JPH10306078A - ウレア誘導体 - Google Patents

ウレア誘導体

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JPH10306078A
JPH10306078A JP9117976A JP11797697A JPH10306078A JP H10306078 A JPH10306078 A JP H10306078A JP 9117976 A JP9117976 A JP 9117976A JP 11797697 A JP11797697 A JP 11797697A JP H10306078 A JPH10306078 A JP H10306078A
Authority
JP
Japan
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group
integer
alkyl
heterocyclic residue
atoms
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Pending
Application number
JP9117976A
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English (en)
Inventor
Shinya Inoue
伸哉 井上
Yoshihiro Tarao
義浩 多羅尾
Yoshiyuki Komatsu
良行 小松
Kazuo Suzuki
一夫 鈴木
Chizuko Takahashi
千寿子 高橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP9117976A priority Critical patent/JPH10306078A/ja
Publication of JPH10306078A publication Critical patent/JPH10306078A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 酵素ＡＣＡＴに対してより強力な阻害作用を
有し、血中コレステロール低下作用およびマクロファー
ジ泡沫化抑制作用を発揮できる化合物を提供すること。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ：Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、複素環残基等 Ｒ4 ：Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル基等 Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基
等 Ｙ：Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、複素環残基、Ｃ6 〜Ｃ10の
アリール基等 ｋ：０〜３の整数、ｌ：２〜４の整数 で表されるウレア誘導体、その塩、またはそれらの水和
物若しくは溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はウレア誘導体に関
し、より詳細には高脂血症や動脈硬化症などの疾患の予
防及び／又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な
新規ウレア誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂質代謝異常による高脂血症は動脈硬化
の原因と考えられており、また、虚血性心疾患や、脳梗
塞などの疾患の危険因子とも考えられている。現在、高
脂血症および動脈硬化症の薬物療法としては、主に血中
コレステロールを低下させることが行われているが、動
脈硬化巣そのものの形成阻止および退縮が期待できる薬
物は現在のところない。最近、脂質代謝、特にコレステ
ロール代謝において、アシル補酵素コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が重要な役割を果た
していることが明らかにされた。酵素ＡＣＡＴの阻害活
性を持つ化合物は、腸管におけるコレステロール吸収阻
害や、肝臓からの超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の生成
抑制により、血中におけるコレステロールを低下させ
る。更に、動脈壁においてはマクロファージの泡沫化を
阻止し、コレステロールエステルの沈着を阻害するの
で、動脈硬化巣の形成阻止および退縮が期待できる。
【０００３】ＡＣＡＴ阻害活性を有するウレア誘導体
は、特開平５−９１７９号公報、特開平５−３２６６６
号公報、特開平５−１３２４６３号公報、特開平５−１
４０１０２号公報、特開平５−１７０７２７号公報、特
開平５−１９４４７５号公報、特開平５−２０８９４８
号公報、特開平５−３１０６７８号公報、特開平５−３
３９２２３号公報、特開平５−９２３９５０号公報、特
開平６−１７２２８８号公報、特開平６−２４７９２３
号公報、特開平６−２６３７３６号公報、特開平６−３
４０６４７号公報、特開平７−２７８２号公報、特開平
７−３３６６０号公報、特表平５−５０８６５４号公
報、特表平６−５０００９５号公報、特表平６−５０１
２５２号公報等に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、酵素ＡＣＡ
Ｔに対してより強力な阻害作用を有し、血中コレステロ
ール低下作用およびマクロファージ泡沫化抑制作用を発
揮できる化合物を提供することを課題としている。ま
た、本発明の別の課題は、上記の特徴を有する化合物を
有効成分として含み、高脂血症の予防および／または治
療、並びにアテローム性動脈硬化症の予防および／また
は治療に有用な医薬を提供することにある。本発明のさ
らに別の課題は、上記の特徴を有し、かつ安全性の高い
医薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を達成するために創意研究を続けた結果、マクロファ
ージの酵素ＡＣＡＴに対して極めて強力な阻害活性を有
する新規ウレア誘導体を見い出し、本発明を完成するに
至った。すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】［上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、
Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６
の複素環残基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラル
キルオキシ基、または総原子数５〜６の複素環残基（複
素環残基は、アルキル基、フェニル基、ピリジルメチル
基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基およ
び総原子数５〜６の複素環残基からなる群から選ばれる
置換基により置換されていてもよい。）を表すが、Ｒ1
とＲ2 が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n−Ｏ−（ｎは
１〜３の整数を表す。）を表してもよい。Ｒ4 は水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアル
キル基、Ａｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のア
リール基を表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表す。
Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、
−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル
基を表す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 と
Ｒ6 が一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整
数を表す。）を表してもよい。ＹはＣ1 〜Ｃ3のアルキ
ル基、窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複
素環残基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基は
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ば
れる１以上の置換基で置換されていてもよい。）を表
す。ｋは０〜３の整数を表し、ｌは２〜４の整数を表
す。］で表されるウレア誘導体、その塩、またはそれら
の水和物若しくは溶媒和物に存する。
【０００８】本発明の好ましい実施の形態としては、上
記一般式（Ｉ）において（１）Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3 が
それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜
Ｃ3のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ
−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素
環残基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオ
キシ基、または総原子数５〜６の複素環残基（複素環残
基は、アルキル基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒ
ドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基および総原
子数５〜６の複素環残基からなる群から選ばれる置換基
により置換されていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2
が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３
の整数を表す。）を表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ 7 のシクロアルキル
基、またはＡｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10の
アリール基を表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表
し、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
基、−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアル
キル基を表す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ
5 とＲ6 が一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５
の整数を表す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ3 のア
ルキル基、窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６
の複素環残基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール
基はヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜
Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から
選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）を
表し、ｋが０を表し、ｌが２〜４の整数を表す化合物、
（２）Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して、水素
原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−
（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または総原
子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル基、
フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複素環
残基からなる群から選ばれる置換基により置換されてい
てもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって−Ｏ
−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表す。）を
表してもよく、Ｒ4 が水素原子を表し、Ｒ5 、Ｒ6 およ
びＲ7がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のア
ルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ8 Ｒ
9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が
一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表
す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、
窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素環残
基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基はヒドロ
キシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
コキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１
以上の置換基で置換されていてもよい。）を表し、ｋが
０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の整数を表す化合物、
（３）Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して、水素
原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−
（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または総原
子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル基、
フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複素環
残基からなる群から選ばれる置換基により置換されてい
てもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって−Ｏ
−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表す。）を
表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル
基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、またはＡｒ−（Ｃ
Ｈ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を表し、ｐ
は１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ
7 がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコ
キシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8
およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。）、また
はヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が一緒になって
−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表す。）を表し
てもよく、ＹがＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基は
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ば
れる１以上の置換基で置換されている。）を表し、ｋが
０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の整数を表す化合物、
（４）Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立して、水素原子、
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ） m −Ｘ−（Ｈｅｔ
は総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０〜３の整
数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。）また
はＣ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基を表すが、Ｒ1 とＲ
2 が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜
３の整数を表す。）を表してもよく、Ｒ3 が総原子数５
〜６の複素環残基（複素環残基はアルキル基、フェニル
基または総原子数５〜６の複素環残基により置換されて
いる。）を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキ
ル基、Ｃ3 〜Ｃ7のシクロアルキル基、またはＡｒ−
（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を表
し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ5 、Ｒ6 お
よびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 の
アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ8 Ｒ9
（Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が
一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表
す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、
窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素環残
基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基はヒドロ
キシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
コキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１
以上の置換基で置換されていてもよい。）を表し、ｋが
０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の整数を表す化合物、
（５）Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して、水素
原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ） m −Ｘ−
（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または総原
子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル基、
フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複素環
残基からなる群から選ばれる置換基により置換されてい
てもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって−Ｏ
−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表す。）を
表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル
基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、またはＡｒ−（Ｃ
Ｈ2 ）p −（ＡｒはＣ 6 〜Ｃ10のアリール基を表し、ｐ
は１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ5 がＣ1〜Ｃ3 の
アルコキシ基、−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜
Ｃ3 のアルキル基を表す。）、またはヒドロキシル基を
表し、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、
−ＮＲ8Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル
基を表す。）、またはヒドロキシル基を表し、ＹがＣ1
〜Ｃ3 のアルキル基、窒素原子を１〜４個含有する総原
子数５〜６の複素環残基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基
（アリール基はヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン原子から
なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
よい。）を表し、ｋが０〜３の整数を表し、ｌが２〜４
の整数を表す化合物が挙げられる。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明化合物は、前記一般式（Ｉ）で表されるウレ
ア誘導体である。式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 における
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基としては、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げ
られる。総原子数５〜６の複素環残基としては、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピ
ラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリ
ジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダ
ゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペ
リジル基、ピペラジニル基、モノホリノ基、フリル基、
チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリ
ニル基、トリアゾリジル基、トリアゾリル基、トリアジ
ニル基、テトラゾリル基、テトラジニル基等が挙げられ
る。Ｃ7 〜Ｃ 9 のアラルキルオキシ基としては、ベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオ
キシ基等が挙げられる。
【００１０】Ｒ4 におけるＣ1 〜Ｃ7 のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、
ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等が挙げられる。
Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基が挙げられる。Ａｒで定義さ
れるＣ6 〜Ｃ10のアリール基としては、フェニル基、ト
リル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１１】Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 におけるＣ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基およびＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基は、前記
したアルコキシ基およびアルキル基が挙げられ、Ｒ8 お
よびＲ9 におけるＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基も、前記した
アルキル基が挙げられる。ＹにおけるＣ1 〜Ｃ3 のアル
キル基としては、前記したアルキル基が挙げられ、窒素
原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素環残基と
