JPH10338635A - 膵炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 膵炎の予防または治療剤を提供する。 【解決手段】 アデノシン取り込み阻害剤またはその薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有する膵炎の
予防または治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膵炎の予防または
治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】膵炎は何らかの要因で膵臓の防御機構に
破綻を来たし、本来非活性型で分泌されている膵酵素が
膵内で活性化され膵臓の自己消化が起こることにより発
症する疾患である。膵炎の治療剤としては、例えば胃酸
分泌抑制薬、蛋白分解酵素阻害薬、鎮痛鎮痙薬、抗生物
質等が用いられる（神津忠彦責任編集、消化器診療プラ
クティス６、文光堂、東京、１９９３年）。

【０００３】これらのうち、胃酸分泌抑制薬としてはシ
メチジン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンH₂
受容体拮抗剤が用いられる（Medical Practice編集委員
会編、治療薬ガイド^*96、文光堂、東京、１９９６
年）。蛋白分解酵素阻害薬としてはヒトの尿から抽出さ
れた高分子のウリナスタチンと低分子の合成化合物であ
るメシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタットが
ある［メビオ（Mebio）、１３巻（６）、７４−８０
頁、１９９６年］。鎮痛鎮痙薬としては非ステロイド系
抗炎症性鎮痛薬（インドメタシン）や非麻薬性鎮痛薬
（ペンタゾシン）が使用される。抗生物質では広域スペ
クトルを有するペニシリン系抗生剤（ピペラシリン）や
第１・第２世代のセフェム系抗生剤（セファゾリン、セ
フメタゾール）が用いられる（神津忠彦責任編集、消化
器診療プラクティス６、文光堂、東京、１９９３年）。
しかし、上記のような酵素阻害薬、鎮痛鎮痙薬を初めと
して、いずれの薬剤もその薬理効果は不十分であり、さ
らに優れた膵炎の予防または治療剤が求められている。

【０００４】一方、アデノシンはその細胞膜上にに存在
する受容体（A₁、A_2A、A_2B、A₃）を介して様々な生理作
用を発現させる。アデノシン取り込み阻害薬は組織への
アデノシンの取り込みを阻害することによって、アデノ
シン受容体周辺のアデノシン濃度を維持し、アデノシン
の作用を増強する。本発明で用いられる後述の式（Ｉ）
で表されるキナゾリン誘導体の多くは公知であり、アデ
ノシン取り込み阻害作用を有し、心筋保護および足浮腫
等の炎症の予防または治療に有用であることが知られて
いる（ＷＯ９４／１９３４２号公報、ＷＯ９６／０６８
４１号公報）。また、ケミカル・ファーマシューティカ
ル・ブルテン（Chem.Pharm. Bull.）３８巻、１５９１
−１５９５頁、１９９０年には、３位に１−（６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリル）−４−ピペリジニル基を
有する１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキ
ソキナゾリン誘導体で６位が水素、塩素原子、ニトロ基
の化合物が記載されている。

【０００５】また、後述の式（ＩＩ）で表される化合物
に関連したN-アリールピペラジンアルカンアミド誘導体
が様々な薬理作用を示すことが知られている。すなわ
ち、特公昭４４−２３２号公報には、冠血管拡張作用、
中枢興奮作用、局所麻酔作用、あるいは抗カラゲエニン
作用を示すことが、特開昭５８−４７７４号公報には心
筋保護作用を示すことが、特開昭６３−２９０８６９号
公報には睡眠改善作用を示すことが、またヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ（Eur. J. Phar
macol.）１７２巻、２７３−２８１頁、１９８９年には
アデノシン取り込み阻害作用を示すことが知られてい
る。さらに、特開平６−１５７４７２号公報には、４，
５−ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダ
ゾールのＮ−ピペラジンアセトアミド誘導体が、アデノ
シン取り込み阻害作用を有し、神経保護作用を有するこ
とが示されている。また、ヌクレオサイディーズ＆ヌク
レオタイディーズ（Nucleosides ＆Nucleotides ）１０
巻、９７５−９８２頁、１９９１年には、ジピリダモー
ル(dipyridamole)、ジラゼップ(dilazep)、ヘキソベン
ジン(hexobendine)、リドフラジン(lidoflazine)、Ｒ７
５２３１がアデノシン取り込み阻害作用を有することが
示されている。

