JP4500013B2

JP4500013B2 - Local anesthetic composition

Info

Publication number: JP4500013B2
Application number: JP2003177261A
Authority: JP
Inventors: 輝行鮫島; 賢吾大町; 幸湯浅
Original assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Current assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2023-06-20
Also published as: JP2005008599A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノシドから選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを特徴とする局所麻酔組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
局所麻酔剤は、痔疾患、口内炎、歯周病、虫歯、抜歯あるいは手術等による粘膜や皮膚等の局所的なかゆみや疼痛を処置するために用いられている。代表的な局所麻酔薬としてはリドカインが知られているが、リドカインは即効性に優れてはいるものの、抗不整脈作用を有しており、その用法によってはショック等の重篤な副作用をもたらす懸念がある。また、リドカインが表面麻酔効果を発揮する時間は凡そ２時間程度と短く、充分なる持続的な疼痛効果が期待できない。そのため、リドカインよりも安全性が高く、かつ持続時間も長い局所麻酔薬を配合した製剤の開発が望まれている。
【０００３】
また、局所麻酔剤として塩基性オキセサゼインが配合された皮膚外用剤としては、「欠損皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛を治療するための、塩基性オキセサゼインを有効成分とする皮膚外用剤」が知られている（特許文献１）。しかしながら、この皮膚外用剤は、欠損皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛、例えば帯状ヘルペス痛を治療することを目的としており、その適用が限定されている。
さらに、「遊離塩基型のオキセサゼインが、これと相容しない生体付着性分散媒体中に分散されてなる鎮痛組成物」に関する発明が知られている（特許文献２）。しかしながら、この鎮痛組成物においては、主成分である塩基性オキセサゼインが溶解されておらず、分散されているので患部からの吸収性や保存条件によっては製剤中の薬物の含量が不均一となり、期待した有効性が発揮できないことがある。
【０００４】
直腸の局所的疾患である痔疾患には、痔核、裂肛等があり、患部の痛み、かゆみ、腫れ、出血等を伴い、特に患部の疼痛は患者に極度の苦痛を与える。従来の痔疾用剤には、坐剤または軟膏剤等に局所麻酔剤を単独で配合して用いている製品があるが、その効果は一般的に比較的短時間で消失し充分とはいえない。また、切傷、すり傷、かき傷、にきび、とびひ、面ちょう等の皮膚上の創傷面、あせも、ただれ、かぶれ、じんましん、虫刺され、水虫、たむし等の疾患、あるいは抜歯、手術等に伴う局所的な痛み及びかゆみの緩解は、患者の苦痛を軽減するとともに、その痛み及びかゆみを回避するために爪または外的因子により疾患部を損傷させる行為を抑制する上で重要であり、これらの目的で局所麻酔剤を配合した製剤が使用されているが、その効果は通常短時間で消失することから充分とは言えない。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００２−９７１３４
【特許文献２】
特開平１１−１２１６９
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効であって、その作用効果において優れた即効性及び持続性を示し、良好な製剤均一性を有し、改善された経粘膜あるいは経皮吸収性を奏し、あるいは低濃度で有効であるオキセサゼイン局所麻酔薬を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記問題を解決するため鋭意研究を行った結果、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩を特定のキャリアに溶解させることにより、優れた上記特性を有する局所麻酔組成物が得られることを見出して本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノシドから選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを特徴とする局所麻酔組成物、
（２）さらに副腎皮質ステロイドを含有することを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物。
（３）塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうるキャリアに対して０．１〜１０質量％配合されていることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（４）キャリアが炭化水素を含まないことを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（５）脂肪酸トリグリセリド類が、ハードファット、カカオ脂、オリーブ油、ゴマ油、大豆油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（６）グリセリン脂肪酸エステル類が、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル及びモノイソステアリン酸グリセリルから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（７）ソルビタン脂肪酸エステル類が、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン及びセスキイソステアリン酸ソルビタンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
に関する。
【０００９】
また、本発明は、
（８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類が、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油及びＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（９）ポリオール類が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び１，３−ブチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（１０）高級アルコール類が、セタノール及び／又はヘキシルデカノールであることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、
（１１）局所麻酔組成物が軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤又はスプレー剤であることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
（１２）直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜に投与することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
（１３）肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患に適用することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
（１４）局所麻酔組成物を痔疾患の疼痛又はかゆみに適用することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
（１５）口内炎、歯周病又は虫歯の疼痛に適用することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
（１６）手術、抜歯又は処置前後の疼痛の防止に適用することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、
に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明における局所麻酔剤の有効成分である塩基性オキセサゼインは、化学名を２，２′−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］ビス［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド］と称し、日本薬局方解説書によればコカインの５００倍、プロカインの４０００倍の強い麻酔作用を持つ化合物として知られている。塩基性オキセサゼインを配合した内服薬（錠剤、顆粒）が、食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸炎等の疾患に伴う疼痛等に有効な胃粘膜局所麻酔剤として市販されている。
【００１１】
塩基性オキセサゼインには、強酸性下でも活性が維持されるという、他の局所麻酔薬にみられないユニークな特性がある。局所麻酔薬のなかには、酸性下で薬効の低下または消失を来たすものが多い。これは、個々の薬剤のｐＫａに起因して周囲環境のｐＨが下がるとイオン化する分子の割合が高まり細胞膜透過性が低下するからであり、多くの局所麻酔薬はｐＨ４〜８の範囲でしか薬効を示さない。これに対して塩基性オキセサゼインは、元来が弱塩基性であってイオン化しにくく、ｐＨ１．０〜２．０の強酸性下でも遊離塩基型を維持して活性を示すことが知られている。前記したように塩基性オキセサゼインを配合した経口剤（錠剤、顆粒）が、食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸炎等の疾患に伴う疼痛等に有効な胃粘膜局所麻酔剤として市販されているが、経口剤以外の剤型による塩基性オキセサゼインの実用化はまだ成功を見ていない。これは、塩基性オキセサゼインが水に難溶であり使い難いことに起因すると考えられる。
【００１２】
本発明の塩基性オキセサゼイン局所麻酔組成物は、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩（例えば塩酸塩）が医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを特徴とする。
当該局所麻酔組成物は、その剤型に応じ、それ自体公知の方法で製造することができるが、塩基性オキセサゼイン又はその塩を医薬上許容しうるキャリアに溶解させてから所望の剤型に成型することが好ましい。塩基性オキセサゼイン又はその塩をキャリアに溶解する場合には、使用するキャリアの種類によって変わりうるが、一般に加温下、好ましくは約６０〜７５℃で溶解するのがよい。
【００１３】
塩基性オキセサゼイン又はその塩の溶解に使用する医薬上許容しうるキャリアとしては、塩基性オキセサゼイン又はその塩を、必要ならば加温下、溶解できるものであって、室温に冷却した場合、有効成分がキャリア中に析出してこないものであれば特に制限はなく、例えば脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノシドが挙げられる。これらのキャリアは、単独で、あるいは２種以上の混合物として使用することができる。なお、これらのキャリアは、市販されているものも使用することができる。また、炭化水素キャリア、例えば白色ワセリン、流動パラフィン等を高濃度で含有していると塩基性オキセサゼインの結晶が析出してくることがあるので、本発明組成物は、医薬上許容しうるキャリアにはそのような炭化水素のキャリアを含有していないことを一つの特徴としている。
【００１４】
脂肪酸トリグリセリド類の具体例としては、ハードファット（例えば、商品名：イソカカオＭＯ５Ｒ）、カカオ脂、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、商品名：ミグリオール８１２、ココナードＭＴ；花王製）等が挙げられる。
【００１５】
グリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノミリスチン酸グリセリル（例えば、商品名：ＭＧＭ、ニッコール製）、モノステアリン酸グリセリル（例えば、商品名：ＭＧＳ−Ｂ、ＭＧＳ−Ｆ２０、ＭＧＳ−Ｆ７５；ニッコール製）、モノオレイン酸グリセリル（例えば、商品名：ＭＧＯ；ニッコール製）、モノイソステアリン酸グリセリル（例えば、商品名：ＭＧＯＩＳ；ニッコール製）等が挙げられる。
【００１６】
ソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノラウリン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＬ−１０；ニッコール製）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＰ−１０；ニッコール製）、トリステアリン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＳ−３０；ニッコール製）、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−１０；ニッコール製）、トリオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−３０；ニッコール製）、セスキオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−１５Ｒ；ニッコール製）、セスキイソステアリン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＩ−１５Ｒ；ニッコール製）等が挙げられる。
【００１７】
ポリオキシエチレン硬化ひまし油類の具体例としては、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：ＨＣＯ−５；ニッコール製）、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：ＨＣＯ−２０；ニッコール製）、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：ＨＣＯ−４０；ニッコール製）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：ＨＣＯ−６０；ニッコール製）等を挙げることができる。
【００１８】
ポリオール類の具体例としては、２個以上の水酸基を有する化合物が挙げられ、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。
【００１９】
高級アルコール類の具体例としては、例えばセタノール、ヘキシルデカノール等が挙げられる。
【００２０】
脂肪酸エステル類の具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソイプロピル等が例示される。
【００２１】
脂肪酸類の具体例としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等が挙げられる。
【００２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリル（例えば、商品名：ＤＧＭＯ−Ｃ；ニッコール製）、モノオレイン酸ヘキサグリセリル（例えば、商品名：Ｈｅｘａｇｌｙｎ１−Ｏ；ニッコール製）、モノラウリン酸デカグリセリル（例えば、商品名：Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ；ニッコール製）、モノオレイン酸デカグリセリル（例えば、商品名：Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ；ニッコール製）、モノリノール酸デカグリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−ＬＮ；ニッコール製）、ペンタオレイン酸デカグリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ５−Ｏ；ニッコール製）、デカオレイン酸グリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ１０−Ｏ；ニッコール製）等が挙げられる。
【００２３】
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル（例えば、商品名：ＴＭＧＳ−５；ニッコール製）、モノオレイン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル（例えば、商品名：ＴＭＧＯ−１５；ニッコール製）、等が挙げられる。
【００２４】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（例えば、商品名：ＴＳ−１０；ニッコール製）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（例えば、商品名：ＴＯ−１０Ｍ；ニッコール製）等が挙げられる。なお、括弧内の数値は酸化エチレンのモル付加数を意味する。
【００２５】
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＳ−２、ニッコール製）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＳ−１０、ニッコール製）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＳ−４０、ニッコール製）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＯ−２、ニッコール製））等が挙げられる。
【００２６】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル類の具体例としては、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル（例えば、商品名：ＢＬ−２；ニッコール製）、ＰＯＥ（４．２）ラウリルエーテル（例えば、商品名：ＢＬ−４．２；ニッコール製）、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル（例えば、商品名：ＢＬ−９ＥＸ；ニッコール製）、ＰＯＥ（２）セチルエーテル（例えば、商品名：ＢＣ−２：ニッコール製）、ＰＯＥ（７）セチルエーテル（例えば、商品名：ＢＣ−７；ニッコール製）、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル（例えば、商品名：ＢＣ−２５ＴＸ；ニッコール製）等が挙げられる。
【００２７】
上記キャリアのうち、好ましいキャリアとしては、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類、高級アルコール類、蜜蝋、クロタミトン、精製ラノリン、酢酸トコフェロール及びトリベノシド等が挙げられる。
また、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうるキャリアに対して、一般に約０．１〜１０質量％配合され、好ましくは約０．２５〜２．５質量％である。
【００２８】
本発明の局所麻酔組成物には、局所麻酔剤以外の薬物を１種又はそれ以上配合することができる。そのような薬物は特に制限されるものではないが、例えば、抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイドであるプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンまたはグリチルレチン酸等を、ビタミン剤である酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェノール、塩酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、塩酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リボフラビンまたは酪酸リボフラビン等を、消炎解熱鎮痛剤としてアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸、アミノピリンまたはイブプロフェン等を、鎮痒、創傷治癒剤である塩化リゾチーム、アラントインまたはアルクロキサ等を、サルファ剤であるスルファジアジン、スルフィソミジン、スルフィソミジンナトリウムまたはホモスルファミン等を、抗生物質または抗真菌剤であるエリスロマイシン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸カナマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾールまたは硝酸ミコナゾール等を、及び／又は殺菌剤であるアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン液、フェノールまたはレゾルシン等を配合することができる。これらの局所麻酔薬以外の薬効成分のうち、好ましいのは抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイド、特に好ましいのは酢酸プレドニゾロンである。痔疾患は痛み・痒みの症状以外に腫れや出血といった症状を伴うことから、腫れと出血を緩和させることが期待できる酢酸プレドニゾロンとオキセサゼインとの併用は、痔疾患の治療に効果的である。
【００２９】
本発明の局所麻酔組成物の剤型としては、直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜あるいは皮膚に、さらに詳しくは肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患（例えば痔疾、口内炎、歯周病、虫歯など）に適用可能なものであれば特に限定されるものではないが、軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤、スプレー剤等の形態が挙げられ、好ましいのは軟膏又は坐剤である。
【００３０】
これらの製剤は、その剤型に応じて適宜、製造することができる。例えば、軟膏あるいは坐剤を製造する場合、医薬上許容しうるキャリアと塩基性オキセサゼイン又はその塩を混合し、加温（約６０〜７５℃）して両成分を溶解した後、該溶液を室温まで冷却し、適宜成型することによって製造できる。また、ゲル、ローション、クリーム剤、乳剤、液剤、スプレー剤を製造する場合も、上記キャリアと塩基性オキセサゼイン又はその塩の溶解液を適宜、それ自体公知の方法で成型して目的の製剤とすることができる。さらに必要に応じて、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、保湿剤、防腐剤、粘凋化剤、界面活性剤、溶媒などを適宜添加してもよい。
【００３１】
こうして得られる本発明の局所麻酔組成物は、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩が医薬上許容しうるキャリアに溶解された状態で製剤化されているので、有効成分が安定かつ均一な状態で存在する。そのため、こうした組成物を局所に適用した場合、局所の粘膜や皮膚の表面に有効成分を均一に接触させることができるので、従来技術の分散製剤と異なり、吸収や作用発現の遅速、持続時間などを制御するのが容易となる。これにより、本発明の局所麻酔組成物は局所麻酔作用の即効性かつ持続性、製剤保存安定性及び均一性、改善された経粘膜及び経皮吸収性、副作用がない、あるいは低濃度での薬効発揮という多くの優れた特性を有する。
【００３２】
本発明の局所麻酔組成物中の塩基性オキセサゼイン又はその塩の含有量は、患者の症状、剤型等によって、適宜選択可能であるが、一般に約０．２５〜５質量％、好ましくは、約０．５〜２．５質量％である。軟膏の場合、成人に対して１日１〜２回、適量を患部に塗布すればよく、また坐剤の場合は、１回１個を、１日１〜２回肛門内に挿入して使用することができる。
【００３３】
本発明の好ましい局所麻酔組成物としては軟膏が例示され、その好ましい組成は、軟膏約１００ｇ当たり、塩基性オキセサゼイン約０．５〜２．５ｇ、酢酸プレドニゾロン約０．０３〜０．２ｇ、パルミチン酸デキストリン約４〜１０ｇ、メチルポリシロキサン約０．０３〜０．１５ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド約８７．１５ｇ〜９５．４４ｇである。
【００３４】
また、本発明の好ましい局所麻酔組成物としては坐剤が例示され、その好ましい組成は、坐剤１個（１．７５ｇ）当たり、塩基性オキセサゼイン約８．７５〜４３．７５ｍｇ、酢酸プレドニゾロン約０．５〜３．５ｍｇ、クロタミトン約８．７５〜８７．５ｍｇ、トリステアリン酸ソルビタン約１５〜１４０ｍｇ及びハードファット約１４７５．２５〜１７１７ｍｇである。
【００３５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３６】
実施例１
塩基性オキセサゼイン（０．５ｇ）とパルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で中鎖脂肪酸トリグリセリド（９３．５ｇ）に分散し、９０℃に加温して塩基性オキセサゼインとパルミチン酸デキストリンを溶解したのち、室温にまで冷却して０．５％（ｗ／ｗ）溶解型の塩基性オキセサゼイン軟膏を得た。
【００３７】
実施例２
塩基性オキセサゼイン（１ｇ）とパルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で中鎖脂肪酸トリグリセリド（９３ｇ）に分散し、９０℃に加温して塩基性オキセサゼインとパルミチン酸デキストリンを溶解したのち、室温にまで冷却して１％（ｗ／ｗ）溶解型の塩基性オキセサゼイン軟膏を得た。
【００３８】
実施例３

