JPH10298173A - Production of 4-hydroxy-2-butenolides - Google Patents
Production of 4-hydroxy-2-butenolidesInfo
- Publication number
- JPH10298173A JPH10298173A JP12638097A JP12638097A JPH10298173A JP H10298173 A JPH10298173 A JP H10298173A JP 12638097 A JP12638097 A JP 12638097A JP 12638097 A JP12638097 A JP 12638097A JP H10298173 A JPH10298173 A JP H10298173A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- mol
- reaction
- formula
- glyoxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式（１）[0001] The present invention relates to the following formula (1):
【０００２】[0002]
【化２】 Embedded image
【０００３】（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を
表す）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の
製造方法に関する。本発明の製造方法によって得られる
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類は、例えば、にきび
の治療など用いられる１３−シスレチノイン酸などの１
３−シスレチノイン酸類の合成中間体として有用であ
る。(Wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group) and a method for producing 4-hydroxy-2-butenolides represented by the formula: 4-Hydroxy-2-butenolides obtained by the production method of the present invention include, for example, 1-cis-retinoic acid and the like used for treatment of acne and the like.
It is useful as an intermediate for synthesizing 3-cis retinoic acids.
【０００４】[0004]
【従来の技術】上記の４−ヒドロキシ−２−ブテノリド
類の１種である４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテ
ノリドは公知物質であり、例えば、以下の、などの
方法によって製造することができる。 グリオキシル酸とプロパナールをモルホリン塩酸塩の
存在下に反応させる方法〔J. Org. Chem., 46, 4889 (1
981) 参照〕。 β−ホルミルクロトン酸メチルを、β−ホルミルクロ
トン酸メチル１モルに対して０．１〜２モルとなる量の
塩化水素を含有する塩酸水で、９０〜１１０℃にて０．
５〜２４時間処理する方法（特開平８−２６９０３８号
公報参照）。2. Description of the Related Art One of the above-mentioned 4-hydroxy-2-butenolides, 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide, is a known substance and can be produced, for example, by the following method. it can. A method of reacting glyoxylic acid and propanal in the presence of morpholine hydrochloride [J. Org. Chem., 46 , 4889 (1
981). Methyl β-formylcrotonate is prepared by adding 0.1 to 2 mol of hydrogen chloride to 1 mol of methyl β-formylcrotonate in hydrochloric acid at 90 to 110 ° C.
A method in which the treatment is performed for 5 to 24 hours (see JP-A-8-269038).
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、J. Or
g. Chem., 46, 4889 (1981) に記載された方法は、マン
ニッヒ反応による縮合物である２−Ｎ−モルホリノ−３
−メチル−４−ヒドロキシブタノリドを経由して反応が
進行するので、収率よく目的化合物を得るためにはモル
ホリン塩酸塩をグリオキシル酸と等モル量使用すること
が必要であり、このことが製造コストの増大につなが
る。なお、J. Org. Chem., 46, 4889 (1981)には、モル
ホリン塩酸塩を使用せず、塩化水素のみの存在下にグリ
オキシル酸とプロパナールを直接アルドール縮合させる
と、複雑な組成の反応混合物が得られ、４−ヒドロキシ
−３−メチル−２−ブテノリドの収率は８％であること
が開示されている。一方、上記特開平８−２６９０３８
号公報に記載された方法では、β−ホルミルクロトン酸
メチルはグリオキシル酸メチルとプロパナールのアルド
ール縮合によって調製する必要があるため、該方法は複
数の反応工程を要することとなり、中間物であるβ−ホ
ルミルクロトン酸メチルの単離等製造工程上の操作が煩
雑となる。[Problems to be solved by the invention] However, J. Or
g. Chem., 46 , 4889 (1981) describes a 2-N-morpholino-3 which is a condensate obtained by a Mannich reaction.
