JPH10236954A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた腎炎治療作用等を有するピリダジノン
誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｘは水素原子等を表し、Ｙは単結合手、酸素原
子又は硫黄原子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ
²は、Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基でありＲ²
が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基等
であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基でありＲ²が低
級アルケニル基等であることを表し、Ｒ¹は水素原子等
を表し、Ｒ³は水素原子等を表し、Ｒ⁴は水素原子等を表
し、Ｒ⁵は水素原子等を表す。）で示されるピリダジノ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とし
てなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、腎炎の予防・治療
薬及び／又はエンドトキシンショック保護作用薬として
有用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号公報には、６
−（２−ベンゼンスルホンアミドインダン−５−イル）
−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン等の
ベンゼンスルホンアミドインダニル化合物が抗血栓作用
を示していることが開示されている。また、ＷＯ９２／
１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン等のベ
ンゼンスルホンアミノアルキルインダン誘導体がトロン
ボキサンＡ₂拮抗作用を有することが開示されている。

【０００３】特開昭５３−１２４２７９号には５−メチ
ル−６−〔４−〔２−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）エチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン等のピリジンアミノアルキルフ
ェニル誘導体が抗アレルギー作用等を有することが開示
されている。また、特開昭６１−２１２５５２号公報に
は、６−〔４−（２−フェニルスルホニルアミノエチ
ル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン等のベン
ゼンスルホニルアミノフェニル誘導体が抗血栓活性等を
有することが開示されている。

【０００４】一方、エンドトキシンは、血小板の凝集、
白血球の活性化のほか、気管支収縮、胃腸粘膜の損傷、
心機能抑制、腎機能低下などをおこし、腎、肺、肝など
重要な臓器に障害を引き起こすことが知られている。従
来、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドト
キシンショックの治療薬として、従来、ステロイドホル
モン、アプロチニン（プロテアーゼ阻害薬）、ドブタミ
ン（強心薬）等が用いられている。

【０００５】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン（ステロイド剤）、シクロフォスファミド（免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ（抗血小板
薬）、ヘパリン（抗凝固剤）等が用いられている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた腎炎
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有し、かつ循環器系に対する副作用の少ない新規ピリダ
ジノン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供す
るものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｘは水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、水酸基、置換されていてもよ
いアミノ基又はハロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸
素原子又は硫黄原子を表し、Ａは二重結合を含んでいて
もよい直鎖もしくは分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ
²は、Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基であり、
Ｒ²が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル
基、フェニル置換低級アルケニル基、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、フェニルアミノ
基、低級アルケニルオキシ基、異項原子として窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していても
よい単環又は二環式複素芳香環式基又は置換基を有して
いてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｂがスルホ
ニル基であり、Ｒ²が置換されていてもよい炭素数１〜
１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
低級アルケニル基、フェニル置換低級アルケニル基又は
異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み
置換基を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式
基であることを表し、Ｒ¹は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ
³は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基
を表し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるピ
リダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる医薬組成物に関する。

【００１０】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、優れた腎炎
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有し、腎炎の予防・治療薬及び／又はエンドトキシンシ
ョック保護作用薬、とりわけ腎炎の予防・治療薬として
有用である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるピリダジ
ノン誘導体〔Ｉ〕において、Ｘにおける置換されていて
もよい低級アルキル基の置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基又
は低級アルキルチオ基があげられ、Ｒ¹及びＲ³における
置換されていてもよい低級アルキル基の置換基として
は、フェニル基、ハロゲノフェニル基、チエニル基、ピ
リジル基、モルホリノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルキル基で置換されていて
もよいピペラジニル基、イミダゾリル基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル基又はヒドロキシカルボニル基があげられる。