【００３９】
［製造方法］
塩酸オキセサゼインを中鎖脂肪酸トリグリセリドに加えて６０℃に加温して溶解し、この液を４０〜５０℃に冷やし、パルミチン酸デキストリンを加えて均一に分散した。これを９０℃まで加温して溶解し、７０℃付近まで冷却する。別に一部の中鎖脂肪酸トリグリセリドを７０℃に加温して酢酸プレドニゾロンを均一に分散し、先の液にこれを加えて均一に混和し、メチルポリシロキサンを消泡剤として加えた。これを７０℃から５０℃付近まで攪拌しながら冷却し、軟膏チューブに充填し、室温で冷却して上記組成の軟膏を得た。
［用法用量］
１日１〜２回、適量を患部に塗布する。
【００４０】
実施例４

【００４１】
［製造方法］
クロタミトン、トリオレイン酸ソルビタン、一部のハードファットを６０℃に加温して混和し、これに塩基性オキセサゼインを加えて溶かした。予め６０℃に加温したハードファットの一部を用いて酢酸プレドニゾロンを均一に分散して、先の液に加えて均一に攪拌し、これを坐剤の型に流し込み冷却して固化させて上記組成の坐剤を得た。
［用法用量］
１日1〜２回、１個を肛門内に挿入する。
【００４２】
実施例５〜２４
種々の医薬上許容しうるキャリアに塩基性オキセサゼインを配合した実施例５〜２４及び比較例１〜３を次表に示す。なお、表中、各成分の配合量はグラム単位である。
【００４３】
【表１】

