JPH10310596A - ジガラクトシルセラミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ジガラクトシルセラミド誘導体およびその製造方法Info
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- JPH10310596A JPH10310596A JP9119195A JP11919597A JPH10310596A JP H10310596 A JPH10310596 A JP H10310596A JP 9119195 A JP9119195 A JP 9119195A JP 11919597 A JP11919597 A JP 11919597A JP H10310596 A JPH10310596 A JP H10310596A
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- digalactosylceramide
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬などとして有用な、β-ジガラクトシル
セラミド誘導体の新規化合物、新規中間体および工業的
に優れた新規製造方法を提供する。 【解決手段】 保護二糖類活性体(I)とアルコール誘導
体(II)とを反応させて保護β-ジガラクトシルセラミド
誘導体(III)とし、次いで脱保護することにより、β-ジ
ガラクトシルセラミド誘導体(IV)を得る製造法。保護β
-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は、本製造にあた
り有用な新規中間体である。 【化１】
セラミド誘導体の新規化合物、新規中間体および工業的
に優れた新規製造方法を提供する。 【解決手段】 保護二糖類活性体(I)とアルコール誘導
体(II)とを反応させて保護β-ジガラクトシルセラミド
誘導体(III)とし、次いで脱保護することにより、β-ジ
ガラクトシルセラミド誘導体(IV)を得る製造法。保護β
-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は、本製造にあた
り有用な新規中間体である。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬などとして有用
な、β-ジガラクトシルセラミド誘導体の新規化合物、
新規中間体および工業的に優れた新規製造方法に関す
る。
な、β-ジガラクトシルセラミド誘導体の新規化合物、
新規中間体および工業的に優れた新規製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来技術】天然由来のジガラクトシルセラミド(Gala1
-4Galβ1-1Ceramide)は、下記化学式で表される側鎖が
異なる３化合物の混合物であり、スーパー抗原(Staphyl
ococcal enterotoxin B、以下 SEB)が、ヒト腎近位尿細
管培養細胞に特異的に結合する際の結合部位であること
が知られている［Glycobiology,5(3),327-333(199
5).］。
-4Galβ1-1Ceramide)は、下記化学式で表される側鎖が
異なる３化合物の混合物であり、スーパー抗原(Staphyl
ococcal enterotoxin B、以下 SEB)が、ヒト腎近位尿細
管培養細胞に特異的に結合する際の結合部位であること
が知られている［Glycobiology,5(3),327-333(199
5).］。
【０００３】
【化１０】
【０００４】ジガラクトシルセラミドはSEBと結合する
ことから、SEBのT細胞活性化反応に何らかの影響を与え
ていることが推測され、スーパー抗原のT細胞阻害、サ
イトカインの産生抑制、あるいは好中球の増殖抑制等の
薬理効果が期待されている。さらに具体的には、例え
ば、以下の医薬用途等に有用である。
ことから、SEBのT細胞活性化反応に何らかの影響を与え
ていることが推測され、スーパー抗原のT細胞阻害、サ
イトカインの産生抑制、あるいは好中球の増殖抑制等の
薬理効果が期待されている。さらに具体的には、例え
ば、以下の医薬用途等に有用である。
【０００５】(1) 抗癌剤(抗癌、癌転移抑制) 最近、Phosphokinase C translocationをブロックする
ことによって、PhospholipaseA2を阻害し、抗癌活性を
発現すると言われている物質が見つかっている(Eur.J.P
harmacol.Vol.294:555-563,1995.)。すでに、staurospo
rineやsphingosineなどはPhosphokinase Cを阻害するこ
とによって、carcinoma cell lineの浸潤や癌細胞のlam
inineやcollagenへの接着を阻害することが知られてい
る。これらのことはスフィンゴ糖脂質の癌転移抑制作用
の可能性を示唆するものである。糖脂質やスフィンゴミ
エリンの前駆物質あるいは代謝産物であるセラミドは、
生体内で修飾分解され、スフィンゴシン、セラミド-1-
リン酸、スフィンゴシン-1-リン酸等に変換されてい
く。これらの誘導体は細胞の分化、増殖に機能的に関与
していることが示されつつある(薬学雑誌、Vol.114,655
-668,1994.)。TNF-αによるアポトーシスの誘導のセカ
ンドメッセンジャーとしてのセラミドの可能性が強く示
唆されている(Science,Vol.259,1769,1993.)。スフィン
ゴ糖脂質がこれらの作用に代わる可能性により、抗癌剤
としての有用性が期待される。
ことによって、PhospholipaseA2を阻害し、抗癌活性を
発現すると言われている物質が見つかっている(Eur.J.P
harmacol.Vol.294:555-563,1995.)。すでに、staurospo
rineやsphingosineなどはPhosphokinase Cを阻害するこ
とによって、carcinoma cell lineの浸潤や癌細胞のlam
inineやcollagenへの接着を阻害することが知られてい
る。これらのことはスフィンゴ糖脂質の癌転移抑制作用
の可能性を示唆するものである。糖脂質やスフィンゴミ
エリンの前駆物質あるいは代謝産物であるセラミドは、
生体内で修飾分解され、スフィンゴシン、セラミド-1-
リン酸、スフィンゴシン-1-リン酸等に変換されてい
く。これらの誘導体は細胞の分化、増殖に機能的に関与
していることが示されつつある(薬学雑誌、Vol.114,655
-668,1994.)。TNF-αによるアポトーシスの誘導のセカ
ンドメッセンジャーとしてのセラミドの可能性が強く示
唆されている(Science,Vol.259,1769,1993.)。スフィン
ゴ糖脂質がこれらの作用に代わる可能性により、抗癌剤
としての有用性が期待される。
【０００６】(2) 免疫抑制剤(臓器移植など) Isalia sinclairii（ATCC No.24400）から発見されたス
フィンゴシン類似構造を持つISP-1はサイクロスポリンA
よりも強力な免疫抑制作用を示すことが示されている。
その作用機序はIL-2産生経路を阻害するサイクロスポリ
ンAとは異なり、細胞障害性T細胞のアポトーシスの誘導
を起こすと考えられている。このアポトーシスの誘導は
ISP-1がスフィンゴ脂質生合成経路のセリンパルミトイ
ルトランスフェラーゼを阻害することによって、スフィ
ンゴ脂質を減少させた結果であると考えられている(生
化学、Vol.68,444-452,1996.)。スフィンゴ糖脂質がこ
のスフィンゴ脂質生合成経路の調節に関与している可能
性により、免疫抑制作用が期待される。
フィンゴシン類似構造を持つISP-1はサイクロスポリンA
よりも強力な免疫抑制作用を示すことが示されている。
その作用機序はIL-2産生経路を阻害するサイクロスポリ
ンAとは異なり、細胞障害性T細胞のアポトーシスの誘導
を起こすと考えられている。このアポトーシスの誘導は
ISP-1がスフィンゴ脂質生合成経路のセリンパルミトイ
ルトランスフェラーゼを阻害することによって、スフィ
ンゴ脂質を減少させた結果であると考えられている(生
化学、Vol.68,444-452,1996.)。スフィンゴ糖脂質がこ
のスフィンゴ脂質生合成経路の調節に関与している可能
性により、免疫抑制作用が期待される。
【０００７】(3) 抗HIV剤 Galactosylceramide(GalCer)は神経ならびに結腸上皮の
CD14negative細胞においてはhuman immunodeficiency v
irus(HIV)の侵入時のリセプターとなっている。GalCer
は、HIV-1 surface envelope glycoprotein gp120のV3
regionを認識することが知られている。このV3 loopはH
IV-1によるFusion processに重要な役割を担っている。
GalCerの可溶性アナローグ[CA52(N15)]が合成され、そ
の抗HIV作用が検討された(J.Biol.Chem.Vol.272,7245-7
252,1997.)。CA52(N15)はGalCerを発現するCD4positiv
e,negative細胞のいずれにおいてもHIVによる細胞fusio
nとHIVの侵入を阻害した。この結果はスフィンゴ糖脂質
の抗HIV作用の可能性を示すものである。
CD14negative細胞においてはhuman immunodeficiency v
irus(HIV)の侵入時のリセプターとなっている。GalCer
は、HIV-1 surface envelope glycoprotein gp120のV3
regionを認識することが知られている。このV3 loopはH
IV-1によるFusion processに重要な役割を担っている。
GalCerの可溶性アナローグ[CA52(N15)]が合成され、そ
の抗HIV作用が検討された(J.Biol.Chem.Vol.272,7245-7
252,1997.)。CA52(N15)はGalCerを発現するCD4positiv
e,negative細胞のいずれにおいてもHIVによる細胞fusio
nとHIVの侵入を阻害した。この結果はスフィンゴ糖脂質
の抗HIV作用の可能性を示すものである。
【０００８】(4) 抗毒素作用(Staphylococcus enteroto
xin-B,Velo toxinなど) Digalactosylceramide(GalGalCer)はヒト腎の近位尿細
管においてStaphylococcus enterotoxin-B(SEB)のリセ
プターであることが示された(Glycobiology Vol,5;327-
333,1995.)。このことはDigalactosylceramideならびに
そのアナローグを可溶性リセプターとして使用すれば、
Staphylococcus aureus感染にともなって遊離されるSEB
の中和剤と成り得る可能性を示唆するものである。ま
た、スフィンゴ糖脂質Globotriaosylceramide(Gb3)はVe
rotoxinに結合することが知られており、母乳中に豊富
に含まれて、乳児の感染に伴うVerotoxinによる下痢に
対して防御的な作用を持つとの仮説も立てられている
(J.Infect.Vol.166:832-836,1992.)。このようなことか
らGb3を含むスフィンゴ糖脂質はVerotoxinの有効な中和
