JPH10236980A - Intrarectal administration preparation containing serotonin receptor antagonist - Google Patents
Intrarectal administration preparation containing serotonin receptor antagonistInfo
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- JPH10236980A JPH10236980A JP5832297A JP5832297A JPH10236980A JP H10236980 A JPH10236980 A JP H10236980A JP 5832297 A JP5832297 A JP 5832297A JP 5832297 A JP5832297 A JP 5832297A JP H10236980 A JPH10236980 A JP H10236980A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン受容体
拮抗薬を含有する直腸投与製剤に関する。より詳しく言
うと、本発明は、セロトニン受容体拮抗薬と特定の基剤
成分を組み合わせて配合することによって、優れた吸収
性を有ししかも低刺激性としたセロトニン受容体拮抗薬
含有直腸投与製剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a rectal preparation containing a serotonin receptor antagonist. More specifically, the present invention provides a serotonin receptor antagonist-containing rectal administration preparation having excellent absorbability and low irritation by combining and combining a serotonin receptor antagonist and a specific base component. About.
【０００２】[0002]
【従来の技術】セロトニン（５−ＨＴ3）受容体拮抗薬
は、抗悪性腫瘍薬の投与により誘発される悪心や嘔吐を
抑制する有用な医薬化合物であり、優れた効果を発揮す
るものである。即ち、抗悪性腫瘍薬を投与すると、毒物
に対する生体の防御機能として、セロトニンが放出さ
れ、それが求心性腹部迷送神経末端にある５−ＨＴ3受
容体に結合し、嘔吐中枢を興奮させて悪心や嘔吐を引き
起こすが、セロトニン受容体拮抗薬は、５−ＨＴ3受容
体を遮断することによって、悪心や嘔吐を抑制する作用
を有する。また、セロトニン（５−ＨＴ4）受容体拮抗
薬は、５−ＨＴ4受容体を刺激し、アセチルコリンの遊
離を増大させ、消化管運動や胃排泄を亢進させる作用を
有することから、過敏性腸症侯群（ＩＢＳ）の治療薬と
しての使用が期待されている。2. Description of the Related Art Serotonin (5-HT 3 ) receptor antagonists are useful pharmaceutical compounds which suppress nausea and vomiting induced by administration of antineoplastic drugs, and exhibit excellent effects. . That is, when an anti-neoplastic drug is administered, serotonin is released as a protective function of the living body against toxic substances, and it binds to the 5-HT 3 receptor at the terminal of the afferent abdominal afferent nerve and excites the vomiting center. Although cause nausea and vomiting, serotonin receptor antagonists, by blocking 5-HT 3 receptor, has an action to suppress nausea and vomiting. Serotonin (5-HT 4 ) receptor antagonists have the effect of stimulating 5-HT 4 receptors, increasing acetylcholine release, and enhancing gastrointestinal motility and gastric emptying. It is expected to be used as a therapeutic for the syndrome group (IBS).
【０００３】セロトニン受容体拮抗薬は、一般的には、
経口剤や注射剤として、広く利用されているが、セロト
ニン（５−ＨＴ3）受容体拮抗薬は、抗悪性腫瘍薬の副
作用の抑制を目的として、癌患者に投与される薬物であ
るため、体の不自由な患者を対象として適用されること
が多く、患者自身による経口投与が困難である。また、
注射による投与は患者に苦痛を与え、所謂「Quality of
life」の妨げとなる。さらに、セロトニン受容体拮抗
薬は、治療の性格上、連続投与することが必要であるこ
とが多く、経口剤や注射剤ではこのような問題が連続し
て発生する可能性があり、望ましくない。従って、経口
剤や注射剤以外で、投与後速やかに有効血中濃度に達し
得るような製剤の開発が望まれている。セロトニン受容
体拮抗薬の直腸投与製剤としては、現在、（±）−６−
クロロ−３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−３−キヌクリジニル−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサ
ジン−８−カルボキサミド１塩酸塩を有効成分とする坐
剤が報告されている（特開平６−３０５９６９号公
報）。しかしながら、セロトニン（５−ＨＴ3）受容体
拮抗薬は一般に、製剤のｐＨが低いと、薬物の腸粘膜か
らの吸収性が悪い等の問題があるため、セロトニン受容
体拮抗薬を腸粘膜から効率良く吸収させるための技術が
求められている。[0003] Serotonin receptor antagonists are generally
Although widely used as oral preparations and injections, serotonin (5-HT 3 ) receptor antagonists are drugs administered to cancer patients for the purpose of suppressing the side effects of antineoplastic drugs. It is often applied to patients with physical disabilities, and oral administration by the patient himself is difficult. Also,
Administration by injection causes pain to the patient and the so-called “Quality of
life ". Furthermore, serotonin receptor antagonists often need to be administered continuously due to the nature of treatment, and such problems may occur continuously with oral preparations and injections, which is undesirable. Therefore, there is a demand for the development of a preparation other than oral preparations and injections that can reach an effective blood concentration immediately after administration. Currently, a preparation for rectal administration of a serotonin receptor antagonist is (±) -6-
Chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-
A suppository containing N-3-quinuclidinyl-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide monohydrochloride as an active ingredient has been reported (JP-A-6-305969). However, serotonin (5-HT 3 ) receptor antagonists generally have problems such as poor absorption of the drug from the intestinal mucosa when the pH of the preparation is low. There is a need for a technique for better absorption.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】このような状況を鑑
み、本発明は、上記課題を解決し、セロトニン受容体拮
抗薬を腸粘膜から効率良く吸収させることができる直腸
投与製剤を提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION In view of such circumstances, the present invention has been made to solve the above-mentioned problems and to provide a rectal administration preparation capable of efficiently absorbing a serotonin receptor antagonist from the intestinal mucosa. Aim.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明らは、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、セロトニン受容
体拮抗薬を有効成分とする直腸投与製剤において、炭素
数８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリ
ンエステルを基剤成分として配合することにより、投与
後速やかに有効血中濃度が得られ、しかも腸粘膜に対し
て低刺激性であることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、セロトニン受容体拮抗薬を有効成分と
し、炭素数８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸の
グリセリンエステルを基剤成分として含有することを特
徴とするセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤であ
る。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a rectal administration preparation containing a serotonin receptor antagonist as an active ingredient has a saturation of 8 to 18 carbon atoms. By blending a glycerin ester of a fatty acid or unsaturated fatty acid as a base component, an effective blood concentration can be obtained immediately after administration, and it has been found that it is less irritating to the intestinal mucosa. Was.