【００４４】
【表２】

【００４５】
比較例１
パルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で流動パラフィン（９３．５ｇ）に分散し、９０℃に加温してパルミチン酸デキストリンを溶解させ、６０℃以下まで冷却した後に塩基性オキセサゼイン（０．５ｇ）を加えて分散し、更に室温まで冷却した。
【００４６】
比較例２
パルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で流動パラフィン（９３ｇ）に分散し、９０℃に加温してパルミチン酸デキストリンを溶解させ、６０℃以下まで冷却した後に塩基性オキセサゼイン（１ｇ）を加えて分散し、更に室温まで冷却した。
【００４７】
比較例３
白色ワセリン（７４．５ｇ）を７０℃で加熱溶解し６０℃まで冷却したものに、予め室温で流動パラフィン（２５ｇ）に塩基性オキセサゼイン（０．５ｇ）を分散し、この分散液を先の液に混ぜ合わせ室温まで冷却した。
【００４８】
試験例１溶解性試験
各基剤にオキセサゼインを溶解した疎水性組成物とし、１週間２５℃で放置したときの状態を試験した。
１週間後に顕微鏡によりオキセサゼインの結晶の有無を観察し、溶解状態にあるものを○、結晶として析出を認めたものを×として評価した。
【００４９】
【表３】

【００５０】
試験例２局所麻酔作用
実施例１、２及び比較例１、２についてモルモットの角膜反射を利用して表面麻酔作用試験を行った。その結果、分散製剤である比較例１、２よりも溶解製剤である実施例１、２のほうが作用持続時間の延長が認められた。
【００５１】
試験方法
モルモットの右目角膜をマンドリン線で刺激し、反射があることを確認した後、被験物質２０mg/eyeをガラス棒を用いて角膜に塗布した。その後、塗布１時間後までは５分間隔で、１〜８時間後までは１０分間隔、８時間以降は３０分おきに角膜をそれぞれ５回刺激し、５回とも角膜反射が認められた時点まで測定をおこなった。５回とも反射が認められるようになるまでの時間を作用持続時間として算出した。結果を次表に示す。なお、表中、ＯＸＺは、オキセサゼインを表す。
【００５２】
【表４】

【００５３】
試験例３含量均一性試験
実施例２、５、１１、１６及び比較例３について保存状態における含量均一性試験を実施した。アルミニウム製軟膏チューブに充填したものを５０℃でキャップ部を下向きに１日間保存したときのオキセサゼインの含量分布をHPLCを用いて測定した。軟膏チューブの口側から先端、末端部として２箇所について測定を行いその差を比較した。
【００５４】
【表５】