剤となり得る。
xin-B,Velo toxinなど) Digalactosylceramide(GalGalCer)はヒト腎の近位尿細
管においてStaphylococcus enterotoxin-B(SEB)のリセ
プターであることが示された(Glycobiology Vol,5;327-
333,1995.)。このことはDigalactosylceramideならびに
そのアナローグを可溶性リセプターとして使用すれば、
Staphylococcus aureus感染にともなって遊離されるSEB
の中和剤と成り得る可能性を示唆するものである。ま
た、スフィンゴ糖脂質Globotriaosylceramide(Gb3)はVe
rotoxinに結合することが知られており、母乳中に豊富
に含まれて、乳児の感染に伴うVerotoxinによる下痢に
対して防御的な作用を持つとの仮説も立てられている
(J.Infect.Vol.166:832-836,1992.)。このようなことか
らGb3を含むスフィンゴ糖脂質はVerotoxinの有効な中和
剤となり得る。
【０００９】(5) ゴーシェ病 グルコシルセラミドの蓄積症であるゴーシェ病は、リソ
ゾーム中に存在するグルコシルセラミドの分解酵素であ
るグルコシルセレブロシダーゼ遺伝子の変異によって発
症する。この疾患では肝臓およびひ臓の肥大が主要な症
状として現れるが病態によっては神経症状を呈する(フ
ァルマシア、Vol.32:1365-1368,1996.)。従って、特異
的なグルコシルセラミドの合成阻害剤はこの疾患に有効
である。
ゾーム中に存在するグルコシルセラミドの分解酵素であ
るグルコシルセレブロシダーゼ遺伝子の変異によって発
症する。この疾患では肝臓およびひ臓の肥大が主要な症
状として現れるが病態によっては神経症状を呈する(フ
ァルマシア、Vol.32:1365-1368,1996.)。従って、特異
的なグルコシルセラミドの合成阻害剤はこの疾患に有効
である。
【００１０】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、従来は天
然物からの抽出する以外にジガラクトシルセラミドを得
る方法はなく、安価かつ大量に得ることはできなかっ
た。
然物からの抽出する以外にジガラクトシルセラミドを得
る方法はなく、安価かつ大量に得ることはできなかっ
た。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記化学反応式で表される工程に従い、保護二糖類活性
体(I)とアルコール誘導体(II)とを反応させて保護β-ジ
ガラクトシルセラミド誘導体(III)とし、次いで脱保護
することにより、目的とするβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(IV)が、安価かつ大量に製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
下記化学反応式で表される工程に従い、保護二糖類活性
体(I)とアルコール誘導体(II)とを反応させて保護β-ジ
ガラクトシルセラミド誘導体(III)とし、次いで脱保護
することにより、目的とするβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(IV)が、安価かつ大量に製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
【化１１】
【００１３】（式中、Ｘ、R1、Ｒ、R'は前記と同様の意
味を有する。） さらに本発明により、ジガラクトシルセラミドの新規誘
導体も得ることができ、より優れた薬理活性と安全性を
期待することができる。従って本発明は、ジガラクトシ
ルセラミドおよびその新規誘導体の工業的製造方法を提
供するものであり、また医薬として優れた新規誘導体を
提供するものであり、さらにその製造にあたり有用な新
規中間体を提供するものである。
味を有する。） さらに本発明により、ジガラクトシルセラミドの新規誘
導体も得ることができ、より優れた薬理活性と安全性を
期待することができる。従って本発明は、ジガラクトシ
ルセラミドおよびその新規誘導体の工業的製造方法を提
供するものであり、また医薬として優れた新規誘導体を
提供するものであり、さらにその製造にあたり有用な新
規中間体を提供するものである。
【００１４】続いて本発明について、以下に詳述する。
まず、本発明にかかる保護二糖類活性体(I)は下記一般
式で表される。
まず、本発明にかかる保護二糖類活性体(I)は下記一般
式で表される。
【００１５】
【化１２】
【００１６】式中、R1は水酸基の保護基を、Ｘはハロゲ
ン原子をそれぞれ意味する。ここで水酸基の保護基と
は、通常有機合成において用いられる水酸基の保護基で
あれば限定されないが、具体的には、例えばアセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メチル基、ベンジル基
等のエーテル残基等を挙げることができる。また２つの
R1がジメチルケタール(イソプロピリデン)基またはフェ
ニルアセタール(ベンジリデン)基等の環状エーテルを形
成してもよい。さらにそれぞれのR1は、２種類以上の相
異なる基であってもよい。次にハロゲン原子とは具体的
には、塩素原子、臭素原子、フッ素原子を意味し、フッ
素原子がより好ましい。なお、本発明にかかる保護二糖
類活性体(I)には、２つのガラクトース残基間の(1→4)
グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類の立
体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の異性
体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより好ま
しい。保護二糖類活性体(I)としてより具体的には、例
えば次の化合物を挙げることができるが、これらには限
定されない。 (1) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・フルオリド (2) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・ブロミド (3) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・クロリド (4) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β/α
-D-ガラクトピラノシル・フルオリド (5) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・フルオリド
ン原子をそれぞれ意味する。ここで水酸基の保護基と
は、通常有機合成において用いられる水酸基の保護基で
あれば限定されないが、具体的には、例えばアセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メチル基、ベンジル基
等のエーテル残基等を挙げることができる。また２つの
R1がジメチルケタール(イソプロピリデン)基またはフェ
ニルアセタール(ベンジリデン)基等の環状エーテルを形
成してもよい。さらにそれぞれのR1は、２種類以上の相
異なる基であってもよい。次にハロゲン原子とは具体的
には、塩素原子、臭素原子、フッ素原子を意味し、フッ
素原子がより好ましい。なお、本発明にかかる保護二糖
類活性体(I)には、２つのガラクトース残基間の(1→4)
グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類の立
体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の異性
体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより好ま
しい。保護二糖類活性体(I)としてより具体的には、例
えば次の化合物を挙げることができるが、これらには限
定されない。 (1) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・フルオリド (2) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・ブロミド (3) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・クロリド (4) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β/α
-D-ガラクトピラノシル・フルオリド (5) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β/α-D-
ガラクトピラノシル・フルオリド
【００１７】次に、アルコール誘導体(II)は一般式ＲＯ
Ｈで表される。式中Ｒは下記一般式で表される基
Ｈで表される。式中Ｒは下記一般式で表される基
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、R2はペンタデカニル基、ヘプタデ
カニル基または8-ヘプタデセニル基を、R3は水酸基の保
護基を意味する。） または下記一般式で表される基
カニル基または8-ヘプタデセニル基を、R3は水酸基の保
護基を意味する。） または下記一般式で表される基
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、R2、R3は前記と同様の意味を有す
る。）を意味する。ここでR3の定義における水酸基の保
護基とは、R1における定義と同様である。本発明にかか
るアルコール誘導体(II)は、分子内に二重結合を有して
おり、(E)あるいは(Z)幾何異性体が存在するが、本発明
においては限定されずいずれか一方あるいは混合物でも
よいが、(E)体がより好ましい。さらにアルコール誘導
体(II)は分子内に不斉炭素原子を有しており、(R)ある
いは(S)光学異性体が存在するが、本発明においては限
定されずいずれか一方あるいはラセミ体でもよいが、(2
S,3R)異性体がより好ましい。アルコール誘導体(II)と
してより具体的には、例えば次の化合物を挙げることが
できるが、これらには限定されない。 (1) 1-O-ベンゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (2) 1-O-アセチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (3) 1-O-ベンジル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (4) 3-O-ベンゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (5) 3-O-アセチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (6) 3-O-ベンジル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン
る。）を意味する。ここでR3の定義における水酸基の保
護基とは、R1における定義と同様である。本発明にかか
るアルコール誘導体(II)は、分子内に二重結合を有して
おり、(E)あるいは(Z)幾何異性体が存在するが、本発明