しては、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ
ニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジ
ニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾ
リニル基、ピペリジル基等が挙げられる。またヒドロキ
シル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコ
キシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基
としては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフ
ェニル基、ヒドロキシルフェニル基、フロロフェニル
基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリル基、
ナフチル基等が挙げられる。
【００１２】また本発明の別の態様によれば、上記ウレ
ア誘導体、その塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒
和物からなる医薬；並びに、上記ウレア誘導体、その
塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物と、薬学的
に許容され得る担体とを含む医薬組成物が提供される。
上記医薬の好ましい態様としては、上記ウレア誘導体、
その塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効
成分として含む抗高脂血症剤；上記ウレア誘導体、その
塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分
として含む抗動脈硬化剤；上記ウレア誘導体、その塩、
またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし
て含むコレステロール低下剤；並びに、上記ウレア誘導
体、その塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を
有効成分として含む中性脂肪低下剤がそれぞれ提供され
る。これらの各医薬組成物の製造のための上記ウレア誘
導体、その塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物
の使用も本発明の一態様として提供される。
【００１３】さらに本発明の別の態様により、高脂血症
の予防および／または治療方法であって、上記ウレア誘
導体、その塩、それらの水和物および溶媒和物からなる
群から選ばれる物質の有効量を高脂血症の患者に投与す
る工程を含む方法；動脈硬化症の予防および／または治
療方法であって、上記ウレア誘導体、その塩、それらの
水和物および溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有
効量を動脈硬化症の患者に投与する工程を含む方法；高
コレステロール症の予防および／または治療方法であっ
て、上記ウレア誘導体、その塩、それらの水和物および
溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量を高コレ
ステロール症の患者に投与する工程を含む方法；並び
に、高中性脂肪症の予防および／または治療方法であっ
て、上記ウレア誘導体、その塩、それらの水和物および
溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量を高中性
脂肪症の患者に投与する工程を含む方法がそれぞれ提供
される。
【００１４】また上記一般式（Ｉ）で表される本発明の
化合物は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸
等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン
酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸等と塩を形成することもできる。さらに本発
明化合物またはその塩は、水和物ならびに溶媒和物を形
成することもできる。本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物の具体例を下記表−１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】
【表７】
【００２２】
【表８】
【００２３】
【表９】
【００２４】
【表１０】
【００２５】
【表１１】
【００２６】
【表１２】
【００２７】
【表１３】
【００２８】
【表１４】
【００２９】
【表１５】
【００３０】
【表１６】
【００３１】
【表１７】
【００３２】
【表１８】
【００３３】
【表１９】
【００３４】
【表２０】
【００３５】
【表２１】
【００３６】
【表２２】
【００３７】
【表２３】
【００３８】
【表２４】
【００３９】
【表２５】
【００４０】
【表２６】
【００４１】
【表２７】
【００４２】
【表２８】
【００４３】
【表２９】
【００４４】
【表３０】
【００４５】
【表３１】
【００４６】
【表３２】
【００４７】
【表３３】
【００４８】
【表３４】
【００４９】
【表３５】
【００５０】
【表３６】
【００５１】
【表３７】
【００５２】
【表３８】
【００５３】
【表３９】
【００５４】
【表４０】
【００５５】
【表４１】
【００５６】
【表４２】
【００５７】
【表４３】
【００５８】
【表４４】
【００５９】
【表４５】
【００６０】
【表４６】
【００６１】
【表４７】
【００６２】
【表４８】
【００６３】
【表４９】
【００６４】
【表５０】
【００６５】
【表５１】
【００６６】
【表５２】
【００６７】
【表５３】
【００６８】
【表５４】
【００６９】
【表５５】
【００７０】
【表５６】
【００７１】
【表５７】
【００７２】
【表５８】
【００７３】
【表５９】
【００７４】
【表６０】
【００７５】
【表６１】
【００７６】
【表６２】
【００７７】
【表６３】
【００７８】
【表６４】
【００７９】
【表６５】
【００８０】
【表６６】
【００８１】
【表６７】
【００８２】
【表６８】
【００８３】
【表６９】
【００８４】
【表７０】
【００８５】
【表７１】
【００８６】
【表７２】
【００８７】
【表７３】
【００８８】
【表７４】
【００８９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 ＜製造法Ａ＞
【００９０】
【化３】
【００９１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、ｋ、ｌおよびＹは上記一般式（Ｉ）におい
て定義した通りであり、Ｚはハロゲン原子、アリールオ
キシ基、アルキルオキシ基等の脱離基を表す。） 本発明化合物（Ｉ）はアニリン誘導体（ＩＩ）を反応性
中間体（ＩＩＩ) に変換した後に、ｋが１〜３の場合の
アミン誘導体（ＩＶ）またはｋが０の場合のアニリン誘
導体（ＩＶ）と反応させて得られる。上記反応性中間体
（ＩＩＩ）としては、例えばアニリン誘導体（ＩＩ）と
ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、炭酸ビス（ト
リクロロメチル）等を反応させて得られるカルバモイル
クロリド（式中のＺが塩素原子）や、アニリン誘導体
（ＩＩ）とクロロ蟻酸アリール、クロロ蟻酸アルキル等
を反応させて得られるカルバモイルアリールエステルま
たはカルバモイルアルキルエステル（式中のＺがアリー
ルオキシ基またはアルキルオキシ基）等が挙げられる。
反応性中間体（ＩＩＩ) 製造の反応溶媒としては、反応
に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等が挙げられる。また、反応に関与しない有機アミン、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等を存在させることによ
り、反応を円滑に進行させることができる。反応温度は
−１５℃から溶媒沸点である。
【００９２】また、反応性中間体（ＩＩＩ) を単離せず
にｋが１〜３の場合のアミン誘導体（ＩＶ）またはｋが
０の場合のアニリン誘導体（ＩＶ）と反応させ、本発明
化合物（Ｉ）を得ることもできる。この反応において
も、反応に関与しない有機アミン、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０．］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等、あるいは無機
塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等を存在させることにより、反応を円滑に進
行させることができる。反応温度は−１５℃から溶媒沸
点である。ｋが１の場合のアミン誘導体（ＩＶ）は以下
の方法によって製造できる。 ＜製造法Ｂ＞
【００９３】
【化４】
【００９４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水
素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3のアルキル基、ま
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基を表すか、Ｒ1 とＲ2 が
一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の
整数を表す。）を表してもよい。Ｒ3 は上記一般式
（Ｉ）において定義したＨｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−
（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または総原
子数５〜６の複素環残基を表す。Ｔは水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキル基、またはＡｒ−（ＣＨ2 ）ｐ′−（Ａ
ｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を表し、ｐ′は０〜２の整
数を表す。）を表す。Ｒ4 は上記一般式（Ｉ）において
定義した通りである。ＩＶ′はＲ4 が水素原子の場合の
ＩＶである。）
【００９５】塩基存在下、フロロベンゾニトリル誘導体
（Ｖ）と複素環化合物およびＨｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ
Ｈ（Ｈｅｔ、ｍ、Ｘは上記一般式（Ｉ）において定義し
た通りである。）反応させることにより、ベンゾニトリ
ル誘導体（ＶＩ）が得られる。この場合の反応溶媒とし
ては反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、
例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロ
リドン等が挙げられる。また、塩基としては反応に関与
しない有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデク
−７−エン（ＤＢＵ）等、あるいは無機塩基、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が
挙げられる。反応温度は２０℃から溶媒沸点、反応時間
は１〜４８時間である。
【００９６】ついで、ベンゾニトリル誘導体体（ＶＩ）
をエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または
それらの混合溶媒中、水素化アルミニウムリチウムで還
元するか、またはエチルアルコールやメチルアルコール
等のアルコール系の溶媒中、水素加圧下ラネーニッケル
で還元することによりベンジルアミン誘導体（ＶＩ'）
体が得られる。
【００９７】さらにベンジルアミン誘導体（ＶＩ' ）体
をＴ−ＣＯＣｌやＴ−ＣＯＯＨ（Ｔは既に定義した通り
である。）を用いて、常法によりアミド誘導体（ＶＩ
Ｉ）とし、テトラヒドロフランあるいはジオキサン溶媒
中、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテル
錯体で還元することによりアミン誘導体（ＩＶ）が得ら
れる。これらの合成は、例えばＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ ａ
ｎｄ Ｐ．Ｈｅｉｍ、らによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８、９１２
（１９７３）に記載の方法に従えばよい。また、アミン