Since the reaction proceeds via -methyl-4-hydroxybutanolide, it is necessary to use morpholine hydrochloride in an equimolar amount with glyoxylic acid in order to obtain the desired compound in good yield. This leads to an increase in manufacturing costs. In J. Org. Chem., 46 , 4889 (1981), glyoxylic acid and propanal are directly aldol-condensed in the presence of hydrogen chloride alone without using morpholine hydrochloride. A mixture was obtained and the yield of 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide was disclosed to be 8%. On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No.
In the method described in the above publication, it is necessary to prepare methyl β-formylcrotonate by aldol condensation of methyl glyoxylate and propanal, so that the method requires a plurality of reaction steps, and the intermediate β -The operations in the production process, such as isolation of methyl formyl crotonate, are complicated.
【０００６】しかして本発明は、４−ヒドロキシ−３−
メチル−２−ブテノリドを包含する上記の式（１）で示
される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポット
で、簡便、安価かつ好収率に製造することのできる工業
的に有利な方法を提供することを課題とする。Thus, the present invention relates to 4-hydroxy-3-
Provided is an industrially advantageous method capable of producing 4-hydroxy-2-butenolides represented by the above formula (1) including methyl-2-butenolide in one pot, simply, inexpensively, and in good yield. The task is to
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
課題は、グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れるアルデヒドを、触媒量の脂肪族アミンの存在下に水
中で反応させ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪
族アミン１モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水
素の存在下に加熱することを特徴とする、下記の式
（１）According to the present invention, the above-mentioned object is achieved by treating glyoxylic acid with the following formula (2) R-CH 2 -CHO (2) wherein R is a hydrogen atom or an alkyl group. Is reacted in water in the presence of a catalytic amount of an aliphatic amine, and the resulting reaction mixture is then treated with hydrogen chloride in an amount of from 1 to 10 mol per mol of the above aliphatic amine. Wherein the compound is heated in the presence of
【０００８】[0008]
【化３】 Embedded image
【０００９】（式中、Ｒは上記定義のとおりである）で
示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法
を提供することによって解決される。The problem is solved by providing a method for producing 4-hydroxy-2-butenolides represented by the formula (wherein R is as defined above).
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】本発明において出発原料として使
用されるグリオキシル酸としては、市販品を使用するこ
とができ、入手容易な濃度が３０〜６０％のグリオキシ
ル酸水溶液をそのまま使用してもよい。また、グリオキ
シル酸の一水和物など、結晶水を有するものも使用可能
である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As the glyoxylic acid used as a starting material in the present invention, a commercially available product can be used, and a readily available aqueous solution of glyoxylic acid having a concentration of 30 to 60% may be used as it is. . Further, those having water of crystallization such as glyoxylic acid monohydrate can also be used.
【００１１】また、本発明において原料として使用され
るアルデヒドを表す式（２）および目的化合物である４
−ヒドロキシ−２−ブテノリド類を表す式（１）におい
て、Ｒが表すアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、イソプロピル基などが挙げられるが、それら
の中でも炭素数が１〜３のものが好ましい。Further, the formula (2) representing the aldehyde used as a raw material in the present invention and the target compound 4
In the formula (1) representing -hydroxy-2-butenolide, examples of the alkyl group represented by R include a methyl group,
Examples thereof include an ethyl group and an isopropyl group, and among them, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable.
【００１２】ここで、式（２）で示されるアルデヒドの
具体例を示せば、アセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、ペンタナール、イソバレラールなどが挙げら
れる。Here, specific examples of the aldehyde represented by the formula (2) include acetaldehyde, propanal, butanal, pentanal, isovaleral and the like.
【００１３】式（２）で示されるアルデヒドの使用量
は、特に限定されるものではないが、グリオキシル酸１
モルに対し、通常０．７〜２モル、好ましくは０．９〜
１．４モルの範囲である。The amount of the aldehyde represented by the formula (2) is not particularly limited, but may be glyoxylic acid 1
0.7 to 2 mol, preferably 0.9 to 2 mol, per mol.
It is in the range of 1.4 moles.