測定はｎ＝３として行い、その平均値の差を求めた。
【００５５】
ＨＰＬＣ条件
測定条件
カラム：ステンレス管に平均粒子径５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルカラムＩ．Ｄ．＝４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：ＰＢＳ（リン酸緩衝液）：アセトニトリル＝２：３、ｐＨ７．５
ただし、ＰＢＳは▲１▼１０ｍＭＫＨ_２ＰＯ４：▲２▼１０ｍＭＫ_２ＨＰＯ_４= １９：８１で混合する。微調整については、▲１▼又は▲２▼を加えることによりおこなう。
ＲＴ：オキセサゼイン約１０分
測定波長：２０８ｎｍ
【００５６】
【発明の効果】
本発明の局所麻酔剤は、各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効である、その作用効果において優れた即効性及び持続性を示す、良好な保存安定性及び製剤均一性を有する、改善された経粘膜あるいは経皮吸収性を有する、副作用を起こさない、低濃度で有効である等の優れた効果を有する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
In the present invention, basic oxesasein or a salt thereof is a fatty acid triglyceride, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyol, higher alcohol, fatty acid ester, fatty acid, polyglycerin fatty acid. One or two selected from esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, beeswax, crotamiton, tocopherol acetate, purified lanolin and tribenoside The present invention relates to a local anesthetic composition which is dissolved in more than one kind of pharmaceutically acceptable carrier.
[0002]
[Prior art]
Local anesthetics are used to treat local itching and pain such as mucous membranes and skin due to hemorrhoids, stomatitis, periodontal disease, caries, tooth extraction or surgery. Lidocaine is known as a typical local anesthetic, but although lidocaine has an excellent immediate effect, it has an antiarrhythmic action and may cause serious side effects such as shock depending on its usage. There is. Moreover, the time for which lidocaine exhibits the surface anesthetic effect is as short as about 2 hours, and a sufficient and sustained pain effect cannot be expected. Therefore, development of a preparation containing a local anesthetic that is safer and longer in duration than lidocaine is desired.
[0003]
In addition, as a topical skin preparation containing basic oxesasein as a local anesthetic, “skin topical preparation containing basic oxesasein as an active ingredient for treating pain inside the skin surface excluding defective skin” Known (Patent Document 1). However, this external preparation for skin is intended to treat pain inside the skin surface excluding defective skin, for example, herpes zoster pain, and its application is limited.
Furthermore, an invention relating to "an analgesic composition in which a free base type oxesasein is dispersed in a bioadhesive dispersion medium incompatible with this" is known (Patent Document 2). However, in this analgesic composition, the basic oxesasein, which is the main component, is not dissolved and dispersed, so the drug content in the preparation may be uneven depending on the absorbability from the affected area and the storage conditions. May not be effective.
[0004]
Vaginal diseases that are local diseases of the rectum include hemorrhoids, anal fissures, etc., and are accompanied by pain, itchiness, swelling, bleeding, etc. in the affected area, and particularly pain in the affected area causes extreme pain to the patient. There are products that use local anesthetics alone in suppositories or ointments, etc., as conventional antiepileptic agents, but their effects generally disappear in a relatively short time and cannot be said to be sufficient. . In addition, wounds on the skin such as cuts, scratches, scratches, acne, jumps, and velvets, skin rashes, sores, rashes, hives, insect bites, athlete's foots, bugs, and other localities associated with tooth extraction, surgery, etc. Relief of general pain and itching is important in reducing the patient's pain and suppressing the act of damaging the affected area with nails or external factors in order to avoid the pain and itching. However, it is not sufficient because its effect usually disappears in a short time.
[0005]
[Patent Document 1]
JP2002-97134
[Patent Document 2]
JP-A-11-12169
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is very effective in suppressing various pains and itchiness, exhibits excellent immediate effect and sustainability in its action and effect, has good formulation uniformity, and improved transmucosal or percutaneous absorption An object of the present invention is to provide an oxesazein local anesthetic that exhibits sex or is effective at low concentrations.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained a local anesthetic composition having excellent characteristics described above by dissolving basic oxesasein or a salt thereof as an active ingredient in a specific carrier. The present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention
(1) Basic oxesasein or a salt thereof is fatty acid triglycerides, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyols, higher alcohols, fatty acid esters, fatty acids, polyglycerin fatty acid esters , Polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, beeswax, crotamiton, tocopherol acetate, purified lanolin and tribenoside A local anesthetic composition, which is dissolved in the above pharmaceutically acceptable carrier,
(2) The local anesthetic composition as described in (1) above, further containing a corticosteroid.
(3) The local anesthetic composition according to the above (1), wherein the basic oxesasein or a salt thereof is blended in an amount of 0.1 to 10% by mass with respect to a pharmaceutically acceptable carrier,
(4) The local anesthetic composition according to the above (1), wherein the carrier does not contain a hydrocarbon,
(5) Local anesthesia according to (1) above, wherein the fatty acid triglycerides are one or more selected from hard fat, cacao butter, olive oil, sesame oil, soybean oil and medium chain fatty acid triglycerides Composition,
(6) The glycerin fatty acid esters are one or more selected from glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, and glyceryl monoisostearate, described in (1) above A local anesthetic composition of
(7) One or two sorbitan fatty acid esters selected from sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate and sorbitan sesquiisostearate The local anesthetic composition as described in (1) above,
About.
[0009]
The present invention also provides:
(8) One or two polyoxyethylene hydrogenated castor oil selected from POE (5) hydrogenated castor oil, POE (20) hydrogenated castor oil, POE (40) hydrogenated castor oil and POE (60) hydrogenated castor oil Local anesthetic composition according to (1) above, characterized in that it is a species or more,
(9) The local anesthetic composition according to (1) above, wherein the polyol is one or more selected from propylene glycol, polyethylene glycol, and 1,3-butylene glycol,
(10) The local anesthetic composition according to (1) above, wherein the higher alcohol is cetanol and / or hexyldecanol,
(11) The local anesthetic composition according to any one of the above (1) to (10), wherein the local anesthetic composition is an ointment, suppository, gel, lotion, cream, emulsion, solution or spray. ,
(12) The local anesthetic composition as described in any one of (1) to (11) above, which is administered to any mucosa in the rectum, vagina and oral cavity,
(13) The local anesthetic composition according to any one of the above (1) to (11), which is applied to an anus, vagina, and an area around the mouth, a postoperative wound or a disease thereof,
(14) The local anesthetic composition according to any one of the above (1) to (11), wherein the local anesthetic composition is applied to pain or itch of a manic disease,
(15) The local anesthetic composition according to any one of the above (1) to (11), which is applied to stomatitis, periodontal disease or caries pain,
(16) The local anesthetic composition according to any one of (1) to (11) above, which is applied to the prevention of pain before and after surgery, tooth extraction or treatment,
About.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Basic oxesasein, which is an active ingredient of a local anesthetic in the present invention, has a chemical name of 2,2 '-[(2-hydroxyethyl) imino] bis [N- (1,1-dimethyl-2-phenylethyl)- N-methylacetamide] and is known as a compound having a strong anesthetic action 500 times that of cocaine and 4000 times that of procaine according to the Japanese Pharmacopoeia Manual. Oral drugs (tablets, granules) containing basic oxesasein are commercially available as gastric mucosal local anesthetics effective for pain associated with diseases such as esophagitis, gastritis, gastric / duodenal ulcer, and irritable colitis.
[0011]
Basic oxesasein has a unique property not seen in other local anesthetics, that is, its activity is maintained even under strong acidity. Many local anesthetics cause a decrease or disappearance of their efficacy under acidic conditions. This is because when the pH of the surrounding environment decreases due to the pKa of each drug, the proportion of molecules that ionize increases and the cell membrane permeability decreases, and many local anesthetics are effective only in the range of pH 4-8. Not shown. On the other hand, basic oxesasein is originally weakly basic and difficult to ionize, and is known to maintain activity in a free base form even under strong acidity of pH 1.0 to 2.0. . As described above, oral preparations (tablets, granules) containing basic oxesasein are commercially available as gastric mucosal local anesthetics effective for pain associated with diseases such as esophagitis, gastritis, gastric / duodenal ulcer, and irritable colitis. However, the practical use of basic oxesasein in a dosage form other than oral preparations has not yet been successful. This is thought to be due to the fact that basic oxesasein is hardly soluble in water and difficult to use.
[0012]
The basic oxesasein local anesthetic composition of the present invention is characterized in that an active ingredient basic oxesasein or a salt thereof (for example, hydrochloride) is dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier.
The local anesthetic composition can be produced by a method known per se according to the dosage form, but it is molded into a desired dosage form after dissolving basic oxesasein or a salt thereof in a pharmaceutically acceptable carrier. It is preferable to do. When basic oxesasein or a salt thereof is dissolved in a carrier, it may vary depending on the type of carrier used, but it is generally preferable to dissolve at a temperature of about 60 to 75 ° C. under heating.
[0013]
The pharmaceutically acceptable carrier used for dissolving the basic oxesasein or a salt thereof is an active ingredient that can be dissolved under heating if necessary, and is cooled to room temperature. Is not particularly limited as long as it does not precipitate in the carrier, such as fatty acid triglycerides, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyols, higher alcohols, fatty acid esters, Fatty acids, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, beeswax, crotamiton, tocopherol acetate, purification Norin and tribenoside and the like. These carriers can be used alone or as a mixture of two or more. In addition, those carriers that are commercially available can also be used. In addition, if a hydrocarbon carrier such as white petrolatum, liquid paraffin or the like is contained at a high concentration, crystals of basic oxesasein may precipitate, so that the composition of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier. Is characterized by not containing such a hydrocarbon carrier.
[0014]