誘導体（ＩＶ）は、テトラヒドロフランあるいはジオキ
サン溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムと酢酸で還元する
ことによっても得られる。これらの合成は、例えばＮ．
ＵｍｉｎｏらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ
ｅｒ、７６３（１９７６）に記載の方法に従えばよい。
また、ｋが１の場合のアミン誘導体（ＩＶ）は以下の方
法によっても製造できる。 ＜製造法Ｃ＞
【００９８】
【化５】
【００９９】（式中、Ｒ1 ′、Ｒ2 ′はそれぞれ独立し
て水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、またはＣ1 〜Ｃ
3 のアルコキシ基を表すか、Ｒ1 ′とＲ2 ′が一緒にな
って−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表
す。）を表してもよく、Ｖはフェニル基またはピリジル
基を表し、Ｒ4 は上記一般式（Ｉ）において定義した通
りである。）
【０１００】Ｖがフェニル基の場合は、塩基存在下、ハ
イドロキシベンゾニトリル誘導体（Ｖ' ）と塩化ベンジ
ルまたは臭化ベンジル等と反応させ、Ｖがピリジル基の
場合はクロロメチルピリジンの塩化水素酸塩等と反応さ
せることにより、ベンゾニトリル誘導体（ＶＩ' ）が得
られる。この場合の反応溶媒としては反応に関与しない
溶媒であれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ
る。また、塩基としては反応に関与しない有機アミン、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度
は１０℃から溶媒沸点、反応時間は１〜２０時間であ
る。ついで、ベンゾニトリル誘導体体（ＶＩ' ）を製造
法Ｂと同様の方法により、還元反応を行いベンジルアミ
ン誘導体（ＶＩ''）とし（Ｒ4 が水素の場合）、次にア
ミド化反応を行いアミド誘導体（ＶＩＩ' ）とし、さら
に還元反応を行うことによりベンジルアミン誘導体（Ｖ
Ｉ''' ）が得られる。さらに、ｋが１の場合のアミン誘
導体（ＩＶ）は以下の方法によっても製造できる。 ＜製造法Ｄ＞
【０１０１】
【化６】
【０１０２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水
素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（Ｃ
Ｈ2 ）m −（Ｈｅｔ、ｍは前記定義に同じ）、またはＣ
7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基を表すかＲ1 とＲ2 が一
緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整
数を表す。）を表してもよく、Ｒ3 は窒素原子を１〜４
個含有する総原子数５〜６の複素環残基を表し、Ｒ4 は
上記一般式（Ｉ）において定義した通りである。）
【０１０３】メチルアルコール、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒中およびテ
トラヒドロフランあるいはジオキサン溶媒中、あるいは
それらの混合溶媒中、ブロモベンズアルデヒド誘導体
（ＶＩＩＩ）にＲ4 −ＮＨ2 （Ｒ4 は上記一般式（Ｉ）
において定義した通りである。）を反応温度−１０℃〜
溶媒沸点の条件下で１〜２４時間反応させてイミン誘導
体（ＩＸ）とし、これを単離せずに水素化ホウ素ナトリ
ウム等の還元剤で還元することによって、ブロモベンジ
ルアミン誘導体（Ｘ）が得られる。反応温度は−１０℃
〜溶媒沸点であり、反応時間は１〜１０時間である。つ
いで、Ｙｏｕｎｇ Ｓ．Ｌｏ，らによるＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１
９９２，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２６，４７９０−４７９
４に記載の銅触媒による含窒素複素環化合物のカップリ
ング反応の方法を用いてブロモベンジルアミン誘導体
（Ｘ）を窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の
複素環化合物と反応させてアミン誘導体（ＩＶ）を得る
ことができる。また、ｋが０の場合のアニリン誘導体
（ＩＶ）は以下の方法によって製造できる。 ＜製造法Ｅ＞
【０１０４】
【化７】
【０１０５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水
素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3のアルキル基、ま
たはＣ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基を表すか、Ｒ1 とＲ2 が
一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の
整数を表す。）を表してもよい。Ｒ3 は上記一般式
（Ｉ）において定義したＨｅｔ−（ＣＨ2 ）m −Ｘ−
（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または総原
子数５〜６の複素環残基を表す。
【０１０６】塩基存在下、フロロニトロベンゼン誘導体
（ＸＩ）と複素環化合物およびＨｅｔ−（ＣＨ2 ）m −
ＸＨ（Ｈｅｔ、ｍ、Ｘは上記一般式（Ｉ）において定義
した通りである。）とを反応させることにより、ニトロ
ベンゼン誘導体（ＸＩＩ）が得られる。この場合の反応
溶媒としては反応に関与しない溶媒であれば特に制限は
ないが、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メ
チルピロリドン等が挙げられる。また、塩基としては反
応に関与しない有機アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）等、あるいは無機塩基、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等が挙げられる。反応温度は２０℃から溶媒沸点、反
応時間は１〜４８時間である。
【０１０７】次にニトロベンゼン誘導体（ＸＩＩ）をア
ルコール溶媒中でＰｄ−炭素触媒の存在下に接触水素添
加を行うか、アルコール−水溶媒中、鉄−酢酸による還
元等の常法のニトロ基の還元を行うことによりアニリン
誘導体（ＩＶ）が得られる。上記のアニリン誘導体（Ｉ
Ｉ）は以下の方法によって製造できる。 ＜製造法Ｆ＞
【０１０８】
【化８】
【０１０９】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、ｌおよびＹ
は、上記一般式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｍ
は、塩素原子、または臭素原子を表す。） ニトロフェノール誘導体（ＸＩＶ）とＢｒ（ＣＨ2 ）l
Ｃｌ、Ｂｒ（ＣＨ2 ） l Ｂｒ、Ｃｌ（ＣＨ2 ）l Ｃｌ
（ｌは既に定義した通りである。）で表される化合物と
を塩基存在下に反応させ、ニトロベンゼン誘導体（Ｘ
Ｖ）を得られる。この場合の反応溶媒としては、反応に
関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン等
が挙げられる。また、塩基としては反応に関与しない有
機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ
る。反応温度は２０℃から溶媒沸点、反応時間は１〜２
０時間である。次に上記と同じような反応条件下でピペ
ラジン誘導体との反応を行って化合物（ＸＶＩ）とし、
アルコール溶媒中でＰｄ−炭素触媒の存在下に接触水素
添加を行うか、アルコール−水溶媒中鉄−酢酸による還
元等の常法のニトロ基の還元を行うことによりアニリン
誘導体（ＩＩ）が得られる。
【０１１０】これらの合成は、Ｔｅｉｊｉ Ｋｉｍｕｒ
ａ、Ｙａｓｕｔａｋｅ ＴａｋａｓｅらによるＪｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｍａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１９９３、ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．３６、１６３０−
１６４０およびＴｅｉｊｉＫｉｍｕｒａ、Ｎｏｂｕｈｉ
ｓａ ＷａｔａｎａｂｅらによるＪｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、
ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．２６、１６４１−１６５３に記載
の方法によっても実施できる。
【０１１１】本発明の化合物は、後述の実施例に示す通
り強力なＡＣＡＴ阻害活性を有することから、高脂血症
の予防および／または治療薬として、またアテローム性
動脈硬化症の予防および／または治療薬としての利用が
期待される。本発明の化合物を予防薬、治療薬として用
いる場合、単独で、または薬学的に可能な担体と複合し
て製造される医薬組成物として投与することができる。
その医薬組成物の組成は、化合物の溶解度、化学的特
質、投与経路、投与計画等によって決定される。例え
ば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カ
プセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム封入
剤、液剤等の剤型の医薬組成物を製造して経口投与して
も良いし、注射剤、点滴剤、直腸内投与剤（座剤）、経
皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、点耳剤、点鼻剤など
の剤型の医薬組成物を製造して非経口的に投与してもよ
い。
【０１１２】固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤
としては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、
セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム
等が挙げられる。経口投与のための液体製剤、例えば、
乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含んで
いてもよい。これらの製剤は不活性な希釈剤のほか、補
助剤、例えば潤滑剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着
色剤、保存剤等を含んでいてもよい。液体製剤を製造し
て、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に
含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製
造に用いられる溶剤または懸濁剤としては、例えば水、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベン
ジルアルコール、オレイン酸エステル、レシチン等が挙
げられる。また、注射剤を凍結乾燥品などの粉末状態で
流通させ、用時に適宜の溶媒を添加して溶解・調製して
使用してもよい。さらに経口、経腸、非経口若しくは局
所投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液
体の担体を本発明化合物と共に用いることもできる。製
剤の調製は常法によればよい。
【０１１３】臨床用量は、成人に対して経口投与する場
合、本発明の化合物重量として一般には１日量１〜１０
００ｍｇであり、好ましくは１０〜６００ｍｇである
が、患者の年令、病状や症状、同時投与の有無などの条
件に応じて適宜増減することが好ましい。前記１日量の
本発明化合物を１日に１回、または適当な間隔において
１日に２〜３回に分けて投与しても良いし、１〜数日の
休薬期間を設けて間欠投与しても良い。注射剤として用
いる場合には成人に対し本発明化合物重量として、例え
ば１日量０．１ｍｇ〜５００ｍｇであり、好ましくは
０．５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０１１４】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の範囲はこれらの実施例により何ら制限
を受けるものではない。 参考例１（製造法Ｂ） Ｎ−ヘプチル−〔４−（４−メチル−１−ピペラジル）
フェニル〕メチルアミンの合成 ４−フロロベンゾニトリル５ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）に