【０００６】しかし、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表さ
れる化合物が、膵炎の予防または治療に有用であること
は知られていない。また、アデノシン取り込み阻害作用
を有する化合物が膵炎の予防または治療に有用であるこ
とを示唆する報告もない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た膵炎の予防または治療剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、アデノシン取
り込み阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する膵炎の予防または治療剤に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明者らは、アデノシン取り込
み阻害剤またはその薬理学的に許容される塩が、その阻
害作用を有する化合物群において広く膵炎の予防または
治療に有効であるとの新しい知見を見出し、本発明を完
成した。本発明におけるアデノシン取り込み阻害剤と
は、その性質のひとつとしてアデノシン取り込み阻害作
用を有していれば、その構造または新規・公知の区別な
く、全てのアデノシン取り込み阻害作用を有する化合物
を意味する。

【００１０】その例としては、式（Ｉ）

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルを表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同
一または異なって水素、ハロゲン、アミノ、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニト
ロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ア
ラルキルオキシまたは低級アルカノイルオキシを表し、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は同一または異なって水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の
低級アルコキシまたはアラルキルオキシを表すか、隣り
合う２つが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレ
ンジオキシを表し、Ｒ¹⁰は水素、置換もしくは非置換の
低級アルキル、ハロゲンまたはＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、Ｒ¹²
およびＲ¹³は同一または異なって水素、置換もしくは非
置換の低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキル
を表すか、Ｒ¹²とＲ¹³が一緒になってＮを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｒ
¹¹は水素、低級アルキルまたはハロゲンを表し、ｎは
０、１または２を表す］で表されるキナゾリン誘導体
（ＷＯ９４／１９３４２号公報またはＷＯ９６／０６８
４１号公報）またはその薬理学的に許容される塩、式
（ＩＩ）

【００１３】

【化５】

【００１４】［式中、Ｒ¹⁴は水素または低級アルキルを
表し、Ｒ¹⁵は水素、カルバモイル、モノまたはジ低級ア
ルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニルま
たはカルボキシを表し、Ｒ¹⁶は水素または低級アルキル
を表し、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置
換もしくは非置換の複素環基を表し、ｍは１または２を
表し、ｐは０〜５の整数を表し、Ｑは、

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、ＹはＳ、ＯまたはＮＨを表し、Ａ
ｒ¹およびＡｒ²は同一もしくは異なって置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）で表される（ａ）〜（ｍ）からなる群より選択さ
れる置換基を表す］で表される化合物（特公昭４４−２
３２、特開昭５８−４７７４、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジィ、１７２巻、２７３−２８
１頁、１９８９年または特開昭６３−２９０８６９）ま
たはその薬理学的に許容される塩、４，５−ジフェニル
オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのＮ−ピ
ペラジンアセトアミド誘導体（特開平６−１５７４７２
号公報）、ジピリダモール、ジラゼップ、ヘキソベンジ
ン、リドフラジン、Ｒ７５２３１（ヌクレオサイディー
ズ＆ヌクレオタイディーズ、１０巻、９７５−９８２
頁、１９９１年）等があげられる。本発明におけるアデ
ノシン増強剤の好ましい例として、式（Ｉ）または式
（ＩＩ）で示される化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩があげられる。

【００１７】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）、式（ＩＩ）で表される化合物を化合物（ＩＩ）
という。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の各基の定義におい
て、低級アルキルおよびモノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル、低級
アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低
級アルカノイルオキシの低級アルキル部分としては、直
鎖または分岐状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられ、アルケニ
ルとしては、直鎖または分枝状の炭素数２〜６の、例え
ばビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル等があげられ、シクロアルキルとし
ては、炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等があげられ、アリールとして
は、例えば、フェニル、ナフチル等があげられ、アラル
キルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分として
は、炭素数７〜１３の、例えばベンジル、フェネチル、
ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。複素
環基としては、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、モルホリノ、チオモルモリノ、ホモピペラジニル、
ピリジル、ピラゾリル、キノリル、キナゾリル等があげ
られる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各
原子を意味する。