That is, the present invention provides a serotonin receptor antagonist-containing rectum comprising a serotonin receptor antagonist as an active ingredient, and a glycerin ester of a saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms as a base component. It is a dosage formulation.
【０００６】[0006]
【発明の実施の態様】以下、本発明を詳しく説明する。
本発明の直腸投与製剤の有効成分であるセロトニン受容
体拮抗薬は、特に限定されず、セロトニン（５−Ｈ
Ｔ3）受容体拮抗薬でも、セロトニン（５−ＨＴ3および
／または５−ＨＴ4）受容体拮抗薬でもよい。前者は、
抗悪性腫瘍薬の投与により誘発される悪心や嘔吐の抑制
等に、後者は過敏性腸症侯群（ＩＢＳ）の治療等に用い
ることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Serotonin receptor antagonist which is an active ingredient of the rectal administration preparation of the present invention is not particularly limited, and serotonin (5-H
T 3) in receptor antagonists, serotonin (5-HT 3 and / or 5-HT 4) may be a receptor antagonist. The former is
The latter can be used for suppressing nausea and vomiting induced by the administration of antineoplastic drugs, and for treating irritable bowel syndrome (IBS) and the like.
【０００７】セロトニン（５−ＨＴ3）受容体拮抗薬と
しては、塩酸グラニセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸
オンダンセトロン、塩酸ラモセトロン（以上、一般
名）、（＋）−８,９−ジヒドロ−１０−メチル−７−
［（５−メチル−４−イミダゾリル）メチル］ピリド
［１,２−α］インドール−６（７Ｈ）−オン ハイドロ
クロライド、（Ｒ）−５−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−１−イルカルボニル）−４,５,６,７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ハイドロクロ
ライド、エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシ
クロ［３,３,１］ノン−７−イル１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキシアミド ジヒドロクロライド、（−）−
（Ｓ）−Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
［３,２,１］オクト−３α−イル）−４−アミノ−５−
クロロ−２−（１−メチル−２−ブチニル）オキシベン
ザミド モノハイドロクロライド ジハイドレイト、１α
Ｈ、５αＨ−トロパン−３α−イリンドール−３−カブ
ロキシレート（以上、化学式名）等が挙げられる。セロ
トニン（５−ＨＴ3および／または５−ＨＴ4）受容体拮
抗薬としては、例えば、クエン酸モサプリド等が挙げら
れる。これらは、１種または２種以上を適宜混合して用
いることができる。本発明において、セロトニン受容体
拮抗薬は、直腸投与製剤の全体量に対して０.１〜１０
重量％配合することが好ましい。[0007] Serotonin (5-HT 3 ) receptor antagonists include granisetron hydrochloride, azasetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride, ramosetron hydrochloride (above, generic name), (+)-8,9-dihydro-10-methyl -7-
[(5-Methyl-4-imidazolyl) methyl] pyrido [1,2-α] indole-6 (7H) -one hydrochloride, (R) -5- (2,3-dihydro-1H-
(Indole-1-ylcarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole hydrochloride, endo-3,9-dimethyl-3,9-diazabicyclo [3,3,1] non-7-yl 1H-indazole-
3-carboxamide dihydrochloride, (-)-
(S) -N- (endo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-3α-yl) -4-amino-5-
Chloro-2- (1-methyl-2-butynyl) oxybenzamide monohydrochloride dihydrate, 1α
H, 5αH-tropane-3α-irindole-3-cabroxylate (the chemical formula name) and the like. Serotonin (5-HT 3 and / or 5-HT 4 ) receptor antagonists include, for example, mosapride citrate and the like. These can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, the serotonin receptor antagonist is used in an amount of 0.1 to 10 based on the total amount of the rectal preparation.
It is preferable to mix by weight%.
【０００８】本発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸
投与製剤の基剤成分は、親油性基剤成分として、炭素数
８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリン
エステルを使用することを特徴とする。炭素数８〜１８
の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリンエステル
の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ペラゴン酸、
ウンデシル酸、トリデシル酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ペンタデシル酸、ヘプタデシル酸、
ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール
酸、リノレイン酸等のグリセリンエステルが挙げられ、
これらは必要に応じて、１種または２種以上を混合して
使用することができる。また、通常は、モノ、ジ、トリ
からなるグリセライドの混合物が使用される。The base component of the preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist of the present invention is characterized in that a glycerol ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms is used as a lipophilic base component. I do. 8-18 carbon atoms
Examples of glycerol esters of saturated or unsaturated fatty acids include caprylic acid, capric acid, pelagonic acid,
Undecylic acid, tridecylic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, pentadecylic acid, heptadecylic acid,
Glycerin esters such as stearic acid, oleic acid, elaidic acid, linoleic acid, linoleic acid,
These can be used alone or in combination of two or more, if necessary. Usually, a mixture of glycerides consisting of mono, di and tri is used.