１−メチルピペラジン５．３８ｇ（５３．７４ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム８．６ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを加え、加熱還
流下６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を５０
ｍｌ加え析出した結晶を濾取し、水洗後６０℃で減圧乾
燥し、４−（４−メチル−１−ピペラジル）ベンゾニト
リル６．９４ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．３５（ｓ、３
Ｈ）、２．５４（ｔ、４Ｈ）、３．３４（ｔ、４Ｈ）、
６．８６（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）
【０１１５】エチルエーテル１００ｍｌに、氷冷下、水
素化アルミニウムリチウム１．０ｇ（２６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて４−（４−メチル−１−ピペラジ
ル）ベンゾニトリル３．３４ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後反応液を
加熱還流下１５時間攪拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加え、水酸化アルミニウムを濾
別後溶媒を溜去した。残渣を酢酸エチルで抽出し飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−３００：１００ｇ、溶離液：メタノール／クロロ
ホルム（１／１０〜１／５））にて精製し、４−（４−
メチル−１−ピペラジル）フェニルメチルアミン１．４
９ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．０
５（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５７
（ｔ、４Ｈ）、３．１９（ｔ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、
２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）
【０１１６】４−（４−メチル−１−ピペラジル）フェ
ニルメチルアミン０．５３３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）に塩
化メチレン２０ｍｌおよびトリエチルアミン０．６ｍｌ
（４．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下バレリルクロライド
０．３５ｍｌ（２．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍ
ｌ溶液を滴下した。氷冷下１．５時間攪拌後水５０ｍｌ
を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を０．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去し、Ｎ−４−（４−メチ
ル−１−ピペラジル）フェニルメチルペンタミド０．７
１７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９１（ｔ、３
Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、
２．１８（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５
７（ｔ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、４Ｈ）、４．３４
（ｄ、２Ｈ）、５．５９（ｂｓ、１Ｈ）、６．９０
（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）
【０１１７】水素化ホウ素ナトリウム０．９９ｇ（２
６．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加
え、６０℃に加熱した。その中にＮ−４−（４−メチル
−１−ピペラジル）フェニルメチルペンタミド０．７１
７ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸１．４２ｍｌ（２４．
８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６ｍｌの溶液をゆっ
くり滴下した。滴下終了後６０℃で２時間攪拌し、その
後反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸を２５ｍｌ加えた。さらに
濃塩酸７ｍｌを加え、反応液を６０℃で１．５時間攪拌
した。反応液を室温まで冷却し酢酸エチルで洗浄し、水
層を１Ｎの水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、トルエ
ンで抽出した。抽出液を水洗後硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を溜去しＮ−ペンチル−４−（４−メチル−１
−ピペラジル）フェニルメチルアミン０．６４２ｇを得
た。
【０１１８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．８
８（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．５０
（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、
６Ｈ）、３．１９（ｔ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２
Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ） 同様の方法で次に示すアミン誘導体（ＩＶ' ）を合成し
た。 ４−（４−メチル−１−ピペリジル）フェニルメチルア
ミン ４−モルホノフェニルメチルアミン ４−イミダゾリルフェニルメチルアミン ４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジル｝フェニ
ルメチルアミン
【０１１９】参考例２（製造法Ｃ） ４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェニルメチルアミ
ンの合成 ４−ヒドロキシベンゾニトリル８．９５ｇ（７５．１ｍ
ｍｏｌ）に炭酸カリウム２６ｇ（１８８ｍｍｏｌ）、塩
酸２−クロロメチルピリジン１３．６ｇ（８２．９ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド１００ｍｌを
加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液に水３００ｍ
ｌを加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を溜去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０：２００ｇ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン（１／３
〜１／２））にて精製し、４−（２−ピリジルメチルオ
キシ）ベンゾニトリル１４．４ｇを得た。
【０１２０】エチルエーテル１００ｍｌに、氷冷下、水
素化アルミニウムリチウム１．０ｇ（２６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて４−（２−ピリジルメチルオキシ）
ベンゾニトリル３．４８ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後反応液を加
熱還流下１５時間攪拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、水酸化アルミニウムを濾別
後溶媒を溜去した。残渣を酢酸エチルで抽出し飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−３００：１００ｇ、溶離液：メタノール／クロロホ
ルム（１／１０〜１／５））にて精製し、４−（２−ピ
リジルメチルオキシ）フェニルメチルアミン２．１ｇを
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．６１（ｓ、２
Ｈ）、３．８４（ｓ２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、
６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．５
１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、８．５７
（ｍ、１Ｈ）
【０１２１】参考例３（製造法Ｄ） Ｎ−ペンチル−（５−イミダゾリル−２−メトキシフェ
ニル）メチルアミンの合成 ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド３０．０ｇ
（０．１４ｍｏｌ）にエチルアルコール１５０ｍｌ、ｎ
−ペンチルアミン１２．７ｇ（０．１４６ｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を５℃に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム７．９ｇ（０．２０９ｍｏｌ）を
加え、室温で８時間撹拌した。反応液に水５０ｍｌおよ
び６Ｎ塩酸水溶液を加え過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を分解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカ
リ性とし、トルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去
して油状のＮ−ペンチル−（５−ブロモ−２−メトキシ
フェニル）メチルアミン３８．０ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．８９（ｔ、３
Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ）、
１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、３．
７３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．７２
（ｄ、１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、２Ｈ）
【０１２２】Ｎ−ヘプチル−（５−ブロモ−２−メトキ
シフェニル）メチルアミン３８．０ｇ（０．１３３ｍｏ
ｌ）にイミダゾール１１．８ｇ（０．１７３ｍｏｌ）、
炭酸カリウム（０．１４７ｍｏｌ）、塩化第１銅１．４
ｇ（０．０１４ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン２７０
ｍｌを加え、１７８〜１８２℃で７時間加熱撹拌を行っ
た。反応液を冷却後、酢酸エチル２００ｍｌを加え無機
塩等を濾過除去し溶媒を溜去した。残渣を酢酸エチルで
抽出し、１０％アンモニア水、続いて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０：３６０ｇ、溶離液：メタノール／酢酸エチル（１／
１０〜１／３））にて精製し、油状のＮ−ペンチル−
（５−イミダゾリル−２−メトキシフェニル）メチルア
ミン２１．３ｇを得た。
【０１２３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９
０（ｔ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．５３
（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｓ、１Ｈ）、２．６３
（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、
３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１８〜７．３３
（ｔ、４Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ） 同様の方法で次に示すアミン誘導体（ＩＶ）を合成し
た。５−イミダゾリル−２−メトキシフェニルメチルア
ミン
