢酸、シュウ酸、安息香酸などのような有機酸とで形成される。本発明化合物の遊離の酸又は遊離の塩基から対応する塩の形への転換及びその反対の形への転換はこの技術の中で良く理解された方法により実施される。好ましいＲ_ia及びＲ_ibの具体例は、水素原子、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、及び任意に置換されるアリールアルキル基を含む。特に好ましい置換基は、カルボキシル基である。最も好ましい置換基は、水素原子及びアルキル基である。更に、各Ｒ_ia及びＲ_ibは独立して決定されるが、これらの置換基の選択に際して対称性が、結果として得られる生産混合物の成分の数が減少されるので、化合物の製造を容易にする。クロマトグラフィーによる分離技術が、生産混合物から分離されるべき任意の数の成分を許容するので適切であるが、収量は、可能な生産物の数が減少される場合増加する。故に、特に好ましいのは、全てのＲ_iaが同一で、全てのＲ_ibが同一で、特に全てのＲ_ia及びＲ_ib が同一である場合の本発明の化合物である。他の好ましい具体例は、式１（ａ）の化合物においてＲ_1a、Ｒ_1b、Ｒ_4a及びＲ_4bが相互に同一である場合のもの、Ｒ_2a 、Ｒ_2b、Ｒ_3a及びＲ_3bが、Ｒ_1a，Ｒ_1b、Ｒ_4a及びＲ_4bとは異なるが相互には同一である場合のものである。特に、Ｒ_ic−Ｒ_igの好ましい具体例は、Ｈ及び任意に置換されてもよい芳香族性（アリール）置換基である。特に、Ｒ_icの好ましい具体例は、Ｈ及び任意に置換されてもよいフェニル基である。ｎ＝１である場合の本発明化合物の実例となる好ましい具体例は次の通りである：１．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2cがＨであるときメソであり、Ｚ₃は共有結合であり、Ｒ_1a及びＲ_2bは、Ｈであり、Ｒ_1b、Ｒ_2a、Ｒ_3a及びＲ_3bはメチルである；２．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₃は共有結合であり、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a及びＲ_3bは、（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨであり、Ｒ_1b はメチルであり、Ｒ_2bはＨである；３．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2f及びＲ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3d及びＲ₃eがＨであり、またＲ_1a及びＲ_2bがＨで、Ｒ_1b、Ｒ_2a、Ｒ₃ _a 及びＲ_3bがメチルのときＣＣである；４．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2f及びＲ_2gがフェニルであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃は、Ｒ_3d及びＲ_3eがフェニルであり、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a及びＲ3b が（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨであり、Ｒ_1bがメチルであり、Ｒ_2bがＨであるとき、ＣＣである；５．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2fがフェニルでＲ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3dがフェニルでＲ_3eがＨであるとき、そして、Ｒ_1a、Ｒ_2a 及びＲ_3aがフェニルでＲ_1b、Ｒ_2b及びＲ_3bがＨである場合ＣＣ連結である。ｎ＝２である場合の好ましい具体例はつぎの通りである：１．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＮ−メソであり、Ｚ₃はＲ_3cがメチルであるときメソであり、Ｚ₄はＣＮＣでありその場合Ｒ_1a及びＲ_2bがＨであり、Ｒ_1b、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ_4a、及びＲ_4bがメチルである；２．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＮ−メソであり、Ｚ₃はＲ_3cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₄はＣＮＣでありその場合、Ｒ_1a，Ｒ_2a、Ｒ₃ _a 、Ｒ_3b及びＲ_4aが（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨでＲ_1b、Ｒ_2b及びＲ_4bがＨである；３．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＮ−メソであり、Ｚ₃はＲ_3cがＨであるときメソであり、Ｚ₄はＣＮＣでありその場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a、及びＲ_4aがフェニルであり、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b及びＲ_4bがエチルである；４．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2f及びＲ_2gが両方ともフェニルであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3d及びＲ₃eがＨであるときＣＣ連結であり、Ｚ₄は共有結合でありその場合Ｒ_1a及びＲ_2bはＨであり、Ｒ_1b、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ_4a 及びＲ_4bがメチルである；５．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2f及びＲ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、又はＺ₃はＲ_3dがエチルでＲ_3eがＨであるときＣＣ連結であり、Ｚ₄はＲ_4c がエチルであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_3b及びＲ_4aが（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨで、Ｒ_1b、Ｒ_2b及びＲ_4bがＨであるとき、メソである；６．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2fがエチルで、Ｒ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₄はＲ_3d及びＲ_3e がメチルであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a及びＲ_4aがフェニルで、Ｒ_1b、Ｒ_2b 、Ｒ_3b及びＲ_4bがエチルであるとき、ＣＣ連結である。ｎ＝３である場合の例として、より好ましい化合物は次の通りである：１．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2cがメチルであるときメソであり、Ｚ₃はＲ_3cがメチルであるときメソであり、Ｚ₄は共有結合であり、Ｚ₅はＣＮＣであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_4a及びＲ_5aがメチルで、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4b及びＲ_5bがＨである；２．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＮ−メソであり、Ｚ₃はＲ_3cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₄はＣＮＣであり、Ｚ₅は、Ｒ_5d及びＲ_5eがフェニルであるときＣＣであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_1b、Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ_5a及びＲ_5bが（ＣＨ₂ ）₂ＣＯＯＨであり、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a及びＲ_4bはメチルである；３．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＮ−メソであり、Ｚ₃はＲ_3cがＨであるときメソであり、Ｚ₄はＮ−メソであり、Ｚ₅はＣＮＣであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_3a 及びＲ_5aがフェニルで、Ｒ_1b、Ｒ_3b及びＲ_5bがＨであり、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a及びＲ_4bがメチルである；４．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2cがメチルであるときメソであり、Ｚ₃はＲ_3f及びＲ_3gがフェニルであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₄はＮ−メソであり、Ｚ₅はＲ_3d及びＲ_3eがＨであり、また、Ｒ_1a及びＲ_2bがＨで、Ｒ_1b、Ｒ_2a、Ｒ₃ _a 、Ｒ_3b、Ｒ_4a及びＲ_4bがエチルであるとき、ＣＣ連結である；５．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2f及びＲ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3dがエチルで、Ｒ_3eがＨであるときＣＣ連結であり、Ｚ₄はＲ_4cがエチルであるときメソであり、Ｚ₅は共有結合であり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a，Ｒ_3a、Ｒ_3b及びＲ_4aが（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨであり、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_4b、Ｒ_5a及びＲ_5b がＨである；６．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ_2fがエチルでＲ_2gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₃はＲ_3cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₄はＲ_4dが及びＲ_4e がメチルであるときＣＣ連結であり、Ｚ₅はＣＮＣであり、その場合、Ｒ₁a、Ｒ₂ _a 、Ｒ_3a、Ｒ_4a及びＲ_5aがメチルであり、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4b及びＲ_5bがエチルである；７．