【０００９】本発明の炭素数８〜１８の飽和脂肪酸また
は不飽和脂肪酸のグリセリンエステルとしては、下記に
例示する市販品を用いることができる。ウイテプゾール
（ダイナミットノーベル社製）は、炭素数１２〜１８の
飽和脂肪酸モノ・ジ・トリグリセライド混合物であり、
詳細には、ウイテプＨシリーズ（例えば、ウイテプゾー
ルＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ
３７、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｈ１７５、Ｈ１８５等）、ウイ
テプゾールＷシリーズ（例えば、ウイテプゾールＷ２
５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５等）、ウイテプゾールＥシ
リーズ（例えば、ウイテプゾールＥ７５、Ｅ７６、Ｅ７
９、Ｅ８５等）、ウイテプゾールＳシリーズ（例えば、
ウイテプゾールＳ５２、Ｓ５５、Ｓ５８等）が挙げられ
る。サポイヤー（ガットフォーズ社製）は、炭素数１０
〜１８の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリグリセライド混合
物であり、詳細には、サポイヤーＮＡ、サポイヤーＯ
Ｓ、サポイヤーＡＳ、サポイヤーＢＳ、サポイヤーＢ
Ｍ、サポイヤーＤＭ等が挙げられる。マサエスタリナム
（ダイナミットノーベル社製）は、炭素数１０〜１８の
飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリグリセライド混合物であ
り、詳細には、マサエスタリナムＡ、ＡＢ、Ｂ、ＢＢ、
ＢＣ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＢＤ及びマサエスタリナム
２９９等が挙げられる。ＳＢ（鐘紡化学社製）は、炭素
数１２〜１８の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリグリセライ
ド混合物であり、詳細には、ＳＢ−Ｈ、ＳＢ−Ｅ、ＳＢ
−ＡＭ等が挙げられる。ミグリオール８１０及びミグリ
オール８１２（ダイナミットノーベル社製）は、炭素数
８〜１２の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリグリセライド混
合物である。これらは、必要に応じて１種または２種以
上を混合して使用することができる。As the glycerin ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms of the present invention, commercially available products exemplified below can be used. Witepsol (manufactured by Dynamit Nobel) is a saturated fatty acid mono-di-triglyceride mixture having 12 to 18 carbon atoms,
Specifically, Witep H series (for example, Witepsol H5, H12, H15, H19, H32, H35, H
37, H39, H42, H175, H185, etc.), Witepsol W series (for example, Witepsol W2)
5, W31, W35, W45, etc.), Witepsol E series (for example, Witepsol E75, E76, E7)
9, E85 etc.), Witepsol S series (for example,
Witepsol S52, S55, S58, etc.). Sapoyer (Gatfords) has 10 carbon atoms
~ 18 mono-di-triglyceride mixtures of saturated fatty acids, specifically Sapoyer NA, Sapoyer O
S, Supporter AS, Supporter BS, Supporter B
M, Supporter DM and the like. Masaestarinum (manufactured by Dynamit Nobel) is a mono-di-triglyceride mixture of saturated fatty acids having 10 to 18 carbon atoms. Specifically, Masaestarinum A, AB, B, BB,
BC, BCF, C, D, E, BD, and Masaestarinum 299. SB (manufactured by Kanebo Chemical Co., Ltd.) is a mono-di-triglyceride mixture of a saturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms. Specifically, SB-H, SB-E, SB
-AM and the like. Miglyol 810 and Miglyol 812 (manufactured by Dynamit Nobel) are mono-di-triglyceride mixtures of saturated fatty acids having 8 to 12 carbon atoms. These can be used alone or in combination of two or more, if necessary.
【００１０】炭素数８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和
脂肪酸のグリセリンエステルは、本発明の直腸投与製剤
の全体量に対して、２５〜９８重量％、さらに４０〜９
６重量％、特に６０〜９５重量％配合することが好まし
い。配合量が２５重量％未満となると、薬剤の放出が速
くなりすぎ、９８重量％を越えると、薬剤の放出が遅く
なりすぎるので好ましくない。The glycerin ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms is contained in an amount of 25 to 98% by weight, more preferably 40 to 9%, based on the total amount of the rectal preparation of the present invention.
It is preferable to add 6% by weight, especially 60 to 95% by weight. If the amount is less than 25% by weight, the release of the drug becomes too fast, and if it exceeds 98% by weight, the release of the drug becomes too slow, which is not preferable.
【００１１】また、本発明において用いられる炭素数８
〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリンエ
ステルは、水酸基価が５０〜９０であることが好まし
い。水酸基価が５０〜９０の炭素数８〜１８の飽和脂肪
酸または不飽和脂肪酸のグリセリンエステルは、自己乳
化作用を有するため、界面活性剤を添加しなくても容易
に製剤を調整することができる等の優れた特徴を有す
る。従って、界面活性剤を添加しなくてもよいので、界
面活性剤の副作用である刺激性の発現が少なくてすみ、
安全性の高い製剤が得られ、しかも薬物の放出性の良好
な製剤が得られる。水酸基価が５０未満のグリセリンエ
ステルは可塑性が低く、急速に冷却すると脆くなる等製
造面に問題があり、水酸価基が９０を越えると、化学的
に反応性の高い化合物と相互作用を起こしやすくなり、
刺激性の面でも問題が生じやすい。Further, the number of carbon atoms used in the present invention is 8
The glycerol esters of saturated fatty acids or unsaturated fatty acids having a hydroxyl value of 50 to 90 are preferably 50 to 90. Since the glycerol ester of a saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having a hydroxyl value of 50 to 90 and having 8 to 18 carbon atoms has a self-emulsifying effect, the preparation can be easily adjusted without adding a surfactant. It has excellent characteristics. Therefore, since it is not necessary to add a surfactant, the expression of irritation which is a side effect of the surfactant can be reduced,
A highly safe preparation can be obtained, and a preparation having good drug release can be obtained. Glycerin esters having a hydroxyl value of less than 50 have low plasticity and become brittle when cooled rapidly, causing problems in production. When the hydroxyl value exceeds 90, they interact with highly chemically reactive compounds. Easier,
Problems also tend to occur in terms of irritation.
【００１２】本発明において用いられる炭素数８〜１８
の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリンエステル
には、油性成分を添加して、直腸投与製剤の硬度や使用
感を調整し、製剤からの薬物放出性や安定性を改良する
ことができる。油性成分としては、ゴマ油、オリーブ
油、ツバキ油、ダイズ油、ナタネ油、綿実油、アマニ
油、ヒマシ油、ヌカ油、トウモロコシ油、落花生油、ヤ
シ油、アーモンド油、アボガード油、パーム油、パーム
核油、カヤ油、カホツク油、クロモジ油、サザンカ油、
チヤ油、エノ油、カカオ脂、ニツケイ脂、ラウリン脂、
牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル油、スクワレン等の動植
物油脂や、これらの動植物油脂を水素添加、脂肪酸変
換、アセチル化、分割抽出等により化学的に変化させて
得られる改質油脂、ワセリン、白色ワセリン、流動パラ
フィン、パラフィン、脱水ラノリン、アイソバー、シリ
コン脂等の鉱物油、イソプロピルミリステート、ノルマ
ルブチルミリステート、イソプロピルリノレート、ステ
アリルリノレート、ジエチルセバケート、ジイソプロピ
ルアジベート、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、サラシミツロウ、ゲイロウ、モクロウ等の高級脂肪
族アルコール、高級脂肪酸エステル、ワックス類、ステ
アリン酸、オレイン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸等
が挙げられる。これらは必要に応じて１種または２種以
上を混合して用いることができる。油性成分は、炭素数
８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリセリン
エステルに対して、０.１〜５０重量％、特に０.５〜３
０重量％配合することが好ましい。配合量が０.１重量
％未満では、油性成分の特長が発揮できず、５０重量％
を越えると、製剤粘土が低下して安定性に問題が生じや
すくなる。C8 to C18 used in the present invention.