においては限定されずいずれか一方あるいは混合物でも
よいが、(E)体がより好ましい。さらにアルコール誘導
体(II)は分子内に不斉炭素原子を有しており、(R)ある
いは(S)光学異性体が存在するが、本発明においては限
定されずいずれか一方あるいはラセミ体でもよいが、(2
S,3R)異性体がより好ましい。アルコール誘導体(II)と
してより具体的には、例えば次の化合物を挙げることが
できるが、これらには限定されない。 (1) 1-O-ベンゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (2) 1-O-アセチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (3) 1-O-ベンジル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (4) 3-O-ベンゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (5) 3-O-アセチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン (6) 3-O-ベンジル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン
【００２２】次に、保護β-ジガラクトシルセラミド誘
導体(III)は、下記一般式で表される。本発明にかかる
保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は新規化合
物であり、本発明において中間体として重要である。
導体(III)は、下記一般式で表される。本発明にかかる
保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は新規化合
物であり、本発明において中間体として重要である。
【００２３】
【化１５】
【００２４】式中、R1、Ｒはそれぞれ前記と同様の意味
を有する。本発明にかかる保護β-ジガラクトシルセラ
ミド誘導体(III)にも、２つのガラクトース残基間の(1
→4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類
の立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の
異性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより
好ましい。また保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体
(III)は分子内に二重結合を有しており、(E)あるいは
(Z)幾何異性体が存在するが、本発明においては限定さ
れずいずれでもよいが、(E)がより好ましい。さらに保
護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は分子内に不
斉炭素原子を有しており、(R)あるいは(S)光学異性体が
存在するが、本発明においては限定されずいずれでもあ
るいはラセミ体でもよいが、(2S,3R)異性体がより好ま
しい。保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)とし
てより具体的には、例えば次の化合物を挙げることがで
きるが、これらには限定されない。なおここでスフィン
ゴシンとは、R2がペンタデカニル基、ヘプタデカニル基
または8-ヘプタデセニル基のいずれかである、2-アミノ
-4-オクタデセン-1,3-ジオールを意味する。 (1) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (2) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パル
ミトイルスフィンゴシン (3) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (4) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (5) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パル
ミトイルスフィンゴシン (6) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン
を有する。本発明にかかる保護β-ジガラクトシルセラ
ミド誘導体(III)にも、２つのガラクトース残基間の(1
→4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類
の立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の
異性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより
好ましい。また保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体
(III)は分子内に二重結合を有しており、(E)あるいは
(Z)幾何異性体が存在するが、本発明においては限定さ
れずいずれでもよいが、(E)がより好ましい。さらに保
護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)は分子内に不
斉炭素原子を有しており、(R)あるいは(S)光学異性体が
存在するが、本発明においては限定されずいずれでもあ
るいはラセミ体でもよいが、(2S,3R)異性体がより好ま
しい。保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)とし
てより具体的には、例えば次の化合物を挙げることがで
きるが、これらには限定されない。なおここでスフィン
ゴシンとは、R2がペンタデカニル基、ヘプタデカニル基
または8-ヘプタデセニル基のいずれかである、2-アミノ
-4-オクタデセン-1,3-ジオールを意味する。 (1) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (2) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パル
ミトイルスフィンゴシン (3) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-1-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (4) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン (5) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンゾイル-α-D-ガラク
トピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パル
ミトイルスフィンゴシン (6) O-(2',3',4',6'-テトラ-O-ベンジル-α-D-ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-3-O-ベンゾイル-2-N-パルミト
イルスフィンゴシン
【００２５】次に、β-ジガラクトシルセラミド誘導体
(IV)は、下記一般式で表される。
(IV)は、下記一般式で表される。
【００２６】
【化１６】
【００２７】式中R'は下記一般式で表される基
【００２８】
【化１７】
【００２９】（式中、R2は前記と同様の意味を有す
る。）または下記一般式で表される基
る。）または下記一般式で表される基
【００３０】
【化１８】
【００３１】（式中、R2は前記と同様の意味を有す
る。）を意味する。本発明にかかるβ-ジガラクトシル
セラミド誘導体(IV)にも、２つのガラクトース残基間の
(1→4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種
類の立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方
の異性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がよ
り好ましい。またβ-ジガラクトシルセラミド誘導体(I
V)も分子内に二重結合を有しており、(E)あるいは(Z)幾
何異性体が存在するが、本発明においては限定されずい
ずれでもよいが、(E)がより好ましい。さらにβ-ジガラ
クトシルセラミド誘導体(IV)は分子内に不斉炭素原子を
有しており、(R)あるいは(S)光学異性体が存在するが、
本発明においては限定されずいずれでもあるいはラセミ
体でもよいが、(2S,3R)異性体がより好ましい。β-ジガ
ラクトシルセラミド誘導体(IV)としてより具体的には、
例えば次の化合物を挙げることができる（スフィンゴシ
ンの定義は前記と同様である。）。 (1) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-パルミトイルスフィンゴ
シン (2) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→1)-2-N-パルミトイルスフィンゴ
シン
る。）を意味する。本発明にかかるβ-ジガラクトシル
セラミド誘導体(IV)にも、２つのガラクトース残基間の
(1→4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種
類の立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方
の異性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がよ
り好ましい。またβ-ジガラクトシルセラミド誘導体(I
V)も分子内に二重結合を有しており、(E)あるいは(Z)幾
何異性体が存在するが、本発明においては限定されずい
ずれでもよいが、(E)がより好ましい。さらにβ-ジガラ
クトシルセラミド誘導体(IV)は分子内に不斉炭素原子を
有しており、(R)あるいは(S)光学異性体が存在するが、
本発明においては限定されずいずれでもあるいはラセミ
体でもよいが、(2S,3R)異性体がより好ましい。β-ジガ
ラクトシルセラミド誘導体(IV)としてより具体的には、
例えば次の化合物を挙げることができる（スフィンゴシ
ンの定義は前記と同様である。）。 (1) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-パルミトイルスフィンゴ
シン (2) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→1)-2-N-パルミトイルスフィンゴ
シン
【００３２】ここで、本発明にかかるβ-ジガラクトシ
ルセラミド誘導体(V)は下記一般式で表される新規化合
物である。
ルセラミド誘導体(V)は下記一般式で表される新規化合
物である。
【００３３】
【化１９】
【００３４】式中、R4はペンタデカニル基、ヘプタデカ
ニル基または8-ヘプタデセニル基を、R3は水酸基の保護
基を意味する。本発明にかかるβ-ジガラクトシルセラ
ミド誘導体(V)にも、２つのガラクトース残基間の(1→
4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類の