Specific examples of fatty acid triglycerides include hard fat (for example, trade name: Isocacao MO5R), cocoa butter, olive oil, sesame oil, soybean oil, medium chain fatty acid triglycerides (for example, trade name: Miglyol 812, Coconut MT; manufactured by Kao Corporation) Etc.
[0015]
Specific examples of glycerin fatty acid esters include glyceryl monomyristate (for example, trade name: MGM, manufactured by Nikkor), glyceryl monostearate (for example, trade names: MGS-B, MGS-F20, MGS-F75; manufactured by Nikkor). ), Glyceryl monooleate (for example, trade name: MGO; manufactured by Nikkor), glyceryl monoisostearate (for example, trade name: MGOIS; manufactured by Nikkor), and the like.
[0016]
Specific examples of sorbitan fatty acid esters include sorbitan monolaurate (for example, trade name: SL-10; manufactured by Nikkor), sorbitan monopalmitate (for example, trade name: SP-10; manufactured by Nikkor), sorbitan tristearate ( For example, trade name: SS-30; manufactured by Nikkor), sorbitan monooleate (for example, trade name: SO-10; manufactured by Nikkor), sorbitan trioleate (for example, trade name: SO-30; manufactured by Nikkor), sesqui Examples include sorbitan oleate (for example, trade name: SO-15R; manufactured by Nikkor), sorbitan sesquiisostearate (for example, trade name: SI-15R; manufactured by Nikkor), and the like.
[0017]
Specific examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil include POE (5) hydrogenated castor oil (for example, trade name: HCO-5; manufactured by Nikkor), POE (20) hydrogenated castor oil (for example, trade name: HCO-20; Nikkor), POE (40) hydrogenated castor oil (for example, trade name: HCO-40; manufactured by Nikkor), POE (60) hydrogenated castor oil (for example, trade name: HCO-60; manufactured by Nikkor) and the like. it can.
[0018]
Specific examples of polyols include compounds having two or more hydroxyl groups, such as propylene glycol, polyethylene glycol, and 1,3-butylene glycol.
[0019]
Specific examples of higher alcohols include cetanol and hexyldecanol.
[0020]
Specific examples of fatty acid esters include isopropyl myristate and isopropyl palmitate.
[0021]
Specific examples of fatty acids include myristic acid, palmitic acid, stearic acid and the like.
[0022]
Specific examples of the polyglycerol fatty acid esters include diglyceryl monooleate (for example, trade name: DGMO-C; manufactured by Nikkor), hexaglyceryl monooleate (for example, trade name: Hexalyn 1-O; manufactured by Nikkor), Decaglyceryl monolaurate (for example, trade name: Decaglyn 1-L; manufactured by Nikkor), decaglyceryl monooleate (for example, trade name: Decaglyn 1-O; manufactured by Nikkor), decaglyceryl monolinoleate (for example, trade name Decaglyn) 1-LN; manufactured by Nikkor), decaglyceryl pentaoleate (for example, trade name Decaglyn 5-O; manufactured by Nikkor), glyceryl dekaleate (for example, trade name Decaglyn 10-O; manufactured by Nikkor), and the like.
[0023]
Specific examples of polyoxyethylene glycerin fatty acid esters include POE (5) glyceryl monostearate (for example, trade name: TMGS-5; manufactured by Nikkor), POE (15) glyceryl monooleate (for example, trade name: TMGO). -15; manufactured by Nikkor) and the like.
[0024]
Specific examples of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include POE (20) sorbitan monostearate (for example, trade name: TS-10; manufactured by Nikkor), POE (20) sorbitan monooleate (for example, trade name: TO) -10M; manufactured by Nikkor) and the like. In addition, the numerical value in a parenthesis means the mole addition number of ethylene oxide.
[0025]
Specific examples of the polyethylene glycol fatty acid esters include polyethylene glycol monostearate (2EO) (for example, trade name: MYS-2, manufactured by Nikkor), polyethylene glycol monostearate (10EO) (for example, trade name: MYS-10). , Manufactured by Nikkor), polyethylene glycol monostearate (40EO) (for example, trade name: MYS-40, manufactured by Nikkor), polyethylene glycol monooleate (2EO) (for example, trade name: MYO-2, manufactured by Nikkor), etc. Is mentioned.
[0026]
Specific examples of the polyoxyethylene alkyl ethers include POE (2) lauryl ether (for example, trade name: BL-2; manufactured by Nikkor), POE (4.2) lauryl ether (for example, trade name: BL-4. 2; manufactured by Nikkor), POE (9) lauryl ether (for example, trade name: BL-9EX; manufactured by Nikkor), POE (2) cetyl ether (for example, trade name: BC-2: manufactured by Nikkor), POE (7) Examples include cetyl ether (for example, trade name: BC-7; manufactured by Nikkor), POE (25) cetyl ether (for example, trade name: BC-25TX; manufactured by Nikkor), and the like.
[0027]
Among the above carriers, preferred carriers include fatty acid triglycerides, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyols, higher alcohols, beeswax, crotamiton, purified lanolin, tocopherol acetate, tribenoside and the like. Is mentioned.
Further, basic oxesasein or a salt thereof as an active ingredient is generally blended in an amount of about 0.1 to 10% by weight, preferably about 0.25 to 2.5% by weight, based on a pharmaceutically acceptable carrier. .
[0028]
The local anesthetic composition of the present invention may contain one or more drugs other than the local anesthetic agent. Such drugs are not particularly limited.For example, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone acetate valerate, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, dexamethasone or glycyrrhetinic acid, which are anti-inflammatory corticosteroids, are used. , Tocopherol acetate, retinol acetate, retinol acetate palmitate, ergocalciphenol, pyridoxine hydrochloride, pyridoxamine hydrochloride, pyridoxamine phosphate, pyridoxal hydrochloride, pyridoxal phosphate, riboflavin or riboflavin butyrate as an antipyretic antipyretic analgesic, Acetaminophen, phenacetin, diclofenac sodium, indomethacin, mefenamic acid, aminopyrine or ibuprofen, etc. Acupuncture, wound healing lysozyme chloride, allantoin or alcloxa, etc., sulfadiazine, sulfisomidine, sulfisomidine sodium or homosulfamine etc. as sulfa drugs, erythromycin, tetracycline, tetracycline hydrochloride, hydrochloric acid as antibiotics or antifungal agents Oxytetracycline, streptomycin sulfate, gentamicin sulfate, fradiomycin sulfate, kanamycin sulfate, clotrimazole, miconazole or miconazole nitrate, etc. and / or the bactericides acrinol, alkylpolyaminoethylglycine, isopropylmethylphenol, cetylpyridinium chloride, chloride Decalinium, berberine chloride, benzalkonium chloride, cetrimide, chlorhexidine hydrochloride, chlorogluconate Chlorhexidine solution, can be blended phenol or resorcinol and the like. Of these medicinal components other than the local anesthetic, a corticosteroid having an anti-inflammatory action is preferable, and prednisolone acetate is particularly preferable. Since hemorrhoid diseases are accompanied by symptoms such as swelling and bleeding in addition to the symptoms of pain and itch, the combined use of prednisolone acetate and oxesasein, which can be expected to reduce swelling and bleeding, is effective in treating hemorrhoid diseases.
[0029]
As the dosage form of the local anesthetic composition of the present invention, it can be applied to any mucous membrane or skin in the rectum, vagina and oral cavity, more specifically, the anus, the vagina and the area around the mouth, the postoperative wound or Although it will not specifically limit if it is applicable to those diseases (for example, hemorrhoids, stomatitis, periodontal disease, caries, etc.), ointment, suppository, gel, lotion, cream, emulsion, liquid, spray An ointment or a suppository is preferable.
[0030]
These preparations can be appropriately manufactured according to the dosage form. For example, when producing an ointment or suppository, a pharmaceutically acceptable carrier and basic oxesasein or a salt thereof are mixed, heated (about 60 to 75 ° C.) to dissolve both components, and then the solution is allowed to cool to room temperature. It can be manufactured by cooling to a suitable temperature and molding appropriately. In the case of producing gels, lotions, creams, emulsions, solutions and sprays, the above carrier and basic oxesasein or a salt solution thereof are appropriately molded by a method known per se to obtain the desired preparation. be able to. Furthermore, if necessary, a solubilizing agent, a pH adjuster, a humectant, an antiseptic, a thickener, a surfactant, a solvent, and the like may be added as appropriate.
[0031]
The thus obtained local anesthetic composition of the present invention is formulated in a state where the active ingredient basic oxesasein or a salt thereof is dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier, so that the active ingredient is in a stable and uniform state. Exists. Therefore, when such a composition is applied topically, the active ingredient can be brought into uniform contact with the surface of the local mucous membrane or skin, so unlike conventional dispersion preparations, absorption, action onset, duration, etc. It becomes easy to control. As a result, the local anesthetic composition of the present invention has an immediate and long-lasting local anesthetic action, stability and uniformity of preparation storage, improved transmucosal and transdermal absorption, no side effects, or low efficacy. It has many excellent properties of exhibiting.
[0032]
The content of basic oxesazein or a salt thereof in the local anesthetic composition of the present invention can be appropriately selected depending on the patient's symptoms, dosage form, etc., but is generally about 0.25 to 5% by mass, preferably about 0.5 to 2.5% by mass. In the case of an ointment, an appropriate amount may be applied to the affected area once or twice daily for an adult. In the case of a suppository, one is inserted once into the anus once or twice a day for use. can do.
[0033]
A preferred topical anesthetic composition of the present invention is exemplified by an ointment, and the preferred composition is about 0.5 to 2.5 g of basic oxesasein, about 0.03 to 0.2 g of prednisolone acetate, palmitic acid per about 100 g of the ointment. About 4 to 10 g of dextrin, about 0.03 to 0.15 g of methylpolysiloxane and about 87.15 to 95.44 g of medium chain fatty acid triglycerides.
[0034]
In addition, a suppository is exemplified as a preferred local anesthetic composition of the present invention, and the preferred composition is about 8.75 to 43.75 mg of basic oxesasein and about 0 of prednisolone acetate per suppository (1.75 g). 0.5 to 3.5 mg, crotamiton about 8.75 to 87.5 mg, sorbitan tristearate about 15 to 140 mg, and hard fat about 1475.525 to 1717 mg.
[0035]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited thereto.
[0036]
Example 1
Basic oxesasein (0.5 g) and dextrin palmitate (6 g) are dispersed in medium-chain fatty acid triglyceride (93.5 g) at room temperature and heated to 90 ° C. to dissolve basic oxesasein and dextrin palmitate Then, it was cooled to room temperature to obtain a 0.5% (w / w) dissolved basic oxesasein ointment.
[0037]
Example 2
Basic oxesasein (1 g) and dextrin palmitate (6 g) are dispersed in medium chain fatty acid triglyceride (93 g) at room temperature, heated to 90 ° C. to dissolve the basic oxesasein and dextrin palmitate to room temperature. Upon cooling, a 1% (w / w) dissolved basic oxesasein ointment was obtained.
[0038]
Example 3