An oily component can be added to the glycerol ester of a saturated fatty acid or unsaturated fatty acid to adjust the hardness and feeling of use of the rectal preparation, thereby improving drug release and stability from the preparation. Oily components include sesame oil, olive oil, camellia oil, soybean oil, rapeseed oil, cottonseed oil, linseed oil, castor oil, nuka oil, corn oil, peanut oil, coconut oil, almond oil, avocado oil, palm oil, palm kernel oil , Kaya oil, Kahotsk oil, Kromoji oil, Sasanqua oil,
Tear oil, eno oil, cocoa butter, nut silica, lauric fat,
Beef tallow, lard, wool fat, turtle oil, animal and vegetable oils and fats such as squalene, hydrogenated, fatty acid conversion, acetylation, modified oils and fats obtained by chemically changing these by split extraction, etc. White petrolatum, liquid paraffin, paraffin, dehydrated lanolin, isobar, mineral oil such as silicone oil, isopropyl myristate, normal butyl myristate, isopropyl linoleate, stearyl linoleate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate, cetyl alcohol, stearyl alcohol , Higher fatty alcohols such as salami beeswax, gay wax, and mocro, higher fatty acid esters, waxes, higher fatty acids such as stearic acid, oleic acid, and palmitic acid. These can be used alone or in combination of two or more as necessary. The oily component is 0.1 to 50% by weight, especially 0.5 to 3% by weight based on the glycerol ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms.
It is preferable to add 0% by weight. If the amount is less than 0.1% by weight, the characteristics of the oily component cannot be exhibited, and
If it exceeds, the formulation clay is reduced, and stability problems are likely to occur.
【００１３】本発明の直腸投与製剤において用いられる
炭素数８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸のグリ
セリンエステルは、乳化剤を添加して乳化性基剤として
用いることもできる。乳化剤は、Ｗ／Ｏ型乳化剤でも、
Ｏ／Ｗ型乳化剤でもよい。Ｗ／Ｏ型乳化剤を使用した場
合には、グリセリンエステルにＷ／Ｏ型乳化剤を添加
し、融解または溶解させて、Ｗ／Ｏ型乳剤となる油中水
型基剤が得られる。この場合、Ｗ／Ｏ型乳化剤の配合量
は、直腸投与製剤の全体量に対して、１０〜９０重量
％、さらに２０〜８０重量％、特に３０〜８０重量％と
することが好ましい。配合量が１０重量％未満となると
十分な乳化が得られず、製剤中で薬剤の均一性が悪くな
る可能性があり、９０重量％を越えると直腸への刺激性
が高くなる。また、Ｏ／Ｗ型乳化剤を使用した場合に
は、グリセリンエステルにＯ／Ｗ型乳化剤を添加し、融
解または溶解させて、Ｏ／Ｗ型乳剤となる水中油型基剤
が得られる。この場合、Ｏ／Ｗ型乳化剤の配合量は、直
腸投与製剤の全体量に対して、１〜７０重量％、さらに
５〜６０重量％、特に１０〜６０重量％とすることが好
ましい。Ｗ／Ｏ型乳化剤の場合と同様に、配合量が１重
量％未満となると十分な乳化が得られず、製剤中で薬剤
の均一性が悪くなる可能性があり、９０重量％を越える
と、直腸への刺激性が高くなる。The glycerin ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms used in the rectal preparation of the present invention can be used as an emulsifying base by adding an emulsifier. The emulsifier is a W / O type emulsifier,
O / W type emulsifiers may be used. When a W / O-type emulsifier is used, the W / O-type emulsifier is added to the glycerin ester and melted or dissolved to obtain a water-in-oil base that becomes a W / O-type emulsion. In this case, the amount of the W / O emulsifier is preferably 10 to 90% by weight, more preferably 20 to 80% by weight, particularly preferably 30 to 80% by weight, based on the total amount of the rectal preparation. If the amount is less than 10% by weight, sufficient emulsification cannot be obtained, and the uniformity of the drug in the preparation may be deteriorated. If the amount exceeds 90% by weight, irritation to the rectum increases. When an O / W type emulsifier is used, an O / W type emulsifier is added to the glycerin ester and melted or dissolved to obtain an oil-in-water base which becomes an O / W type emulsion. In this case, the amount of the O / W emulsifier is preferably 1 to 70% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, particularly preferably 10 to 60% by weight, based on the total amount of the rectal administration preparation. As in the case of the W / O type emulsifier, if the compounding amount is less than 1% by weight, sufficient emulsification cannot be obtained, and the uniformity of the drug may be deteriorated in the preparation. Increases rectal irritation.
【００１４】本発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸
投与製剤のその他の基剤成分としては、水溶性基剤を使
用することもできる。水溶性基剤としては、例えば、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセ
ロゼラチン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナ
トリウム等が挙げられ、これらは必要に応じて、１種ま
たは２種以上を混合して用いることができる。水溶性基
剤は、本発明の直腸投与製剤の全体量に対して、２５〜
９５重量％以下配合することが好ましい。A water-soluble base can also be used as another base component of the preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist of the present invention. Examples of the water-soluble base include polyethylene glycol, propylene glycol, glycerogelatin, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and the like. In addition, one kind or a mixture of two or more kinds can be used. The water-soluble base is 25 to 25% of the total amount of the rectal administration preparation of the present invention.
It is preferred that the content be 95% by weight or less.