立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の異
性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより好
ましい。β-ジガラクトシルセラミド誘導体(V)も分子内
に二重結合を有しており、(E)あるいは(Z)幾何異性体が
存在するが、本発明においては限定されずいずれでもよ
いが、(E)がより好ましい。さらにβ-ジガラクトシルセ
ラミド誘導体(V)は分子内に不斉炭素原子を有してお
り、(R)あるいは(S)光学異性体が存在するが、本発明に
おいては限定されずいずれでもあるいはラセミ体でもよ
いが、(2S,3R)異性体がより好ましい。β-ジガラクトシ
ルセラミド誘導体(V)としてより具体的には、例えば次
の化合物を挙げることができる。 (1) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-パルミトイル-4-オクタデ
セン-1,3-ジオール (2) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-ステアロイル-4-オクタデ
セン-1,3-ジオール (3) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-オレオイル-4-オクタデセ
ン-1,3-ジオール
ニル基または8-ヘプタデセニル基を、R3は水酸基の保護
基を意味する。本発明にかかるβ-ジガラクトシルセラ
ミド誘導体(V)にも、２つのガラクトース残基間の(1→
4)グリコシド結合において、α結合とβ結合の２種類の
立体異性体が存在するが限定されず、いずれか一方の異
性体あるいは混合物であってもよいが、α結合がより好
ましい。β-ジガラクトシルセラミド誘導体(V)も分子内
に二重結合を有しており、(E)あるいは(Z)幾何異性体が
存在するが、本発明においては限定されずいずれでもよ
いが、(E)がより好ましい。さらにβ-ジガラクトシルセ
ラミド誘導体(V)は分子内に不斉炭素原子を有してお
り、(R)あるいは(S)光学異性体が存在するが、本発明に
おいては限定されずいずれでもあるいはラセミ体でもよ
いが、(2S,3R)異性体がより好ましい。β-ジガラクトシ
ルセラミド誘導体(V)としてより具体的には、例えば次
の化合物を挙げることができる。 (1) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-パルミトイル-4-オクタデ
セン-1,3-ジオール (2) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-ステアロイル-4-オクタデ
セン-1,3-ジオール (3) O-(α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-β-D-ガラ
クトピラノシル)-(1→3)-2-N-オレオイル-4-オクタデセ
ン-1,3-ジオール
【００３５】続いて本発明にかかる製造方法について詳
述する。本発明においては、保護二糖類活性体(I)と一
般式ＲＯＨで表されるアルコール誘導体(II)とを反応さ
せて保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)を得る
工程(工程１)、と保護β-ジガラクトシルセラミド誘導
体(III)を脱保護し目的とするβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(IV)を得る工程(工程２)からなる（前記化学反
応式[化11]参照）。
述する。本発明においては、保護二糖類活性体(I)と一
般式ＲＯＨで表されるアルコール誘導体(II)とを反応さ
せて保護β-ジガラクトシルセラミド誘導体(III)を得る
工程(工程１)、と保護β-ジガラクトシルセラミド誘導
体(III)を脱保護し目的とするβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(IV)を得る工程(工程２)からなる（前記化学反
応式[化11]参照）。
【００３６】(1) 工程１ 本工程はグリコシド合成の定法により行うことができる
が、より具体的には、例えば Tetrahedron Lett.,27,47
53-4756(1986). 等に記載された方法に従って行うこと
ができる。
が、より具体的には、例えば Tetrahedron Lett.,27,47
53-4756(1986). 等に記載された方法に従って行うこと
ができる。
【００３７】(2) 工程２ 本工程は、通常有機合成において用いられる保護基の脱
離法、例えば加水分解、接触還元等により行うことがで
きる。
離法、例えば加水分解、接触還元等により行うことがで
きる。
【００３８】次に、本発明にかかるβ-ジガラクトシル
セラミド誘導体(IV)あるいはβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(V)は医薬として有用であるが、より具体的に
は、例えば以下の適応症を挙げることができるが、それ
らには限定されない。 (1) 抗癌剤(抗癌、癌転移抑制) (2) 免疫抑制剤(臓器移植など) (3) 抗HIV剤 (4) 抗毒素作用(Staphylococcus enterotoxin-B,Velo t
oxinなど) (5) ゴーシェ病
セラミド誘導体(IV)あるいはβ-ジガラクトシルセラミ
ド誘導体(V)は医薬として有用であるが、より具体的に
は、例えば以下の適応症を挙げることができるが、それ
らには限定されない。 (1) 抗癌剤(抗癌、癌転移抑制) (2) 免疫抑制剤(臓器移植など) (3) 抗HIV剤 (4) 抗毒素作用(Staphylococcus enterotoxin-B,Velo t
oxinなど) (5) ゴーシェ病
【００３９】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に製造例および実施例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
下に製造例および実施例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
【００４０】製造例１ O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセ
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β/α-D-ガラクトピラノースの合成
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β/α-D-ガラクトピラノースの合成
【００４１】
【化２０】
【００４２】（式中Acは、アセチル基を意味する。） 無水酢酸(2.5ml)とピリジン(5.0ml)の混合物を氷水中で
冷却し、ここに 4-O-α-D-ガラクトピラノシル-D-ガラ
クトピラノース 500mg(1.46mmol)と4-ジメチルアミノピ
リジン(DMAP, 1mg)を加え室温で17時間攪拌した。その
後、反応溶媒を減圧下留去した。残査を氷水で洗浄後、
塩化メチレン(100ml)に溶解し、2%クエン酸水溶液(20m
l)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄後、乾
燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）
で精製して、無色アモルファス状の標題化合物 970mg
(α/β=1:1）を得た。（収率； 98%）
冷却し、ここに 4-O-α-D-ガラクトピラノシル-D-ガラ
クトピラノース 500mg(1.46mmol)と4-ジメチルアミノピ
リジン(DMAP, 1mg)を加え室温で17時間攪拌した。その
後、反応溶媒を減圧下留去した。残査を氷水で洗浄後、
塩化メチレン(100ml)に溶解し、2%クエン酸水溶液(20m
l)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄後、乾
燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）
で精製して、無色アモルファス状の標題化合物 970mg
(α/β=1:1）を得た。（収率； 98%）
【００４３】[α]D 28； +124.2°(c1.0, CHCl3) FAB-MS； [M+H]+ m/e 676、[M+Na]+ m/e701.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 6.38(d,1H,J=3.7Hz)、
5.71(d,1H,J=8.1Hz)、5.59(dd,1H,J=1.3Hz,3.3Hz)、5.57
(dd,1H,J=1.3Hz,3.3Hz)、5.41(dd,1H,J=10.8Hz,3.6Hz)、
5.40(dd,1H,J=10.8Hz,7.6Hz)、5.38(dd,1H,J=10.8Hz,3.6
Hz)、5.32(dd,1H,J=7.9Hz,10.6Hz)、5.23(dd,1H,J=7.5Hz,
11.1Hz)、5.22(dd,1H,J=7.5Hz,11.0Hz)、5.02(d,1H,J=3.7
Hz)、5.00(d,1H,J=3.7Hz)、4.87(dd,1H,J=2.6Hz,10.6Hz)、
4.52(br-t,2H,J=7.0Hz)、4.41(dd,1H,J=7.0Hz,11.4Hz)、
4.35(dd,1H,J=6.6Hz,11.0Hz)、4.22(br-t,1H,J=7.0Hz)、
4.20(br-d,1H,J=2.8Hz)、4.17-4.10(m,7H)、4.07(dd,1H,J
=11.2Hz,6.4Hz)、3.93(br-t,1H,J=7.0Hz)、2.16,2.15(6s,
3H)、2.14(6s,3H)、2.12-2.10(12s,3H)、2.07(6s,3H)、2.05
-2.03(12s,3H)、2.00(6s,3H).
5.71(d,1H,J=8.1Hz)、5.59(dd,1H,J=1.3Hz,3.3Hz)、5.57
(dd,1H,J=1.3Hz,3.3Hz)、5.41(dd,1H,J=10.8Hz,3.6Hz)、
5.40(dd,1H,J=10.8Hz,7.6Hz)、5.38(dd,1H,J=10.8Hz,3.6
Hz)、5.32(dd,1H,J=7.9Hz,10.6Hz)、5.23(dd,1H,J=7.5Hz,
11.1Hz)、5.22(dd,1H,J=7.5Hz,11.0Hz)、5.02(d,1H,J=3.7
Hz)、5.00(d,1H,J=3.7Hz)、4.87(dd,1H,J=2.6Hz,10.6Hz)、
4.52(br-t,2H,J=7.0Hz)、4.41(dd,1H,J=7.0Hz,11.4Hz)、
4.35(dd,1H,J=6.6Hz,11.0Hz)、4.22(br-t,1H,J=7.0Hz)、
4.20(br-d,1H,J=2.8Hz)、4.17-4.10(m,7H)、4.07(dd,1H,J
=11.2Hz,6.4Hz)、3.93(br-t,1H,J=7.0Hz)、2.16,2.15(6s,
3H)、2.14(6s,3H)、2.12-2.10(12s,3H)、2.07(6s,3H)、2.05
-2.03(12s,3H)、2.00(6s,3H).