【００１４】本発明で使用する脂肪族アミンとしては、
一級アミン、二級アミンおよび三級アミンのいずれを使
用してもよく、例えば、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、モル
ホリン、ジエタノールアミンなどが挙げられるが、これ
らの中でも二級アミンが好ましく、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、モルホリンなどがより好ましい。The aliphatic amine used in the present invention includes:
Any of primary, secondary and tertiary amines may be used, for example, ethylamine, diethylamine, triethylamine, n-propylamine, di-n-
Propylamine, tri-n-propylamine, isopropylamine, diisopropylamine, triisopropylamine, n-butylamine, di-n-butylamine, tri-n-butylamine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, diethanolamine, and the like. Of these, secondary amines are preferred, and di-n-butylamine, morpholine and the like are more preferred.
【００１５】脂肪族アミンの使用量は、グリオキシル酸
と式（２）で示されるアルデヒドのアルドール反応にお
いて触媒としての作用を発揮し得る量であり、グリオキ
シル酸１モルに対して、通常１〜１００ミリモル、好ま
しくは、２〜５０ミリモルの範囲である。The amount of the aliphatic amine used is such that it can exert a catalytic action in the aldol reaction between glyoxylic acid and the aldehyde of the formula (2), and is usually from 1 to 100 per mol of glyoxylic acid. Mmol, preferably in the range of 2 to 50 mmol.
【００１６】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、水中で実施される。水の使用量は、特
に制限されるものではないが、反応の容積効率および操
作性の観点から、グリオキシル酸に対して通常０．２〜
１０倍重量、好ましくは０．５〜３倍重量となる量であ
る。The reaction between glyoxylic acid and the aldehyde of the formula (2) is carried out in water. The amount of water used is not particularly limited, but from the viewpoint of the volumetric efficiency and operability of the reaction, it is usually 0.2 to 0.2 glyoxylic acid.
The amount is 10 times the weight, preferably 0.5 to 3 times the weight.
【００１７】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、グリオキシル酸、式（２）で示される
アルデヒド、脂肪族アミンおよび水の混合物を所定の温
度で攪拌する方法など、常法に従って実施することがで
きる。The reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2) is carried out according to a conventional method such as a method of stirring a mixture of glyoxylic acid, the aldehyde represented by the formula (2), an aliphatic amine and water at a predetermined temperature. Can be implemented.
【００１８】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、通常５０〜１２０℃の範囲の温度で実
施される。また、グリオキシル酸と式（２）で示される
アルデヒドの反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの圧力
下で実施してもよいが、常圧下で実施するのが簡便であ
る。The reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2) is usually carried out at a temperature in the range of 50 to 120 ° C. The reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2) may be carried out under any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure, but it is convenient to carry out the reaction under normal pressure.
【００１９】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応では、ガスクロマトグラフィー等の手段を
用いて反応混合物の組成を分析することによっても反応
の進行を確認することができるが、反応混合物の還流を
維持しながら反応を実施する場合、反応混合物の温度の
変化により反応の進行を確認することができる。例え
ば、グリオキシル酸とプロパナールの反応では、反応開
始時は原料であるプロパナールの沸点付近の温度で還流
が始まるが、プロパナールが消費され反応が進行すると
共に反応混合物の温度の上昇が観察され、通常反応混合
物の温度が９５〜１０５℃となった時点で反応は完結す
る。この時点で反応混合物を分析すると、トランス−β
−ホルミルクロトン酸および４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２−ブテノリドの生成が確認できる。両者の比率
は、通常、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：１〜５：
１（モル比）である。In the reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2), the progress of the reaction can be confirmed by analyzing the composition of the reaction mixture using a means such as gas chromatography. When the reaction is carried out while maintaining reflux, the progress of the reaction can be confirmed by a change in the temperature of the reaction mixture. For example, in the reaction between glyoxylic acid and propanal, at the start of the reaction, reflux starts at a temperature near the boiling point of the raw material propanal, but as the propanal is consumed and the reaction proceeds, an increase in the temperature of the reaction mixture is observed. The reaction is usually completed when the temperature of the reaction mixture reaches 95 to 105 ° C. Analysis of the reaction mixture at this point shows that trans-β
-Formation of formylcrotonic acid and 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide can be confirmed. The ratio of the two is usually trans-β-formylcrotonic acid: 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide = 1: 1 to 5:
1 (molar ratio).
【００２０】本発明では、以上の方法によって得られた
反応混合物を、グリオキシル酸と式（２）で示されるア
ルデヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに
対して１〜１０モルとなる量の塩化水素の存在下に加熱
する。この際、通常、グリオキシル酸と式（２）で示さ
れるアルデヒドの反応によって得られた反応混合物をそ
のまま使用する。なお、所望により、グリオキシル酸と
式（２）で示されるアルデヒドの反応によって得られた
反応混合物から未反応原料や溶媒の一部を蒸留等の公知
の手段によって除去したものを使用しても差し支えな
い。In the present invention, the reaction mixture obtained by the above method is used in an amount of 1 to 10 mol per 1 mol of the aliphatic amine used in the reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2). Heat in the presence of hydrogen chloride. At this time, the reaction mixture obtained by the reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2) is usually used as it is. If desired, unreacted raw materials and a part of the solvent may be removed from the reaction mixture obtained by the reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2) by a known means such as distillation. Absent.
【００２１】上記において塩化水素の使用量は、グリオ
キシル酸と式（２）で示されるアルデヒドの反応におい
て使用した脂肪族アミン１モルに対して１〜１０モルと
なる量であることが必要である。塩化水素の使用量が上
記の範囲より少ないと、式（１）で示される４−ヒドロ
キシ−２−ブテノリド類を収率よく得ることができな
い。また、塩化水素の使用量が上記の範囲より多いと、
式（１）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類
の製造コストが増大し、経済性が失われる。塩化水素の
使用量は、グリオキシル酸と式（２）で示されるアルデ
ヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに対し
て２〜８モルとなる量であることが好ましい。塩化水素
は、通常水溶液、すなわち塩酸の形で使用される。この
場合、その濃度は特に限定されるわけではなく、濃塩
酸、希塩酸のいずれを使用することも可能である。In the above, the amount of hydrogen chloride used is required to be 1 to 10 mol per 1 mol of the aliphatic amine used in the reaction of glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2). . If the amount of hydrogen chloride used is less than the above range, 4-hydroxy-2-butenolide represented by the formula (1) cannot be obtained in good yield. Also, if the usage of hydrogen chloride is more than the above range,
The production cost of the 4-hydroxy-2-butenolide represented by the formula (1) increases, and the economical efficiency is lost. The amount of hydrogen chloride used is preferably 2 to 8 mol per 1 mol of the aliphatic amine used in the reaction between glyoxylic acid and the aldehyde represented by the formula (2). Hydrogen chloride is usually used in the form of an aqueous solution, ie hydrochloric acid. In this case, the concentration is not particularly limited, and either concentrated hydrochloric acid or diluted hydrochloric acid can be used.
【００２２】また、加熱に際しての反応温度は、通常９
５〜１２０℃であるが、反応混合物の還流が維持される
ような条件下で実施するのが簡便である。The reaction temperature for heating is usually 9
The temperature is 5 to 120 ° C, but it is convenient to carry out the reaction under such conditions that the reflux of the reaction mixture is maintained.
【００２３】なお、本発明において、グリオキシル酸と
式（２）で示されるアルデヒドを、最初から脂肪族アミ
ンと塩酸が同時に存在する条件下で反応させると、副反
応によって高沸点縮合物の生成量が増加し、目的化合物
の収率が低下する。In the present invention, when glyoxylic acid and an aldehyde represented by the formula (2) are reacted from the beginning under conditions in which an aliphatic amine and hydrochloric acid are present at the same time, the amount of a high-boiling condensate formed by a side reaction is increased. And the yield of the target compound decreases.