【００１５】本発明の直腸投与製剤の基剤には、界面活
性剤（乳化剤）を添加することができる。界面活性剤と
しては、例えば、非イオン性界面活性剤、カチオン性界
面活性剤、アニオン性界面活性剤または両性界面活性剤
等を使用することができる。これらの中でも非イオン性
界面活性剤は好ましく、例えば、グリセリン脂肪酸エス
テル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油等を用いることができ、特に、ポリオキシエ
チレン脂肪酸アルコールエーテル（例えば、日光ケミカ
ルズ社製、ニッコールＢＬ−２５、ニッコールＢＣ−２
０ＴＸ）や、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、日
光ケミカルズ社製、ニッコールＳＯ−１５）は好まし
い。界面活性剤は、本発明の直腸投与製剤の全体量に対
して、０.１〜２０重量％、特に０.５〜１０重量％配合
することが好ましい。配合量が０.１重量％未満となる
と、界面活性能が十分でなく、２０重量％を越えると直
腸への刺激が高くなる。A surfactant (emulsifier) can be added to the base of the rectal preparation of the present invention. As the surfactant, for example, a nonionic surfactant, a cationic surfactant, an anionic surfactant, an amphoteric surfactant, or the like can be used. Among these, nonionic surfactants are preferable, for example, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid alcohol ether, polyoxyethylene Alkyl phenyl ether, polyoxyethylene castor oil and the like can be used. In particular, polyoxyethylene fatty acid alcohol ethers (for example, Nikkol BL-25, Nikkol BC-2 manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.)
0TX) and polyoxyethylene castor oil (for example, Nikkor SO-15, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.). It is preferable that the surfactant is incorporated in an amount of 0.1 to 20% by weight, particularly 0.5 to 10% by weight, based on the total amount of the rectal preparation of the present invention. When the amount is less than 0.1% by weight, the surfactant activity is not sufficient, and when the amount exceeds 20% by weight, irritation to the rectum increases.
【００１６】本発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸
投与製剤は、セロトニン受容体拮抗薬の直腸吸収性を良
好にするために、ｐＨ調整剤を含有することが好まし
い。ｐＨ調整剤は、その水溶液がアルカリ性を示すよう
な化合物であれば特に限定されないが、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、無機
アミン、有機アミンが挙げられる。ｐＨ調整剤は、本発
明の直腸投与製剤が低刺激性でしかも良好な直腸吸収性
を有するように、ｐＨ３〜７、さらにｐＨ３.５〜６.
５、特にｐＨ４〜６の範囲となるように用いることが好
ましい。ｐＨ値が３未満となると、セロトニン受容体拮
抗薬の直腸からの吸収性が悪くなり、ｐＨ値が７を越え
ると、刺激性が高くなる等直腸への影響があり、好まし
くない。The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist of the present invention preferably contains a pH adjuster in order to improve the rectal absorbability of the serotonin receptor antagonist. The pH adjuster is not particularly limited as long as the aqueous solution is a compound exhibiting alkalinity, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, inorganic amines, and organic amines. The pH adjusting agent is adjusted to pH 3 to 7, preferably pH 3.5 to 6.5, so that the rectal administration preparation of the present invention has low irritation and good rectal absorption.
5, it is preferable to use it so as to have a pH in the range of 4 to 6. When the pH value is less than 3, the absorption of the serotonin receptor antagonist from the rectum becomes poor, and when the pH value exceeds 7, the rectum is affected, for example, irritation is increased, which is not preferable.
【００１７】本発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸
投与製剤は、必要に応じて、セロトニン受容体拮抗薬以
外の薬効成分等の配合成分を配合することができる。例
えば、局所麻酔薬や抗ヒスタミン薬、例えば、塩酸プロ
カイン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミ
ン、塩酸メプリルカイン、塩酸フェニレフリン、塩酸セ
チルピリジウム、塩酸エピカロイン、塩酸ナファゾリ
ン、塩酸エフェドリン、塩酸ジブカイン、ｄｌ−塩酸メ
チルエフェドリン、アミノ安息香酸エチル、リドカイ
ン、カルボカイン、ハッカ油、カンフル、グリチルレチ
ン酸、グリチルリチン酸、マレイン酸クロルフェニラミ
ン等を、直腸投与製剤の全体量に対して、０.１〜３０
重量％、好ましくは０.１〜１５重量％配合することが
できる。また、吸収促進剤、例えば、カプリン酸ナトリ
ウム、グリコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム
等を、直腸投与製剤の全体量に対して、０.１〜２５重
量％、好ましくは０.５〜１０重量％配合することがで
きる。０.１重量％未満では、十分な吸収促進効果が得
られず、２５重量％を越えると、直腸刺激が増加するの
で好ましくない。さらに、殺菌剤、局所収れん剤、抗生
物質、サルファ剤、創傷治療薬、ビタミン類、アミノ酸
類、胆汁酸類、生薬エキス、防腐剤、賦形剤（酸化アル
ミニウムも含む）等を配合することもできる。これらの
種類は特に限定されず、通常直腸投与製剤に配合されて
いるものや配合可能なものであればよい。The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist of the present invention may optionally contain compounding ingredients such as pharmaceutically active ingredients other than the serotonin receptor antagonist. For example, local anesthetics and antihistamines, for example, procaine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, meprilcaine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, cetylpyridium hydrochloride, epicaroin hydrochloride, naphazoline hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, amino Ethyl benzoate, lidocaine, carbokine, peppermint oil, camphor, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid, chlorpheniramine maleate and the like are used in an amount of 0.1 to 30 with respect to the total amount of the rectal administration preparation.
%, Preferably 0.1 to 15% by weight. Further, an absorption enhancer, for example, sodium caprate, sodium glycolate, sodium oleate or the like is added in an amount of 0.1 to 25% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight based on the total amount of the rectal administration preparation. can do. If it is less than 0.1% by weight, a sufficient absorption promoting effect cannot be obtained, and if it exceeds 25% by weight, rectal irritation is undesirably increased. Further, bactericides, topical astringents, antibiotics, sulfa drugs, wound treatments, vitamins, amino acids, bile acids, herbal extracts, preservatives, excipients (including aluminum oxide) and the like can also be added. These types are not particularly limited, and they may be those usually blended in rectal administration preparations or those that can be blended.