【００１２】置換されていてもよいアミノ基としては、
例えば、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、アシルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アル
コキシカルボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カ
ルバモイルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカル
バモイルアミノ基（当該カルバモイル基もしくはチオカ
ルバモイル基中の窒素原子はさらに１ないし２個の低級
アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキルカ
ルバモイル基をいずれも含み、さらにピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、パーヒドロアゼピン−１−イル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基（当該ピペラ
ジノ基の４位窒素原子はさらに低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アシル基、アリール基等で置換されていて
もよい）の如き窒素原子上の２個の置換基が互いに末端
で結合して環構造を形成しているものがあげられる。

【００１３】フェニル置換低級アルケニル基としては、
例えば、スチリル基があげられる。

【００１４】置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基としては、例えば、フェニル基で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基があげられる。

【００１５】異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式
複素芳香環式基としては、例えば、低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカ
ルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アル
キルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基で置換さ
れていてもよい、ピリジル基、フリル基、チエニル基、
ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリル基、
イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、チ
アゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、キ
ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、トリアジニル
基、テトラゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニ
ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベ
ンゾイミダゾリル基、イソチアゾリル基、フタラジル
基、ベンゾフリル基があげられる。

【００１６】ハロゲノ低級アルキル基としては、例えば
トリフルオロメチル基があげられる。

【００１７】置換基を有していてもよいアリール基とし
ては、例えば、低級アルコキシ基、フェニル置換低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキルア
ミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
いフェニル基があげられる。

【００１８】二重結合を含んでいてもよい直鎖もしくは
分岐アルキレン基としては、炭素数１〜１０、好ましく
は炭素数２〜１０の二重結合を含んでいてもよい直鎖又
は分岐アルキレン基があげられ、より好ましくは炭素数
２〜６の直鎖又は分岐アルキレン基があげられる。具体
例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメ
チレン基、２−メチルテトラメチレン基、２−エチルテ
トラメチレン基、１−ブテニレン基等（但し、分岐鎖又
は二重結合の位置を示す数字は、ピリダジノン誘導体
〔Ｉ〕において部分構造Ｙと結合している側の炭素原子
から数えるものとする。以下同様）、好ましくは、メチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、２−メチル
テトラメチレン基、２−エチルテトラメチレン基等があ
げられる。

【００１９】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕のうち、具体的な化合物としては、Ｘが水素原
子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｙが単結合
手、酸素原子又は硫黄原子、Ａが二重結合を含んでいて
もよい直鎖もしくは分岐アルキレン基、Ｂ及びＲ²が、
Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基であり、Ｒ²が
ハロゲン原子、フェニル基、ハロゲノフェニル基、ピリ
ジル基、チエニル基もしくは低級アルキルチオ基で置換
されていてもよい低級アルキル基；炭素数３〜６のシク
ロアルキル基；低級アルケニル基；フェニル置換低級ア
ルケニル基；フェニル基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基；フェノキシ基；低級アルキルアミノ基；低
級アルケニルアミノ基；フェニルアミノ基；低級アルケ
ニルオキシ基；低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、
メルカプト基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ハロ
ゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低
級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基か
ら選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい、ピリ
ジル基、フリル基、チエニル基、ピラジニル基、ピリミ
ジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、イン
ドリル基、イソインドリル基、チアゾリル基、イソオキ
サゾリル基、オキサゾリル基、キナゾリニル基、チエノ
ピリミジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キ
ノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イ
ソチアゾリル基、フタラジル基もしくはベンゾフリル
基；又は低級アルコキシ基、フェニル置換低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、
ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキルアミノ基
から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェ
ニル基であるかあるいは、Ｂがスルホニル基であり、Ｒ
²がハロゲン原子、フェニル基、ハロゲノフェニル基、
ピリジル基、チエニル基もしくは低級アルキルチオ基で
置換されていてもよい低級アルキル基；炭素数３〜６の
シクロアルキル基；低級アルケニル基；フェニル置換低
級アルケニル基；又は低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水
酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモ
イル基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよ
い、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリ
ル基、インドリル基、イソインドリル基、チアゾリル
基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、キナゾリニ
ル基、チエノピリミジニル基、トリアジニル基、テトラ
ゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ベン
ゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダ
ゾリル基、イソチアゾリル基、フタラジル基もしくはベ
ンゾフリル基、Ｒ¹が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ³
が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁴が水素原子又は低
級アルキル基、Ｒ⁵が水素原子又は低級アルキル基であ
る化合物が挙げられる。