【００１８】置換低級アルキルおよび置換低級アルコキ
シの置換基としては、同一または異なって置換数１〜３
のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルカノイル、シクロアルキル、アミノ、モノまたはジ低
級アルキルアミノ、フタルイミド等があげられる。置換
アリールおよび置換アラルキルの芳香環上の置換基とし
ては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、低
級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低
級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ル、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル等があげら
れる。置換複素環基の置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３のハロゲン、低級アルキル、アミノ、
モノまたはジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルカノイル、トリフルオロメチル、フェニル、アラ
ルキル等があげられる。

【００１９】各置換基の定義において、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
イル、シクロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルキルおよびアラルキルは前記と同意義を表
す。本発明で用いられるアデノシン取り込み阻害剤の薬
理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加
塩、アミノ酸付加塩等があげられる。

【００２０】アデノシン取り込み阻害剤の薬理学的に許
容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有
機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的
に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニ
ウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬
理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホ
リン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許
容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、
フェニルアラニン等の付加塩があげられる。

【００２１】本発明で用いられるアデノシン取り込み阻
害剤は、前記刊行物に開示された方法あるいはそれに準
じて製造することができる。製造法における中間体およ
び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例
えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各
種クロマトグラフィー等に付して単離精製することがで
きる。

【００２２】本発明で用いられるアデノシン取り込み阻
害剤の塩を取得したいとき、アデノシン取り込み阻害剤
が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよ
く、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。また、本発明で用いられるアデノシン取り
込み阻害剤またはその薬理学的に許容される塩は、水あ
るいは各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明の治療剤として用いることが
できる。

【００２３】なお、本発明で用いられるアデノシン取り
込み阻害剤の中には光学異性体が存在し得るものもある
が、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本
発明の治療剤として用いることができる。本発明で用い
られるアデノシン取り込み阻害剤の具体例を第１表に示
す。

【００２４】

【表１】

【００２５】化合物１： ３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（ＷＯ
９６／０６８４１号公報） 融点 : 193-195℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 8.49(br-s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.50
(d, 1H, J=8.5Hz), 7.11(d, 1H, J=8.5Hz), 7.07(s, 1
H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.66-4.61(br.-d, 2H), 4.35-
4.32(m, 2H), 4.13-4.08(m, 6H), 3.84(br.-s, 4H), 3.
57(s, 3H), 3.40-3.31(br.-t, 2H), 3.01-2.89(m, 2H),
2.43(s, 3H), 1.92-1.88(br.-d, 2H), 1.50(t, 3H, J=
7.0Hz), 1.48(t, 3H, J=7.0Hz).

【００２６】化合物２： ２−アミノカルボニル−Ｎ−
（４ーアミノー２，６−ジクロロフェニル）−４−
［５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル］−
１−ピペラジンアセトアミド（特開昭６３−２９０８６
９号公報） 融点 : 118-120℃ 元素分析値 : C₃₀H₃₃Cl₂F₂N₅O₂ 理論値（％） : C 59.61, H 5.50, N 11.58 実測値（％） : C 59.53, H 5.45, N 11.58 IR(KBr) νmax (cm^-1) : 1668, 1601, 1506, 1223, 115
7.¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.19-7.14(m, 4H), 7.00-6.93(m, 4
H), 6.67(s, 2H), 4.31(s, 2H), 3.89-3.83(br-t, 1H),
3.39-3.07(m, 4H), 2.86-2.82(br-d, 1H), 2.50-2.44
(m, 2H), 2.35-2.29(br-t, 2H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.
58-1.47(m, 2H), 1.30-1.22(m, 2H).

【００２７】化合物３： ２−アミノカルボニル−Ｎ−
（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−４−
［（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル］
−１−ピペラジンアセトアミド・２塩酸塩（特開平６−
１５７４７２号公報） 融点 : 183-185℃ 元素分析値 : C₂₉H₂₆Cl₂N₆O₅ 2HCl 理論値（％） : C 51.04, H 4.14, N 12.32 実測値（％） : C 51.35, H 4.26, N 12.14 IR(KBr) νmax (cm^-1) : 1687, 1514, 1446, 1389, 134
6.¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.26(s, 2H), 7.64-7.55(m, 4H),
7.42-7.32(m, 6H), 3.94-3.67(m, 3H), 3.48-3.33(m, 2
H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.96-2.76(m, 4H).

