JP4169984B2 - Process for producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して炭素数１から６のアルキル基を表すか、または一緒になって炭素数２から６のアルキレン基を表し、Ｒ^３はベンジル基またはフェニルエチル基を表す。）で示されるアラルキルオキシアセタール化合物［以下、これをアラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）と称する］を、水素化分解触媒の存在下に水素と反応させることにより一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】

【０００９】
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記定義のとおりである。）で示されるヒドロキシアセタール化合物［以下、これをヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）と称する］を得、該ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）を水存在下にスルホン酸基を交換基とするカチオン交換樹脂と接触させることを特徴とする式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化６】

【００１１】
で示される２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの製造方法を提供することにより達成される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
上記一般式中 、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ表す炭素数１から６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって表す炭素数２から６のアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ ^３ はベンジル基またはフェニルエチル基を表す。
【００１６】
まず、アラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）を、水素化分解触媒の存在下に水素と反応させることによりヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）を得る工程について説明する。
【００１７】
水素化分解触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−炭酸ストロンチウム、パラジウム−硫酸バリウム、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナなどが挙げられる。水素化分解触媒の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常、アラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）１モルに対して０．００１〜１０質量倍の範囲であるのが好ましく、経済的な観点からは、０．００１〜２質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００１８】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールを用いるのが好ましく、後処理の容易さの観点から、エタノール、メタノールを用いるのが特に好ましい。溶媒を用いる場合、その使用量は特に制限されないが、通常、アラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）に対して１〜５０質量倍の範囲であるのが好ましい。
【００１９】
反応時の水素圧力は特に制限されないが、反応の選択率の観点から２ＭＰａ（ゲージ圧）以下であるのが好ましく、０．１〜２ＭＰａ（ゲージ圧）の範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
反応温度は０〜１００℃の範囲であるのが好ましく、反応速度および生成物の安定性の観点からは、４０〜６０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００２１】
反応時間は、アラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）の種類、水素化分解触媒の種類や使用量、反応温度により変化しうるが、通常、１〜３０時間の範囲である。
【００２２】
反応は、アラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）、水素化分解触媒および必要に応じて溶媒を混合し、水素雰囲気下に所定温度で攪拌して行うのが好ましい。反応終了後、反応混合液から水素化分解触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することによりヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）を得る。該ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）は、そのまま次の反応に使用することもできるし、蒸留、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段によりさらに純度を高めて、次の反応に使用してもよい。
【００２３】
次に、ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）を水存在下にカチオン交換樹脂と接触させることにより２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを得る工程について説明する。
【００２４】
スルホン酸基を交換基とするカチオン交換樹脂としては、工業的に生産され、入手の容易な市販品を使用することができ、例えばＤＯＷＥＸ ５０Ｗシリーズ（ダウケミカル社製）、アンバーリスト３１（オルガノ株式会社製）、ＬＥＷＡＴＩＴ Ｓ１０９（バイエル社製）、ダイヤイオンＰＫ２１２（三菱化学株式会社製）などが挙げられる。
【００２５】
カチオン交換樹脂の使用量は、ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）に対して０．００１〜１００質量倍の範囲であるのが好ましく、反応速度および経済的な観点からは、０．０１〜１質量倍の範囲であるのがより好ましい。
【００２６】
水の使用量は特に制限されないが、通常、ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）に対して１〜５０質量倍の範囲であるのが好ましい。
【００２７】
反応温度は０〜１００℃の範囲であるのが好ましく、反応速度および生成物の安定性の観点からは、２０〜６０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００２８】
反応時間は、使用するヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）の種類、カチオン交換樹脂の種類や使用量、反応温度により変化しうるが、通常、１〜３０時間の範囲である。
【００２９】
反応は、ヒドロキシアセタール化合物（ＩＩ）、カチオン交換樹脂および水を混合し、所定温度で攪拌することにより行うのが好ましい。反応終了後、反応混合液からカチオン交換樹脂を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを得る。得られた２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンは、そのまま医薬などの合成中間体として使用することができるが、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段によりさらに純度を高めることができる。