【００２０】このうち、好ましい化合物としては、Ｘが
水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｙが単
結合手又は酸素原子、Ａが炭素数２〜６の直鎖もしくは
分岐アルキレン基、Ｂ及びＲ²が、Ｂがカルボニル基又
はチオカルボニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基；低
級アルケニル基；又は低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水
酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモ
イル基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよ
い、ピリジル基、ピラジニル基、ピロリル基、イソオキ
サゾリル基もしくはインドリル基であるかあるいは、Ｂ
がスルホニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基；低級ア
ルケニル基；又は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸
基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、低級
アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイ
ル基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよ
い、ピリジル基、ピラジニル基、ピロリル基、イソオキ
サゾリル基もしくはインドリル基、Ｒ¹が水素原子又は
低級アルキル基、Ｒ³が水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ⁴が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁵が水素原子又は
低級アルキル基である化合物が挙げられる。

【００２１】このうち、より好ましい化合物としては、
Ｘが水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子、Ｙ
が単結合手又は酸素原子、Ａが炭素数２〜６の直鎖もし
くは分岐アルキレン基、Ｂ及びＲ²が、Ｂがカルボニル
基又はチオカルボニル基であり、Ｒ²が低級アルキル
基；低級アルケニル基；又は低級アルキル基及びアミノ
基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい、
ピリジル基、ピラジニル基、ピロリル基、イソオキサゾ
リル基もしくはインドリル基であるかあるいは、Ｂがス
ルホニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基；低級アルケ
ニル基；又は低級アルキル基及びアミノ基から選ばれる
１〜４個の基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピ
ラジニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基もしくは
インドリル基、Ｒ¹が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ³
が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁴が水素原子又は低
級アルキル基、Ｒ⁵が水素原子又は低級アルキル基であ
る化合物が挙げられる。

【００２２】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕の具体例のうち、薬効上好ましい化合物として
は、Ｘが水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原
子、Ｙが単結合手又は酸素原子、Ａが炭素数２〜６の直
鎖もしくは分岐アルキレン基、Ｂ及びＲ²が、Ｂがカル
ボニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基；低級アルケニ
ル基；又は低級アルキル基及びアミノ基から選ばれる１
〜４個の基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラ
ジニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基もしくはイ
ンドリル基であるかあるいは、Ｂがスルホニル基であ
り、Ｒ²が低級アルキル基又は低級アルケニル基、Ｒ¹が
水素原子又は低級アルキル基、Ｒ³が水素原子又は低級
アルキル基、Ｒ⁴が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁵が
水素原子又は低級アルキル基である化合物が挙げられ
る。

【００２３】このうち、薬効上より好ましい化合物とし
ては、Ｘが水素原子、Ｙが単結合手、Ａが炭素数２〜６
の直鎖もしくは分岐アルキレン基、Ｂ及びＲ²が、Ｂが
カルボニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基及びアミノ
基から選ばれる１ないし２個の基で置換されていてもよ
いピリジル基であるかあるいは、Ｂがスルホニル基であ
り、Ｒ²が低級アルケニル基、Ｒ¹が水素原子、Ｒ³が水
素原子、Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵が水素原子である化合物が
挙げられる。

【００２４】このうち、薬効上さらに好ましい化合物と
しては、Ｘが水素原子、Ｙが単結合手、Ａが炭素数２〜
６の直鎖もしくは分岐アルキレン基、Ｂがカルボニル基
であり、Ｒ²が低級アルキル基及びアミノ基から選ばれ
る１ないし２個の基で置換されていてもよいピリジル
基、Ｒ¹が水素原子、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁴が水素原子、
Ｒ⁵が水素原子である化合物が挙げられ、特に好ましい
化合物としては、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イ
ルカルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−
３（２Ｈ）−オンが挙げられる。

【００２５】なお、Ｒ²の「置換基を有していてもよい
ピリジル基」において、ピリジン環上の置換基の置換位
置及び部分構造：−Ｂ−との結合位置に特に制限は無い
が、好ましい例としては、ピリジン環上の３位で部分構
造：−Ｂ−と結合したもの、即ち、置換又は非置換ピリ
ジン−３−イル基があげられる。また、置換基を有する
ピリジル基である場合の好ましい例としてはピリジン環
の２位もしくは４位モノ置換又は２，４−ジ置換ピリジ
ン−３−イル基があげられる。これらのうち、より好ま
しい例としては、非置換ピリジン−３−イル基又は２位
置換ピリジン−３−イル基があげられる。また、Ｘのベ
ンゼン環上の置換位置についても特に制限はないが、好
ましくはベンゼン環上ピリダジン−３（２Ｈ）−オン部
分の置換位置に対し、オルト位の位置に置換しているも
のがあげられる。

【００２６】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕が、不斉原子を含む場合は、本発明は不斉原子
に基づく立体異性体及びその混合物をいずれも含むもの
である。

【００２７】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体の具体例を、下記第１表〜２１表に例示するが、本発
明の目的化合物がこれに限定されるものではない。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】

【表４】

【００３２】

【表５】

【００３３】

【表６】

【００３４】

【表７】

【００３５】

【表８】

【００３６】

【表９】

【００３７】

【表１０】

【００３８】

【表１１】

【００３９】

【表１２】

【００４０】

【表１３】

【００４１】

【表１４】

【００４２】

【表１５】

【００４３】

【表１６】

【００４４】

【表１７】

【００４５】

【表１８】

【００４６】

【表１９】

【００４７】

【表２０】

【００４８】

【表２１】

【００４９】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる
塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的に許
容しうる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化
水素酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩、とりわけ塩酸塩があげられる。

【００５０】また、本発明の有効成分であるピリダジノ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、その
分子内塩、付加物や、それらの錯体、溶媒和物あるいは
水和物等をいずれも含む。

【００５１】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも
非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下等）にも投与
することができ、経口もしくは非経口投与に適した医薬
担体と共に、医薬製剤として用いることができる。また
医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固
形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体
製剤であってもよい。かかる医薬担体としては、例え
ば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形
剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソ
ルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用
できる。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用
いることができる。

【００５２】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。

【００５３】本発明の有効成分であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、優れた抗腎
炎作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を有
する。このため本発明の医薬組成物は、腎炎〔例えば、
糸球体腎炎（イムノグロブリンＡ腎症、ネフローゼ症候
群、ループス腎炎等）等〕の予防・治療薬及び／又は腎
不全の予防薬として有用である。また、グラム陰性菌の
重症感染症患者に発症するエンドトキシンショックの予
防・治療薬としても有用である。

【００５４】また、本発明の有効成分であるピリダジノ
ン誘導体〔Ｉ〕は毒性が低く、例えば、マウスに、６−
〔４−（４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）
ブチル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・塩
酸塩を、１０００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し３日間
観察しても、また、３００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投
与し３日間観察しても、死亡例は認められなかった。

【００５５】さらに本願発明の有効成分であるピリダジ
ノン誘導体〔Ｉ〕は、後記実験例に記載した通り、優れ
た薬効を奏する一方で、心拍数、血圧に与える影響が少
ない等循環器系に対する副作用が極めて少なく、医薬品
として安全性が高い。

【００５６】（Ａ）本発明の有効成分であるピリダジノ
ン誘導体〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕

【００５７】

【化３】

【００５８】（式中、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表
し、Ｒ²¹は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、フェニル置換低級アルケニル基、置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、フェニルア
ミノ基、低級アルケニルオキシ基、異項原子として窒素
原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していて
もよい単環又は二環式複素芳香環式基又は置換基を有し
ていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許
容しうる塩は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００５９】