【００４４】製造例２ O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセ
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリドの
合成
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリドの
合成
【００４５】
【化２１】
【００４６】前製造例で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノース 500mg(0.7
4mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、ヒドラジ
ンアセテート 81mg(0.88mmol)を加え、50℃で2時間攪拌
した。その後減圧下溶媒を留去し、得られた残査を酢酸
エチル(100ml)で希釈した。有機層を水(20ml)、次いで
飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
系）で精製して、無色アモルファス状の1-ヒドロキシル
体 420mgを得た。（収率； 90%） 続いて、得られた1-ヒドロキシル体 420mg(0.66mmol)を
1,2-ジメトキシエタン(4.2ml)に溶解し、-30℃に冷却し
た。ここにすばやくジエチルアミノサルファートリフル
オリド[DAST, 210ml(1.6mmol)]を加え、室温で50分攪拌
した。その後、再び-30℃に冷却し、メタノール(0.1ml)
を加え、その温度で数分間攪拌した。その後、減圧下溶
媒を留去し、残査を塩化メチレン(100ml)で希釈した。
これを飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）
で精製して、無色アモルファス状の標題化合物 350mg
(α/β=2:1)を得た。（収率；83%）
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノース 500mg(0.7
4mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、ヒドラジ
ンアセテート 81mg(0.88mmol)を加え、50℃で2時間攪拌
した。その後減圧下溶媒を留去し、得られた残査を酢酸
エチル(100ml)で希釈した。有機層を水(20ml)、次いで
飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
系）で精製して、無色アモルファス状の1-ヒドロキシル
体 420mgを得た。（収率； 90%） 続いて、得られた1-ヒドロキシル体 420mg(0.66mmol)を
1,2-ジメトキシエタン(4.2ml)に溶解し、-30℃に冷却し
た。ここにすばやくジエチルアミノサルファートリフル
オリド[DAST, 210ml(1.6mmol)]を加え、室温で50分攪拌
した。その後、再び-30℃に冷却し、メタノール(0.1ml)
を加え、その温度で数分間攪拌した。その後、減圧下溶
媒を留去し、残査を塩化メチレン(100ml)で希釈した。
これを飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）
で精製して、無色アモルファス状の標題化合物 350mg
(α/β=2:1)を得た。（収率；83%）
【００４７】[α]D 28； +129.5°(c1.1, CHCl3) FAB-MS； [M+H]+ m/e 637、[M+Na]+ m/e 661.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.81(dd,1H,J=54.4H
z,2.4Hz)、5.72(dd,1H.J=52.0Hz,4.0Hz)、5.56(dd,1H,J=
1.2Hz,3.2Hz)、5.36(dd,2H,J=10.8Hz,3.2Hz)、5.26(dd,2
H,J=10.4Hz,7.2Hz)、5.22(br-d,1H,J=3.6Hz)、5.07(d,1H,
J=3.6Hz)、5.01(d,1H,J=3.6Hz)、4.50(br-t,1H,J=7.6Hz)、
4.37(dd,1H,J=10.8Hz,7.2Hz)、4.29(br-t,1H,J=6.8Hz)、
4.17-4.09(m,3H)、2.14-2.00(14s,3H).
z,2.4Hz)、5.72(dd,1H.J=52.0Hz,4.0Hz)、5.56(dd,1H,J=
1.2Hz,3.2Hz)、5.36(dd,2H,J=10.8Hz,3.2Hz)、5.26(dd,2
H,J=10.4Hz,7.2Hz)、5.22(br-d,1H,J=3.6Hz)、5.07(d,1H,
J=3.6Hz)、5.01(d,1H,J=3.6Hz)、4.50(br-t,1H,J=7.6Hz)、
4.37(dd,1H,J=10.8Hz,7.2Hz)、4.29(br-t,1H,J=6.8Hz)、
4.17-4.09(m,3H)、2.14-2.00(14s,3H).
【００４８】製造例３ (2S,3R,4E)-1-O-tert-ブチルジ
フェニルシリル-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合
成
フェニルシリル-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合
成
【００４９】
【化２２】
【００５０】（式中TBDPSは、tert-ブチルジフェニルシ
リル基を意味する。） (2S,3R,4E)-N-パルミトイルスフィンゴシン 280mg(0.52
mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、tert-ブチ
ルクロロジフェニルシラン 140ml(0.55mmol)とイミダゾ
ール 89mg(1.3mmol)を加え、60℃で6時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を室温まで放冷後、直接シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、
無色透明油状の標題化合物 234mgを得た。（収率； 58
%）
リル基を意味する。） (2S,3R,4E)-N-パルミトイルスフィンゴシン 280mg(0.52
mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、tert-ブチ
ルクロロジフェニルシラン 140ml(0.55mmol)とイミダゾ
ール 89mg(1.3mmol)を加え、60℃で6時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を室温まで放冷後、直接シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、
無色透明油状の標題化合物 234mgを得た。（収率； 58
%）
【００５１】[α]D 20； +7.5°(c1.1, CHCl3)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.66-7.60(m,4H)、7.4
9-7.38(m,6H)、6.11(d,1H,J=7.6Hz)、5.78(dt,1H,J=15.2H
z,6.8Hz)、5.49(dd,1H,J=15.2Hz,6.0Hz)、4.21(m,1H)、3.9
8(ddd,1H,J=12.0Hz,7.6Hz,4.0Hz)、3.97(dd,1H,J=12.8H
z,4.0Hz)、3.78(dd,1H,J=10.4Hz,3.6Hz)、3.56(d,1H,J=8.
0Hz)、2.16(t,2H,J=7.6Hz)、2.05(q,2H,J=6.8Hz)、1.61(m,
2H)、1.30-1.26(m,46H)、1.09(s,9H)、0.90(t,6H,J=6.8H
z).
9-7.38(m,6H)、6.11(d,1H,J=7.6Hz)、5.78(dt,1H,J=15.2H
z,6.8Hz)、5.49(dd,1H,J=15.2Hz,6.0Hz)、4.21(m,1H)、3.9
8(ddd,1H,J=12.0Hz,7.6Hz,4.0Hz)、3.97(dd,1H,J=12.8H
z,4.0Hz)、3.78(dd,1H,J=10.4Hz,3.6Hz)、3.56(d,1H,J=8.
0Hz)、2.16(t,2H,J=7.6Hz)、2.05(q,2H,J=6.8Hz)、1.61(m,
2H)、1.30-1.26(m,46H)、1.09(s,9H)、0.90(t,6H,J=6.8H
z).
【００５２】製造例４ (2S,3R,4E)-3-O-ベンゾイル-1-
O-tert-ブチルジフェニルシリル-2-N-パルミトイルスフ
ィンゴシンの合成
O-tert-ブチルジフェニルシリル-2-N-パルミトイルスフ
ィンゴシンの合成
【００５３】
【化２３】
【００５４】（式中Bzは、ベンゾル基を意味する。） 前製造例で得た(2S,3R,4E)-1-O-tert-ブチルジフェニル
シリル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 234mg(0.30mm
ol)のピリジン(2ml)溶液を0℃に冷却し、ここに塩化ベ
ンゾイル 42ml(0.36mmol)を加え、その温度で30分間攪
拌した。その後、メタノール(2ml)を加えて5分間攪拌
し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。これを1N-塩酸水溶
液(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、次いで飽和
食塩水(10ml)で洗浄した。そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 208mgを
得た。（収率； 79%）
シリル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 234mg(0.30mm
ol)のピリジン(2ml)溶液を0℃に冷却し、ここに塩化ベ
ンゾイル 42ml(0.36mmol)を加え、その温度で30分間攪
拌した。その後、メタノール(2ml)を加えて5分間攪拌
し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。これを1N-塩酸水溶
液(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)、次いで飽和
食塩水(10ml)で洗浄した。そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 208mgを
得た。（収率； 79%）
【００５５】[α]D 20； +11.3°(c1.1, CHCl3)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.98(m,2H)、7.62(m,2
H)、7.55(m,2H)、7.43-7.29(m,7H)、7.20(m,2H)、5.88(dt,1
H,J=15.2Hz,6.8Hz)、5.74(d,1H,J=9.2Hz)、5.66(t,1H,J=
7.6Hz)、5.50(dd,1H,J=15.2Hz,7.6Hz)、4.44(ddd,1H,J=1
2.8Hz,9.2Hz,3.6Hz)、3.89(dd,1H,J=10.4Hz,3.2Hz)、3.71
(dd,1H,J=10.4Hz,4.0Hz)、2.10(td,2H,J=7.2Hz,2.8Hz)、
2.01(q,2H,J=6.8Hz)、1.59(t,2H,J=7.2Hz)、1.30-1.23(m,
46H)、1.05(s,9H)、0.88(t,6H).
H)、7.55(m,2H)、7.43-7.29(m,7H)、7.20(m,2H)、5.88(dt,1
H,J=15.2Hz,6.8Hz)、5.74(d,1H,J=9.2Hz)、5.66(t,1H,J=
7.6Hz)、5.50(dd,1H,J=15.2Hz,7.6Hz)、4.44(ddd,1H,J=1
2.8Hz,9.2Hz,3.6Hz)、3.89(dd,1H,J=10.4Hz,3.2Hz)、3.71
(dd,1H,J=10.4Hz,4.0Hz)、2.10(td,2H,J=7.2Hz,2.8Hz)、
2.01(q,2H,J=6.8Hz)、1.59(t,2H,J=7.2Hz)、1.30-1.23(m,
46H)、1.05(s,9H)、0.88(t,6H).