【００３０】
なお、本発明において原料として用いるアラルキルオキシアセタール化合物（Ｉ）、例えばベンジルオキシアセトアルデヒドジメチルアセタールは、安価に入手可能な１−クロロアセトアルデヒドジメチルアセタールに、テトラブチルアンモニウム ヨージドの存在下、ナトリウム ベンジルオキシドを作用させることにより得ることができる［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２８巻、６１−６４頁（１９８７年）参照］。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００３２】
実施例１
（ａ）ベンジルオキシアセトアルデヒドジメチルアセタール１４．００ｇ（７１．３ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｇに溶解し、得られた溶液にパラジウム−炭素（デグサ社製、Ｒ／Ｗ Ｅ１０６）７５０ｍｇを加え、水素圧力０．１ＭＰａ（ゲージ圧）にて３０℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応混合液からパラジウム−炭素を濾別し、得られた濾液をガスクロマトグラフィー分析したところ、ヒドロキシアセトアルデヒドジメチルアセタールが７．３４ｇ（６９．２ｍｍｏｌ、収率９７％）生成していた。次いで、濾液を減圧下にて濃縮し、純度９５．９％のヒドロキシアセトアルデヒドジメチルアセタール６．２１ｇ（５８．５ｍｍｏｌ、単離収率８４．５％）を得た。
【００３３】
（ｂ）上記（ａ）で得られたヒドロキシアセトアルデヒドジメチルアセタール１．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水１５ｇに溶解し、得られた溶液にカチオン交換樹脂（ダウケミカル社製、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８）５０ｍｇを加え、室温で４０時間攪拌した。得られた反応混合液からカチオン交換樹脂を濾別し、得られた濾液にトルエン２０ｇを加えて、トルエンとの共沸蒸留により水を除去し、純度８５．６％の２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン０．６６ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンを収率よく、簡便に、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane. 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane obtained by the present invention is a synthetic intermediate for drugs such as drugs for treating hepatitis B (see WO92 / 18517) and anti-HIV drugs (see WO92 / 14743). Useful as a body.
[0002]
[Prior art]
2,5-dihydroxy-1,4-dioxane (glycolaldehyde dimer) is known to be in equilibrium with glycolaldehyde in solution. Conventionally, as a synthesis method of 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane or glycolaldehyde, (1) a method of heating dihydroxymaleic acid together with pyridine [Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.)] 75, page 575 (1899)], (2) a method of heating 1,2-ditrifluoroacetoxy-1-phenylthioethane together with a base [Tetrahedron Lett., 31, 6441 (1990)], (3) a method of dehydrogenating ethylene glycol at a temperature of about 300 ° C. in the presence of a catalyst containing a metal such as copper, zinc, silver, or an oxide thereof (Japanese Patent Laid-Open No. 6-243). (See Sho 62-45548, JP-A-3-279342), (4) Uniform formaldehyde A method of reacting with hydrogen and carbon monoxide in the presence of a noble metal catalyst (JP 58-43936, JP 57-130948, JP 59-16846, JP 59-108735, JP-A-60-218341 and JP-A-1-272543) are known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the methods (1) and (2), expensive raw materials must be used. In the method (3), since the reaction temperature is high, the generated glycol aldehyde is further oxidized, or a side reaction is caused to condense with the raw material ethylene glycol, resulting in low selectivity, and separation from unreacted ethylene glycol is difficult. It has the problem that it is. In the method (4), an expensive noble metal catalyst is used, and since it is a homogeneous catalyst, separation of the catalyst after the reaction is complicated, and unreacted formaldehyde remains in the reaction mixture. There is a problem that it is difficult to separate the target product from glycolaldehyde. Therefore, these methods are hardly said to be industrially advantageous production methods of 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane (glycolaldehyde dimer).
[0004]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method capable of producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane in a high yield, simply and industrially advantageously.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the invention, the above object is achieved by the general formula (I)
[0006]
[Formula 4]