【００１８】本発明の直腸投与製剤は、これらの基剤成
分を適宜処方することにより、坐剤、軟膏剤、クリーム
剤またはゲル剤等の剤形とすることができる。本発明の
セロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤の製造法は特
に限定されず、通常の直腸投与製剤の製法により調製す
ることができる。例えば、坐剤の場合は、各基剤を加温
融解し、これにセロトニン受容体拮抗薬を加え、均一に
溶解させ、坐剤用プラスチックコンテナ中に注入して成
形し、冷却固化することにより製造することができる。
坐剤は、室温では固体状態を保ち、投与後に体温で溶融
するかまたは消化液に溶解し分散するので、好ましい。
また、軟膏剤やクリーム剤の場合は、セロトニン受容体
拮抗薬を各基剤に溶解または分散させ、軟膏剤やクリー
ム剤の剤形にし、これをチューブ等を介して投与するよ
うな剤形にしてもよい。さらに、セロトニン受容体拮抗
薬とポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分子を混合
して、ゲル剤とすることもできる。The preparation for rectal administration of the present invention can be made into a dosage form such as a suppository, an ointment, a cream or a gel by appropriately formulating these base components. The method for producing the rectal administration preparation containing a serotonin receptor antagonist of the present invention is not particularly limited, and it can be prepared by the usual production method for rectal administration preparation. For example, in the case of suppositories, each base is heated and melted, a serotonin receptor antagonist is added thereto, uniformly dissolved, poured into a suppository plastic container, molded, cooled and solidified. Can be manufactured.
Suppositories are preferred because they remain solid at room temperature and melt at body temperature after administration or dissolve and disperse in digestive juices.
In the case of ointments or creams, a serotonin receptor antagonist is dissolved or dispersed in each base to form ointments or creams, which are then administered via a tube or the like. You may. Furthermore, a gel can be prepared by mixing a serotonin receptor antagonist with a water-soluble polymer such as sodium polyacrylate.
【００１９】[0019]
【実施例】以下、実施例、比較例および試験例を挙げて
本発明をより詳細に説明する。実施例、比較例および試
験例中の数値は、特に断らない限り、全て「重量％」を
示すものとする。 実施例１（グリセリンエステルの水酸基価：６５、坐
剤） ウイテプゾールＳ５５ ９８.０ 塩酸グラニセトロン ２.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが５となるように水酸
化ナトリウムを適量加え、常法により坐剤を得た。The present invention will be described below in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples. Unless otherwise specified, all numerical values in the examples, comparative examples, and test examples indicate "% by weight". Example 1 (Hydroxy value of glycerin ester: 65, suppository) Witepsol S55 98.0 Granisetron hydrochloride 2.0 To the above composition, an appropriate amount of sodium hydroxide was added so that pH at the time of elution would be 5, Yielded suppositories.
【００２０】実施例２（グリセリンエステルの水酸基
価：５０、坐剤） ウイテプゾールＷ３５ ９３.０ ニッコールＨＣＯ−６０ ３.０ 塩酸オンダンセトロン ４.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが３となるように水酸
化ナトリウムを適量加え、常法により坐剤を得た。Example 2 (Hydroxy value of glycerin ester: 50, suppository) Witepsol W35 93.0 Nikkor HCO-60 3.0 Ondansetron hydrochloride 4.0 An appropriate amount of sodium hydroxide was added to obtain a suppository by a conventional method.
【００２１】実施例３（グリセリンエステルの水酸基
価：９０、坐剤） ポリエチレングリコール （マクロゴール４０００） ３９.０ ポリエチレングリコール （マクロゴール６０００） ２５.０ ポリエチレングリコール （マクロゴール１５００） ２５.０ アミノ安息香酸エチル １.０ 塩酸アザセトロン １０.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが７となるようにリン
酸ナトリウムを適量加え、常法により坐剤を得た。Example 3 (hydroxyl value of glycerin ester: 90, suppository) Polyethylene glycol (Macrogol 4000) 39.0 Polyethylene glycol (Macrogol 6000) 25.0 Polyethylene glycol (Macrogol 1500) 25.0 Aminobenzo Ethyl acid 1.0 Azasetron hydrochloride 10.0 An appropriate amount of sodium phosphate was added to the above composition so that the pH at the time of elution was 7, and a suppository was obtained in a conventional manner.
【００２２】実施例４（グリセリンエステルの水酸基
価：６０、坐剤） マサエスタリナムＥ ９８.０ 塩酸ラモセトロン ２.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが４となるようにジメ
チルアミンを適量加え、常法により坐剤を得た。Example 4 (Hydroxy value of glycerin ester: 60, suppository) Masaestarinum E 98.0 Ramosetron hydrochloride 2.0 An appropriate amount of dimethylamine was added to the above composition so that the pH at the time of elution would be 4. A suppository was obtained by a conventional method.
【００２３】実施例５（グリセリンエステルの水酸基
価：６３、クリーム剤） 精製水 ６７.９ 白色ワセリン １０.０ セタノール ８.０ ステアリルアルコール ８.０ ポリオキシエチレンラウリルアルコール ４.０ パラオキシ安息香酸メチル ０.１ 塩酸グラニセトロン ２.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが６となるようにジエ
チルアミンを適量加え、常法によりクリーム剤を得た。Example 5 (Hydroxy value of glycerin ester: 63, cream) Purified water 67.9 White petrolatum 10.0 Cetanol 8.0 Stearyl alcohol 8.0 Polyoxyethylene lauryl alcohol 4.0 Methyl paraoxybenzoate 0 .1 Granisetron hydrochloride 2.0 An appropriate amount of diethylamine was added to the above composition so that the pH at the time of elution was 6, and a cream was obtained by a conventional method.