【００５６】製造例５ (2S,3R,4E)-1-O-ベンゾイル-2-
N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００５７】
【化２４】
【００５８】前製造例で得た(2S,3R,4E)-3-O-ベンゾイ
ル-1-O-tert-ブチルジフェニルシリル-2-N-パルミトイ
ルスフィンゴシン 208mg(0.24mmol)のテトラヒドロフラ
ン(2ml)溶液を0℃に冷却し、ここに 1.0M-(n-テトラブ
チル)アンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶
液(0.2ml, 0.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、飽和
塩化アンモニウム水溶液(10ml)、次いで飽和食塩水(10m
l)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール系）で精製して、白色
鑞状の標題化合物 102mgを得た。（収率；67%）
ル-1-O-tert-ブチルジフェニルシリル-2-N-パルミトイ
ルスフィンゴシン 208mg(0.24mmol)のテトラヒドロフラ
ン(2ml)溶液を0℃に冷却し、ここに 1.0M-(n-テトラブ
チル)アンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶
液(0.2ml, 0.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、飽和
塩化アンモニウム水溶液(10ml)、次いで飽和食塩水(10m
l)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール系）で精製して、白色
鑞状の標題化合物 102mgを得た。（収率；67%）
【００５９】[α]D 20； -3.0°(c1.0, CHCl3) FAB-MS； [M+Na]+ m/e 664.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.02(m,2H)、7.58(m,1
H)、7.45(m,2H)、5.93(d,1H,J=7.6Hz)、5.77(dt,1H,J=15.2
Hz,7.6Hz)、5.52(dd,1H,15.2Hz,6.4Hz)、4.57(dd,1H,J=1
2.8Hz,8.4Hz)、4.43-4.38(m,2H)、4.26(dt,1H,J=6.4Hz,5.
2Hz)、2.81(d,1H,J=5.2Hz)、2.19(t,2H,J=7.2Hz)、2.01(q,
2H,J=7.2Hz)、1.60-1.56(m,2H)、1.32-1.22(m,46H)、0.88
(t,6H,J=6.4Hz).
H)、7.45(m,2H)、5.93(d,1H,J=7.6Hz)、5.77(dt,1H,J=15.2
Hz,7.6Hz)、5.52(dd,1H,15.2Hz,6.4Hz)、4.57(dd,1H,J=1
2.8Hz,8.4Hz)、4.43-4.38(m,2H)、4.26(dt,1H,J=6.4Hz,5.
2Hz)、2.81(d,1H,J=5.2Hz)、2.19(t,2H,J=7.2Hz)、2.01(q,
2H,J=7.2Hz)、1.60-1.56(m,2H)、1.32-1.22(m,46H)、0.88
(t,6H,J=6.4Hz).
【００６０】製造例６ (2S,3R,4E)-1-O-トリチル-2-N-
パルミトイルスフィンゴシンの合成
パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００６１】
【化２５】
【００６２】（式中Trは、トリチル基を意味する。） (2S,3R,4E)-N-パルミトイルスフィンゴシン 280mg(0.47
mmol)をピリジン(5ml)に溶解し、塩化トリチル 260mg
(0.93mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。その後、さ
らに50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷
後、減圧下溶媒を溜去した。残査をクロロホルム(100m
l)で希釈し、水(20ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 335mg
を得た。（収率； 92%）
mmol)をピリジン(5ml)に溶解し、塩化トリチル 260mg
(0.93mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。その後、さ
らに50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷
後、減圧下溶媒を溜去した。残査をクロロホルム(100m
l)で希釈し、水(20ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 335mg
を得た。（収率； 92%）
【００６３】[α]D 20； -0.98°(c1.0, CHCl3) FAB-MS； [M+Na]+ m/e 802.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.41-7.39(m,5H)、7.3
3-7.29(m,5H)、7.27-7.23(m,5H)、6.09(d,1H,J=8.1Hz)、5.
63(dt,1H,J=6.6Hz,15.4Hz)、5.25(dd,1H,J=6.2Hz,15.4H
z)、4.20-4.16(m,1H)、4.06(ddd,1H,J=4.0Hz,8.0Hz,12.0H
z)、3.42(d,1H,J=8.0Hz)、3.39(dd,1H,J=3.6Hz,9.6Hz)、3.
30(dd,1H,J=4.0Hz,10.0Hz)、2.20(t,2H,J=7.6Hz)、1.91
(m,2H)、1.64(m,2H)、1.31-1.26(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.4
Hz).
3-7.29(m,5H)、7.27-7.23(m,5H)、6.09(d,1H,J=8.1Hz)、5.
63(dt,1H,J=6.6Hz,15.4Hz)、5.25(dd,1H,J=6.2Hz,15.4H
z)、4.20-4.16(m,1H)、4.06(ddd,1H,J=4.0Hz,8.0Hz,12.0H
z)、3.42(d,1H,J=8.0Hz)、3.39(dd,1H,J=3.6Hz,9.6Hz)、3.
30(dd,1H,J=4.0Hz,10.0Hz)、2.20(t,2H,J=7.6Hz)、1.91
(m,2H)、1.64(m,2H)、1.31-1.26(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.4
Hz).
【００６４】製造例７ (2S,3R,4E)-3-O-ベンゾイル-1-
O-トリチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
O-トリチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００６５】
【化２６】
【００６６】前製造例で得た(2S,3R,4E)-1-O-トリチル-
2-N-パルミトイルスフィンゴシン 321mg(0.41mmol)をピ
リジン(2ml)に溶解し、氷水冷却下、攪拌した。この溶
液にDMAP 40mgと塩化ベンゾイル 95ml(0.82mmol)を加
え、室温で24時間攪拌した。更に55℃で1時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチル(50ml)で
希釈した。これを水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 180
mgを得た。（収率；50%）
2-N-パルミトイルスフィンゴシン 321mg(0.41mmol)をピ
リジン(2ml)に溶解し、氷水冷却下、攪拌した。この溶
液にDMAP 40mgと塩化ベンゾイル 95ml(0.82mmol)を加
え、室温で24時間攪拌した。更に55℃で1時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチル(50ml)で
希釈した。これを水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル系）で精製して、無色透明油状の標題化合物 180
mgを得た。（収率；50%）
【００６７】[α]D 23； +7.0°(c1.0, CHCl3) FAB-MS； [M+Na]+ m/e 906.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.95-7.92(m,2H)、7.5
7-7.53(m,2H)、7.42-7.36(m,7H)、7.31-7.26(m,5H)、7.23-
7.14(m,5H)、5.87(dt,1H,J=6.8Hz,15.2Hz)、5.71(t,1H,J=
7.2Hz)、5.67(d,1H,J=9.2Hz)、5.45(dd,1H,J=15.6Hz,8.0H
z)、4.49(ddd,1H,J=3.6Hz,7.2Hz,11.2Hz)、3.45(dd,H,J=
3.6Hz,9.6Hz)、3.19(dd,1H,J=4.4Hz,10.0Hz)、2.10(t,2H,
J=7.6Hz)、1.99(q,2H,J=6.8Hz)、1.57(m,2H)、1.30-1.23
(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.0Hz).
7-7.53(m,2H)、7.42-7.36(m,7H)、7.31-7.26(m,5H)、7.23-
7.14(m,5H)、5.87(dt,1H,J=6.8Hz,15.2Hz)、5.71(t,1H,J=
7.2Hz)、5.67(d,1H,J=9.2Hz)、5.45(dd,1H,J=15.6Hz,8.0H
z)、4.49(ddd,1H,J=3.6Hz,7.2Hz,11.2Hz)、3.45(dd,H,J=
3.6Hz,9.6Hz)、3.19(dd,1H,J=4.4Hz,10.0Hz)、2.10(t,2H,
J=7.6Hz)、1.99(q,2H,J=6.8Hz)、1.57(m,2H)、1.30-1.23
(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.0Hz).