[0007]
(In the formula, R ¹ and R ² are each independently Table carded an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 or together, represent an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, R ³ is benzyl or phenylethyl aralkyloxy acetal compound represented by a group.) [hereinafter, aralkyloxy acetal compound (I) referred to as' the general formula by reacting with hydrogen in the presence of a hydrocracking catalyst (II)
[0008]
[Chemical formula 5]

[0009]
(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above.) Hydroxy acetal compound of the formula [hereinafter, referred to as hydroxy acetal compound (II)] to give the, the hydroxy acetal compound (II) Water Formula (III) characterized by contacting with a cation exchange resin having a sulfonic acid group as an exchange group in the presence thereof
[0010]
[Chemical 6]

[0011]
This is achieved by providing a method for producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane represented by the formula:
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R ¹ and R ² include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can be mentioned .
[0014]
Examples of the alkylene group having 2 to 6 carbon atoms represented by R ¹ and R ^{2 taken} together include an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group .
[0015]
R ³ represents a benzyl group or a phenylethyl group.
[0016]
First, a process for obtaining the hydroxyacetal compound (II) by reacting the aralkyloxyacetal compound (I) with hydrogen in the presence of a hydrocracking catalyst will be described.
[0017]
Examples of the hydrocracking catalyst include palladium-carbon, palladium-strontium carbonate, palladium-barium sulfate, Raney nickel, rhodium-alumina, and the like. There is no strict limitation on the amount of hydrocracking catalyst used, but usually it is preferably in the range of 0.001 to 10 times by mass with respect to 1 mol of the aralkyloxyacetal compound (I), and economical. From the viewpoint, it is more preferably in the range of 0.001 to 2 times mass.
[0018]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and butanol are preferably used, and ethanol and methanol are used from the viewpoint of ease of post-treatment. Is particularly preferred. When the solvent is used, the amount used is not particularly limited, but usually it is preferably in the range of 1 to 50 times the mass of the aralkyloxyacetal compound (I).
[0019]
The hydrogen pressure during the reaction is not particularly limited, but is preferably 2 MPa (gauge pressure) or less from the viewpoint of the selectivity of the reaction, and more preferably in the range of 0.1 to 2 MPa (gauge pressure).
[0020]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, and more preferably in the range of 40 to 60 ° C from the viewpoint of reaction rate and product stability.
[0021]
The reaction time may vary depending on the type of aralkyloxyacetal compound (I), the type and amount of hydrocracking catalyst, and the reaction temperature, but is usually in the range of 1 to 30 hours.
[0022]
The reaction is preferably performed by mixing the aralkyloxyacetal compound (I), the hydrocracking catalyst, and a solvent as necessary, and stirring at a predetermined temperature in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the hydrocracking catalyst is filtered off from the reaction mixture, and the resulting filtrate is concentrated to obtain the hydroxyacetal compound (II). The hydroxyacetal compound (II) can be used in the next reaction as it is, or it can be used in the next reaction after further purifying by ordinary purification means such as distillation, crystallization and silica gel column chromatography. Also good.
[0023]
Next, a process for obtaining 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane by bringing the hydroxyacetal compound (II) into contact with a cation exchange resin in the presence of water will be described.
[0024]
As the cation exchange resin having a sulfonic acid group as an exchange group, commercially available products that are industrially produced and easily available can be used. For example, DOWEX 50W series (manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.), Amberlyst 31 (organo shares Company-made), LEWATIT S109 (manufactured by Bayer), Diaion PK212 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), and the like.
[0025]
The amount of the cation exchange resin used is preferably in the range of 0.001 to 100 times by mass with respect to the hydroxyacetal compound (II). From the reaction rate and economical viewpoint, it is 0.01 to 1 times by mass. A range is more preferable.
[0026]
The amount of water used is not particularly limited, but usually it is preferably in the range of 1 to 50 times by mass with respect to the hydroxyacetal compound (II).
[0027]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C., and more preferably in the range of 20 to 60 ° C. from the viewpoint of reaction rate and product stability.
[0028]
The reaction time may vary depending on the type of hydroxyacetal compound (II) to be used, the type and amount of cation exchange resin used, and the reaction temperature, but is usually in the range of 1 to 30 hours.
[0029]
The reaction is preferably performed by mixing the hydroxyacetal compound (II), the cation exchange resin and water and stirring at a predetermined temperature. After completion of the reaction, the cation exchange resin is filtered off from the reaction mixture, and the resulting filtrate is concentrated to obtain 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane. The obtained 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane can be used as it is as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like, but the purity can be further increased by usual purification means such as crystallization and silica gel column chromatography. Can do.
[0030]
The aralkyloxyacetal compound (I) used as a raw material in the present invention, for example, benzyloxyacetaldehyde dimethyl acetal, acts on 1-chloroacetaldehyde dimethyl acetal, which is available at low cost, with sodium benzyl oxide in the presence of tetrabutylammonium iodide. [See Tetrahedron Lett., 28, 61-64 (1987)].
[0031]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.
[0032]
Example 1
(A) Benzyloxyacetaldehyde dimethyl acetal (14.00 g, 71.3 mmol) is dissolved in methanol (60 g), and palladium-carbon (R / WE106, manufactured by Degussa) is added to the resulting solution, and the hydrogen pressure is 0.1 MPa. (Gauge pressure) and stirred at 30 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was filtered off from the reaction mixture, and the obtained filtrate was analyzed by gas chromatography. As a result, 7.34 g (69.2 mmol, yield 97%) of hydroxyacetaldehyde dimethyl acetal was formed. . The filtrate was then concentrated under reduced pressure to obtain 6.21 g (58.5 mmol, isolated yield 84.5%) of hydroxyacetaldehyde dimethyl acetal having a purity of 95.9%.
[0033]
(B) 1.04 g (10 mmol) of hydroxyacetaldehyde dimethylacetal obtained in (a) above was dissolved in 15 g of water, and 50 mg of a cation exchange resin (Dow Chemical Co., DOWEX 50WX8) was added to the resulting solution at room temperature. For 40 hours. The cation exchange resin was filtered off from the resulting reaction mixture, 20 g of toluene was added to the resulting filtrate, water was removed by azeotropic distillation with toluene, and 2,5-dihydroxy- having a purity of 85.6%. 0.66 g (4.7 mmol, 94% yield) of 1,4-dioxane was obtained.
[0034]
【The invention's effect】
According to the present invention, 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane can be easily and industrially advantageously produced with good yield.

Claims (1)

Formula (I)

(In the formula, R ¹ and R ² are each independently Table carded an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 or together, represent an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, R ³ is benzyl or phenylethyl The aralkyloxyacetal compound represented by the general formula (II) is reacted with hydrogen in the presence of a hydrocracking catalyst.

(Wherein R ¹ and R ² are as defined above), and the hydroxyacetal compound is contacted with a cation exchange resin having a sulfonic acid group as an exchange group in the presence of water. Formula (III) characterized by

A method for producing 2,5-dihydroxy-1,4-dioxane represented by the formula: