JPH10298177A - 新規な酒石酸誘導体，その用途及び製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】スクアレン合成酵素を阻害することにより，真
菌症治療薬等の感染症治療薬，または，高コレステロー
ル血症，高脂血症，および動脈硬化症等の循環器疾患治
療薬等の医薬品として期待される，新規な酒石酸誘導体
を提供する． 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
０のアルキレン基を示す．但し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ²
が，共に炭素数１−３のアルキル基の場合，及び，共に
ベンジル基の場合を除く．ジオキソラン環上の３個の炭
素の立体配置は，Ｒ配置またはＳ配置の何れでも良く，
光学活性体，またはラセミ体の何れでも良い）で表され
る化合物またはその医薬として許容されうる塩は、強い
スクアレン合成酵素阻害活性及び抗真菌活性を示し，真
菌症治療薬等の感染症治療薬，または，高コレステロー
ル血症，高脂血症，および動脈硬化症等の循環器疾患治
療薬等の医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，例えば真菌症治療
薬，又は，高コレステロール血症，高脂血症，および動
脈硬化症の治療薬等の医薬品として期待される新規な酒
石酸誘導体，その用途，製造法及び中間体に関する．

【０００２】

【従来の技術】がん及び白血病患者の延命率の上昇，並
びに社会の高齢化に伴い，日和見感染の発生例は世界的
に増加している．特に感染が真菌（カンジダ属，アスペ
ルギルス属，クリプトコックス属，ムコール属など）に
よる場合，即ち深在性真菌症は，難治性である場合が多
く，深刻な問題となっている．最近では，深在性真菌症
の治療には，アンフォテリシンＢ，フルコナゾール，イ
トラコナゾール等が用いられている．（Ｐａｕｌ Ｄ．
Ｈｏｅｐｒｉｃｈ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４４，８７−１２７（１
９９５）．フルコナゾール，イトラコナゾール等は，真
菌細胞膜の必須構成成分であるステロールの生合成を阻
害して真菌の細胞膜障害を引き起こすことにより，真菌
の発育を抑制するものであるが，効果及び安全性の面で
理想的な薬剤とは言い難い．

【０００３】また，社会の高齢化に伴い動脈硬化症なら
びにそれに伴う各種疾患も増加しているが，これらの治
療薬として，ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるロバ
スタチン等のコレステロール生合成阻害剤が用いられて
いる．しかしながら，ロバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤は，コレステロール生合成経路の比較的
上流を阻害するため，生体に必須な他のイソプレン誘導
体の生合成をも阻害することが欠点である．例えば，ロ
バスタチン等では副作用として横紋筋融解症がでること
があるが，これはコレステロール生合成の中間体である
ファルネシルピロフォスフェート等の合成を阻害するこ
とによると言われている．

【０００４】一方，スクアレン合成酵素阻害によりコレ
ステロール生合成を阻害する（或いは阻害することが期
待される）化合物としては，ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ
ｓ及びｚａｒａｇｏｚｉｃ ａｃｉｓｉｄｓ［Ｊ．Ｄ．
Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ等，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．４９，６０７−６３９（１９９
５）］，特開平７−１７３１２０号公報，特開平７−１
３８２１４号公報，特開平７−１７３１６６号公報，特
開平７−１７９４２９号公報，特開平７−２０７９３９
号公報，特開平７−１１２９５４号公報等に記載の化合
物が知られている．

【０００５】これらのスクアレン合成酵素阻害剤は，コ
レステロールの生合成を阻害することにより，動脈硬化
症等の治療薬として期待されるが，同時に，真菌の細胞
膜のステロールの生合成を阻害することにより真菌症治
療薬としても期待される．しかしながらスクアレン合成
酵素阻害剤が真菌症治療薬として利用された例は未だ無
い．

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】現在，深在性真菌症の
治療を目的に使用されている薬剤のうち，アスペルギル
ス属真菌に著効を示す薬剤は，アンホテリシンＢしかな
い．しかし，これは腎毒性など副作用が強く使用しにく
い薬剤である．現在，安全性の高い抗アスペルギルス薬
の開発が強く望まれている．又，従来の薬剤よりも副作
用が少なく安全で効果的な高コレステロール血症，高脂
血症，および動脈硬化症の治療薬も，現代社会で望まれ
ているものである．

【０００７】

【課題を解決するための手段】真菌細胞膜の必須構成成
分であるエルゴステロール及び高脂血症の原因となるコ
レステロールの生合成経路のうち，アセチル−ＣｏＡを
出発物質とする種々のイソプレン誘導体の生合成系から
ステロール生合成系に分岐する最初のステップを触媒す
る酵素であるスクアレン合成酵素を阻害すれば，ステロ
ール以外の生体に必要なイソプレン誘導体，即ち，ユビ
キノン，ヘムＡ，ドリコール，イソペンテニルｔＲＮ
Ａ，イソプロペニルプロテイン等の生合成を阻害するこ
となく，しかも，阻害により有害物質を蓄積せず，選択
的にステロールの生合成を抑制できるものと考えられ
る．そこで，本発明者らは，スクアレン合成酵素の阻害
剤を種々探索した結果，一般式（１）

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または
置換基を有していても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ
² は，置換基を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の
炭素数１−２０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基
を示す．但し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１
−３のアルキル基の場合，及び，共にベンジル基の場合
を除く．ジオキソラン環上の３個の炭素の立体配置は，
Ｒ配置またはＳ配置の何れでも良く，光学活性体，また
はラセミ体の何れでも良い）で表される化合物またはそ
の医薬として許容されうる塩が強いスクアレン合成酵素
阻害活性を示すことを見いだし本発明を完成した．

【００１０】即ち，本発明は，上記一般式（１）で表わ
される化合物またはその医薬として許容されうる塩に関
する．更に，本発明は，上記一般式（１）で表わされる
化合物またはその医薬として許容されうる塩を有効成分
とする医薬，スクアレン合成酵素阻害剤，感染症治療
剤，真菌症治療剤，高コレステロール血症，高脂血症又
は動脈硬化症の治療剤に関する．更に，本発明は，後記
一般式（３）で表される化合物と後記一般式（４）で表
される化合物とを反応させて合成される，後記一般式
（２）で表される化合物をカルボン酸に変換することを
特徴とする，一般式（１）で表される化合物の製造法に
関する．更に，本発明は後記一般式（２）で表される化
合物に関する．

【００１１】

【発明の実施の形態】Ａ¹ 及びＡ² の芳香環基として
は，フェニル基，ナフチル基，芳香族複素環基等が挙げ
られ，中でもフェニル基またはナフチル基が好ましい．
Ａ¹ 及びＡ² の置換基を有していても良い芳香環基の置
換基としては，フェノキシ基，フェニル基，ハロゲン原
子等が挙げられる．

【００１２】Ｘ¹ 及びＸ² の置換基を有していても良
い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２０の飽和又は不飽
和の２価の炭化水素残基としては，（ＣＨ₂ ）_n ：ｎ＝
１−２０等の直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２０のアル
キレン基等が挙げられ，又，置換基としては炭素数１−
３のアルコキシ基，フッ素，塩素等のハロゲン原子等が
挙げられる．

【００１３】Ａ¹ 又はＡ² が水素の時，好ましいＸ¹ Ａ
¹ ，Ｘ² Ａ² としては，−（ＣＨ₂）_n ＣＨ₃ ：ｎ＝５
〜１１等が挙げられる．Ａ¹ 又はＡ² が置換基を有して
いても良い芳香環基の時，好ましいＸ¹ Ａ¹ ，Ｘ² Ａ²
としては，３−フェニルプロピル，４−フェニルブチ
ル，５−フェニルペンチル，３−（β−ナフチル）プロ
ピル，ｐ−ターフェニルメチル等が挙げられる．

【００１４】式（１）で表される化合物のうち特に好ま
しいものは，Ａ¹ がフェニル基又はナフチル基でありＸ
¹ が炭素数２−６のアルキレン基でありＸ² Ａ² が炭素
数６−１２のアルキル基である化合物であり，中でも，
Ａ¹ がフェニル基又はナフチル基でありＸ¹ が炭素数３
−５のアルキレン基でありＸ² Ａ² が炭素数１０−１２
のアルキル基である化合物である．

【００１５】式（１）で表わされる化合物の医薬として
許容されうる塩としてはナトリウム塩，リチウム塩，カ
リウム塩等のアルカリ金属塩，マグネシウム塩，カルシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩又はアルミニウム塩等の
通常の塩が挙げられ，好ましくはナトリウム塩，リチウ
ム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，マグネシウム
塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられ
る．

【００１６】Ｒの炭素数１−６の低級アルキル基として
は，炭素数１ないし６の直鎖状または分岐状のアルキル
基が挙げられる．例えばメチル基，エチル基，イソプロ
ピル基，ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ペンチル基，ヘキシル基等が挙げられ，中でもメ
チル基，エチル基等が好ましい．Ｒの炭素数７−１０の
置換または無置換のアラルキル基としては，ベンジル
基，ｐ−メトキシベンジル基等，炭素数１−３のアルコ
キシ基，炭素数１−３のアルキル基等の置換基を有して
いてもよいベンジル基等が挙げられる．