【００６８】製造例８ (2S,3R,4E)-3-O-ベンゾイル-2-
N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００６９】
【化２７】
【００７０】前製造例で得た(2S,3R,4E)-3-O-ベンゾイ
ル-1-O-トリチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 180
mg(0.20mmol)を塩化メチレン／メタノール(2:1,v/v)混
合溶液 (8.3ml)に溶解し、パラトルエンスルホン酸・１
水和物 18mgを加え、室温で24時間攪拌した。その後、
反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル系）で精製して、白色鑞状の標題化合物 78mgを得
た。（収率； 59%）
ル-1-O-トリチル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 180
mg(0.20mmol)を塩化メチレン／メタノール(2:1,v/v)混
合溶液 (8.3ml)に溶解し、パラトルエンスルホン酸・１
水和物 18mgを加え、室温で24時間攪拌した。その後、
反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル系）で精製して、白色鑞状の標題化合物 78mgを得
た。（収率； 59%）
【００７１】[α]D 23； +16.5°(c1.0, CHCl3) FAB-MS； [M+Na]+ m/e 664.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.05-8.03(m,2H)、7.6
2-7.58(m,1H)、7.48-7.44(m,2H)、6.10(br-d,1H,J=8.8H
z)、5.86(dt,1H,J=14.4Hz,6.8Hz)、5.61(dd,1H,J=7.6Hz,1
4.4Hz)、5.54(t,1H,J=7.6Hz)、4.29(m,1H)、3.75(dd,1H,J=
3.6Hz,12.0Hz)、3.70(dd,1H,J=2.8Hz,11.6Hz)、2.22-2.17
(m,2H)、2.08-2.02(m,2H)、1.64-1.58(m,2H)、1.38-1.20
(m,46H)、0.90(m,6H).
2-7.58(m,1H)、7.48-7.44(m,2H)、6.10(br-d,1H,J=8.8H
z)、5.86(dt,1H,J=14.4Hz,6.8Hz)、5.61(dd,1H,J=7.6Hz,1
4.4Hz)、5.54(t,1H,J=7.6Hz)、4.29(m,1H)、3.75(dd,1H,J=
3.6Hz,12.0Hz)、3.70(dd,1H,J=2.8Hz,11.6Hz)、2.22-2.17
(m,2H)、2.08-2.02(m,2H)、1.64-1.58(m,2H)、1.38-1.20
(m,46H)、0.90(m,6H).
【００７２】
【実施例】実施例１ O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセチル-α-D-ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-
D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,3R,4E)-1-O-ベンゾ
イル2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
ラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-アセチル-β-
D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,3R,4E)-1-O-ベンゾ
イル2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００７３】
【化２８】
【００７４】過塩素酸銀 14mg(0.072mmol)、塩化錫(II)
14mg(0.069mmol)および粉末状モレキュラーシーブス4A
300mgを塩化メチレン(1ml)に溶解・縣濁し、0℃で攪拌
した。ここに製造例２で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリ
ド 20mg(0.031mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え攪
拌した。10分後、製造例６で得た(2S,3R,4E)-1-O-トリ
チル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 40mg(0.062mmo
l)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え、17時間攪拌した。
反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、セライト
を通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(10ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で6回展
開して精製し、無色透明油状の標題化合物 5mgを得た。
（収率； 12%） このものを精製することなく次反応に用いた。
14mg(0.069mmol)および粉末状モレキュラーシーブス4A
300mgを塩化メチレン(1ml)に溶解・縣濁し、0℃で攪拌
した。ここに製造例２で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリ
ド 20mg(0.031mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え攪
拌した。10分後、製造例６で得た(2S,3R,4E)-1-O-トリ
チル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 40mg(0.062mmo
l)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え、17時間攪拌した。
反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、セライト
を通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(10ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で6回展
開して精製し、無色透明油状の標題化合物 5mgを得た。
（収率； 12%） このものを精製することなく次反応に用いた。
【００７５】実施例２ O-(α-D-ガラクトピラノシル)-
(1→4)-O-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,3R,4
E)-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
(1→4)-O-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,3R,4
E)-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００７６】
【化２９】
【００７７】前実施例で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,
3R,4E)-1-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシ
ン 5.0mg(4.0mmol)をメタノール(0.25ml)とテトラヒド
ロフラン(0.25ml)の混合溶媒に溶解し、28%ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液 7.4ml(38.5mmol)を加え、
室温で90分間攪拌した。反応溶液をメタノール(8ml)で
希釈し、Dowex50W-8H(H+型)樹脂で中和した。樹脂を濾
別し、濾液を減圧下溜去した。得られた残査を高分子ゲ
ルSephadex LH-20カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で精製して、白色鑞状の標題化合物 2.5mgを得た。
（収率； 72%）
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→3)-(2S,
3R,4E)-1-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシ
ン 5.0mg(4.0mmol)をメタノール(0.25ml)とテトラヒド
ロフラン(0.25ml)の混合溶媒に溶解し、28%ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液 7.4ml(38.5mmol)を加え、
室温で90分間攪拌した。反応溶液をメタノール(8ml)で
希釈し、Dowex50W-8H(H+型)樹脂で中和した。樹脂を濾
別し、濾液を減圧下溜去した。得られた残査を高分子ゲ
ルSephadex LH-20カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で精製して、白色鑞状の標題化合物 2.5mgを得た。
（収率； 72%）
【００７８】[α]D 21； +31.0°[c0.11, CHCl3/MeOH(1:
1)] FAB-MS； [M+Na]+ m/e884,[M+K]+ m/e 900.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.68(dt,1H,J=15.2H
z,7.6Hz)、5.44(dd,1H,J=15.6Hz,7.6Hz)、4.97(d,1H,J=3.
6Hz)、4.27(d,1H,J=6.8Hz)、4.28-4.25(m,1H)、4.18(dd,1
H,J=10.4Hz,5.2Hz)、4.06(t,1H,J=7.6Hz)、3.99(br-d,1H,
J=3.2Hz)、3.95(m,1H)、3.91(br-d,1H,J=3.2Hz)、3.83-3.4
7(m,10H)、2.17(t,2H,J=7.6Hz)、2.04(q,2H,J=7.6Hz)、1.5
8(m,2H)、1.40-1.28(m,46H)、0.89(t,6H,J=6.8Hz).
1)] FAB-MS； [M+Na]+ m/e884,[M+K]+ m/e 900.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.68(dt,1H,J=15.2H
z,7.6Hz)、5.44(dd,1H,J=15.6Hz,7.6Hz)、4.97(d,1H,J=3.
6Hz)、4.27(d,1H,J=6.8Hz)、4.28-4.25(m,1H)、4.18(dd,1
H,J=10.4Hz,5.2Hz)、4.06(t,1H,J=7.6Hz)、3.99(br-d,1H,
J=3.2Hz)、3.95(m,1H)、3.91(br-d,1H,J=3.2Hz)、3.83-3.4
7(m,10H)、2.17(t,2H,J=7.6Hz)、2.04(q,2H,J=7.6Hz)、1.5
8(m,2H)、1.40-1.28(m,46H)、0.89(t,6H,J=6.8Hz).
【００７９】実施例３ O-(2',3',4',6'-テトラ-O-アセ
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,3R,4
E)-3-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシンの
合成
チル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-トリ-O-
アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,3R,4
E)-3-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシンの
合成
【００８０】
【化３０】
【００８１】過塩素酸銀 14mg(0.072mmol)、塩化錫(II)
14mg(0.069mmol)および粉末状モレキュラーシーブス4A
300mgを塩化メチレン(1ml)に溶解・縣濁し、0℃で攪拌
した。ここに製造例２で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリ
ド 20mg(0.031mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え攪
拌した。10分後、製造例８で得た(2S,3R,4E)-3-O-ベン
ゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 40mg(0.062mm
ol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え、18時間攪拌した。
反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、セライト
を通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(10ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で6回展
開して精製し、無色透明油状の標題化合物 8mgを得た。
（収率； 17%）
14mg(0.069mmol)および粉末状モレキュラーシーブス4A
300mgを塩化メチレン(1ml)に溶解・縣濁し、0℃で攪拌
した。ここに製造例２で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β/α-D-ガラクトピラノシル・フルオリ
ド 20mg(0.031mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え攪
拌した。10分後、製造例８で得た(2S,3R,4E)-3-O-ベン
ゾイル-2-N-パルミトイルスフィンゴシン 40mg(0.062mm
ol)の塩化メチレン(2ml)溶液を加え、18時間攪拌した。
反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、セライト
を通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(10ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で6回展
開して精製し、無色透明油状の標題化合物 8mgを得た。
（収率； 17%）
【００８２】[α]D 23； +62.2°(c0.49, CHCl3) FAB-MS； [M+Na]+ m/e 1283.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.04-8.02(m,2H)、7.5
8-7.53(m,1H)、7.46-7.42(m,2H)、5.90(dt,1H,J=15.4Hz,
6.8Hz)、5.82(d,1H,J=9.5Hz)、5.59(dd,1H,J=1.3Hz,3.4H
z)、5.56(br-t,1H,J=7.0Hz)、5.48(dd,1H,J=7.1Hz,15.2H
z)、5.39(dd,1H,J=3.3Hz,11.0Hz)、5.22(br-d,1H,J=0.7H
z)、5.20(d,1H,J=7.6Hz,10.8Hz)、5.17(dd,1H,J=7.6Hz,1
0.8Hz)、5.02(d,1H,J=3.6Hz)、4.83(dd,1H,J=10.6Hz,2.8H
z)、4.50(m,2H)、4.44(d,1H,J=7.6Hz)、4.28(dd,1H,J=11.4
Hz,7.0Hz)、4.14-4.01(m,4H)、3.74(br-t,1H,J=6.8Hz)、3.