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂はＲ₂d及びＲ_2eがフェニルであるときＣＣ連結であり、Ｚ₃はＲ_3f及びＲ_3gがＨであるときＣＮＣＣＮＣであり、Ｚ₄はＮ−メソであり、Ｚ₅はＲ_5cがメチルであるときメソであり、その場合、Ｒ_1a，Ｒ_1b、Ｒ₃ _a 、Ｒ_3b、Ｒ_5a及びＲ_5bが（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨであり、Ｒ₂a、Ｒ_2b、Ｒ_4a及びＲ₄ _b がメチルである；８．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂は共有結合であり、Ｚ₃はＲ_3cがフェニルであるときメソであり、Ｚ₄はＣＮＣであり、Ｚ₅はＲ_5d及びＲ_5eがメチルであるときＣＣ連結であり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_3a及びＲ_5aがフェニルで、Ｒ_1b、Ｒ_3b及びＲ_5bはＨであり、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a及びＲ_4bはメチルである。ｎ＝４である場合の化合物のために、より好ましい具体例はつぎのものを含む：１．Ｚ₁及びＺ₆はＣＮＣであり、Ｚ₂及びＺ₅はＲ_2d、Ｒ_2e、Ｒ_5d及びＲ_5eの全てがフェニルであるときＣＣ連結であり、Ｚ₃及びＺ₄はＲ_3c及びＲ_4cがエチルであるときメソであり、その場合、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a、Ｒ_4a、Ｒ_5a及びＲ_6aがイソプロピルであり、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4b、Ｒ_5b及びＲ_6bが（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨである；２．Ｚ₁はＣＮＣであり、Ｚ₂及びＺ₄はＮ−メソであり、Ｚ₃及びＺ₅は共有結合であり、Ｚ₆はＲ_6cがＨであり、Ｒ_1a、Ｒ_2a、Ｒ_3a，Ｒ_4a、Ｒ_5a及びＲ_6aがフェニルであり、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4b、Ｒ_5b及びＲ_6bがメチルである場合、メソである。多様性の置換基を有するＣＮＣ−展開ポルフィリンを取得する可能性は、中心となるＣＮＣ−展開ポルフィリン核の特性がそのような置換基の選択により修正され得るという有利性を持っている。例えば、化合物の溶解性は極性基を有する置換基を採用することにより増強されることが出来る。これら置換基の配置の対称性を変えることで、化合物は、両性（ampiphilic）にされ得、即ち、化合物は＋および−の電荷のパターン化した分布を有するようにできる。この特性は、生物的分布_--膜トランジションなど_--の課題解決に有益である。更に加えて、中心となる核の光−吸収能が、通常の助色団のシフトを提供する置換基において共役するπ−結合により或程度修正されることが出来る。金属化／ラジオアイソトープの付加本発明の化合物ＣＮＣ−展開ポルフィリンは、ＣＮＣ−展開ポルフィリン自体が放射線イメージング（scintigraphicimaging）のためのラジオアイソトープ、又は磁気共鳴のイメージコントラスト剤をイオンとして又は単純にその化合物の簡便な形態として使用するためにある特定の金属と結合されているものを含む。有用な標識となるラジオアイソトープの例は、ヨウ素-123、ヨウ素-131、テクネチウム-99m、インジウム-111、及びガリウム-67を含む。ＭＲＩコントラスト剤として適切である金属の例は、Gd,Mn,Eu,Dy,Pr,Pa,Cr,Co,Fe,Cu,Ni,Ti,及びＶ、より好ましくは、Gd及びMnのような元素の常磁性イオンを含む。本発明化合物の複合体幾つかの関係の下での使用のためには、本発明の化合物をイムノグロブリン又は受容体のリガンドのような標的特異性部分（モイエティ）に結合せしめることが有用である。望むならば、癌のような病気の組織及び細胞へたどり着く本発明化合物の能力は、そのような標的組織又は細胞の表面に存するエピトープ又は受容体に特異的に結合する部分に当該化合物をカップリングさせることにより増強され得る。故に、本発明における標的特異性部分は、ステロイドのようなリガンド、エストロゲン及びテストステロン及びその誘導体、Ｔセル受容体のためのリガンドを含むペプチド、糖、例えば、モノサイトやマクロファージがその受容体を有するマンノース、Ｈ₂アゴニストのようなリガンドを含む。標的特異性部分（ＴＳＭ）は、同様に、免疫特異性要素ということも出来る。ＴＳＭは、ポリクロナール及びモノクロナール抗体調製から誘導されてもよく、抗体全体又はこれら抗体の免疫的に活性なフラグメント、例えば、F(ab')₂、Fab 、又はFab'を含むことが出来る。抗体全体の代用としての免疫学的に活性なフラグメントは当該技術の上でよく知られている．例えば、Spiegelberg,H.L.,Immun oassays in the Clinical Laboratorv （1978）３：１−２３を参照されたい。ポリクロナールの抗血清は、適当な哺乳動物に抗体が望まれる抗原を注射し、抗原に対する血清中の抗体の量を測定し、次に力価が高いときの抗血清を調製することにより常法に従い製造される。モノクロナール抗体製剤は、常法により、例えば、免疫された動物から得られた末梢の血液リンフォサイト又は脾臓細胞を使用し、ウイルス感染、ミエローマとの融合及びその他常法の何れかの方法でこれらの細胞を不滅化し、単離されたコロニーによる要求される抗体の製造のためのスクリーニングを行うコーラー及びミルスタインの方法で、同様に製造され得る。モノクロナール又はポリクロナール製剤のどちらかから得られるフラグメントの形成は、Spiegelberg，Ｈ．Ｌ．、前掲に記載されているような常法の手段で達成される。特に、ここで例証される有用な抗体は、Malcolm et al．（ExHematol（1984 ）１２：５３９−５４７）により記載されているように調製され得るモノクロナール抗体の製剤ＣＡＭＡＬ−１；Mew et al J Immunol（１９８３）１３０：１４７３−１４７７により記載されているような抗−Ｍ１抗体のポリクロナール又はモノクローナル製剤及びMaier et al.J Immunol （1983）１３１：１８４３及びsteele et al.ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ（１９８４）９０：３０３により記載されているように調製されるＢ１６Ｇ抗体を含む。上記のリストは、典型的なものであり、それに制限されるものではない。一度標的組織が知られると、この組織に特異的な抗体が通常の手段で調製され得る。故に、本発明は、どのようなものであっても所望される標的に対して毒性を効果ならしめるために応用される。本発明のＣＮＣ−展開ポルフィリンに対する標的特異性部分の連結は、ＣＮＣ −展開ポルフィリン部分の置換基の特性によって、当該技術上簡便な手段により達成され得る。例えば、少なくとも１個のＲ_iがカルボキシル基を含むならば、アミノ基含有ＴＳＭへの共有結合がカルボジイミドのような脱水剤を用いて達成され得る。共有結合的にＣＮＣ−展開ポルフィリンを標的特異性部分に結合する特に好ましい方法は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で実質的にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から成る反応溶媒の存在下での処理である。この好ましい手段を用いる製造は、下記に説明される。ジシクロカルボジイミド又はジエチルカルボジイミドのような他の脱水剤は、同様に、常法の水溶性及び少し水溶性の媒体と同様に、使用され得る。複合体の活性部分（モイエティ）は、二機能性で二つの活性成分の各々を共有結合で結合する能力のある連結化合物を介して、同様に連結され得る。広範囲の種類のこれらの連結剤（リンカー）は、市販され入手可能であり、その典型的なリストは、例えば、the Pierce Chemical Co ,Rockford,IL．の中に見られるものを含む。これらの連結剤は、ホモ又はヘテロの二機能基（モイエティ）であり、ジスルフィド、アミド、ヒドラゾン、及び広範囲の他の連結を形成することが出来る機能性を含む。他の連結剤は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミンアルコールのような高分子を含み、ケトン、酸、アルデヒド、イソシアネート、又は種々の他のグループによって、当該成分に誘導される。複合体の活性部分を連結するに際して採用される技術は、全ての常法の技術を含み、連結方法は本発明の一部を構成しない。ＰＤＴにおける本発明化合物の使用及び他の応用本発明の化合物は、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム及びＢＰＤｓのために知られているものに類似の光力学治療のプロトコールに使用され得る。故に、当該化合物は、望まれない細胞及び組織が機能するのを破壊又は損傷するために、又は、バクテリアやウイルスのような病原を不活性にするために使用され得る。そのためにＰＤＴが有効である標的細胞及び組織の例は、血液癌、悪性骨髄、ウイルスに感染された血液、又は骨髄、形成異常細胞若しくは組織のような癌、炎症または感染の部位、乾せん斑又はパピローマウイルス病変（いぼ）又は新生内膜増殖病変、火炎状母班及び血管腫のような過多の血管過剰増殖性の組織、アテローム硬化性斑点、毛包、遊離のウイルス、バクテリア、原生動物又は他の病原性寄生体を含むが、これらに限定されるものではない。逆にＰＤＴに冒（影響）され得る病原は、ある特定のウイルス、バクテリア、原生動物、及び他の病原性寄生体を含む。ウイルスは、例えば、ヒトサイトメガロウイルスのような被覆ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、マレク病ヘルペスウイルス、ヒトヘルペス単純ウイルス、帯状庖疹ウイルス、ポクスビリダ科のメンバー、ヒト肝炎Ａ型ウイルス（ＨＡＶ）、ヒト肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）、及びノン−Ａ、ノン−Ｂ肝炎ウイルスのようなヒト肝炎Ｃウイルスを含むヘパドナビリダ科のメンバー、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型及びＣ型のようなオルトミクソビリダエ科のメンバー、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒト免疫欠陥ウイルスのようなレトロビリダエ科のメンバー、及びだに産生脳炎ウイルス又は黄熱病ウイルスのようなフラビリダエ科のメンバーを含む。例示的な寄生体は、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)、熱帯熱マラリア原虫(Ｐ.falciparum)、卵形マラリア原虫(Ｐ.ovale)、三日熱マラリア原虫（Ｐ．vivax) 及びトリパノソーマ原虫（Trypanosoma cruzi）を含む。