【００２８】化合物４： ３−｛１−［６−エトキシ−
７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−２−モルホリノ
−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジ
オキソキナゾリン（ＷＯ９７／２９７４９号公報） 融点：236-237 ℃ IR(KBr tab.) (cm^-1) : 1701, 1655, 1560, 1483, 143
9, 1238.¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0Hz), 7.49(dd, 1
H, J=8.3, 2.0Hz), 7.11(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.3H
z), 6.96(s, 1H), 5.28-5.21(m, 1H), 4.27-4.20(m, 4
H), 4.12(q, 2H, J=7.0Hz), 4.05-4.02(m, 2H), 3.84-
3.79(m, 8H), 3.58(s, 3H), 3.15-2.96(m, 4H), 2.42
(s, 3H), 1.82-1.78(br.-d, 2H), 1.49(t, 3H,J=7.0H
z). 次に化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の薬理作用につ
いて試験例で説明する。

【００２９】試験例１： マウスセルレイン膵炎に対す
る作用試験 実験は、ダイジェスティブ ディズィーズ アンド サ
イエンス（Dig. Dis.Sci.）、37巻、274-279 頁（1992
年）記載の方法に準じて行った。雌性 BALB/Cマウス
（体重 17-24 g）を 16 時間絶食させた。水は自由摂取
とした。セルレイン（50μg/kg）を 1時間に 1回、5 時
間にわたり腹腔内投与して（計6回）膵炎を惹起した。
最初のセルレインの投与を 0時間とし、化合物１、化合
物２および化合物３については3、6、9 時間後に、化合
物４については 7時間後に腹大静脈から採血を行った。
血液サンプルは 4℃で 3000rpm、10分間冷却遠心して血
清を分取し、血清中のアミラーゼ（Amy）、リパーゼ（L
ip）およびグルタミック・ピルビック・トランスアミナ
ーゼ（GPT）の各活性を測定した。化合物１、化合物２
および化合物３の血清Amyは AU500/550専用試薬「片
山」Amy テスト（片山化学工業株式会社製）で、化合物
４の血清Amyは BM 膵関連試薬シリーズ「リキテック P-
AMY EPS」（ベーリンガー・マンハイム株式会社製）で
測定した。血清GPTは AU500/550専用試薬「片山」GPT
テスト（片山化学工業株式会社製）で測定した。血清Li
pは自動分析装置用試薬「協和」デタミナー Lipase（協
和メデックス株式会社製）で測定した。試験化合物１、
化合物２および化合物３は 0.5% メチルセルロースに懸
濁し、最初のセルレイン投与の1 時間前に10 ml/kgの容
量で経口投与した。対照群には溶媒（0.5%メチルセルロ
ース）を同様に投与した。化合物４は注射用蒸留水を
0.1 N塩酸で pH2に調製したものに溶解した後 0.1 N水
酸化ナトリウムで pH4.5に調製し、最初のセルレイン投
与の 1時間前に10 ml/kgの容量で経口投与した。対照群
には溶媒（注射用蒸留水を0.1N塩酸で pH4.5に調製した
もの）を同様に投与した。

【００３０】各群 6匹の平均値±標準誤差により、各酵
素活性を求めた。有意差検定はノーマル群対コントロー
ル群においては Wilcoxon の順位和検定を行った。コン
トロール群対薬物投与群においては、化合物１は Steel
の検定を行い、化合物２、化合物３および化合物４は W
ilcoxon の順位和検定を行った。化合物１、化合物２お
よび化合物３の血清Amy、血清Lipおよび血清GPTに対す
る作用をそれぞれ第２表、第３表、第４表に、また、化
合物４の作用を第５表に示す。

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】

【表５】

【００３５】以上の結果から、化合物（Ｉ）または化合
物（ＩＩ）あるいはその薬理学的に許容される塩は、膵
炎マーカーである上記酵素の阻害作用を有し、膵炎治療
剤として有用である。