【０１２４】参考例４（製造法Ｅ） ４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジル｝アニリ
ンの合成 ４−フロロニトロベンゼン３．０ｇ（２１．３ｍｍｏ
ｌ）に１−（２−ピリジル）ピペラジン３．８ｇ（２
３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３０ｍｌを加え、加熱還流下８時間
攪拌した。室温まで冷却し、水を加えて析出した結晶を
濾過し、６０℃で減圧乾燥して４−｛４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジル｝ニトロベンゼン５．８３ｇを得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝３．５９（ｍ、４
Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、
６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、８．１
４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
【０１２５】４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジル｝ニトロベンゼン５．８３ｇにエチルアルコール１
００ｍｌおよび１０％パラジウム炭素０．５ｇを加え、
５０℃で接触水素添加を１２時間行った。触媒を除去後
溶媒を溜去し、４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジル｝アニリン５．１ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝３．１６（ｍ、４
Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、４
Ｈ）、６．６１〜６．７１（ｍ、４Ｈ）、６．８５
（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、
１Ｈ）
【０１２６】同様の方法で次に示すアミン誘導体（Ｉ
Ｖ）を合成した。 ４−（４−フェニル−１−イミダゾリル）アニリン ４−（４−メチル−１−ピペラジル）アニリン ４−（５−エチル−４−フェニル−１−イミダゾリル）
アニリン ４−｛４−（２−ピリジルメチル−１−ピペラジル）｝
アニリン ４−（４−メチル−１−イミダゾリル）アニリン ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）アニリン ４−（２−エチル−１−イミダゾリル）アニリン ４−（５−ヒドロキシル−４−メチル−１−イミダゾリ
ル）アニリン ４−（５−ベンジルオキシメチル−４−メチル−１−イ
ミダゾリル）アニリン ４−｛４−（１−プロピル）−１−イミダゾリル｝アニ
リン ４−（１−イミダゾリル）−３−メチルアニリン ４−｛４−（１−プロピル）−１−ピペラジル｝アニリ
ン ４−｛４−（２−プロピル）−１−ピペラジル｝アニリ
ン ４−（１−イミダゾリル）−２−メチルアニリン ２−｛４−（１−ブチル）−１−ピペラジル｝アニリン ４−｛４−（１−ペンチル）−１−ピペラジル｝アニリ
ン ４−（１−イミダゾリル）アニリン ４−｛４−（１−ブチル）−１−ピペラジル｝アニリン
【０１２７】参考例５（製造法Ｆ） ２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジル｝プロポキシ］−６−メチルアニリンの合成 ２−ニトロ−ｍ−クレゾール１０．０ｇ（６５．３ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶
液に、炭酸カリウム１３．５ｇ（９７．７ｍｍｏｌ）お
よび１−ブロモ−３−クロロプロパン１５．４ｇ（９
７．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で８時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却し、無機塩を濾別後溶媒を溜去し
た。残渣を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００：１
５０ｇ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン（１／２０〜１
／１０））にて精製し、２−（３−クロロプロポキシ）
−６−メチルニトロベンゼン１４．５７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．２１（ｍ、２
Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、
４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、２Ｈ）、７．２
９（ｔ、１Ｈ）
【０１２８】２−（３−クロロプロポキシ）−６−メチ
ルニトロベンゼン１０．０ｇ（４３．５４ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、炭
酸カリウム６．８２ｇ（４９．３５ｍｍｏｌ）および１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン８．３６ｇ（４
３．４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却し、無機塩を濾別後酢酸エチ
ルで抽出し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−３００：２００ｇ、溶離液：メ
タノール／クロロホルム（１／５００〜１／５０））に
て精製し、２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジル｝プロポキシ］−６−メチルニトロベ
ンゼン８．４ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．９８（ｍ、２
Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、
２．６５（ｂｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｓ、４Ｈ）、
３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、６．８
２〜７．００（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）
【０１２９】２−［３−｛４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジル｝プロポキシ］−６−メチルニト
ロベンゼン８．４ｇ（２１．７９ｍｍｏｌ）にイソプロ
ピルアルコール５０ｍｌ、水１０．５ｍｌ、還元鉄７．
５ｇ（１３４ｍｍｏｌ）、酢酸０．７ｍｌ（１２．２ｍ
ｍｏｌ）を加え加熱還流下１時間攪拌した。反応液を室
温まで冷却し、炭酸カリウム６．５ｇ水４０ｍｌ溶液お
よび酢酸エチル５０ｍｌを加えた。固形物の濾別後、濾
液を酢酸エチルで抽出し水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００：
２００ｇ、溶離液：メタノール／クロロホルム（１／２
００〜１／１０））にて精製し、２−［３−｛４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジル｝プロポキシ］
−６−メチルアニリン６．４９ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．０４（ｍ、２
Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、
２．６９（ｂｓ、４Ｈ）、３．１１（ｂｓ、４Ｈ）、
３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．
０６（ｔ、２Ｈ）、６．６３〜６．７２（ｍ、３Ｈ）、
６．８５〜７．０２（ｍ、４Ｈ）
【０１３０】参考例５と同様の方法で次に示すアニリン
誘導体（ＩＩ）を合成した。 ２−［３−｛４−（２−フロロフェニル）−１−ピペラ
ジル｝プロポキシ］−６−メチルアニリン ２−［３−｛４−（４−フロロフェニル）−１−ピペラ
ジル｝プロポキシ］−６−メチルアニリン ２−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジル）プロポキ
シ｝−６−メチルアニリン
【０１３１】実施例１（製造法Ａ） ２−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ｝−６−メチルアニリン０．４８ｇ（１．４７ｍｍ
ｏｌ）に塩化メチレン３０ｍｌを加え、５〜６℃に冷却
した。炭酸ビス（トリクロロメチル）０．１４ｇ（０．
４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、さらにトリエチルアミ
ン０．５ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて滴下
した。１０〜２０℃で１時間撹拌後、４−（４−メチル
−１−ピペラジル）フェニルメチルアミン０．３ｇ
（１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を水３０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−３００：７０ｇ、溶離液：
メタノール／クロロホルム（１／１００〜１／５０））
にて精製し、さらに酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで再結晶
してＮ−｛４−（４−メチル−１−ピペラジル）フェニ
ル｝メチル−Ｎ′−［２−｛３−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル］ウ
レア０．７１ｇを得た。
【０１３２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）：１．８９
（ｑ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、
３Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、６
Ｈ）、３．０７（ｍ、８Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、
４．１７（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．７
７〜６．９３（ｍ、７Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、
７．１４〜７．２３（ｍ、５Ｈ）
【０１３３】実施例２（製造法Ａ） ２−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ｝−６−メチルアニリン０．４７（１．４４ｍｍｏ
ｌ）に塩化メチレン２０ｍｌを加え、５〜６℃に冷却し
た。炭酸ビス（トリクロロメチル）０．１４ｇ（０．４
７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、さらにトリエチルアミン
０．４７ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて滴下
した。１０〜２０℃で１時間撹拌後、４−（２−ピリジ
ルメチルオキシ）フェニルメチルアミン０．３１ｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液をクロロホルムで抽出し、水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００：７０ｇ、溶離
液：メタノール／クロロホルム（１／１００〜１／５
０））にて精製し、さらに酢酸エチルで再結晶してＮ−
｛４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェニル｝メチル
−Ｎ′−［２−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル］ウレア０．６
６ｇを得た。
【０１３４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．９
６６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５２〜
２．６１（ｍ、６Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、４．０
２（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、４．７４