[0039]
[Production method]
Oxesasein hydrochloride was added to medium-chain fatty acid triglyceride and dissolved by heating to 60 ° C., and this solution was cooled to 40 to 50 ° C. and dextrin palmitate was added and dispersed uniformly. This is heated to 90 ° C. to dissolve, and cooled to around 70 ° C. Separately, some medium chain fatty acid triglycerides were heated to 70 ° C. to uniformly disperse prednisolone acetate, added to the previous liquid and mixed uniformly, and methylpolysiloxane was added as an antifoaming agent. This was cooled while stirring from 70 ° C. to around 50 ° C., filled in an ointment tube, and cooled at room temperature to obtain an ointment having the above composition.
[Dosage]
Apply an appropriate amount to the affected area once or twice a day.
[0040]
Example 4

[0041]
[Production method]
Crotamiton, sorbitan trioleate, and some hard fats were mixed by heating to 60 ° C., and basic oxesasein was added thereto and dissolved. Prednisolone acetate is uniformly dispersed using a part of a hard fat preheated to 60 ° C., added to the previous solution, stirred uniformly, poured into a suppository mold, cooled, and solidified by the above. A suppository of composition was obtained.
[Dosage]
Insert one into the anus 1-2 times a day.
[0042]
Examples 5-24
Examples 5 to 24 and Comparative Examples 1 to 3 in which basic oxesasein is blended with various pharmaceutically acceptable carriers are shown in the following table. In the table, the amount of each component is in grams.
[0043]
[Table 1]