【００２４】このようにして塩化水素の存在下での反応
によって得られた反応混合物からの式（１）で示される
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の分離取得は、例え
ば、反応混合物から常圧または減圧下に水等の低沸点成
分を留去し、得られた残渣を蒸留あるいは晶析によって
精製する方法、などの常法に従って実施することができ
る。The separation and acquisition of the 4-hydroxy-2-butenolide represented by the formula (1) from the reaction mixture obtained by the reaction in the presence of hydrogen chloride in this manner can be performed, for example, by subjecting the reaction mixture to normal pressure. Alternatively, it can be carried out according to a conventional method such as a method of distilling low boiling components such as water under reduced pressure, and purifying the obtained residue by distillation or crystallization.
【００２５】[0025]
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be described below in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００２６】実施例１ 還流ヘッドを備えた内容積３００ｍｌの三口フラスコ
に、グリオキシル酸７４ｇ（１モル）を含有する水溶液
１８５ｇ、プロパナール６９．６ｇ（１．２モル）およ
びモルホリン２．６ｍｌ（３０ミリモル）を室温下に仕
込み、得られた混合物を常圧下で加熱したところ、内温
が５６℃となった時点で還流が始まった。その後、還流
が維持されるように加熱を続けたところ、還流が始まっ
てから９時間経過後に、内温は１００℃にまで上昇し
た。この時点での反応液を少量サンプリングして下記の
条件にてガスクロマトグラフィーで分析したところ、ト
ランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ブテノリドが生成しており、両者の比率
は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド＝２．６：１（モル
比）であることが分かった。Example 1 185 g of an aqueous solution containing 74 g (1 mol) of glyoxylic acid, 69.6 g (1.2 mol) of propanal and 2.6 ml (30 mol) of morpholine were placed in a 300 ml three-necked flask equipped with a reflux head. (Mmol) was charged at room temperature, and the resulting mixture was heated under normal pressure. When the internal temperature reached 56 ° C, reflux started. Thereafter, when heating was continued to maintain the reflux, the internal temperature rose to 100 ° C. 9 hours after the start of the reflux. When a small amount of the reaction solution at this time was sampled and analyzed by gas chromatography under the following conditions, trans-β-formylcrotonic acid and 4-hydroxy-3
-Methyl-2-butenolide is produced, and the ratio of both is trans-β-formylcrotonic acid: 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide = 2.6: 1 (molar ratio). Do you get it.
【００２７】ガスクロマトグラフィー分析条件 カラム ： Thermon 1000 Chromosorb AW DMCS
（商品名）（Ｈ3ＰＯ4を０．５％含む）、長さ１ｍ カラム温度： ８０℃→２００℃（昇温速度：１０℃／
分） インジェクション温度： ２００℃ キャリヤーガス： 窒素 検出器 ： ＦＩＤ検出器 Gas chromatography analysis conditions Column: Thermon 1000 Chromosorb AW DMCS
(Trade name) (containing 0.5% of H 3 PO 4 ), length 1m Column temperature: 80 ° C → 200 ° C (heating rate: 10 ° C /
Min) Injection temperature: 200 ° C Carrier gas: Nitrogen Detector: FID detector
【００２８】上記で得られた反応混合物に２３％塩酸３
０ｇ〔塩化水素を６．９ｇ（１８９ミリモル）含有す
る〕を加え、その後さらに１．５時間加熱還流を続け
た。この時点での反応液を少量サンプリングして上記と
同様にしてガスクロマトグラフィーで分析したところ、
トランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリドの比率は、トランス−β−
ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキシ−３−メチル−２
−ブテノリド＝１：６６（モル比）となっていることが
分かった。反応系を減圧にしてさらに加熱を続け、この
反応混合物から低沸点留分を留去して、粗４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド１２２．８ｇ（純度：
８１．３％、収率：８７．５％）を得た。The reaction mixture obtained above was added to 23% hydrochloric acid 3
Then, 0 g [containing 6.9 g (189 mmol) of hydrogen chloride] was added thereto, and the mixture was further refluxed for 1.5 hours. When a small amount of the reaction solution at this time was sampled and analyzed by gas chromatography in the same manner as above,
Trans-β-formylcrotonic acid and 4-hydroxy-
The ratio of 3-methyl-2-butenolide is trans-β-
Formylcrotonic acid: 4-hydroxy-3-methyl-2
-Butenolide = 1: 66 (molar ratio) was found. The reaction system was further heated under reduced pressure, and a low-boiling fraction was distilled off from the reaction mixture to obtain 122.8 g of crude 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide (purity:
81.3%, yield: 87.5%).