バクテリアは、枯草菌（Bacillus subtilis）、糞便連鎖球菌（Streptococcus faecali s）、シュードモナス属（Pseudomonas spp．）、ミコバクテリウム属（Mycobact erium spp．）及び光力学的活性化により治療され得る他の日和見的な微生物を含む。このような関係の中で、本発明化合物の使用態様は、この分野の技術上確立されている方法に従がえばよい。特別の技術に使用されるＣＮＣ−展開ポルフィリンのための波長吸収の選択は、用途の性格に影響されうる。例えば、標的組織が血液中に見られるもののような多くの相互作用物質を含む場合、これらの混入物に割当てられない波長を有するＣＮＣ−展開ポルフィリンを使用するのが有利である。一方、表面部の標的組織の治療のために、この考察は適切なものとはならない。故に、光照射されるべき環境に光を吸収する能力ある別の化合物の存在又は非存在が、本発明のＣＮＣ−展開ポルフィリンのクラスの適当なメンバーを選択するのに、又波長の選択において考慮される。光力学的治療でのそれらの用途に加えて、本発明の化合物は、ポルフィリン自体のためのものと類似の態様で、診断のために使用されうる。ＣＮＣ−展開ポルフィリンは、ポルフィリン自体のように、適当な波長の光に励起されるとき、蛍光を発する能力がある。ポルフィリン自体と同様にＣＮＣ−展開ポルフィリンは、アテローム硬化症斑（atherosclerotic plaq ues）、腫瘍、及び同様のもののようなある特定の標的組織にたどり着く。適当な場合には、本発明の化合物は、標的特異性部分（ＴＳＭ）を付与されることが出来、この“たどり着き”を確かなものにする。本発明化合物は、故に、もしあればそのような標的組織又は細胞に蓄積されて、これらの組織又は細胞が蛍光を検出することにより検出又は局在化され得る。更に、本発明の化合物は、共有結合的に結合される置換基として又は金属化された複合体の形のどちらかでラジオアイソトープを含んでもよく、その結果、本発明の化合物は、放射線−又はシンチグラフイメージングにより局在化されることが出来る。特定の金属イオンは、同様に、本発明の化合物にＭＲＩコントラスト剤として役立つ能力を付与する。これらのコントラスト剤は、増大した読取り性でＭＲＩスキャンを取得するのに簡便に使用される。本発明化合物の製造この発明のＣＮＣ連結を成し遂げるために数多くの手法が採用され得る。単一のＣＮＣ連結は、例えば、２−位にカルボキシリックアシド部分（モイエティ）で置換されたピロールと、２−位にアミノメチル基で置換されたピロールを反応させることにより形成され得る。ＣＮＣ連結を形成するためのこの一般的な方法は反応工程１に示されている。示される様に、常法によるアミドの形成に続いて、脱水化により本発明のＣＮＣ連結を形成する。ＣＮＣ連結は展開されたポルフィリン核の共鳴系中にそれを含めることにより安定化される。追加的な試みは、隣接するピロールの２−位に各々結合する二つのシアノ基の縮合により連結を成し遂げる反応工程２に図示されている。反応工程２に示される様に、この場合のシアノ基−置換ジピロールは最初に水素化アルミニウムリチウムで還元され、次いで酸素で処理されて成果物の連結を形成する。還元された化合物（３）は、一部はイオン化され、イオン化された形体は酸素（Ｏ₂）の存在下に式（３）で示される化合物と結合して生成物（１）を与える。反応工程２に対してもう一つの方法は反応工程３に示されている。水素化アルミニウムリチウム還元ジシアノ化合物を酸素で処理する代わりに、メチレンクロライド及びＴＨＦ中でＤＤＱが使用される。ビスニトリルで開始するよりも出発物質は、又、式（３）として示されるビスアミノメチル−誘導ジピロメタンを含むことが出来るということが反応工程３から明らかとなろう。この出発物質は式（１ａ）で示されるポルフォシアニンの不対称形体を取得するのに特に有利に採用される。これはポルフォシアニン核の２個の異なった“半分”の縮合を図示している反応工程３’において図示されている。勿論、２個の対称な生成物が同様に形成されるが、これらは求められる不対称生成物から標準的なクロマトグラフィーの技術を使用して容易に分離される。反応工程３’の他の変形には、示された様な２個のジアミノメチルジピロメタンを縮合するよりもビスアルデヒド（下記反応工程５における中間体として取得されることが出来る。）が加えられる。これは不対称形体のポルフォシアニンの製造を容易にする。ここで、Ｒ_1a、Ｒ_1b、Ｒ_4a及びＲ_4b（Ｒ_1cも同様に）の特性は、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_3a、Ｒ_3b及びＲ_3cと異なることが出来る。故に、反応工程３に示される式（３）の化合物の置換基は、ジアルデヒドの置換基とは異なることが出来、単一の不対称生産物が得られる。もう一つの方法として、中間体のジピロールジアルデヒド体は、反応工程４に示される様にエタノールと水の中アンモニアを使用して直接に縮合されることが出来る。反応工程２又は３における縮合のための２個のシアノ基を含むジピロール化合物（モイエティ）、又は反応工程４における縮合のためのジアルデヒドは、反応工程５に示される様にして取得され得る。示された様に、ジピロールは、２分子の2-ベンゾイルカルボニル-4-アセトキシメチルピロールの縮合により形成される。結果として得られるジピロールは対応するジアルデヒドに還元されて標準の試薬を使用してシアノ誘導体に転換される。最後に、反応工程６は、付加的に式（２）に代表されるジシアノ中間体を取得するために他のもう一つ方法を示す。ジシアノ化合物は、その後上記反応工程２又は３に表わされた試験を使用して適当なポルフォシアニンに転換されることが出来る。反応工程６の最初のステップは、１−５の独立して選択された置換基で任意に置換されたベンズアルデヒドが、２個の縮合ピロール核間のメソ架橋を形成するのに使用される。しかしながら、他のアルデヒドは、ホルムアルデヒドや、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、などの様な単純なアルキルアルデヒドを含めて、同様に使用されることが出来る。更に、1-ナフチルアルデヒドのような他のアリールアルデヒドも又使用されることが出来る。２番目のステップでは、ＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中クロロスルホニルイソシアネート（ＣｌＳＯ₂Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；ＣＳＩ）が、要求されるシアノ基を５−位の位置に含むようにピロール核を展開する。反応工程６に示される特異的な成分は説明のためのもので、限定されるものではない。反応工程５に関連するより詳細に関して、テトラエチル−置換ジシアノジピロールが次の如く例証として使用される：氷酢酸中の出発物質2-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジエチル-5-メチルピロール（示されていない。）が、鉛テトラアセテートで処理される。エチレングリコールが残っているPb（IV）を還元するために添加される。水が添加され、反応工程５の出発物質として示されている5-アセトキシメチル-2-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジエチルピロールがろ過により取得されて追加の水で洗浄される。 5-アセトキシメチル-2-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジエチルピロールが水中で酢酸に添加され、加熱される。固形の生産物は、得られた溶液が室温に冷却されると大きな一片として沈殿される。水が添加され、生産物がろ過により集められた後、追加の水で洗浄される。ろ液はCH₂Cl₂で抽出された後、溶媒留去により固体の生産物を製造する。固体の生産物は、一緒にされて、CH₂Cl₂とヘキサンの溶液を使用して再結晶化すると5,5'-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-3,3' ,4,4',-テトラエチル-2,2'-ジピロメタンを取得する。この生産物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解されPd／C及びトリエチルアミンの存在下に水素雰囲気でかき混ぜられる。触媒はセライト中濾過された後、濾液は溶媒留去により乾燥されてN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解されアルゴン雰囲気で加熱沸騰される。溶液は、冷却され過剰の冷却されたベンゾイルクロライドが添加される。反応混合物は、かき混ぜられて濾過で固体の生産物が取得される。この固体の生産物は水に加えられてNaHCO₃を使用して塩基性にされて６０℃に加熱される。淡い黄色の生産物、3,3'4,4'-テトラエチル-5,5'-ジホルミル-2,2'-ジピロメタン、が溶液中結晶化し、濾別され水で洗浄される。この生産物は、エタノールに溶解されてアルゴンで泡立たされ、ヒドロキシルアミン塩化水素及び酢酸ナトリウムが添加される。この混合物は、アルゴン中で加熱され、溶媒が除去されて、生産物は一夜真空下に乾燥される。その結果得られるビスオキシムは、無水酢酸に溶解されアルゴンで飽和されると生産物として粗ビスニトリルを生じ、これは無水酢酸を除去すると黒色の固体として得られ、真空下に乾燥される。反応工程５の最終生産物として示されている生産物は、 CH₂Cl₂中0.5％メタノールを用いたシリカゲルカラム処理で精製され、10-20％Et OAcを用いたアルミナカラム処理される。溶媒を留去すると、3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタンが淡いピンク色の結晶として生成される。上記に得られた生産物は、その後反応工程２に示されるように希望の対応するポルフォシアニンに転換され得る。無水ＴＨＦ中の3,3',4,4'テトラエチル-5, 5'-シアノジピロメタンがLiAlH₄のＴＨＦけん濁液に窒素雰囲気下０℃で添加される。混合物はかき混ぜられて水を加えて反応を鎮めた後、沈殿物を濾別する。金色に着色した溶液を等モル量のPb(SCN)₂及び無水硫酸ナトリウム含む二つ首フラスコに移される。無水メタノールが添加され、混合物は加熱還流に付される。色は、次第に紫色から暗緑色に変化する。反応は中止され、空気を溶液中通過させて徐々に泡立てる。粗生産物は、メチレンクロライドに溶解され、固体が濾別された。緑色の溶液の容量をおおよそ５mlに減少した後、アルミナのカラムに誘導してCH₂Cl₂中酢酸エチルを用いて溶離する。ポルフォシアニンを含む明緑色の溶出液が集められて、溶媒を留去し乾燥する。もし反応工程３が希望するポルフォシアニンを取得するために進められるとすれば、この一連の反応を行うことが、再度例としてテトラエチル−置換ジピロメタンを使用して次の如く説明され得る：無水ＴＨＦ中3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタンをLiAlH₄のＴＨＦけん濁液に窒素の雰囲気下０℃で添加する。混合物は、かき混ぜられて、水が添加されて反応を鎮めて、沈殿物が濾別される。窒素雰囲気下０℃のＴＨＦ/C H₂Cl₂中10倍量の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（ＤＤＱ）けん濁液が無水ＴＨＦ/CH₂Cl₂中の3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-ビスアミノメチル- 2,2'-ジピロメタンに添加される。