【００１７】一般式（１）で表される化合物としては，
例えば，以下のような化合物が挙げられる． （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラ
ン （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラ
ン ｍｅｓｏ−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル−２−
（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラン （±）−４，５−トランス−４，５−ジカルボキシ−２
−ドデシル−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−
ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−｛５−（β−ナフチル）ペンチル｝−１，３−ジ
オキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−｛５−（α−ナフチル）ペンチル｝−１，３−ジ
オキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−｛５−
（２−クロロフェニル）ペンチル｝−２−ドデシル−
１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−｛５−
（３−クロロフェニル）ペンチル｝−２−ドデシル−
１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−｛５−
（４−クロロフェニル）ペンチル｝−２−ドデシル−
１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ｔ−ブチ
ル−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソ
ラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（１２−フェニルドデシル）−１，３−ジオキソ
ラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−（１１，
１１−ジメチルドデシル）−２−（５−フェニルペンチ
ル）−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−｛５−（２−フリル）ペンチル｝−１，３−ジオ
キソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−｛５−（３−フリル）ペンチル｝−１，３−ジオ
キソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ノニル−
２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（３−フェニルプロピル）−１，３−ジオキソラ
ン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−３，３−ビス
（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ヘキシル
−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ファルネ
シル−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキ
ソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ゲラニル
−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラ
ン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ビスホモ
ゲラニル−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジ
オキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ビスホモ
ゲラニル−２−ドデシル−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−ファルネシル−１，３−ジオキソラン （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−ゲラニル−１，３−ジオキソラン

【００１８】本発明の化合物は，何れも文献未記載の新
規化合物であり，例えば以下のようにして製造すること
ができる．

【００１９】

【化８】

【００２０】式中，Ａ¹ ，Ａ² ，Ｘ¹ ，Ｘ² ，は，前記
のとおりであり，Ｒは炭素数１−６の低級アルキル基又
は炭素数７〜１０の置換又は無置換のアラルキル基を示
し，一般式（３）における２個の不斉炭素及び一般式
（２），（１）のジオキソラン環上の３個の炭素の立体
配置は，Ｒ配置又はＳ配置の何れでもよく，又，一般式
（３），（２），（１）の化合物は光学活性体又はセラ
ミ体の何れでも良い。

【００２１】以下に各工程について説明する． ［第一工程］一般式（３）で表される酒石酸ジアルキル
エステル又はジアラルキルエステルを，溶媒中，酸触媒
存在下，一般式（４）で表されるケトンと反応させるこ
とにより，一般式（２）で表される１，３−ジオキソラ
ン誘導体を製造する工程である．

【００２２】反応に用いる溶媒としては，ベンゼン，ト
ルエン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒，ジクロロ
メタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒，テトラヒド
ロフラン，ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙
げられ，特にベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族
炭化水素系溶媒が好ましい．

【００２３】酸触媒としては，ｐ−トルエンスルホン
酸，カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類，アン
バーリスト１５，モンモリロナイトＫ１０等の酸性樹脂
類，トリメチルシリルトリフレート等のルイス酸類，硫
酸，塩酸等の無機酸類等が挙げられ，特に，アンバーリ
スト１５，ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい．

【００２４】一般式（４）で表わされる化合物に対して
一般式（３）で表わされる化合物を１〜１０倍当量用い
るのが好ましく，特に１〜５倍当量用いるのが好まし
い．酸触媒は一般式（４）で表される化合物に対して
０．０１〜１０倍当量用いるのが好ましく，特に０．１
〜５倍当量用いるのが好ましい．

【００２５】反応温度は通常−１０〜１５０°Ｃの範
囲，好ましくは，０〜１００°Ｃで，反応時間は通常
０．５−４８時間の範囲，好ましくは，１−２４時間で
行うのが良い．又，反応を促進させるために，モレキュ
ラーシーブを共存させて行うことができる．

【００２６】［第二工程］一般式（２）で表される１，
３−ジオキソラン誘導体のエステル部分を加水分解し，
一般式（１）で表される酒石酸誘導体を製造する工程で
ある．一般式（２）で表される１，３−ジオキソラン誘
導体を，溶媒中，塩基と反応させることにより，行われ
る．反応に用いる溶媒としては，メタノール，エタノー
ル等のアルコール系溶媒，エーテル，テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒，水等が挙げられ，特にテトラヒ
ドロフランと水の混合溶媒が好ましい．塩基としては，
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム等
が挙げられ，特に水酸化ナトリウムが好ましい．塩基
は，一般式（２）で表される化合物に対して１〜１００
倍当量用いるのが好ましく，特に２〜２０倍当量用いる
のが好ましい．反応温度は通常−１０〜１００°Ｃの範
囲，好ましくは，０−８０°Ｃで，反応時間は通常５分
〜２４時間の範囲，好ましくは通常０．５−５時間で行
うのが良い．