【００２４】実施例６（グリセリンエステルの水酸基
価：６６、油性軟膏剤） 白色ワセリン ５０.０ イソプロピルミリステート １０.０ モノステアリン酸グリセリン ２０.０ マイクロクリスタリンワックス １６.０ 塩酸オンダンセトロン ４.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが４となるようにトリ
エチルアミンを適量加え、常法により油性軟膏剤を得
た。Example 6 (Hydroxy value of glycerin ester: 66, oily ointment) White petrolatum 50.0 Isopropyl myristate 10.0 Glycerin monostearate 20.0 Microcrystalline wax 16.0 Ondansetron hydrochloride 4.0 An appropriate amount of triethylamine was added to the above composition so that the pH at the time of elution was 4, and an oily ointment was obtained by a conventional method.
【００２５】実施例７（グリセリンエステルの水酸基
価：６５、坐剤） 水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）を添加しないこと以外
は、実施例１と同様の組成及び方法により、坐剤を得
た。Example 7 (Hydroxy value of glycerin ester: 65, suppository) A suppository was obtained by the same composition and method as in Example 1 except that sodium hydroxide (pH adjuster) was not added.
【００２６】比較例１（グリセリンエステルの水酸基
価：３５、坐剤） ウイテプゾールＷ３１ ９８.０ 塩酸グラニセトロン ２.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが５となるように水酸
化ナトリウムを適量加え、常法により坐剤を得た。Comparative Example 1 (hydroxyl value of glycerin ester: 35, suppository) Witepsol W31 98.0 Granisetron hydrochloride 2.0 An appropriate amount of sodium hydroxide was added to the above composition so that the pH at the time of elution would be 5. A suppository was obtained by a conventional method.
【００２７】比較例２（グリセリンエステル不使用、水
酸基価：１１０、坐剤） ポリエチレングリコール （マクロゴール１０００） ９８.０ 塩酸グラニセトロン ２.０ 上記の配合組成に、溶出時のｐＨが５となるように水酸
化ナトリウムを適量加え、常法により坐剤を得た。Comparative Example 2 (no glycerin ester, hydroxyl value: 110, suppository) Polyethylene glycol (Macrogol 1000) 98.0 Granisetron hydrochloride 2.0 The above composition was adjusted so that the pH at the time of elution was 5. Was added with an appropriate amount of sodium hydroxide to obtain a suppository by a conventional method.
【００２８】比較例３（グリセリンエステルの水酸基
価：３５、坐剤） 水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）を添加しないこと以外
は、比較例１と同様の組成及び方法により、坐剤を得
た。Comparative Example 3 (hydroxyl value of glycerin ester: 35, suppository) A suppository was obtained by the same composition and method as in Comparative Example 1, except that sodium hydroxide (pH adjuster) was not added.
【００２９】試験例１（水酸基価による放出性の評価） 水酸基価の異なる実施例１（水酸基価：６５）及び比較
例１（水酸基価：３５）の坐剤について、薬物放出性の
評価試験を回転バスケット法により行なった。試験条件
は、試験液５００ml、試験液温度３７.０±０.５℃、バ
スケット回転数５０rpmとした。結果を図１に示す。図
１から明らかなように、水酸基価が５０未満の比較例１
に比べて、水酸基価が６５の実施例１は、薬物の放出性
が非常に優れていた。Test Example 1 (Evaluation of Release Property Based on Hydroxyl Value) Evaluation tests of the drug release properties of the suppositories of Example 1 (hydroxyl value: 65) and Comparative Example 1 (hydroxyl value: 35) having different hydroxyl values were performed. This was performed by the rotating basket method. The test conditions were 500 ml of test solution, test solution temperature of 37.0 ± 0.5 ° C., and basket rotation speed of 50 rpm. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 1, Comparative Example 1 having a hydroxyl value of less than 50
Example 1 having a hydroxyl value of 65 was much more excellent in drug release as compared with.
【００３０】試験例２（水酸基価による安定性の評価） 水酸基価の異なる実施例１（水酸基価：６５）および比
較例２の坐剤について、薬物安定性の評価試験を行なっ
た。試験は、各坐剤を、２５℃において６カ月間保存し
た後、坐剤中の薬物含量を、日局高速液体クロマトグラ
フ法に準じて測定し、それぞれの初期値との比較を行な
った。結果を表１に示す。Test Example 2 (Evaluation of Stability by Hydroxyl Value) The suppositories of Example 1 (hydroxyl value: 65) and Comparative Example 2 having different hydroxyl values were subjected to drug stability evaluation tests. In the test, after storing each suppository at 25 ° C. for 6 months, the drug content in the suppository was measured according to the Japan High Performance Liquid Chromatography method, and compared with the respective initial values. Table 1 shows the results.
【００３１】[0031]
【表１】薬物含量 −−−−−−−−−−−−−− 実施例１ 比較例２ −−−−−−−−−−−−−− ９８.５重量％ ７５.６重量％ −−−−−−−−−−−−−−[Table 1] Drug content-------------------------------------------------------------98.5% by weight 75.6% by weight −−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３２】表１から明らかなように、実施例１では薬
物含量の低下がほとんど認められないのに対し、比較例
２では薬物含量がかなり低下した。このことから、実施
例１の製剤は、比較例２の製剤に比べて、安定性が優れ
ていることが判明した。As is evident from Table 1, the drug content was hardly reduced in Example 1 whereas the drug content was significantly reduced in Comparative Example 2. From this, it was found that the preparation of Example 1 had better stability than the preparation of Comparative Example 2.
【００３３】試験例３（血中濃度試験） 水酸基価の異なる実施例１、実施例７および比較例３に
ついて、直腸からの薬物吸収性を調べるために、小動物
を用いて血中濃度を調べた。体重２５０ｇ〜３５０ｇの
ＳＤ系雄性ラット６匹に、０.２mg／kgとなるように、
実施例１、実施例７および比較例３の直腸投与製剤を直
腸投与し、経時的な血中濃度を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて定量した。結果を図２に示す。図２から明
らかであるように、実施例１および実施例７では、比較
例３に比べて、高い血中濃度が得られた。また、ｐＨ調
整剤を使用したこと以外は、実施例７と全く同じ条件で
調製された実施例１の直腸投与製剤は、実施例７の製剤
に比べて、より高い血中濃度が得られた。このことか
ら、ｐＨ調整剤を使用することにより、さらに高い血中
濃度が得られることが判明した。Test Example 3 (Blood Concentration Test) In Examples 1, 7 and Comparative Example 3 having different hydroxyl values, blood concentrations were examined using small animals in order to examine the drug absorption from the rectum. . To 6 SD male rats weighing 250 g to 350 g, 0.2 mg / kg was added.