溶液は直ちに暗緑色に変わる。粗生産物は、メチレンクロライドに溶解され、固形物は濾別される。緑色溶液の体積をおおよそ５mlに減少せしめ、アルミナカラムにみたされてCH₂Cl₂中酢酸エチルを用いて溶離する。ポルフォシアニンを含有する明緑色の溶出液を集めて溶媒を留去して乾燥する。空気酸化を経由して得られる収量と比較して、収量のかなりの増加がこの合成方法から得られる。ビスアルデヒドとビスニトリルから生産物を製造するために、3,3',4,4'-テトラエチル.5,5'-シアノジピロメタンを例えば、ＴＨＦに溶解してLiAlH₄のＴＨＦけん濁液に添加する。得られた混合物をかき混ぜて、これに水を添加する。固体の生成物が形成され、濾別される。ビスアミン生成物は、真空下乾燥することにより溶媒を留去後に取得される。このビスアミンは、無水メタノールに溶解してビスアルデヒドを添加する。溶液は窒素で泡立てられて加熱還流に付される。鉛チオシアネート（Pb(SCN₂)）が添加され、溶液が加熱還流される。室温で酸素ガスをその溶液に通過泡立てられる。溶媒を留去した後、粗生産物ポルフォシアニンを真空乾燥する。生産物を、CH₂Cl₂中酢酸エチルを用いたAl₂O₃ カラムにより精製される。緑色溶出液が集められ、濃縮される。生産物ポルフォシアニンの結晶が溶媒を留去すると取得される。更に他のもう一つの方法の実施、反応工程４、は次のように説明される。例証のジアルデヒド（６）の3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-ジホルミル-2,2'-ジピロメタンは、乾燥EtOH中けん濁される。得られたエタノール溶液を０℃に冷やし、アンモニアガスでその中を通過泡立てられる。その後、（混合物を入れた）フラスコを60℃で72時間オイルバスに置く。反応を中止し、０℃に冷却する。エバポレータ（roto-vap）上でエタノールが除去され、残査を中性アルミナ上ジクロロメタンでクロマトグラフィーに付される。極めて単純化された合成方法により、高収量のポルフォシアニンが製造される。本発明のＣＮＣ−展開ポルフィリンのもうさらなる変形例を製造するために、ポルフォシアニン化合物自体に導く反応工程の適当な修飾が、一般に技術上理解されるような形で採用される。例えば、式（１ｂ）で示されるＣＮＣ−展開ポルフィリンを取得するために、反応工程２又は３に使用される縮合反応が出発物質として2,5-ジシアノピロールを用いて採用される。式（１ｃ）で示される具体的化合物を取得するために、好ましくはジアミノメチル誘導体とジアルデヒドの縮合が採用される。ジピロールメタンのジアルデヒドをジアミノメチル化ピロリルピロールとともに反応を行い、希望の生産物を形成せしめる。式（１ｄ）及び（１ｅ）で示される化合物の製造のためには、ＣＮＣ結合が当該する出発物質のテトラピロールから上記に述べられたように形成される。そのような修飾は常法の実施でよく理解される、これらの他の物質を合成する簡便な手段を採用することが出来る。投与及び使用本発明の化合物又はその複合体は、通常の技術で知られている技術を使用して患者への投与のための医薬組成物に製剤される。そのような医薬組成物の概要は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.,Easto n,Pennsylvania，最新版）の中に見られうる。本発明の化合物及びその複合体は、幾つかの病気治療に系統化され、好ましくは注射の形で、投与される。注射は、静脈、皮下、筋肉内又は腹膜内にさえ可能である。注射剤（injectables）は、常法により製造可能である。液体溶液又はけん濁溶液、注射前に液体中の溶液又はけん濁液とするに適した固体状物、又は乳化物が挙げられる。好ましい賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどである。勿論、これらの組成物は、湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等などのような少量の非毒性の補助物質を、同様に含むことが出来る。系統的な投与は、緩やかな放出又は途切れない放出システムの埋植により、坐薬で、又は適当に調剤化されると経口的にでも、同様に達成可能である。これらの投与形体のための製剤は、技術的によく知られており、そのような方法の概要は、例えば、Remington'sPharmaceutical Sciences（前掲）の中に見られ得る。治療が、例えば、表皮の癌又は表皮の疾患の治療のように局部的なものというべき場合には、本化合物は、ローション、けん濁剤、ペースト又はクリームを含む標準的な局部用組成物を使用して局部的に投与されることが出来る。投与すべき化合物の量は、活性成分の選択、治療を受ける状態、投与の形式、個々の患者、及び実施者の判断に依る。製剤の特性によって、少量又は多量の投与量が必要とされる。約0.05-10mg/kgの範囲の投与量が、全身的な投与のために示唆される。活性成分の約0.01-20％、好ましくは、1-5％の濃度の範囲の投与量が局部的な投与のために示唆される。約10-300mg範囲の１日総投与量が経日投与のために示唆される。個々の治療規制に関する変数が大きくこれら推薦される値からの可動域が予期されるので、上記投与量の範囲は単なる示唆ではあるというべきである。本発明の放射線イメージング（シンチグラフ／像映法）法は、個体に注射で有効量のポルフォシアニン放射線イメージング剤を非経口的に投与することで実施される。非経口投与は、例えば、静脈内、動脈内、鞘内、間隙内に（interstiti ally）、又は洞内的（intracavitarily）に投与されることを意味する。個体は、約１mCiから５０mCiの放射線イメージング剤の１投与量を受取るこが予期される。特別のラジオアイソトープの機能を有する量で、投薬最頻値（mode）である。静脈内注射のためには、その量は、通常、：約10−40mCi、好ましくは、約20m CiのTc-99m；約2−5mCi好ましくは、約４mCiのIn-111又はGa-67である。ラジオイメージング剤は、簡便には、注射剤として、ヒトへの使用のために好ましくは殺菌注射剤として薬剤を病気の組織又は細胞好ましくは殺菌注射用溶液で有効量の医薬上許容される殺菌注射剤、好ましくは燐酸緩衝食塩水（PBS）を生理学的ｐＨ値と濃度にした放射線標識された薬剤を含む。他の医薬上許容されるビヒクルは、非経口（注射）投与の部位に要求されるように用いられる。本発明に従って非経口投与される代表的な製剤は、通常、殺菌液中約０．１から２０ｍｇ好ましくは約２ｍｇの放射線標識薬剤である。一度十分量のアイソトープが標的部位に蓄積されると、スキャニングが簡便な平面的及び／又はSPECTガンマカメラのどちらかで、外用又は内用で使用される手持式のガンマプローブを使用して炎症部又は障害部に局在化を成し遂げる。シンチグラム（scintigram）は、通常１又はそれ以上の50-500KeV範囲のエネルギーの検出のためのウインドーを有するガンマイメージングカメラで撮影される。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のためのコントラスト剤の投与は、本発明の化合物が常磁性イオンを採用する金属化された形態にあるということを除いて放射線イメージングのための投与と類似の方法で成し遂げられる。通常、発する信号は、イメージされる領域で水の分子の水素原子核のプロトンの磁気モーメントの弛緩時間と相互に関係する。磁気共鳴イメージコントラスト剤は、弛緩の速度を増大し、それにより、イメージング剤が付着する領域の水分子と何処か他の体内の水分子間とでの対比を増強する。しかしながら、その薬剤の効果は、Ｔ₁及びＴ₂両方増強することである。前者は、より大きなコントラストに存し、一方後者は、より弱いコントラストに存する。従って、現象は濃度依存性であり、通常、最大効果のための常磁性体の最適濃度が存在する。最適濃度は、使用される特定の薬剤、イメージングの位置、イメージングモード、例えばスピンエコー、飽和回復、インバージョン回復及び種々の他の強いＴ₁依存性又はＴ₂依存性イメージング技術のために、及び薬剤が溶解し、けん濁される溶媒の組成により変化する。これらの要素、及びその関係の重要性はこの技術の分野で知られている。例えば、Pykett，Scient ific American （１９８２）２４６：７８、及びRunge et al.、Am J Radiol（１９８７）１４１：１２０９を参照されたい。本発明のＭＲＩ方法は、ガドリニウムのような金属元素含む有効量の本発明のＭＲＩコントラスト剤を非経口的に個体に投与することにより実施される。個体は、ＭＲＩ信号を標的場所に増大させるに十分な投与量のコントラスト剤を、少なくとも約20％、好ましくは、50−500％で、その量は特別の種類の常磁性体（s pecies）の機能を有し、投薬最頻値（mode）である。本発明内のコントラスト剤は、簡便には、使用のための注射剤として提供される。好ましくは、ヒトへの用途のための殺菌注射製剤、病気の組織又は細胞へＭＲＩ薬剤を標的に付与するための製剤であるが、好ましい例は医薬上許容される殺菌性注射用担体好ましくは、燐酸緩衝食塩水中の有効量の対照剤を含有する殺菌性注射液を含む。注射投与のための他の簡便な医薬上許容される坦体は、注射投与の箇所（site）で要求されるように使用される。この発明に従って注射投与されるべき代表的製剤は、通常、約0.1から20ｍｇ、好ましくは約２ｍｇのコントラスト剤の殺菌溶液を含む。実施例次の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。実施例１オクタエチルポルフォシアニンの合成、還元及びイミンの形成に進められる反応工程５本実施例は、ビスアルデヒド及びビスニトリルジピロール中間体の両方を製造するために反応工程５の実施を記述する。それは、同様に、式（１ａ）で示されるＣＮＣ連結を取得するためにビスニトリルとビスアルデヒドとの縮合を説明する。鉛テトラアセテート（18.2g、0.041mole）が、60mlの氷酢酸中の2-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジエチル-5-メチルピロール(10.1g、0.037mole)溶液にかき混ぜながら添加された。得られた混合物は、手短に60℃に温められた。10mlのエチレングリコールが残余のPb（IV）を還元するために添加された。20mlの水が添加されて、5-アセトキシメチル-2-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジエチルピロール（８）が濾過により集められ追加の水で洗浄された。5-アセトキシメチル-2-ベンジルオキシカルボニル-3,4.ジエチルピロールが、100mlの水中80％酢酸に添加されて、１時間100℃に加熱された。得られた溶液が室温に冷却されたとき、大きな塊として固体の生産物が沈殿した。100mlの水が添加され、生産物が濾別により集められた後、追加の水で洗浄された。濾液は、CH₂Cl₂で抽出されて、その後、溶媒を留去すると固体の生産物が得られる。固体の生産物は一緒にされて、その後、CH₂Cl₂及びヘキサンの溶液中再結晶化されて5,5'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3,3'-4,4'-テトラエチル-2,2'-ジピロメタン（７）を取得する。