【００２７】一般式（１）の化合物又はその医薬として
許容されうる塩を医薬品として用いる場合は，通常，担
体，賦形剤，希釈剤，溶解補助剤等の製薬上許容し得る
添加剤と混合し，錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒，注射
剤，点滴剤，坐剤，ハップ剤，軟膏剤等の製剤形態で経
口又は非経口に安全に哺乳動物に投与し得る．製剤中の
一般式（１）の化合物又はその医薬として許容されうる
塩の割合は０．０１〜９９％であることが好ましい．投
与量は投与方法により異なるが，通常，０．０１〜２０
ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度である．

【００２８】

【実施例】以下に本発明化合物の製造例について，実施
例によりさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの例
によって何ら制限されるものではない．また，本発明化
合物の有用性を示すために，本発明の代表化合物の薬理
試験結果を試験例に示す．なお，実施例のＮＭＲ値は，
２００ＭＨｚＮＭＲを使用し，テトラメチルシランを内
部標準として測定した値である．

【００２９】実施例０１−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ドデシル−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−
ジオキソラン（０１−１）の合成 ディーン−スタークトラップ（水分分留受器）を付した
フラスコ中，１−フェニルオクタデカン−６−オン（３
７４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ），Ｌ−（＋）−酒石酸ジ
エチル（６７１ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ），ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ），モレキュラーシーブ４Ａ，および乾燥キシレンの
混合物を，４時間加熱還流する．減圧下溶媒を留去し，
残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，エーテルで抽
出する．エーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥する．無水硫酸マグネシウムを濾
去し，濾液の溶媒を留去して，得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，エーテル−ｎヘキ
サン，１：３０，１：７）により分離し，（４Ｒ，５
Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２−ドデシル
−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラ
ン（０１−１，６７ｍｇ，収率１２％）を得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２００−１．７４０（３０Ｈ，
ｍ），１．２９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．
３１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），４．２７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．６８３（２Ｈ，ｓ），７．１２０−７．３２
０（５Ｈ，ｍ）．

【００３０】実施例０１−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（５−フェニルペンチル）−１，３−ジオキソラ
ン（０１−２）の合成 氷冷撹拌下，（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエ
トキシ）−２−ドデシル−２−（５−フェニルペンチ
ル）−１，３−ジオキソラン（０１−１，６２ｍｇ，
０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍ
ｌ）溶液中に，２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ，
２．４ｍｍｏｌ）を加え，室温で６時間撹拌する．反応
液に水を加え，エーテルで洗浄する．氷冷撹拌下，水層
に２Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え，エー
テルで抽出する．エーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸マグネシウムで乾燥する．硫酸マグネシウ
ムを濾去し，減圧下溶媒を留去して，（４Ｒ，５Ｒ）−
４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル−２−（５−フェ
ニルペンチル）−１，３−ジオキソラン（０１−２，５
１ｍｇ，収率９２％）を得る．ここで，可能な場合に
は，得られた生成物を，ｎ−ヘキサン，エーテル等で洗
浄して，精製する． ＭＳ，ｍ／ｚ：４７５［Ｍ−Ｈ］^- ，９５１［２Ｍ−
Ｈ］^- ，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２００−１．５２０
（２４Ｈ，ｍ），１．５２０−１．７８０（６Ｈ，
ｍ），２．６００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．
７６９（２Ｈ，ｓ），７．１２０−７．３３０（５Ｈ，
ｍ），８．１２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．

【００３１】実施例０２−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ノニル−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオ
キソラン（０２−１）の合成 モレキュラーシーブを入れたソックスレー抽出器を付し
たフラスコ中，アルゴン雰囲気中，室温撹拌下，１−フ
ェニルテトラデカン−５−オン（３００ｍｇ，１．０４
ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−酒石酸ジエチル（６４３
ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）
溶液中に，アンバーリスト１５（０．５５ｇ，２．６０
ｍｍｏｌ）を加え，浴温１４５°Ｃで１０時間加熱還流
する．反応液にジクロロメタンを加えて希釈し，アンバ
ーリスト１５を濾去する．減圧下濾液の溶媒を留去し，
無色シロップ（０．８７ｇ）を得る．このものをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，５０ｍｌ，ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル，３９：１）により分離し，（４Ｒ，
５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２−ノニル
−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン
（０２−１，２２４ｍｇ，収率４５％）を無色シロップ
として得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８８１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．２００−１．８００（２
２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｘ１１），１．２９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．３１４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２．６１１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ ），４．２５
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），４．
２７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），
４．６８７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ−Ｘ２），７．１１０
−７．３３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）

【００３２】実施例０２−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ノニル−
２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン
（０２−２）の合成 室温撹拌下，（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエ
トキシ）−２−ノニル−２−（４−フェニルブチル）−
１，３−ジオキソラン（０２−１，２０９ｍｇ，０．４
３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液中
に，２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加
え，室温で５０分撹拌する．反応液に飽和食塩水を加
え，エーテルで洗浄する．氷冷撹拌下，水層に２Ｍ硫酸
水素カリウム水溶液を加え，エーテルで抽出する．エー
テル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する．硫酸ナト
リウムを濾去し，減圧下溶媒を留去して，（４Ｒ，５
Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ノニル−２−（４−
フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン（０２−２，
２１ｍｇ，収率１１％）を得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．２００−１．８００（２
２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ Ｘ１１），２．６０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ ），４．７６６（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨＯ−Ｘ２），７．１２０−７．３３０（５Ｈ，
ｍ，Ｐｈ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺ ，
４４３［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ，＋ＮａＣｌ）ｍ／ｚ：４４３
［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ，４６５［Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ］⁺ ，４８７
［Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ］⁺ ．

【００３３】実施例０３−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ドデシル−２−（３−フェニルプロピル）−１，３−
ジオキソラン（０３−１）の合成 １−フェニルヘキサデカン−４−オン（９６ｍｇ，０．
３０ｍｍｏｌ），Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（６３ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），モレキュラーシー
ブ４Ａ，および乾燥トルエンを，実施例０２−１と同様
に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエト
キシ）−２−ドデシル−２−（３−フェニルプロピル）
−１，３−ジオキソラン（０３−１，２９ｍｇ）を得
る．

【００３４】実施例０３−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（３−フェニルプロピル）−１，３−ジオキソラ
ン（０３−２）の合成 （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ドデシル−２−（３−フェニルプロピル）−１，３−
ジオキソラン（０３−１，２９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏ
ｌ），テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ），および２Ｎ
水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を，
実施例０１−２と同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，
５−ジカルボキシ−２−ドデシル−２−（３−フェニル
プロピル）−１，３−ジオキソラン（０３−２，１７ｍ
ｇ，収率６６％）を得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２４３（２０Ｈ，ｓ），１．６
２０−１．７８０（６Ｈ，ｍ），２．６０６（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），４．７０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１０
−７．３２０（５Ｈ，ｍ），７．３００−７．８００
（２Ｈ，ｂ）．

【００３５】実施例０４−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ドデシル−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジ
オキソラン（０４−１）の合成 １−フェニルヘプタデカン−５−オン（１６５ｍｇ，
０．５０ｍｍｏｌ），Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（３
０９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），モレキュ
ラーシーブ４Ａ，および乾燥キシレンを，実施例０１−
１と同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カ
ルボエトキシ）−２−ドデシル−２−（４−フェニルブ
チル）−１，３−ジオキソラン（０４−１，６５ｍｇ，
収率２５％）を得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８８０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２００−１．８００（２８Ｈ，
ｍ），１．２９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．
３１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），４．２７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．６８５（２Ｈ，ｓ），７．１１０−７．３２
０（５Ｈ，ｍ）．

【００３６】実施例０４−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ドデシル
−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン
（０４−２）の合成 （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ドデシル−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジ
オキソラン（０４−１，５９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏ
ｌ），テトラヒドロフラン（１．３ｍｌ），および２Ｎ
水酸化ナトリウム（１．３ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を，
実施例０１−２と同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，
５−ジカルボキシ−２−ドデシル−２−（４−フェニル
ブチル）−１，３−ジオキソラン（０４−２，５３ｍ
ｇ，定量的）を得る． ＭＳ，ｍ／ｚ：４６１［Ｍ−Ｈ］^- ，９２３［２Ｍ−
Ｈ］^- ， ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５０−１．８００（２８Ｈ，
ｍ），２．６１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．
７７５（２Ｈ，ｓ），７．１２０−７．３３０（５Ｈ，
ｍ），７．３００−７．８００（２Ｈ，ｂ）．

【００３７】実施例０５−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−
３，３−ビス（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキ
ソラン（０５−１）の合成 １，９−ジフェニルノナン−５−オン（１００ｍｇ，
０．３４０ｍｍｏｌ），Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル
（２８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ），アンバーリスト１
５（１８１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥ベンゼ
ン（１５ｍｌ）を，実施例０２−１と同様に処理し，
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−
３，３−ビス（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキ
ソラン（０５−１，７３ｍｇ，収率４５％）を淡黄色シ
ロップとして得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：１．２９８（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ Ｘ２），１．３５０−
１．７８０（１２Ｈ，ｍＣＨ₂ Ｘ６），２．５９９（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ Ｘ２），４．２５
６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＭｅＸ２），
４．６７８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ−Ｘ２），７．１１０
−７．３３０（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＸ２）．

【００３８】実施例０５−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−３，３−ビス
（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン（０５
−２）の合成 （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−
３，３−ビス（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキ
ソラン（０５−１，１１５ｍｇ，０．２３８ｍｍｏ
ｌ），テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ），および２Ｎ
水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を，
実施例０２−２と同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，
５−ジカルボキシ−３，３−ビス（４−フェニルブチ
ル）−１，３−ジオキソラン（０５−２，８１ｍｇ，収
率８０％）を無色個体として得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：１．３３０−１．８００
（１２Ｈ，ｍＣＨ₂ Ｘ６），２．５９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ Ｘ２），４．７５４（２Ｈ，
ｓ，−ＣＨＯ−Ｘ２），７．１１０−７．３２０（１０
Ｈ，ｍ，ＰｈＸ２）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］⁺ ，
２９３．

【００３９】実施例０６−１（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ヘキシル−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジ
オキソラン（０６−１）の合成 １−フェニルウンデカン−５−オン（２５０ｍｇ，１．
０１ｍｍｏｌ），Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（６２５
ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ），アンバーリスト１５（５３
７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ），モレキュラーシーブ４Ａ
および乾燥ベンゼン（２０ｍｌ）を，実施例０２−１と
同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボ
エトキシ）−２−ヘキシル−２−（４−フェニルブチ
ル）−１，３−ジオキソラン（０６−１，２０７ｍｇ，
収率４７％）を無色シロップとして得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．２２０−１．７８５（１
６Ｈ，ｍＣＨ₂ Ｘ８），１．２９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．３１３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２．６１０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ ），４．２５
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），４．
２７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），
４．６８７（２Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ−Ｘ２），７．１１０
−７．３３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．

【００４０】実施例０６−２（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジカルボキシ−２−ヘキシル
−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジオキソラン
（０６−２）の合成 （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（カルボエトキシ）−２
−ヘキシル−２−（４−フェニルブチル）−１，３−ジ
オキソラン（０６−１，１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ），テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ），および２Ｎ
水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を，
実施例０２−２と同様に処理し，（４Ｒ，５Ｒ）−４，
５−ジカルボキシ−２−ヘキシル−２−（４−フェニル
ブチル）−１，３−ジオキソラン（０６−２，８１ｍ
ｇ，収率９３％）を無色シロップとして得る． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ：０．８７９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｍｅ），１．２００−１．８２０（１
６Ｈ，ｍＣＨ₂ Ｘ８），２．６１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂ ），４．７７８（２Ｈ，ｓ，−
ＣＨＯ−Ｘ２），６．８４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＣＯ
ＯＨＸ２），７．１２０−７．３３０（５Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］⁺ ，
４０１［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ，７５７［２Ｍ＋Ｈ］⁺ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ，＋ＮａＣｌ）ｍ／ｚ：４０１
［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ，４２３［Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ］⁺ ，４４５
［Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ］⁺ ．

【００４１】試験例１スクアレン合成酵素阻害活性の測定 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の試験例２，及び試
験例３で示した酵素液を使用して次のように測定した．
０．１２５μＣｉ／ｍｌの［１−³ Ｈ］ファルネシルピ
ロリン酸（ＮＥＮ １５Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ），４．８４
ｍＭ ファルネシルピロリン酸，１ｍＭのＮＡＤＰＨ
（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸），５．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ，１１ｍＭ ＫＦ，３ｍ
Ｍ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）１ｍｇスクアレン，
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬
剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液）を含む溶液（全量 ２０
０μｌ）に，試験例２，及び試験例３で調製した酵素液
（蛋白量：真菌由来の酵素の場合 ２〜５μｇ，哺乳類
由来の酵素の場合 ２０〜５０μｇ）を添加し，３０゜
Ｃで３０分間反応させた． ２００μｌのエタノ−ルを
加え反応を停止し，４００μｌのヘプタンを添加して混
合した．遠心分離後ヘプタン層を回収し，液体シンチレ
−ションカウンタ−にてその放射活性を測定した．スク
アレン合成酵素阻害活性の％阻害は，式： ｛１−（試料−ブランク）／（対照−ブランク）｝×１
００ によって計算した．試験化合物の濃度対％阻害の対数を
プロットすることによりＩＣ₅₀値を決定した．ＩＣ₅₀は
かかるプロットから決定される５０％阻害を与える阻害
物質の濃度である．

【００４２】スクアレン合成酵素の調製 試験例２真菌の酵素の調製 真菌はＹＰＧ［０．５％バクトイ−ストエキストラクト
（Ｂａｃｔｏｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ， Ｄｉｆｃ
ｏ），１％バクトペプトン（Ｂａｃｔｏ ｐｅｐｔｏｎ
ｅ， Ｄｉｆｃｏ）および２％グルコ−ス］培地で対数
期後期まで培養後，菌体を低速回転（１５００×ｇ，５
分，４゜Ｃ）により集め，０．１Ｍリン酸バッファ−
（ｐＨ７．０）で洗浄した．菌体を細胞破砕用バッファ
−［０．１Ｍリン酸バッファ−（ｐＨ７．０）， ３０
ｎＭニコチンアミド， ５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ， ５ｍＭ
グルタチオン］に均一に懸濁し，超音波破砕器で氷温
下，ソニケ−ション（１分× １０回）し，細胞を破砕
した．これを低速遠心にかけて未破砕の菌体を取り除い
た後，更に８０００×ｇ（４゜Ｃ）の遠心にかけてその
上清を分離した．これを酵素液とし，蛋白量を定量した
後，小分けして−８０゜Ｃに保存した．

【００４３】試験例３ラットの酵素の調製 ラットの肝臓の酵素液調製は以下のようにした．ラット
を脱血後，肝臓を摘出し，氷冷したホモジネ−ションバ
ッファ−［５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４）， ４０
ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ， １ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジア
ミン四酢酸），１０ｍＭ ２−メルカプトエタノ−ル］
を肝臓 ５ｇ 当たり １０ｍｌ加え，はさみを用いて
細かく切り刻んだ．これを氷中にてテフロンホモジナイ
ザ−で５０往復することにより，ホモジナイズした．遠
心（５０００×ｇ， １０分，４゜Ｃ）して得られた上
清をガ−ゼで濾過し，更に １５０００×ｇ， １５
分， ４゜Ｃの遠心を行い，上清をガ−ゼにて濾過し
た．これを酵素液とし，蛋白量を定量した後，小分けし
て−８０゜Ｃに保存した．

【００４４】試験例４液体ミクロ希釈法による抗真菌活性の測定 真菌に対する活性は ９６穴プレートを用いた液体ミク
ロ希釈法により求めた．化合物は ＤＭＳＯに ５ｍｇ
／ｍｌで溶解したのち ＤＭＳＯにより ２倍希釈列を
作製し，マイクロプレートの各ウェルに １μｌずつ分
注した．マイクロプレートの各ウェルに ＲＰＭＩ培地
（０．１６５Ｍの ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパンスルホン酸）によりｐＨ７．０に調整したＲＰ
ＭＩ１６４０培地）または ＳＤＢ（Ｓａｂｏｕｒａｕ
ｄ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ｂｒｏｔｈ）［１％ バクトペ
プトン（Ｂａｃｔｏ ｐｅｐｔｏｎｅ， Ｄｉｆｃｏ）
および ２％グルコ−ス］培地を ９９μｌずつ分注し
た．カンジダ・アルビカンスは ＹＰＧＡ［０．５％バ
クトイ−ストエキストラクト（Ｂａｃｔｏ ｙｅａｓ
ｔ ｅｘｔｒａｃｔ， Ｄｉｆｃｏ），１％ バクトペ
プトン（Ｂａｃｔｏｐｅｐｔｏｎｅ， Ｄｉｆｃｏ），
１．５％バクトアガー（Ｂａｃｔｏ ａｇａｒ， Ｄｉ
ｆｃｏ）および ２％グルコ−ス］斜面培地で１日また
は２日間培養後，菌体を ＲＰＭＩ培地または ＳＤＢ
培地に縣濁し，２×１０３細胞／ｍｌとした．アスペル
ギルス・フミガツス胞子は十分に胞子形成された ＰＤ
Ａ（ｐｏｔａｔｏ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ）斜面
培地から０．０５％の Ｔｗｅｅｎ ８０を含む生理食
塩水で回収し，接種菌 ５×１０³ 胞子／ｍｌを得るよ
うに培地で希釈した．接種菌液をそれぞれ １００μｌ
ずつマイクロプレートの各ウェルに分注した．試験され
る最終薬剤濃度は ２５〜０．２μｇ／ｍｌの範囲にあ
った．カンジダについてはマイクロプレートを ３５゜
Ｃで １５〜２４時間インキュベーション後にマイクロ
プレートリーダーにて濁度を測定し，薬剤なしコントロ
ールに比較し増殖が ５０％阻害された濃度（ＩＣ₅₀）
を求めた．アスペルギルスについては ２７゜Ｃで ４
８〜３６時間インキュベーション後に濁度を測定し，Ｉ
Ｃ₅₀を求めた．

【００４５】スクアレン合成酵素阻害活性及び抗真菌活
性 表１に代表的な実施例化合物のスクアレン合成酵素阻害
活性（ＩＣ₅₀値）データを示す．

【００４６】

【表１】

【００４７】表２に代表的な実施例化合物の抗真菌活性
（ＩＣ₅₀値）データを示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物は，強いスクアレン合成酵
素阻害活性を有し，カンジダ属，アスペルギルス属，ク
リプトコックス属，ムコール属等に属する真菌による真
菌症の治療剤等の感染症治療剤，又は，高コレステロー
ル血症，高脂血症又は動脈硬化症等の循環器疾患の治療
剤等の医薬品として有用である．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 池田 龍治 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 高塩 一俊 群馬県高崎市岩鼻町239

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
   ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
   を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
   ０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基を示す．但
   し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１−３のアル
   キル基の場合，及び，共にベンジル基の場合を除く．ジ
   オキソラン環上の３個の炭素の立体配置は，Ｒ配置また
   はＳ配置の何れでも良く，光学活性体，またはラセミ体
   の何れでも良い）で表される化合物またはその医薬とし
   て許容されうる塩．
2. 【請求項２】 Ａ¹ がフェニル基又はナフチル基であ
   り，Ｘ¹ が炭素数２〜６のアルキレン基であり，Ｘ² Ａ
   ² が炭素数６〜１２のアルキル基である請求項１記載の
   化合物またはその医薬として許容されうる塩．
3. 【請求項３】 Ａ¹ がフェニル基又はナフチル基であ
   り，Ｘ¹ が炭素数３〜５のアルキレン基であり，Ｘ² Ａ
   ² が炭素数１０〜１２のアルキル基である請求項１記載
   の化合物またはその医薬として許容されうる塩．
4. 【請求項４】 請求項１，２又は３記載の化合物または
   その医薬として許容されうる塩を有効成分とする医薬．
5. 【請求項５】 請求項１，２又は３記載の化合物または
   その医薬として許容されうる塩を有効成分とするスクア
   レン合成酵素阻害剤．
6. 【請求項６】 請求項１，２又は３記載の化合物または
   その医薬として許容されうる塩を有効成分とする感染症
   治療剤．
7. 【請求項７】 請求項１，２又は３記載の化合物または
   その医薬として許容されうる塩を有効成分とする真菌症
   治療剤．
8. 【請求項８】 請求項１，２又は３記載の化合物または
   その医薬として許容されうる塩を有効成分とする高コレ
   ステロール血症，高脂血症又は動脈硬化症の治療剤．
9. 【請求項９】 一般式（３） 【化２】 （式中，Ｒは炭素数１−６の低級アルキル基，または炭
   素数７−１０の置換または無置換のアラルキル基を示
   す．また，２個の不斉炭素の立体配置は，Ｒ配置または
   Ｓ配置の何れでも良く，光学活性体，またはラセミ体の
   何れでも良い）で表される化合物と，一般式（４） 【化３】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
   ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
   を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
   ０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基を示す．但
   し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１−３のアル
   キル基の場合，及び，共にベンジル基の場合を除く）で
   表される化合物とを反応させて合成される，一般式
   （２） 【化４】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
   ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
   を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
   ０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基を示す．但
   し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１−３のアル
   キル基の場合，及び，共にベンジル基の場合を除く．Ｒ
   は炭素数１−６の低級アルキル基，または炭素数７−１
   ０の置換または無置換のアラルキル基を示す．また，ジ
   オキソラン環上の３個の炭素の立体配置は，Ｒ配置また
   はＳ配置の何れでも良く，光学活性体，またはラセミ体
   の何れでも良い）で表される化合物をカルボン酸に変換
   することを特徴とする，一般式（１） 【化５】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
   ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
   を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
   ０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基を示す．但
   し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１−３のアル
   キル基の場合，及び，共にベンジル基の場合を除く．ジ
   オキソラン環上の３個の炭素の立体配置は，Ｒ配置また
   はＳ配置の何れでも良く，光学活性体，またはラセミ体
   の何れでも良い）で表される化合物の製造法．
10. 【請求項１０】 一般式（２） 【化６】 （式中，Ａ¹ 及びＡ² は，各々水素または置換基を有し
    ていても良い芳香環基を示す．Ｘ¹ 及びＸ² は，置換基
    を有していても良い，直鎖又は分岐鎖状の炭素数１−２
    ０の飽和又は不飽和の２価の炭化水素残基を示す．但
    し，Ａ¹ Ｘ¹ 及びＡ² Ｘ² が，共に炭素数１−３のアル
    キル基の場合，及び，共にベンジル基の場合を除く．Ｒ
    は炭素数１−６の低級アルキル基，または炭素数７−１
    ０の置換または無置換のアラルキル基を示す．また，ジ
    オキソラン環上の３個の炭素の立体配置は，Ｒ配置また
    はＳ配置の何れでも良く，光学活性体，またはラセミ体
    の何れでも良い）で表される化合物．