【００３６】試験例２： マウスエチオニン添加コリン
欠乏食（CDE diet）膵炎に対する作用試験 実験は、インターナショナル ジャーナル オブ パン
クレアトロジー（Int.J. Pancreatol.）、11巻、59-65
頁（1992年）記載の方法に準じて行った。雌性 CDF1 マ
ウス（体重15-21 g）を24 時間絶食させた。水は自由摂
取とした。その後0.5 %エチオニン添加コリン欠乏食（C
DE diet）を72 時間摂取させ、膵炎を惹起した。72時間
後に通常食に切り替え、144 時間後まで致死を観察し
た。144時間後の生存率を膵炎重症度の指標として評価
した。

【００３７】化合物１は 0.5 %メチルセルロースに懸濁
し、CDE dietの摂餌開始 0、24、48、72、96、120 時間
後に1、3、10 mg/kgの容量で経口投与した。対照群には
溶媒（0.5%メチルセルロース）を同様に投与した。これ
とは別に、膵炎惹起後に薬物投与を開始する群を設けた
（治療的投与）。この群では CDE diet の摂餌開始32、
56、80、104 、128 時間後に 10mg/kgの容量で化合物１
を経口投与した。

【００３８】以下の通り群を構成した。 （1）ノーマル群（n=20） （2）コントロール群（n=30） （3）化合物 1（ 1 mg/kg）投与群（n=30） （4）化合物 1（ 3 mg/kg）投与群（n=30） （5）化合物 1（10 mg/kg）予防的投与群（n=30） （6）化合物 1（10 mg/kg）治療的投与群（n=30） 生存率はパーセント（全対数分の生存数の百分率）で表
示し、Fisherの正確確率検定法を用いて有意差検定を行
った。危険率5 %未満を有意差ありとした。

【００３９】試験化合物の生存率に対する作用を図１お
よび図２に示す。

【００４０】試験例３： ［³Ｈ］−アデノシン取り込
み阻害作用 健常成人男子（年齢40歳未満）の上腕静脈よりクエン酸
ナトリウム採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を得
た。赤血球懸濁液(2.5x10⁹/ml)100 μlに試験化合物の2
1 %ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液10μl を添
加後、1 時間室温で放置し、［³Ｈ］−アデノシン溶液1
00μl を添加した。10秒後、ジラゼップ溶液(1mg/ml)20
0 μlを添加して反応を停止した。フタル酸ジブチルを
滴下し遠心分離後、上清を除去し、赤血球画分を分離し
た。Triton X-100で赤血球を溶解した後、液体シンチレ
ーションカウンターで取り込まれた³Ｈ量を測定した。
［³Ｈ］−アデノシンの取り込みを50% 阻害する試験化
合物の濃度（IC₅₀）を算出した。その結果、本明細書の
化合物群は、いずれも10^-6M以下のIC₅₀値を示した。

【００４１】試験例４： 急性毒性試験 dd系雄性マウス（体重20±1 g）を1 群3 匹用い、試験
化合物を経口または腹腔内投与した。投与後7 日目の死
亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。そ
の結果、化合物１のＭＬＤは、経口投与で＞1000 mg/k
g、腹腔内投与で＞100 mg/kgであった。また、化合物２
のＭＬＤは、経口投与で＞300 mg/kg、腹腔内投与で＞1
00 mg/kgであった。

【００４２】本発明で用いられるアデノシン取り込み阻
害剤またはその薬理学的に許容される塩は、そのままあ
るいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明
の製薬組成物は、活性成分として、有効な量のアデノシ
ン取り込み阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を
薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造でき
る。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口
（皮下、直腸、静脈内および筋肉内を含む）などの投与
に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

【００４３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用で
きる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラク
トース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大
豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の
防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフ
レーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン
酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル
等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造
できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であると
いう理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤や
カプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられ
る。

【００４４】また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することができる。この際、常法に従
い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液とし
て調製される。本発明で用いられるアデノシン取り込み
阻害剤またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬
形態で経口的にまたは非経口的に投与することができ、
その有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、症状等により異なるが、１〜900mg/60kg/
日、好ましくは１〜200mg/60kg/日が適当である。

【００４５】以下に、実施例によって本発明の様態を説
明する。

【００４６】

【実施例】

実施例１： 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物
１の40 g、ラクトース286.8 gおよび馬鈴薯でんぷん60
gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10
%水溶液120 gを加えた。この混合物を常法により練合
し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。
これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合
し、径8 mmの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５
型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分20 mg
を含有する）を得た。