収量：6.6g、67.4％；分子量Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｏ₄Ｎ₂のための計算値：526.2831 高分解ＭＳ：526.2835¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）：1.05（t、6H）、1.12（t,6H）、2.43（q,4H）、2.75（q ,4H）、3.85（s,2H）、5.25（s,4H）、7.28-740（m,10H）、8.70（br s,2H） 200mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の上記生産物（8.1g、0.015mole）は、0.4ｇの10％Pd／C及び５滴のトリエチルアミンの存在下で一夜、常温、常圧で水素雰囲気下かき混ぜられた。触媒がセライトに通して濾別され、濾液は回転蒸発器で溶媒留去して乾燥し、ジカルボン酸が結果として生成する。ジカルボン酸は、100mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解されて１時間半アルゴン下で加熱沸騰された。溶液は、その後、氷で冷却されて、過剰の冷却塩化ベンゾイル（7. 2ml）が点滴で添加された。反応混合物は、５℃で２時間かき混ぜられた。濾別で固体状の生産物が得られた。固体状の生産物は、50mlの水に添加されて、NaHC O₃を使用して塩基性にされた。溶液は、加熱されて60℃で１時間維持された。溶液から再結晶化された淡い黄色の生産物が濾過され、その後、水で洗浄されて、 3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-ジホルミル-2,2'-ジピロメタン（６）を取得した。収量：3.4ｇ、70.0％分子量Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂としての計算値：314.1994 高分解ＭＳ：314.1994¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）：1.10（t、6H）、1.25（t,6H）、2.50（q,4H）、 2.70（q,4H）、4.00（s,2H）、9.55（s,2H）、10.90（s,2H） 300mlエタノール中の本生産物（1.03ｇ、0.0033mole）は、アルゴンで20分間泡立てられた。ヒドロキシルアミン塩化水素化物（0.51ｇ,0.0073mole）及び酢酸ナトリウム（1.20ｇ,0.015mole）が添加された。この混合物は、２時間半アルゴン下60℃に加熱された。溶媒は、回転蒸発器で除去されて、一夜真空下生産物が乾燥された。ビスオキシムは、５ml無水酢酸中溶解されて３０分間アルゴンで飽和された。粗生産物ビスニトリル（２）が無水酢酸の除去後黒色の固体として得られ、一夜真空下乾燥された。生産物は、シリカゲルカラム（40ｇ）によりCH₂Cl₂中0.5％メタノールを使用し、続いて、アルミナカラム（40ｇ）により1 0-20％EtOAcを使用して精製された。溶媒を蒸発させて淡いピンクの結晶3,3'4,4 '-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタン（２）を生成した。収量：0.43ｇ、42％分子量Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄としての計算値：308.2001 高分解ＭＳ：308.2002¹ ＨＮＭＲ（300MHz CDCl₃）：1.10（t、6H）、1.25（t,6H）、2.45（q,4H）、 2.60（q,4H）、3.90（s,2H）、8.45（s,2H）この生産物（２）（0.053ｇ、1.7×１０^-4mole）が10mlの無水ＴＨＦに溶解され、LiAlH₄のＴＨＦけん濁液（0.050ｇ、1.5×１０^-3mole）にＮ₂中０℃で滴下された。得られた混合物は、30分間かき混ぜられて２滴の水が添加された。濾別されて固体状生産物が生成された。生成物のビスアミンは、溶媒を蒸発後一夜真空下乾燥することにより取得された。ビスアミン（３）は、50mlの無水メタノールに溶解されて、ビスアルデヒド（６）（0.050ｇ，1.6×１０^-4mole）が添加された。溶液はＮ₂中20分間泡立てられ、Ｎ₂中加熱還流工程に付された。鉛チオシアネート（Pb(SCN₂)）（0.055ｇ，1.7×１０^-4mole）が添加され、溶液は４時間還流工程に付された。溶媒を蒸発すると、粗生産物ポルフォシアニンが一夜真空下に乾燥された。生産物は、Al₂O₃カラム（4％水を添加）によりCH₂Cl₂中10％酢酸エチルで精製された。緑色の溶出液を集めて回転蒸発器で濃縮された。2,3, 9,10,14,15,21,22-オクタエチルポルフォシアニン（１）の結晶が、溶媒の蒸発後に得られた。収量： 19.3mg、19.1％マクロサイクル分子量Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₆としての計算値：588.3941 高分解能ＭＳ：588.3933¹ ＨＮＭＲ(300MHz、CDCl₃）：−4.50（bs，2H）、2.05（t，12H）、2.13（t， 12H）、4.28（q，8H）、4.40（q，8H）、10.50（s,2H）、13.0（s、4H） UV/VIS（CH₂Cl₂）：４５５、５９２、８００ｎｍ実施例２オクタエチルポルフォシアニンの合成（反応工程２）本実施例は、反応工程２に示される縮合手段を使用して、式（１ａ）で示されるポルフォシアニンの形成を説明する。 3,3'4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタンが実施例１の方法に従って製造された。 0.102ｇ、3.3×１０^-4moleの3,3'4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタンの10ml無水ＴＨＦ溶液が緩やかに、LiAlH₄の20ml ＴＨＦけん濁液にＮ₂中０℃で添加された。混合物は30分間かき混ぜられて２滴の水が添加され反応を鎮めた。沈殿物が濾別された。金色に着色された溶液が等モル量のPb(SCN₂)及び無水硫酸ナトリウムを含有する双首フラスコに移された。 15mlの無水メタノールが添加されて、混合物は還流工程に付された。溶液の色は次第に紫色から暗緑色に変化した。４時間半後に反応を中止して、一夜空気を徐々に溶液に通過して泡立たせた。粗生産物は、メチレンジクロライドに溶解され、固体は濾別された。緑色溶液の体積は、おおよそ５mlに減少せしめて、その後、アルミナカラム（120ｇ、4％の水を添加。）にみたされて、CH₂Cl₂中10％酢酸エチルで溶離された。ポルフォシアニンを含有する２リットルの明緑色溶出液が集められて、溶媒を留去して乾燥された。収量：23.4mg、24.1％この化合物の分光学的データは上記実施例１において製造された化合物のものと同一である。実施例３オクタエチルポルフォシアニンの合成（反応工程３）この実施例は、反応工程３を説明する。3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタン（２）が実施例１の方法に従って製造された。10倍過剰の2,3- ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（ＤＤＱ）が、69mgの3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-シアノジピロメタンの10ml無水ＴＨＦ溶液に添加された。得られた溶液は、直ちに暗緑色に変化した。残査は、実施例２の方法に従って、クロマトグラフィーに付された。空気酸化の方法に比較すると、かなりの収量の増加がみられた。収量：３２ｍｇ、４８％この化合物の分光学的なデータは上記１で製造された化合物のものと一致する。実施例４ポルフォシアニンの合成（反応工程４）本実施例は、反応工程４を説明する。ジアルデヒドが実施例１の方法に従って製造された。25ｍｇの3,3',4,4'-テトラエチル-5,5'-ジホルミル-2,2'-ジピロメタン（６）が30mlの乾燥EtOH中けん濁された。得られたエタノール溶液は、０℃に冷却されて、アンモニアガスを30分間その中に通過し泡立てられた。ガスの入り口がその後除去されて、フラスコは60℃で72時間オイルバス上に置かれた。反応が中止されて、０℃に冷却された。回転蒸発装置にてエタノールが除去されて、得られた残査は中性アルミナ（4％Ｈ₂Ｏ添加。）でクロマトグラフィーに付された。収量：４．６ｍｇ，２０％この化合物の分光学的データは、上記実施例１において製造された化合物のものと一致する。他の生産物1.5ｍｇが、より極性の大きい成分のＤＤＱによる酸化から得られた。実施例５２，２’−ビスシアノメソアリールジピロメタンの合成この実施例は、反応工程６を説明する。一般的手順： 250ml丸底フラスコに、メタノール、(115ml)、ピロール(10ml； 105mmol)及びp-トルエンスルホン酸（2.15ｇ、11.5mmol）をみたす。このかき混ぜられた溶液に、芳香族性アルデヒドの（11.25mmol）のメタノール（30ml）溶液を100分間かけて添加する。この時間経過後、反応混合物を水（350ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×150ml）で抽出される。有機相は、塩水（３×200ml）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥する。真空下溶媒を蒸発留去後、残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；100ｇ）に付するとメソアリールジピロメタンを与える。得られたメソアリールジピロメタン（0.32mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解し、この溶液をアセトニトリル（５ml）で希釈し、混合物をかき混ぜながら−７８℃に冷却する。この溶液に冷却下、Ｎ₂の雰囲気下でクロロスルホニルイソシアネート（1.42mmol）のアセトニトリル（３ml）溶液を滴下する。この混合物は、−７８℃で１時間その後−４０℃で更に１時間かき混ぜられて室温に上げる。この反応混合物は、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（１５ml）、水酸化カリウム水溶液（３Ｍ；2.7ml）及び氷の混合物に注がれ、塩水（200ml ）で希釈され、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出される。有機相は、無水炭酸ナトリウムで乾燥され、溶媒は真空下蒸発され、残査はシリカゲルクロマトグラフィーに付されると、2,2-ビスシアノメソアリールジピロメタンを与える。実施例６２，２’−ビスシアノメソアリールジピロメタンの縮合による対称ポルフォシアニンの製造これは、少なくとも１個のＲ_icがアリール基である場合の反応工程３を説明する。一般的製法： 2,2'-ビスシアノメソアリールジピロメタン（0.124mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液が、水素化アルミニウムリチウム（1.3mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）けん濁液にかき混ぜながらＮ₂雰囲気、０℃で滴下して添加される。