【００２９】上記で得られた粗４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ブテノリドの１１５．８ｇを薄膜蒸留装置で
減圧蒸留する（温度：１２０〜１５０℃、圧力１．０〜
２．０ｍｍＨｇ）ことにより、４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ブテノリド（純度９８．５％）に対応する留
分を６３．３７ｇ得るとともに、蒸留残渣として純度６
４．１％の４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドを４２．５ｇ得た。115.8 g of the crude 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide obtained above is distilled under reduced pressure with a thin-film distillation apparatus (temperature: 120 to 150 ° C., pressure: 1.0 to 1.0).
2.0 mmHg) to obtain 63.37 g of a fraction corresponding to 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide (purity 98.5%), and a purity of 6 as a distillation residue.
42.5 g of 4.1% 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide was obtained.
【００３０】実施例２ 実施例１においてモルホリン２．６ｍｌに代えてジブチ
ルアミン３．８７ｇ（３０ミリモル）を用いたこと以外
は、実施例１と同様の操作を行い、粗４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリド１２８．８ｇ（純度：７
１．３％、収率:８０．５％）を得た。Example 2 The procedure of Example 1 was repeated, except that 3.87 g (30 mmol) of dibutylamine was used in place of 2.6 ml of morpholine.
128.8 g of 3-methyl-2-butenolide (purity: 7
1.3%, yield: 80.5%).
【００３１】比較例１ 還流ヘッドを備えた内容積３００ｍｌの三口フラスコに
グリオキシル酸７４ｇを含有する水溶液１８５ｇ、プロ
パナール６９．６ｇ、モルホリン３．３６ｇ（３８ミリ
モル）および３６％塩酸５．０７ｇ〔塩化水素を１．８
３ｇ（５０ミリモル）含有する〕を室温下に仕込み、得
られた混合物を、還流が維持されるようにして常圧下で
加熱したところ、加熱を開始してから１０時間後に内温
が１００℃となった。得られた反応混合物を室温まで冷
却し、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィーで
分析したところ、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブ
テノリドの生成量は６３．１５ｇ（５５．４ミリモル、
収率：５５．４％）であり、トランス−β−ホルミルク
ロトン酸と４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドの比率は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−
ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：９（モ
ル比）であることが分かった。COMPARATIVE EXAMPLE 1 In a 300 ml three-necked flask equipped with a reflux head, 185 g of an aqueous solution containing 74 g of glyoxylic acid, 69.6 g of propanal, 3.36 g (38 mmol) of morpholine and 5.07 g of 36% hydrochloric acid [chloride 1.8 hydrogen
3 g (50 mmol)] at room temperature, and the resulting mixture was heated under normal pressure so that reflux was maintained. After 10 hours from the start of heating, the internal temperature was raised to 100 ° C. became. The obtained reaction mixture was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography in the same manner as in Example 1. As a result, the yield of 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide was 63.15 g (55.4 mmol,
Yield: 55.4%), and the ratio of trans-β-formylcrotonic acid to 4-hydroxy-3-methyl-2-butenolide is trans-β-formylcrotonic acid: 4-
It was found that hydroxy-3-methyl-2-butenolide = 1: 9 (molar ratio).
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明によれば、１３−シスレチノイン
酸類の合成中間体として有用な、前記の式（１）で示さ
れる４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポットで
簡便、安価かつ好収率に製造することができる。According to the present invention, 4-hydroxy-2-butenolide represented by the above formula (1), which is useful as a synthetic intermediate of 13-cis retinoic acid, is obtained in a simple, inexpensive and favorable manner in one pot. Can be manufactured to rate.