【００４７】

【００４８】実施例２： カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物２の200 g、アビセル995 gおよびステアリン酸マ
グネシウム5 gを常法により混合した。この混合物をカ
プセル充填機（Zanasi社製、ＬＺ−６４型）により、ハ
ードカプセル４号（１カプセルあたり120 mg容量）に充
填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分20 mgを
含有する）を得た。

【００４９】

【００５０】実施例３： 注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を調製した。化合
物３の1 gを精製ダイズ油100 gに溶解させ、精製卵黄レ
シチン12 gおよび注射用グリセリン50 mgを加えた。こ
の混合物を常法により注射用蒸留水で1000mlとして練合
・乳化した。得られた分散液を0.2 μmのディスポーザ
ブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラ
スバイアルに2 mlずつ無菌的に充填して、注射剤（１バ
イアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得た。

【００５１】

【００５２】実施例４： 肛門坐剤 常法により、次の組成からなる直腸投与の製剤を調製し
た。ウィテプゾール^TMＨ１５（ダイナマイトノーベル社
製）678.8 gおよびウィテプゾール^TMＥ７５（ダイナマ
イトノーベル社製）290.9 gを40〜50 ℃で溶融させた。
これに化合物１の2.5 g、第一リン酸カリウム13.6 gお
よび第二リン酸ナトリウム14.2 gをそれぞれ均一に混合
分散させた。ついで該混合分散したものをプラスチック
製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤
（１製剤あたり活性成分2.5 mgを含有する）を得た。

【００５３】

【００５４】

【発明の効果】本発明により、アデノシン取り込み阻害
剤またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する膵炎の予防または治療剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】マウスエチオニン添加コリン欠乏食膵炎に対す
る作用を示す。縦軸は生存率（％）を、横軸は時間
（ｈ）を表す。

【図２】マウスエチオニン添加コリン欠乏食膵炎に対す
る作用を示す。縦軸は生存率（％）を、横軸は時間
（ｈ）を表す。

【符号の説明】

（第１図） ─○─ ：ノーマル群 ─●─ ：コントロール群 ─▲─ ：化合物１（１ｍｇ／ｋｇ）投与群 ─◆─ ：化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群 ─◇─ ：化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群 （第２図） ─○─ ：ノーマル群 ─●─ ：コントロール群 ─◇─ ：化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）予防的投与群 ─◆─ ：化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）治療的投与群

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ 413/06 ２４１ 413/06 ２４１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アデノシン取り込み阻害剤またはその薬
   理学的に許容される塩を有効成分として含有する膵炎の
   予防または治療剤。
2. 【請求項２】 アデノシン取り込み阻害剤が、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキル
   を表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
   って水素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
   ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、
   置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキ
   シまたは低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、
   Ｒ⁸ およびＲ⁹ は同一または異なって水素、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ
   またはアラルキルオキシを表すか、隣り合う２つが一緒
   になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表
   し、Ｒ¹⁰は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
   ハロゲンまたはＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は同
   一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アル
   キル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール
   または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ¹²
   とＲ¹³が一緒になってＮを含んで形成される置換もしく
   は非置換の複素環基を表す）を表し、Ｒ¹¹は水素、低級
   アルキルまたはハロゲンを表し、ｎは０、１または２を
   表す］で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩である請求項１記載の膵炎の予防または
   治療剤。
3. 【請求項３】 アデノシン取り込み阻害剤が、式（Ｉ
   Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹⁴は水素または低級アルキルを表し、Ｒ¹⁵は
   水素、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルアミノ
   カルボニル、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキ
   シを表し、Ｒ¹⁶は水素または低級アルキルを表し、Ａｒ
   は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非
   置換の複素環基を表し、ｍは１または２を表し、ｐは０
   〜５の整数を表し、Ｑは、 【化３】 （式中、ＹはＳ、ＯまたはＮＨを表し、Ａｒ¹およびＡ
   ｒ²は同一もしくは異なって置換もしくは非置換のアリ
   ールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表
   される（ａ）〜（ｍ）からなる群より選択される置換基
   を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容さ
   れる塩である請求項１記載の膵炎の予防または治療剤。