還元工程に続いて、ジクロロメタンの10％酢酸エチルで溶離する薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）に付され、終了後に、過剰のLiAlH₄が水を加えて不活性化され、ジクロロメタン（15ml）が添加され、得られた混合物が濾過された。濾液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒が真空下留去された。残査は、再度乾燥ジクロロメタン（100ml）に溶解され、これにかき混ぜながらジクロロジシアノベンゾキノン（５当量）のトルエン（５ml）溶液が滴下添加される。酸化工程に続いて、ＵＶ_-visスペクトロスコピーに付され、さらにポルフォシアニン形成が検出されなくなるときに反応混合物を中性アルミナ層に通し濾過されて過剰のＤＤＱを除去し、溶媒が真空下留去される。粗ジフェニルポルフォシアニンがアルミナのクロマトグラフィーで精製される。実施例７実施例５及び６の方法の適用種々のポルフィリンを記載する下記例において、つぎの番号付与シシテムが使用される：実施例５及び６の方法を使用して、下記化合物が製造された。１． 12,24- ジフェニルポルフォシアニン：１ｇのベンズアルデヒドは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中10％ヘキサン）処理後、732ｍｇ（35％）メソフェニルジピロメタンを与える。500ｍｇのメソフェニルジピロメタンは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中5％アセトニトリル）処理後、195ｍｇ（32％）2,2'-ビスシアノメソフェニルジピロメタンを与える。100ｍｇの2,2'-ビスシアノメソフェニルジピロメタンは、クロマトグラフィー（60−325メッシュの中性アルミナ；ジクロロメタン中1 0％酢酸エチル）処理後、28ｍｇ（29％）の1,11-ジフェニルポルフォシアニンを与える。分光学的データ：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）：δ7.92（m、6H）、8.44（m，4H）、 9.38（d，j=5.7Hz、4H）、9.8（d、J=5.7Hz，4H）、12.95（s，4H）； UV-vis：λ４５２、５９８、６４０、８１４ｎｍ（CH₂Cl₂中）；ＨＲＭＳ（EI），Ｃ₃₄Ｈ₂₄Ｎ₆（Ｍ⁺）のための計算値 516.2062、実測値 516. 2058 ２． 12,24- ジ（3'4'5-トリメトキシフェニル）ポルフォシアニン：2.21ｇの3, 4,5-トリメトキシベンズアルデヒドは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中３％アセトン）処理後、1.147ｇ（33％）メソ（3,4,5-トリメトキシフェニル）ジピロメタンを与える。１ｇのメソ（3,4,5-トリメトキシフェニル）ジピロメタンは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中10 ％酢酸エチル）処理後、460ｍｇ（40％）のw,w'-ビスシアノメソ(3,4,5-トリメトキシフェニル)ジピロメタンを与える。100ｍｇの2,2'-ビスシアノメソ（3,4 ,5-トリメトキシフェニル）ジピロメタンは、クロマトグラフィー（60-325メッシュの中性アルミナ；ビクロロメタン中酢酸エチル）処理後、31ｍｇ（32％）の 1,11-ジ（3',4',5'-トリメトキシフェニル）ポルフォシアニンを与える。分光学的データ：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）：δ4.1（s、12H）、4.25（s，6H）、 7.67（s，4H）、9.44（d、J=4.8Hz，4H）、9.8（d、J=4.8Hz，4H）、12.95（s， 4H）； UV-vis：λ４６０、６０２、６４４、８１８ｎｍ（CH₂Cl₂中）；ＨＲＭＳ(EI)，Ｃ₄₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆(Ｍ⁺)のための計算値 696.2696、実測値 696.2 690 ３． 12,24- ジ（ペンタフルオロフェニル）ポルフォシアニン： 2.22ｇのペンタフルオロベンズアルデヒドは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中２５％ヘキサン）処理後、1.48ｇ（42％）のメソ（ペンタフルオロフェニル）ジピロメタンを与える。200ｍｇのメソ（ペンタフルオロフェニル）ジピロメタンは、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中５％酢酸エチル）処理後、89ｍｇ（38％）の2,2'-ビスシアノメソ（ペンタフルオロフェニル）ジピロメタンを与える。89ｍｇの2,2'-ビスシアノメソ（ペンタフルオロフェニル）ジピロメタンは、クロマトグラフィー（60−32 5メッシュの中性アルミナ；ジロロメタン中５％アセトン）処理後、23ｍｇ（28 ％）の1,11-ジ（ペンタフルオロフェニル）ポルフォシアニンを与える。分光学的データ：¹ＨＮＭＲ((D₃C)₂CO):δ9.55(dd、J₁=15.22Hz、 J₂=4.15Hz、4H)、10.1(d、J=4.15Hz、4H)、13.24(s、4H)；¹⁹ ＦＮＭＲ((D₃C)₂CO) F₃CCOOHを基準として60.53、60.92、61.45； UV-vis：４４２、５８２、６２４、８１４ｎｍ（アセトン中）；ＨＲＭＳ(EI)，Ｃ₃₄Ｈ₁₄Ｎ₆Ｆ₁₀(Ｍ⁺)のための計算値 696.1120、実測値 696. 1124実施例８不対称ポルフォシアニン取得のための縮合この実施例は、反応工程３の方法を採用する。一般的手順：２つの異なった置換2,2'-ビスシアノジピロメタン（0.1mmol）が、乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解された。２個の溶液が混合される。混合された溶液は、LiAlH₄の乾燥ＴＨＦ（10ml）けん濁液にＮ₂の雰囲気下０℃で滴下添加される。還元反応工程に続いて、ＴＬＣに付され、その終了後、過剰のLi AlH₄が水を加えて不活性化され、ジジクロロメタン（５ml）が添加される。得られたスラリーは重力で濾過され、濾液は無水硫酸ナトリウムで乾燥される。真空下溶媒を留去して、ジクロロメタン（20ml）中再溶解されると金色の溶液を与えた。この溶液に滴下でトルエン（５ml）中ＤＤＱ（５当量）の溶液が添加される。酸化反応に続いて、UV−visスペクトロスコピーに付されこれ以上ポルフォシアニン生成が見られなくなることを確認し、反応混合物を中性アルミナ層に通過して濾過される。濾液から溶媒を留去するとクロマトグラフィーで分離されるポルフォシアニンの粗混合物を与える。実施例９実施例８の方法の適用実施例８の方法を用いて、下記化合物が製造された：12- フェニル-2,3,21,22.テトラエチルポルフォシアニン： 51ｍｇの2,2-ビスシアノメソフェニルジピロメタン＋58ｍｇの2,2-ビスシアノ 3,3',4,4'-テトラエチルジプロメタンは、48ｍｇのポルフォシアニン粗混合物を与える。クロマトグラフィー（Ｃ₁₈逆相；0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中0.1％トリフルオロ酢酸水溶液の20％溶液）で処理後、21.7 ｍｇ（21％）の標題化合物が単離される。分光学的データ：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃）：2.05(t，J＝7.5Hz、3H)、2.07（t， J=7.5Hz、3H）、4.21（q，J=7.5Hz、2H）、4.32（q、J=7.5Hz、2H）、7.88（m、 3H）、8.41（m、2H）、9.31（d、J=4.5Hz，2H）、9.7（d、J=4.5Hz、2H）、10.3 （s、1H）、12.72（s、2H）、12.96（s、2H）； UV-vis： λ４５６、５９２、６３２、８０４ｎｍ（CH₂Cl₂中）；ＨＲＭＳ（EI），Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｎ₆（Ｍ⁺）のための計算値 552.3001、実測値 552. 2996実施例１０１２，２４−ジフェニル β−アルキルポルフォシアニンこの一般的な手順は、反応工程５及び反応工程２の一部を包含し、ビスカルボキシジピロメタンから開始される： 2,2'-ビスカルボキシ-3,3',4,4'-テトラアルキルメソフェニルジピロメタン（0.25mmol）又は2,2,-ビスカルボキシ-3,3,-ジアルキルメソフェニルジピロメタン（0.25mmol）がN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解される。その溶液は、Ｎ₂の流れの中で加熱還流される。反応は、ＴＬＣによりモニターされ、脱カルボキシル化が完了するとき混合物はアセトニトリル（10ml）で希釈され−７８℃に冷却される。得られる混合液にかき混ぜながら、クロロスルホニルイソシアネート（2.9mmol）のアセトニトリル（１ml）溶液が、Ｎ₂雰囲気の中で滴下して添加される。混合物は１時間−７８℃ で、その後更に１時間−４０℃でかき混ぜられ、室温に上げられる。反応混合物は、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水酸化カリウム水溶液（４ml）及び氷の混合物に注がれ、その後、塩水（200ml）で希釈されジクロロメタン（３ ×50ml）で抽出される。有機相は、塩水（５×100ml）で洗浄され、無水炭酸カリウムで乾燥され、溶媒が真空下に留去される。残査のクロマトグラフィーにより、2,2'-ビスシアノメソフェニル-3,3',4,4'-テトラアルキルジピロメタン又は2,2'-ビスシアノメソフェニル.3,3'-ジアルキルジピロメタンを与える。このビスシアノ化合物（0.11mmol）は、乾燥ＴＨＦ（10ml）に溶解される。この溶液は、滴下でかき混ぜながら乾燥ＴＨＦ（10ml）中、LiAlH₄（1.3mmol ）のけん濁液にＮ₂雰囲気下０℃で添加される。還元反応は、ＴＬＣによりモニターされ終了すると過剰のLiAlH₄が、水を加えて不活化され、ジクロロメタン（ 15ml）が添加され、得られるスラリーは重力濾過される。濾液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒は真空下で留去される。残査は、ジクロロメタン（100m l）に再溶解され、この溶液にかき混ぜながら滴下でトルエン（５ml）中ＤＤＱ（５当量）の溶液が添加される。酸化反応に続いて,UV-visスペクトロスコピーに付され、更にポルフォシアニンの形成が観察されなくなるとき、反応混合物はアルミナ層を通過し濾過される。濾液は、真空下で溶媒が留去され、残査はクロマトグラフィーに付されると、1,11-ジフェニル β−オクタエチルポルフォシアニン又は1,11-ジフェニル β−テトラアルキルポルフォシアニンを与える。