（ｔ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、
１Ｈ）、６．７６〜６．９３（ｍ、７Ｈ）、７．０８〜
７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６
８（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）
【０１３５】実施例３ Ｎ−｛４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェニル｝メ
チル−Ｎ′−［２−｛３−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル］ウレア
０．３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍｌに溶
解させ、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を０．３ｍｌ
（１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌後、析出し
た結晶を濾過し、アセトンで洗浄後６０℃で減圧乾燥
し、Ｎ−｛４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェニ
ル｝メチル−Ｎ′−［２−｛３−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル］ウ
レア ジハイドロクロライド０．３４ｇを得た。
【０１３６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）：δ＝２．
１７（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４２
（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．２２（ｍ、９Ｈ）、５．
３４（ｓ、２Ｈ）、６．７９〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、
６．９６〜７．０７（ｍ、５Ｈ）、７．２２〜７．２８
（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ：２Ｈ）、７．８１（ｍ、
１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１
Ｈ）、１０．８４（ｂｓ、１Ｈ） 実施例１〜３と同様の方法で、表−２に示す実施例化合
物４〜４２を合成した。
【０１３７】
【表７５】
【０１３８】
【表７６】
【０１３９】
【表７７】
【０１４０】
【表７８】
【０１４１】
【表７９】
【０１４２】
【表８０】
【０１４３】
【表８１】
【０１４４】
【表８２】
【０１４５】
【表８３】
【０１４６】
【表８４】
【０１４７】試験例１：ヒト肝臓癌細胞由来のＨｅｐＧ
２細胞のＡＣＡＴ阻害活性 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はヒト肝臓癌細胞由来
のＨｅｐＧ２細胞を用いた。同細胞の培養液中へ放射標
識されたオレイン酸−ウシ血清アルブミン複合体を添加
し、細胞内にて放射標識オレイン酸から形成された放射
標識コレステロールオリエートの量を測定することによ
り求めた。ＡＣＡＴを阻害する本発明の化合物の活性
は、被験薬を加えない対照群のコレステロールオリエー
ト生成量を基にして、各濃度（μＭ）の被験薬を加える
ことによって酵素活性が何パーセント低下したかを求
め、その結果からＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害する
のに必要な被験化合物の濃度）を求めた。結果を下記表
３に示す。
【０１４８】試験例２：泡沫化マクロファージのＡＣＡ
Ｔ阻害活性 本発明の化合物のマクロファージのＡＣＡＴ阻害作用を
以下の方法により測定した。ｄｄＹ雌性マウスの腹腔よ
り採取したマクロファージにアセチル化低比重リポタン
パクを加え、一昼夜培養し泡沫化マクロファージとし
た。同細胞は細胞内に大量のコレステロール（エステ
ル）を蓄積しており、動脈硬化巣のモデルとされてい
る。この細胞のＡＣＡＴ活性は培養液中へ放射標識され
たオレイン酸−ウシ血清アルブミン複合体を添加し、細
胞内にて放射標識オレイン酸から形成された放射標識コ
レステロールオリエートの量を測定することにより求め
た。ＡＣＡＴを阻害する本発明の化合物の活性は、被験
薬を加えない対照群のコレステロールオリエート生成量
を基にして、各濃度（μＭ）の被験薬を加えることによ
って酵素活性が何パーセント低下したかを求め、その結
果からＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害するのに必要な
被験化合物の濃度）を求めた。その結果を下記表３に示
す。
【０１４９】
【表８５】
【０１５０】
【発明の効果】本発明の化合物は酵素ＡＣＡＴに対して
強力な阻害作用を有しており、高脂血症、アテローム性
動脈硬化症の予防、治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ 31/535 ＡＥＤ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/71 213/71 213/74 213/74 231/12 231/12 Ｅ 233/61 １０２ 233/61 １０２ 233/84 233/84 239/42 239/42 Ｚ 249/08 ５３５ 249/08 ５３５ 277/36 277/36 295/12 295/12 Ａ Ｚ 307/64 307/64 333/34 333/34 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ ２３３ ２３３ (72)発明者 鈴木 一夫 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 高橋 千寿子 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞ
    れ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 の
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（Ｃ
    Ｈ2 ）m −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基
    を表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または
    硫黄原子を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ
    基、または総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基
    は、アルキル基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒド
    ロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基および総原子
    数５〜６の複素環残基からなる群から選ばれる置換基に
    より置換されていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が
    一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n−Ｏ−（ｎは１〜３の
    整数を表す。）を表してもよい。Ｒ4 は水素原子、Ｃ1
    〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、
    またはＡｒ−（ＣＨ2 ）p−（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリ
    ール基を表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表す。Ｒ
    5 、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ
    1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−
    ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
    を表す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ
    6 が一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数
    を表す。）を表してもよい。ＹはＣ1〜Ｃ3 のアルキル
    基、窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素
    環残基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基はヒ
    ドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 の
    アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれ
    る１以上の置換基で置換されていてもよい。）を表す。
    ｋは０〜３の整数を表し、ｌは２〜４の整数を表す。〕
    で表されるウレア誘導体、その塩、またはそれらの水和
    物若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立し
    て、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m
    −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、
    ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または
    総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル
    基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル
    基、ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複
    素環残基からなる群から選ばれる置換基により置換され
    ていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって
    −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表
    す。）を表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7の
    アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、またはＡ
    ｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を
    表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ 5 、Ｒ6
    およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3
    のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ8 Ｒ
    9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
    す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が
    一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表
    す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基、
    窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素環残
    基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基はヒドロ
    キシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
    コキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１