The rectal administration preparations of Example 1, Example 7, and Comparative Example 3 were rectally administered, and the blood concentration over time was quantified using high performance liquid chromatography. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, in Example 1 and Example 7, higher blood concentrations were obtained than in Comparative Example 3. In addition, the rectal administration preparation of Example 1 prepared under exactly the same conditions as in Example 7 except that a pH adjuster was used, resulted in a higher blood concentration than the preparation of Example 7. . From this, it was found that a higher blood concentration could be obtained by using the pH adjuster.
【００３４】[0034]
【発明の効果】本発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直
腸投与製剤は、従来のものに比べて、薬物の腸粘膜から
の吸収性に優れ、効率良く薬物を吸収させることがで
き、しかも、直腸粘膜に対する刺激性が低い。また、直
腸投与製剤としての安定性にも優れている。さらに、本
発明のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤は、注
射剤と同等の速効性を有し、投与後速やかに有効血中濃
度に達するので、注射による苦痛等を患者に与えること
なく、経口投与の困難な患者にも容易に適用でき、連続
投与が可能である。Industrial Applicability The rectal administration preparation containing a serotonin receptor antagonist of the present invention is superior in absorbability of the drug from the intestinal mucosa and can absorb the drug more efficiently than conventional ones. Low irritation to mucous membrane. It is also excellent in stability as a rectal preparation. In addition, the serotonin receptor antagonist-containing rectal administration preparation of the present invention has the same rapid efficacy as an injection, and reaches an effective blood concentration immediately after administration, without causing pain or the like to patients due to injection. It can be easily applied to patients who have difficulty in oral administration, and continuous administration is possible.
【図１】実施例１および比較例１の直腸投与製剤を用い
る放出試験の結果を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the results of a release test using the rectal preparations of Example 1 and Comparative Example 1.
【図２】実施例１、実施例７および比較例３の直腸投与
製剤を投与した場合の血中濃度を示すグラフである。FIG. 2 is a graph showing blood levels when the rectal preparations of Examples 1, 7 and Comparative Example 3 were administered.
Claims (8)
し、炭素数８〜１８の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸の
グリセリンエステルを基剤成分として含有することを特
徴とするセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤。Claims: 1. A rectal administration containing a serotonin receptor antagonist, comprising a serotonin receptor antagonist as an active ingredient and a glycerin ester of a saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms as a base component. Formulation.
和脂肪酸のグリセリンエステルの水酸基価が、５０〜９
０であることを特徴とする請求項１に記載のセロトニン
受容体拮抗薬含有直腸投与製剤。2. A glycerol ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms having a hydroxyl value of 50 to 9
2. The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist according to claim 1, which is 0.
有することを特徴とする請求項１または２に記載のセロ
トニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤。3. The rectal administration preparation containing a serotonin receptor antagonist according to claim 1, further comprising a pH adjuster comprising an alkaline substance.
求項１〜３のいずれかに記載のセロトニン受容体拮抗薬
含有直腸投与製剤。4. The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist according to claim 1, wherein the pH is 3-7.
セトロン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロンま
たは塩酸ラモセトロンであることを特徴とする請求項１
〜４のいずれかに記載のセロトニン受容体拮抗薬含有直
腸投与製剤。5. The method according to claim 1, wherein the serotonin receptor antagonist is granisetron hydrochloride, azasetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride or ramosetron hydrochloride.
5. A rectal administration preparation containing a serotonin receptor antagonist according to any one of claims 4 to 4.
和脂肪酸のグリセリンエステルが、カプリル酸、カプリ
ン酸、ペラゴン酸、ウンデシル酸、トリデシル酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ペンタデシル
酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、エラ
イジン酸、リノール酸またはリノレイン酸のグリセリン
エステルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれ
かに記載のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤。6. A glycerol ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms, wherein the glycerol ester is caprylic acid, capric acid, pelagonic acid, undecylic acid, tridecylic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, pentadecylic acid, heptadecyl. The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist according to any one of claims 1 to 5, which is a glycerin ester of an acid, stearic acid, oleic acid, elaidic acid, linoleic acid or linoleic acid.
剤の全体量に対するセロトニン受容体拮抗薬の配合量が
０.１〜１０重量％であり、炭素数８〜１８の飽和脂肪
酸または不飽和脂肪酸のグリセリンエステルの配合量が
２５〜９８重量％であることを特徴とする請求項１〜６
のいずれかに記載のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投
与製剤。7. The amount of the serotonin receptor antagonist is 0.1 to 10% by weight based on the total amount of the preparation for rectal administration containing the serotonin receptor antagonist, and the saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms is contained. The compounding amount of the glycerin ester is 25 to 98% by weight.
A formulation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist according to any one of the above.
であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載
のセロトニン受容体拮抗薬含有直腸投与製剤。8. The preparation for rectal administration containing a serotonin receptor antagonist according to claim 1, which is a suppository, an ointment, a cream or a gel.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05832297A JP4162735B2 (en) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Rectal administration formulation containing serotonin receptor antagonist |
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|---|---|---|---|
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| JPH10236980A true JPH10236980A (en) | 1998-09-08 |
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| JP (1) | JP4162735B2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004066913A3 (en) * | 2003-01-31 | 2004-10-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Solid mosapride preparation |
| WO2006006595A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Teikokumedix Co., Ltd. | Medicinal composition for oral use |
| JP2014012725A (en) * | 2007-12-12 | 2014-01-23 | Photocure Asa | Use |
| WO2019235308A1 (en) * | 2018-06-04 | 2019-12-12 | 学校法人慶應義塾 | Method for screening impulse control drug, and impulse control drug |
-
1997
- 1997-02-26 JP JP05832297A patent/JP4162735B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004066913A3 (en) * | 2003-01-31 | 2004-10-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Solid mosapride preparation |
| WO2006006595A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Teikokumedix Co., Ltd. | Medicinal composition for oral use |
| JP2014012725A (en) * | 2007-12-12 | 2014-01-23 | Photocure Asa | Use |
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