Claims (2)
れるアルデヒドを触媒量の脂肪族アミンの存在下に水中
で反応させ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪族
アミン１モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水素
の存在下に加熱することを特徴とする、下記の式（１） 【化１】 （式中、Ｒは上記定義のとおりである）で示される４−
ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法。1. A catalytic amount of glyoxylic acid and an aldehyde represented by the following formula (2) R-CH 2 -CHO (2) (wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group) in the presence of a catalytic amount of an aliphatic amine Wherein the reaction mixture obtained is heated in the presence of hydrogen chloride in an amount of from 1 to 10 mol per 1 mol of the above aliphatic amine, characterized by the following formula ( 1) (Wherein R is as defined above)
A method for producing hydroxy-2-butenolides.
酸１モルに対し０．００１〜０．１モルであることを特
徴とする請求項１記載の４−ヒドロキシ−２−ブテノリ
ド類の製造方法。2. The process for producing 4-hydroxy-2-butenolides according to claim 1, wherein the amount of the aliphatic amine used is 0.001 to 0.1 mol per 1 mol of glyoxylic acid. .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12638097A JPH10298173A (en) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Production of 4-hydroxy-2-butenolides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12638097A JPH10298173A (en) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Production of 4-hydroxy-2-butenolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298173A true JPH10298173A (en) | 1998-11-10 |
Family
ID=14933732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12638097A Pending JPH10298173A (en) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Production of 4-hydroxy-2-butenolides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10298173A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (en) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | Method for producing 13-cis retinoic acid |
| WO2011015101A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Process for separating 5-hydroxy-4-methyl-2-5[h]-furanone |
-
1997
- 1997-04-30 JP JP12638097A patent/JPH10298173A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (en) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | Method for producing 13-cis retinoic acid |
| WO2011015101A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Process for separating 5-hydroxy-4-methyl-2-5[h]-furanone |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198437B (en) | Process for producing mono- or bis-carbonyl-compounds | |
| KR101158132B1 (en) | Manufacture of vitamin b6 | |
| KR100262251B1 (en) | Process for preparation of 2-alkoxymethyl acrolein | |
| US7645908B2 (en) | Method for hydrogenation of α, β-unsaturated carbonyl compounds | |
| JPH10298173A (en) | Production of 4-hydroxy-2-butenolides | |
| JP3229408B2 (en) | Process for producing novel 4-amino-5-hexenoic acid | |
| JP2789735B2 (en) | Production of α, β-unsaturated ketones | |
| JPS6410507B2 (en) | ||
| JP2002193854A (en) | Method for producing trimethylol compound and formic acid | |
| JP2830210B2 (en) | Synthesis of α, β-unsaturated ketones | |
| JP2924000B2 (en) | Asymmetric induction catalyst | |
| JPH11510487A (en) | Method for producing and separating cyclopropanecarbonitrile | |
| JP2000080082A (en) | Production of 5-halogeno-2-substituted pyridine | |
| JP4159001B2 (en) | Method for producing methylene norcamphor | |
| JPH0466216B2 (en) | ||
| JPH082882B2 (en) | Process for producing pyridine-2,3-dicarboxylic acid derivative | |
| JP4169984B2 (en) | Process for producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane | |
| JP2777111B2 (en) | Method for producing 2- (alkoxymethyl) acrolein | |
| JPH10279514A (en) | Production of alpha, beta-unsaturated aldehyde | |
| JP4273648B2 (en) | Method for producing ω-cyanoaldehyde compound | |
| JP2589564B2 (en) | Preparation of styrene derivatives | |
| JP4204921B2 (en) | Method for producing acetate derivative | |
| JPH1180143A (en) | Production of 1-alkyl-1-aryloxirane | |
| US6417391B2 (en) | Process for the preparation of 2-methyl-1,3-dicarboxylates | |
| JPH03127759A (en) | Ester of 3-substituted 2-hydroxy-3-formylpropionic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060926 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060928 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070403 |