    以上の置換基で置換されていてもよい。）を表し、ｋが
    ０を表し、ｌが２〜４の整数を表すことを特徴とする請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立し
    て、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m
    −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、
    ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または
    総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル
    基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル
    基、ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複
    素環残基からなる群から選ばれる置換基により置換され
    ていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって
    −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表
    す。）を表してもよく、Ｒ4 が水素原子を表し、Ｒ5、
    Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜
    Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ
    8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
    す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が
    一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表
    す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ3のアルキル基、
    窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複素環残
    基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基はヒドロ
    キシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
    コキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１
    以上の置換基で置換されていてもよい。）を表し、ｋが
    ０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の整数を表すことを特
    徴とする請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立し
    て、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m
    −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、
    ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または
    総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル
    基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル
    基、ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複
    素環残基からなる群から選ばれる置換基により置換され
    ていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって
    −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表
    す。）を表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7の
    アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、またはＡ
    ｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を
    表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ 5 、Ｒ6
    およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3
    のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−ＮＲ8 Ｒ
    9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
    す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 とＲ6 が
    一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整数を表
    す。）を表してもよく、ＹがＣ6 〜Ｃ 10のアリール基
    （アリール基はヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基、Ｃ1〜Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン原子から
    なる群から選ばれる１以上の置換基で置換されてい
    る。）を表し、ｋが０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の
    整数を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれ独立して、水
    素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ
    1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2）m −Ｘ−
    （Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、ｍは０
    〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
    す。）またはＣ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基を表す
    が、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ
    −（ｎは１〜３の整数を表す。）を表してもよく、Ｒ3
    が総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基はアルキル
    基、フェニル基または総原子数５〜６の複素環残基によ
    り置換されている。）を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜
    Ｃ7 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ 7 のシクロアルキル基、ま
    たはＡｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリー
    ル基を表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表し、
    Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して、水素原子、
    Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、
    −ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基を表す。）、またはヒドロキシル基を表すが、Ｒ5 と
    Ｒ6 が一緒になって−（ＣＨ2 ）q −（ｑは３〜５の整
    数を表す。）を表してもよく、ＹがＣ1 〜Ｃ3 のアルキ
    ル基、窒素原子を１〜４個含有する総原子数５〜６の複
    素環残基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基（アリール基は
    ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
    のアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選ば
    れる１以上の置換基で置換されていてもよい。）を表
    し、ｋが０〜３の整数を表し、ｌが２〜４の整数を表す
    ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立し
    て、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｈｅｔ−（ＣＨ2 ）m
    −Ｘ−（Ｈｅｔは総原子数５〜６の複素環残基を表し、
    ｍは０〜３の整数を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を表す。）、Ｃ7 〜Ｃ9 のアラルキルオキシ基、または
    総原子数５〜６の複素環残基（複素環残基は、アルキル
    基、フェニル基、ピリジルメチル基、ヒドロキシメチル
    基、ベンジルオキシメチル基および総原子数５〜６の複
    素環残基からなる群から選ばれる置換基により置換され
    ていてもよい。）を表すが、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって
    −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ｎは１〜３の整数を表
    す。）を表してもよく、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ7の
    アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基、またはＡ
    ｒ−（ＣＨ2 ）p −（ＡｒはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を
    表し、ｐは１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ 5 がＣ1
    〜Ｃ3 のアルコキシ基、−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9
    はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す。）、またはヒドロキ
    シル基を表し、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して、水
    素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアル
    キル基、−ＮＲ8 Ｒ9 （Ｒ8 およびＲ9 はＣ1 〜Ｃ3 の
    アルキル基を表す。）、またはヒドロキシル基を表し、
    ＹがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、窒素原子を１〜４個含有
    する総原子数５〜６の複素環残基またはＣ6 〜Ｃ10のア
    リール基（アリール基はヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ3 の
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン
    原子からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換され
    ていてもよい。）を表し、ｋが０〜３の整数を表し、ｌ
    が２〜４の整数を表すことを特徴とする請求項１記載の
    化合物。
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