[0044]
[Table 2]

[0045]
Comparative Example 1
Dextrin palmitate (6 g) is dispersed in liquid paraffin (93.5 g) at room temperature, heated to 90 ° C. to dissolve dextrin palmitate, cooled to below 60 ° C., and then basic oxesasein (0.5 g) And dispersed, and further cooled to room temperature.
[0046]
Comparative Example 2
Dextrin palmitate (6 g) is dispersed in liquid paraffin (93 g) at room temperature, heated to 90 ° C. to dissolve dextrin palmitate, cooled to below 60 ° C., and then added with basic oxesazein (1 g) and dispersed. And further cooled to room temperature.
[0047]
Comparative Example 3
Basic oxesasein (0.5 g) was previously dispersed in liquid paraffin (25 g) at room temperature in white petrolatum (74.5 g) heated and dissolved at 70 ° C. and cooled to 60 ° C., and this dispersion was used as the previous liquid. And cooled to room temperature.
[0048]
Test Example 1 Solubility test
Hydrophobic compositions in which oxesasein was dissolved in each base were tested for conditions when left at 25 ° C. for 1 week.
One week later, the presence or absence of crystals of oxesasein was observed with a microscope, and evaluation was made as ○ when the crystals were in a dissolved state and X when crystals were precipitated.
[0049]
[Table 3]

[0050]
Test Example 2 Local anesthetic action
For Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2, a surface anesthetic action test was conducted using corneal reflection of guinea pigs. As a result, in Examples 1 and 2 which were dissolved preparations, the duration of action was longer than in Comparative Examples 1 and 2 which were dispersed preparations.
[0051]
Test method
After stimulating the right eye cornea of a guinea pig with a mandolin line and confirming that there was reflection, a test substance of 20 mg / eye was applied to the cornea using a glass rod. Thereafter, the cornea was stimulated 5 times at intervals of 5 minutes until 1 hour after application, at intervals of 10 minutes until 1 to 8 hours, and every 30 minutes after 8 hours, and when corneal reflex was observed in all 5 times. Measurement was performed until The time until reflection was observed in all five times was calculated as the duration of action. The results are shown in the following table. In the table, OXZ represents oxesasein.
[0052]
[Table 4]

[0053]
Test Example 3 Content uniformity test
For Examples 2, 5, 11, 16 and Comparative Example 3, a content uniformity test in a storage state was performed. The content distribution of oxesasein when an aluminum ointment tube was stored at 50 ° C. with the cap part facing downward for 1 day was measured using HPLC. Measurements were made at two locations from the mouth side of the ointment tube to the tip and end, and the differences were compared.
[0054]
[Table 5]

The measurement was performed with n = 3, and the difference between the average values was obtained.
[0055]
HPLC conditions
Measurement condition
Column: Octadecylsilylated silica gel column having an average particle diameter of 5 μm in a stainless steel tube. D. = 4.6 × 150mm
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: PBS (phosphate buffer): acetonitrile = 2: 3, pH 7.5
However, PBS is (1) 10 mM KH ₂ PO4: (2) 10 mM K ₂ HPO ₄ Mix at 19:81. Fine adjustment is performed by adding (1) or (2).
RT: Oxesasein about 10 minutes
Measurement wavelength: 208nm
[0056]
【The invention's effect】
The local anesthetic agent of the present invention is very effective in suppressing various pains and itchiness, has an excellent immediate effect and long-lasting effect in its action and effect, has good storage stability and uniformity of preparation. It has excellent effects such as transmucosal or transdermal absorbability, no side effects, and effective at low concentrations.

Claims

A local anesthetic composition, wherein basic oxesasein or a salt thereof is dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers selected from fatty acid triglycerides, polyols and higher alcohols .

A pharmaceutical wherein the basic oxesasein or a salt thereof further contains one or more selected from glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, crotamiton and purified lanolin. The local anesthetic composition according to claim 1, wherein the composition is dissolved in a top acceptable carrier.

Further local anesthesia composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains a corticosteroid.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the basic oxesasein or a salt thereof is blended in an amount of 0.1 to 10% by mass relative to a pharmaceutically acceptable carrier.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the carrier does not contain a hydrocarbon.

The fatty acid triglyceride is one or more selected from hard fat, cacao butter, olive oil, sesame oil, soybean oil and medium chain fatty acid triglyceride, local anesthetic according to any one of claims 1 to 5 Composition.

The glycerin fatty acid ester is one or more selected from glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, and glyceryl monoisostearate , according to any one of claims 2 to 6. Local anesthetic composition.

The sorbitan fatty acid ester is one or more selected from sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate and sorbitan sesquiisostearate A local anesthetic composition according to any one of claims 2 to 7 .

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the polyol is one or more selected from propylene glycol, polyethylene glycol, and 1,3-butylene glycol.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 9 , wherein the higher alcohol is cetanol and / or hexyldecanol.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 10 , wherein the local anesthetic composition is an ointment, a suppository, a gel, a lotion, a cream, an emulsion, a solution, or a spray.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 11 , wherein the composition is administered to any mucosa of the rectum, vagina and oral cavity.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 11 , which is applied to an anus, a vagina, and an injury site around the mouth, a post-operative wound or a disease thereof.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 11 , wherein the local anesthetic composition is applied to pain or itch of a manic disease.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 11 , which is applied to stomatitis, periodontal disease or caries pain.

The local anesthetic composition according to any one of claims 1 to 11 , which is applied to prevention of pain before and after surgery, tooth extraction or treatment.