70(dd,1H,J=4.4Hz,10.4Hz)、2.15-2.08(m,2H)、2.04-1.97
(m,2H)、1.59(m,2H)、1.30-1.23(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.4
Hz).
8-7.53(m,1H)、7.46-7.42(m,2H)、5.90(dt,1H,J=15.4Hz,
6.8Hz)、5.82(d,1H,J=9.5Hz)、5.59(dd,1H,J=1.3Hz,3.4H
z)、5.56(br-t,1H,J=7.0Hz)、5.48(dd,1H,J=7.1Hz,15.2H
z)、5.39(dd,1H,J=3.3Hz,11.0Hz)、5.22(br-d,1H,J=0.7H
z)、5.20(d,1H,J=7.6Hz,10.8Hz)、5.17(dd,1H,J=7.6Hz,1
0.8Hz)、5.02(d,1H,J=3.6Hz)、4.83(dd,1H,J=10.6Hz,2.8H
z)、4.50(m,2H)、4.44(d,1H,J=7.6Hz)、4.28(dd,1H,J=11.4
Hz,7.0Hz)、4.14-4.01(m,4H)、3.74(br-t,1H,J=6.8Hz)、3.
70(dd,1H,J=4.4Hz,10.4Hz)、2.15-2.08(m,2H)、2.04-1.97
(m,2H)、1.59(m,2H)、1.30-1.23(m,46H)、0.88(t,6H,J=6.4
Hz).
【００８３】実施例４ O-(a-D-ガラクトピラノシル)-
(1→4)-O-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,3R,4
E)-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
(1→4)-O-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,3R,4
E)-2-N-パルミトイルスフィンゴシンの合成
【００８４】
【化３１】
【００８５】前実施例で得たO-(2',3',4',6'-テトラ-O-
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,
3R,4E)-3-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシ
ン 5.28mg(4.19mmol)をメタノール(0.35ml)／テトラヒ
ドロフラン(0.35ml)混合溶媒に溶解し、28%ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液 7.8ml(40.2mmol)を加え、
室温で90分間攪拌した。反応溶液をメタノール(8ml)で
希釈し、Dowex50W-8H(H+型)樹脂で中和した。樹脂を濾
別し、濾液を減圧下溜去した。得られた残査を高分子ゲ
ルSephadex LH-20カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で精製して、白色鑞状の標題化合物 2.75mgを得
た。（収率； 76%）
アセチル-α-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト
リ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→1)-(2S,
3R,4E)-3-O-ベンゾイル2-N-パルミトイルスフィンゴシ
ン 5.28mg(4.19mmol)をメタノール(0.35ml)／テトラヒ
ドロフラン(0.35ml)混合溶媒に溶解し、28%ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液 7.8ml(40.2mmol)を加え、
室温で90分間攪拌した。反応溶液をメタノール(8ml)で
希釈し、Dowex50W-8H(H+型)樹脂で中和した。樹脂を濾
別し、濾液を減圧下溜去した。得られた残査を高分子ゲ
ルSephadex LH-20カラムクロマトグラフィー（メタノー
ル）で精製して、白色鑞状の標題化合物 2.75mgを得
た。（収率； 76%）
【００８６】[α]D 21； +32.3°[c0.27, CHCl3/MeOH(1:
1)] FAB-MS； [M+Na]+ m/e 884.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.70(dt,1H,J=7.1Hz,
15.4Hz)、5.46(dd,1H,J=7.3Hz,15.2Hz)、5.50(d,1H,J=3.7
Hz)、4.26(dd,2H,J=10.0Hz,7.6Hz)、4.22(dd,1H,J=10.0H
z,4.4Hz)、4.10(br-t,1H,J=7.6Hz)、4.02(br-d,1H,J=2.8H
z)、4.00(ddd,1H,J=12.0Hz,8.0Hz,3.6Hz)、3.94(dd,1H,J=
4.0Hz,1.6Hz)、3.85(dd,1H,J=10.0Hz,3.6Hz)、3.82-3.77
(m,5H)、3.72(dd,1H,J=11.2Hz,4.4Hz)、3.63(br-t,1H,J=
7.2Hz)、3.57(dd,1H,J=10.4Hz,3.2Hz)、3.54-3.52(m,2H)、
2.18(t,2H,J=8.0Hz)、2.03(q,2H,J=6.8Hz)、1.60(m,2H)、
1.38-1.18(m,46H)、0.89(t,6H,J=6.8Hz).
1)] FAB-MS； [M+Na]+ m/e 884.1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.70(dt,1H,J=7.1Hz,
15.4Hz)、5.46(dd,1H,J=7.3Hz,15.2Hz)、5.50(d,1H,J=3.7
Hz)、4.26(dd,2H,J=10.0Hz,7.6Hz)、4.22(dd,1H,J=10.0H
z,4.4Hz)、4.10(br-t,1H,J=7.6Hz)、4.02(br-d,1H,J=2.8H
z)、4.00(ddd,1H,J=12.0Hz,8.0Hz,3.6Hz)、3.94(dd,1H,J=
4.0Hz,1.6Hz)、3.85(dd,1H,J=10.0Hz,3.6Hz)、3.82-3.77
(m,5H)、3.72(dd,1H,J=11.2Hz,4.4Hz)、3.63(br-t,1H,J=
7.2Hz)、3.57(dd,1H,J=10.4Hz,3.2Hz)、3.54-3.52(m,2H)、
2.18(t,2H,J=8.0Hz)、2.03(q,2H,J=6.8Hz)、1.60(m,2H)、
1.38-1.18(m,46H)、0.89(t,6H,J=6.8Hz).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式で表される保護二糖類活性体
(I)と 【化１】 （式中、R1は水酸基の保護基を、Ｘはハロゲン原子をそ
れぞれ意味する。） 一般式ＲＯＨ ［式中Ｒは下記一般式で表される基 【化２】 （式中、R2はペンタデカニル基、ヘプタデカニル基また
は8-ヘプタデセニル基を、R3は水酸基の保護基を意味す
る。） または下記一般式で表される基 【化３】 （式中、R2、R3は前記と同様の意味を有する。）を意味
する。］で表されるアルコール誘導体(II)とを反応させ
て、下記一般式で表される保護β-ジガラクトシルセラ
ミド誘導体(III)とし、 【化４】 （式中、R1、Ｒはそれぞれ前記と同様の意味を有す
る。） 次いで脱保護することを特徴とする、下記一般式で表さ
れるβ-ジガラクトシルセラミド誘導体(IV)の製造法。 【化５】 ［式中R'は下記一般式で表される基 【化６】 （式中、R2は前記と同様の意味を有する。） または下記一般式で表される基 【化７】 （式中、R2は前記と同様の意味を有する。）を意味す
る。］ - 【請求項２】 下記一般式で表されるβ-ジガラクトシ
ルセラミド誘導体(V)。 【化８】 （式中、R2は前記と同様の意味を有する。） - 【請求項３】 下記一般式で表される保護β-ジガラク
トシルセラミド誘導体(III)。 【化９】 （式中、R1およびＲは前記と同様の意味を有する。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11919597A JP4159629B2 (ja) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | ジガラクトシルセラミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11919597A JP4159629B2 (ja) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | ジガラクトシルセラミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10310596A true JPH10310596A (ja) | 1998-11-24 |
| JP4159629B2 JP4159629B2 (ja) | 2008-10-01 |
Family
ID=14755284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11919597A Expired - Fee Related JP4159629B2 (ja) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | ジガラクトシルセラミド誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4159629B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006096500A3 (en) * | 2005-03-04 | 2006-11-23 | Univ California | Highly efficient synthesis of alpha-o-galactosyl ceramides |
| WO2015104284A1 (en) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or reducing metastatic dissemination |
-
1997
- 1997-05-09 JP JP11919597A patent/JP4159629B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006096500A3 (en) * | 2005-03-04 | 2006-11-23 | Univ California | Highly efficient synthesis of alpha-o-galactosyl ceramides |
| WO2015104284A1 (en) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or reducing metastatic dissemination |
| JP2017505301A (ja) * | 2014-01-08 | 2017-02-16 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 転移性播種を予防又は低減するための方法及び医薬組成物 |
| US9851358B2 (en) | 2014-01-08 | 2017-12-26 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or reducing metastatic dissemination |
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