実施例１１実施例１０の方法の適用実施例10の方法を使用して、下記化合物が製造された： 12,24-ジフェニル-3.9,15,21-テトラエチル-2.10.14.22-テトラメチルポルフォシアニン： 100ｍｇの2,2'-ビスカルボキシ 3,3'-ジエチル-4,4'-ジメチルメソフェニルジピロメタンは、40ｍｇ（44％）のビスシアノ 3,3'-ジエチル-4,4' -ジメチルメソフェニルジピロメタンを与える。40ｍｇのビスシアノ 3 ,3'-ジエチル.4,4'-ジメチルメソフェニルジピロメタンは、クロマトグラフィー(60−325メッシュの中性アルミナ；10％酢酸エチルジクロロメタン溶液 )処理後、90μｇ（0.23％）標題の化合物を与える。分光学的データ： UV-vis： λ４６２、６０４、６４２、８０２ｎｍ（CH₂Cl₂中）；ＨＲＭＳ（EI），Ｃ₄₆Ｈ₄₈Ｎ₆（Ｍ⁺）のための計算値 684.3940、実測値 684. 3932実施例１２ポルフォシアニンの毒性（In vitro）細胞が血清を含まない培地（DME）中で３回洗浄される。カウントされ１ml当たり１０⁷個の細胞の濃度までに調製される。 “親和性”測定のために、暗い中で１００μｌの細胞けん濁液及び１００μｌのテスト又は対照の化合物が混合される。“標識化”が４℃、１時間継続して行われ、標識された細胞は、暗中で３回夫々３ｍｌの溶媒で洗浄され、再度新しい溶媒中けん濁される。再度けん濁された細胞は、その後、３００−８５０ｎｍで３０分間光に当てされる。 “直接”測定において、細胞は、テスト又は対照の化合物の添加後、直ちに照射される。照射の効果は、標的細胞に対し適当な方法を使用して測定される。ヒト赤血球（ＲＢＣｓ）がテスト細胞として使用されるとき、対照（ヘマトポルフィリン、Hp）及びポルフォシアニン（式（１））標識細胞の照射により引き起こされる変性が可視的に測定される。ムリン肥満細胞種セルラインＰ８１５が使用されるとき、結果が次の如く測定される：細胞が、１０−５０ｎｇ/ml濃度で、対照としてＨｐ及びテスト物質として式（１ａ）のポルフォシアニンを使用して上記の如く標識化される。再度けん濁される細胞は、３０分間３００−８５０ｎｍの光で処理される。存在する生育力が、エオシン−Ｙ排除し、死滅細胞と生存細胞を区別するための標準な手法を用いて、直接カウントにより測定される。上記のように実施される他の測定において、光露出から回取される細胞は、その際チミジンの共存が生存力と同等として標準の手法でそれらを１８時間１０μ Ｃｉ／mlトリチウム標識チミジン中で生存力のために測定される。細胞は、採取され、放射能量がシンチレーションカウンターで測定される。実施例１３ポルフォシアニンの選択的結合Ｐ８１５細胞が、１−２００ｎｇ/mｌのＨＰ又は式(1a)で示されるポルフォシアニンを使用して、実施例１２に記載される如く培養される。細胞は、３０分間暗中にて標識され、吸収されないポルフィリンのない状態で洗浄され、再度けん濁された後、３００−８５０ｎｍの光に更に３０分当てられる。細胞の生存性が、３０μＣI/mlトリチウム含有チミジンで標識し１８時間３７℃で培養した後、トリチウム含有チミジン共存により確証される。実施例１４免疫複合体の調製この実施例は、ヘマトポルフィリン（Ｈｐ）又は式（１ａ）で示されるポルフォシアニン（Ｐｃ）の何れかとの４種の異なる抗体の免疫複合体調製のための製造方法を説明する。採用される抗体は、ＣＡＭＡＬ−１、抗−Ｍ１抗体、及びＢ１６Ｇ抗体（全てこの開示中上記に記載されたようにして製造される。）、並びに親和性上精製されたラビット抗−マウスＩｇ（ＲａＭＩｇ）である。更に、精製された不適切なモノクローナル抗体（Ｃ−ＭＡｂ）製剤は、対照が要求される場合使用される。一つの複合体の製造は、基本的には、Mew ｅｔａｌ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ（１９８３）１３０：１４７３）により記載される通り実施される。簡単には、２２０ｍｇのＨｐ．０．２ＨＣｌの25ml水の溶液（Ｓｉｇｍａ Chemical Co.，Ｓｔ．Louis、Mo）及０．８mlN,N- ジメチルホルムアミドに、０．６ｍｌ水中２０ｍｇの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）_-カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）が添加される。３０分後、この溶液は、５ｍｌの蒸留水に溶解された１５ｍｇの抗体蛋白に混合されて、５時間培養される。この間、溶液のｐＨ値は、モニターされ６から７の間に調整される。その後、５０μｌのモノエタノールアミンが添加されて、溶液は、一夜室温に放置される。溶液は、0.001Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）に対し４日間１日当たり３回の交換で、その後ＰＢＳに対して透析される。ポルフォシアニンの複合体が類似方法で調製される。好ましいプロトコールにおいて、各５mgのＨｐ又はＰｃ及び脱水剤を含むＤＭＳＯけん濁物２mlが調製され、３０分間室温で窒素雰囲気下でかき混ぜられる。これに、２mlのＤＭＳＯ中に２mgの適当なイムノグロブリンを含むけん濁液が添加され、得られた混合物は更に１０分間かき混ぜられる。この混合物は、その後、燐酸緩衝の食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）中で５倍量の５０μlモノエタノールアミン含有ＰＢＳを加えて希釈されて作製後、ＰＢＳに対し３回洗浄交換を行い透析される。もう一つの方法として、各々５ｍｇのＨｐ又はＰｃ、連結剤及び脱水剤を含むけん濁液２mlが調製され、おおよそ１５分間窒素雰囲気下室温でかき混ぜられる。これに、その後、２mlのテトラフラン中に約２mgの免疫特異性蛋白を含むけん濁液が添加され、得られる混合物は、更に１０分間かき混ぜられる。上記の手順は、ＣＡＭＬＡ−１のために、そして上記にリストされたその他の抗体製剤のために、適当である。更に、下記の製剤は、特別にＢ１６Ｇ及びＲαＭＩｇで製造される：Ｂ１６Ｇ４mｌのスペクトル的に上級のＤＭＳＯ中で11ｍｇのヘマトポルフィリンと11m gのＥＤＣＩが３０分間窒素雰囲気下室温でかき混ぜられ、その後、２ｍｌのＤＭＳＯ中でMaier et al．JImmunol(1983)１３１：１８４３に記載の如く調製されるような２０mgの凍結乾燥Ｂ１６Ｇ抗体を加える。得られる混合物は、４０秒間室温でかき混ぜられ、以後前記の如く進められる。得られる生産物はおおよそ３７５μｇのＨｐ/ｍｇＢ１６Ｇを含む。類似の手段がＨｐにＰｃを代置して使用される。ＲａＭＩｇ１mlのＤＭＳＯ中で４００μｇのＥＤＣＩ及び４００μｇのヘマトポルフィリン溶液が、３０分間窒素雰囲気下室温で上記の如くかき混ぜられ、１ｍｌのＤＭＳＯ中でMew et al．J Immunol(1983)１３０：１４７３により記載の如くして調製されるような８００μgの凍結乾燥ＲａＭＩｇ抗体を加える。得られる混合物は、３０秒間室温でかき混ぜられ、以後上記の如く進め、２００ αｇＨｐ/m g ＲαＭＩｇを含む生産物を得る。類似の手段がＨｐにＰｃを代用して使用される。実施例１５インビトロでの免疫複合体の特異性ＴＳＭがイムノグロブリンにから成る場合、TSM-Hp及びTSM-Ｐｃ複合体は、インビトロで細胞に対し適当な対照の共存下で複合体と適当な細胞を混合し、その後標識細胞を照射に当てることにより試験される。この測定を実施するための手段は、CAMAL-１のためのMew et al．、C ancer Research(1985)中、及び抗−Ｍ１のためのMew et al.JImmunol.(1983)により詳細に記述される。ここに引用される両文献共に、この開示の中に参照により組込まれる。 CAMAL-1のために、簡便には、３個のセルライン、ＷＣ４，ＷＣ６及びＷＣ２（ＷＣ４とＷＣ６はＣＡＭＡＬ抗原を生産するが、ＷＣ２は生産しない。）は、前記実施例１４に記載されるような適当なＴＳＭ−Ｈｐ又はＴＳＭ−Ｐｃ製剤で標識される。各々１０⁶細胞を含む標識化セル製剤が、ローズ室に導かれ６３０ｎｍのレーザーで光活性化される。種々の製剤のための結果は、その後取集され、編纂される。抗−Ｍ１複合体のために、Ｍ１腫瘍細胞が標的細胞として使用され、TSM-Hp、 TSM-Pc複合体又は薬剤、又は抗体単独又は抗体と薬剤の組合わせ（但し、結合されない。）と、それらを６％炭酸ガスの湿らされた培養基器中３７℃で２時間培養することにより処理される。細胞は、３回ＰＢＳ中洗浄され、その後、プレート上で一夜蛍光性光に当てられる。細胞は、上記トリチウム含有チミジンの取り込みによる生存性評価に付される。Ｂ１６Ｇ複合体のために、A10、P815及びL1210の細胞が標的細胞として使用される。（A10細胞は、Ｂ１６Ｇ−反応性Ｔ−サプレッサー因子を分泌するＴセルハイプリドーマである。；Ｐ８１５細胞は、同様に、Ｂ１６Ｇと反応性がある。）インビトロの検討が、B16G-Pc又はB16G-Pc複合体を採用する直接的方法を使用し、又は非標識化されたB16G抗体及び標識化されたＲαMIg-Hp又はＲαMIg- Pcを間接的に使用して行われる。直接的方法では、５×１０⁵の細胞が、テスト又は対照として適当なTSM-薬剤複合体を含有する１ml DME/Hepes中Hp又はPc濃度３２０、１６０、８０、４０及び２０ng薬剤/mlでけん濁される。細胞は、暗色下３７℃で１時間培養され、その後、３回５ml DME/Hepes中で洗浄され、その後、１mlの同じ緩衝液中に再度けん濁される。３個の標識された製剤１００μｌテストサンプルが平底マイクロタイターウエルに調剤され、残った細胞けん濁液（700μl）は、白熱光（２２．５ mW／cm²）に１時間２０cmの距離で当てられる。その後、追加的に、３個の100μ l部分標本が、マイクロタイターウエルに移される。DME/Hepes中に希釈される２０％FCSを含むトリチウム含有標識チミジンは、その後、１００μｌ部分標本中全てにマイクロタイターウエルに添加され、その結果、２μCiの標識チミジンが各ウエルに添加される。培養が、１８時間３７℃で、加湿１０％CO₂中で行われ、その後ＭＡＳＨ採取器上に採取される。チミジンの取込みは、Hpシンチレーションカウンター（Tri-Carb Model 4550）で測定される。間接的な測定において、上記に記載された如く調製されるA10けん濁液が、50 μg／mlのB16G又は対照抗体C-MAbの何れかに４℃３０分間当てられ、DME／Hepes 中で洗浄され、その後、更に３０分間４℃で暗色下、２μg／mｌから１５ng／ml のＨｐ又はＨｃの間で変化するＲαMIg-Hp又はＲαMIg-Pcに当てられる。細胞は、上記に記載されたような標識チミジン取込みを用いて生存性を評価される。実施例１６インビボでのポルフォシアニン及びその複合体の細胞毒性インビボでのポルフォシアニン（Ｐｃ）及びその複合体の有効性が、同様に評価される。CAMAL-1及び抗-M1複合体のための手順は、上記実施例１５で引用された２件のMew et al．の文献に記載された通りである。B16G-Hp及びB16G-Pc複合体のために、又Pc(式（１）)単独のために、インビボでの検討が下記の通り行われる：インビボの試験は、腫瘍上のＴ−サプレッサー細胞の集団の間接的有効性に依る。これは、その後、照射治療の有効性を評価する手段として役立つ。先天性ＤＢＡ／２マウス中生長されたＰ８１５肥満細胞腫細胞が、腫瘍のために特異的にＴ−サプレッサー細胞を刺激する。これらのＴ−サプレッサー細胞は、そうでなければ腫瘍の退行に助けとなる特異的なＴ−キラー細胞の生長を妨げる。上記Ｔ−セルハイブリドーマ指定のＡ１０は、これらのＴ−サプレッサー細胞に関連するＴ−サプレッサー因子を分泌する。故に、その中でＴＳＭがＴ−サプレッサー因子に特異的である複合体とのセル（即ち、Ｂ１６Ｇ）表面での反応によるこれらＴ−サプレッサー細胞集団の選択的死滅は、Ｐ８１５腫瘍を有するマウス中で腫瘍退行に結果としてなるはずである。それ故に、この測定では、DBA/2マウスの右脇腹の皮下に10⁴Ｐ８１５細胞を注射し、腫瘍を発生させる。８日目に腫瘍が明瞭（おおよそ、25−42sq．mm）であるとき。マウスは適当に８群に区分され、静脈注射で１５０μｌＰＢＳを次に示す含有物とともに投与される：何も含有せず、Hp又はPc、Ｂ１６Ｇ−Ｈｐ又はＢ１５Ｇ−Ｐｃ、Ｂ１６Ｇプラス薬剤、Ｂ１６Ｇ単独又はＣ−Ｍａｂ−Ｈｐ又はＣ − Ｍａｂ−Ｐｃの何れか。Hpの水準は、全ての場合１動物当たり50μgであり、全ての場合（適切な場合）Ｂ１６Ｇ310μｇである。動物は、暗色下２時間維持され、その後、３００−８５０ｎｍ、２２．５ｍＷ／ｃｍ²の強い光線に当てられる。動物は、その後、正常に取扱われ、毎日モニターされる。実施例１７診断的イメージング３２才女性患者が発熱かつ腹痛を起こす。その患者は、１週間抗生物質治療を受け何の効果も観られないまま推移する。ＣＡＴスキャンが何か異常な固まりの発生を見落とす。照射イメージング検討がTc-99m-標識ポルホシアニンを使用して実行される。２０mCiの放射線標識ポルホシアニンの注射がなされ、患者は、S PECTモードのガンマカメラでスキャンされる。患者の腹部のスキャンは、Tc-99m の蓄積の焦点を示す。手術が行われ、Tc-99m活性部位に腫物が発見される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月２１日【補正内容】補正書翻訳文（原文第５０頁に対する差替頁の訳文）（請求項１の原文第５０頁の差替対応部分を「」で示し、補正部分は下線で示す；なお請求項１の第４９頁の部分も併せて示す）１．式：で示される化合物、並びにその金属化体及び塩［但し、式中、ｎは１−４の整数であり、各Ｐ_iは独立していて式で示されるピロール残基（但し、式中、各Ｒ_ia及びＲ_ibは立していて非相互作用の置換基である）であり、各Ｚ_iは独立していて、共有結合；式で示されるメソ架橋基；式で示されるＮ−メソ架橋基；式で示されるＣＣ連結；「式で示されるＣＮＣＣＮＣ連結（但し、式中、各々Ｒ_ic、Ｒ_id、Ｒ_ie、Ｒ_ir及びＲ_ik は独立していて非相互作用置換基である）；又は式で示されるＣＮＣ連結であり、少なくとも１個のＺ_iは当該ＣＮＣ連結であり、旦し、Ｚ₁びＺ₃が共に−ＣＮＣ−でりかつＺ₂びＺ₄が共にメソ架橋基＝ＣＲ _ic −のとき、ｎは２でない。］」（請求項２〜８は変更がないので訳文を省略する。）（原文第５４頁に対する差替頁の訳文）（請求項３４の原文第５４頁の差替頁対応部分の訳文を「」で示し、そのうち補正部分を下線で示す；なお請求項３４の原文第５３頁記載部分も併せて示す。）（請求項３４）３４．式で示される化合物を「式で示される化合物で、過剰のＤＤＱの存在下に非極性非プロトン性溶媒中処理すること（旦し、前記過剰のＤＤＱが１０倍過剰のとき、式１（ａ）の化合物はアルミナカラムのクロマトグラフィーにより精製しない）を特徴とする」式１（ａ）で示される化合物を製造する方法。（請求項３５）３５．式で示される化合物を極性溶媒中で過剰のアンモニアで処理すること（但し該極性溶媒は乾燥エタノールではない）を特徴とする式で示される化合物を製造する方法。（請求項３６は変更ないので訳文を省略する。）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 5/00 7457−4ＨＣ０７Ｆ 5/00 Ｊ 9450−4Ｈ 13/00 Ｚ 13/00 9450−4ＨＡ 9356−4ＨＣ０７Ｋ 16/00 Ｃ０７Ｋ 16/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 59/00 // Ｃ０７Ｂ 59/00 9358−4ＢＣ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 9454−4ＣＡ６１Ｋ 49/02 ＡＣ０７Ｍ 5:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タン、ハンカナダＨ２Ｘ１Ｗ７、クベック、モントリオール、ミルトンロード 1802− 625 (72)発明者ズィー、リリーカナダＴ１Ｋ５Ｊ１、アルバータ、レスブリッジ、カユーガプレイスウェスト 14 (72)発明者ウィジェセケラ、ティラックアメリカ合衆国、ペンシルヴァニア 19342、グレンミルズ、コベントリーレーン 2106 (72)発明者ドルフィン、デイビッドカナダＶ６Ｒ２Ｒ２、ブリティッシュコロンビア、バンクーバー、ウェストトゥエルブスアヴェニュー 4464 【要約の続き】で示されるＣＮＣ連結であり、少なくとも１個のＺ_iは当藷ＣＮＣ連結である。これらの化合物は光力学的な治療及び診断において有用である。金属が常磁性であるとき金属化体が、ＭＲＩコントラスト剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：で示される化合物、並びにその金属化体及び塩［但し、式中、ｎは１−４の整数であり、各Ｐ_iは独立していて式で示されるピロール残基（但し、式中、各Ｒ_ia及びＲ_ibは独立していて非相互作用の置換基である）であり、各Ｚ_iは独立していて、共有結合；式で示されるメソ架橋基；式で示されるＮ−メソ架橋基；式で示されるＣＣ連結；式で示されるＣＮＣＣＮＣ連結（但し、式中、各々Ｒ_ic、Ｒ_id，Ｒ_ie、Ｒ_if及びＲ_ig は独立していて非相互作用置換基である）；又は式で示されるＣＮＣ連結であり、少なくとも１個のＺ_iは当該ＣＮＣ連結である。］２．ｎ＝２である請求項１記載の化合物。３．Ｚ₁及びＺ₃がＣＮＣ連結であり、Ｚ₂及びＺ₄はメソ連結である請求項２記載の化合物。４．Ｚ₁がＣＮＣ連結、及びＺ₂、Ｚ₃及びＺ₄がメソ連結である請求項２記載の化合物。５．Ｚ₁がＣＮＣ連結、Ｚ₂及びＺ₄が共有結合、及びＺ₃がＣＣ連結である請求項２記載の化合物。６．Ｚ₁及びＺ₃がＣＮＣ連結、Ｚ₂が共有結合、及びＺ₄がメソ連結である請求項２記載の化合物。７．Ｚ₁及びＺ₃がＣＮＣ連結、Ｚ₂がメソ連結、及びＺ₄がＣＮＣＣＮＣ連結である請求項２記載の化合物。８．Ｚ₁及びＺ₃がＣＮＣ連結、Ｚ₂がＮ−メソ連結、及びＺ₄はメソ連結である請求項２記載の化合物。９．Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃及びＺ₄全てがＣＮＣ連結である請求項２記載の化合物。１０．ｎ＝１である請求項１記載の化合物。１１．Ｚ₁がＣＮＣ連結、Ｚ₂及びＺ₃がメソ連結である請求項１０記載の化合物。１２．ｎ＝３である請求項１記載の化合物。１３．Ｚ₁及びＺ₂がＣＮＣ連結、並びにＺ₃、Ｚ₄及びＺ₅がメソ連結である請求項１２記載の化合物。１４．ｎ＝４である請求項１記載の化合物。１５．Ｚ₁及びＺ₄がＣＮＣ連結、並びにＺ₂、Ｚ₃、Ｚ₅及びＺ₆がメソ連結である請求項１４記載の化合物。１６．各々Ｒ_ia、Ｒ_ib、Ｒ_ic、Ｒ_id、Ｒ_ie、Ｒ_if及びＲ_igが独立していて、Ｈ，ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ’₂、ＳＲ’、ＯＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ₂Ｒ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’₂である請求項１記載の化合物［但し、上記置換基中、各Ｒ’は独立していて、Ｈ又はアルキル（１−６Ｃ）基であり、アミノ基、スルフヒドリル及びヒドロキシル置換基は、任意にアシル（１−６Ｃ）化され、任意にアルキル（１−６Ｃ）基で置換され、任意にアルケニル（１−６Ｃ）基で置換され、任意にアルキニル（１−６Ｃ）基で置換され、任意にアリール（４−１２Ｃ）基で置換され、又は任意にアリールアルキル（５ −１８Ｃ）で置換されていてもよい。］１７．各Ｒ_icは独立していて、任意に置換されているアリール基、任意に置換されているアルキル基、任意に置換されるアリールアルキル基、又はＨである請求項１記載の化合物。１８．各Ｒ_icは独立していて、任意に置換されているアリール基、又はＨである請求項１７記載の化合物。１９．１個のＲ_icが置換されているアリール基、そしてその他のＲ_icがＨである請求項３記載の化合物。２０．Ｒ_iaの全て及びＲ_ibの全てが同一である請求項１記載の化合物。２１．Ｒ_1a、Ｒ_1b、Ｒ_4a及びＲ_4bが相互に同一であり、Ｒ_2a、Ｒ_2b，Ｒ_3a及びＲ_3bが相互に同一であるがＲ_1a，Ｒ_1b、Ｒ_4a及びＲ_4bとは異なる請求項３記載の化合物。２２．Ｒ_ia及びＲ_ibの各々が独立していて、Ｈ又は任意に置換されているアルキル基である請求項２１記載の化合物。２３．ポルフォシアニン；2,3,9,10,14,15,21,22-オクタエチルポルフォシアニン、12,24-ジフェニルポルフォシアニン；12,24-ジ(3',4',5',-トリメトキシフェニル)ポルフォシアニン；12,24-ジ（ペンタフルオロフェニル）ポルフォシアニン；12-フェニル-2,3,21,22-テトラエチルポルフォシアニン、12,24-ジフェニル-2,3,9,10,14,15,21,22-オクタエチルポルフォシアニン及び12,24-ジフェニル3,9,15,21-テトラエチル-2,10,14,22-テトラメチルポルフォシアニンより構成される群から選択される請求項２記載の化合物。２４．標的に特異的部分（ＴＳＭ）に共有結合的に結合された式（１）で示される化合物である構成物。２５．当該共有結合の連結が連結基を含む請求項２４記載の構成物。２６．ＴＳＭがイムノグロブリン若しくはイムノグロブリン断片、ステロイド、又は糖である請求項２４記載の構成物。２７．光に照射されるときに特異的な細胞又は組織に毒性を示し、かつ少なくとも１個の医薬上許容される賦形剤との混合状態で有効量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。２８．光に照射されたときに特異的な細胞又は組織に対し毒性を示し、かつ少なくとも１個の医薬上許容される賦形剤との混合状態で、有効量の請求項２４記載の構成物を含有する医薬組成物。２９．金属化された形態である請求項１記載の化合物。３０．金属が常磁性イオンである請求項２０記載の化合物。３１．常磁性イオンの元素がガドリニウム(III)又はマンガン(II)である請求項３０記載の化合物。３２．常磁性イオンで金属化された形態にある請求項１記載の化合物を含有する磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）コントラスト剤。３３．テクネチウム、インジウム及びガリウムより構成される群から選択される放射性同位元素を含有する請求項１記載の化合物。３４．式で示される化合物を式で示される化合物で、過剰のＤＤＱの存在下に非極性非プロトン性溶媒中処理することを特徴とする式１（ａ）で示される化合物を製造する方法。３５．式で示される化合物を極性溶媒中で過剰のアンモニアで処理することを特徴とする式で示される化合物を製造する方法。３６．ピロール核を少なくとも１個のシアノ基で展開する（derivatize）方法であって、当該ピロール核を極性非プロトン性溶媒中クロロスルホニルイソシアネートで処理することを特徴とする方法。