【化４】

【００６０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩（例えば、塩酸塩等
の無機酸との塩、コハク酸塩等の有機酸との塩等）を、
一般式〔ＩＩＩ〕

【００６１】

【化５】

【００６２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩（例えば、アルカリ
金属塩、有機アミン塩等）を通常の結合剤（例えば、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在
下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド等）中
で反応させるか、化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、混酸無水物等）を適当な溶媒（例え
ば、クロロホルム等）中、脱酸剤（例えば、炭酸アルカ
リ金属等）の存在下又は非存在下で反応させ、所望によ
り薬理的に許容しうる塩とすることにより製造すること
ができる。

【００６３】（Ｂ）本発明の有効成分であるピリダジノ
ン誘導体〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００６４】

【化６】

【００６５】（式中、Ｒ²²は置換されていてもよい炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、フェニル置換低級アルケニル
基又は異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式複素芳
香環式基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩
は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００６６】

【化７】

【００６７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩（例えば、塩酸塩等
の無機酸との塩、コハク酸塩等の有機酸との塩等）を、
一般式〔ＩＶ〕

【００６８】

【化８】

【００６９】（式中、Ｒ²²は前記と同一意味を有し、Ｚ
は反応性残基（例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基等
の求核的に脱離する基）を表す。）で示される化合物と
を、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル等）中、脱酸剤
（例えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属等）
の存在下又は非存在下で反応させ、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることにより製造することができる。

【００７０】（Ｃ）本発明の有効成分であるピリダジノ
ン誘導体〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔Ｖ〕

【００７１】

【化９】

【００７２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、常法に従って、酸化（例え
ば、臭化水素−酢酸中、酸性条件下、ジメチルスルフォ
キシドを用いる酸化等）し、所望により薬理的に許容し
うる塩とすることにより、製することもできる。

【００７３】なお、上記反応において、原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕又は〔Ｖ〕として不斉原子を含むものを用いる場合
は、不斉原子のラセミ化を伴うことなく対応する目的物
〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｂ〕を得ることができ
る。

【００７４】原料化合物〔ＩＩ〕は、一般式〔ＶＩ〕

【００７５】

【化１０】

【００７６】（式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
とヒドラジンとを、適当な溶媒（例えば、メタノール
等）の存在下又は非存在下反応させ、Ｒ¹¹が水素原子を
表す場合、所望により更にアミノ基を例えば、対応する
アルデヒド化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ₄）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム〔Ｎａ
Ｂ（ＯＣＯＣＨ₃）₃Ｈ〕の如き適当な還元剤の存在下で
還元的アルキル化反応に付す等の方法で、アルキル化
し、更に酸化することにより製することができる。

【００７７】また、酸化反応は、上記製法（Ｃ）の酸化
反応と同様にして実施することができる。

【００７８】原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、要すれば
一般式〔ＶＩＩ〕

【００７９】

【化１１】

【００８０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００８１】

【化１２】

【００８２】（但し、Ｒ⁶はエステル残基を表し、Ｚは
反応性残基を表す。）で示される化合物又は、一般式
〔ＩＸ〕

【００８３】

【化１３】

【００８４】（但し、Ｒ⁴¹は低級アルキル基を表し、Ｒ
⁵¹は低級アルキル基を表す。）で示される化合物を反応
させ、その後エステル残基及び／又は保護基を除去する
方法、或いは後述の製造例記載の方法により製すること
ができる。

【００８５】また、原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、一
般式〔ＶＩＩ〕

【００８６】

【化１４】

【００８７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔Ｘ〕

【００８８】

【化１５】

【００８９】（但し、Ｖはハロゲン原子、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せ、生成した一般式〔ＸＩ〕

【００９０】

【化１６】

【００９１】（但し、Ｒ⁷はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物を一般式〔ＸＩＩ〕

【００９２】

【化１７】

【００９３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させ、生成した一般式
〔ＸＩＩＩ〕

【００９４】

【化１８】

【００９５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）を加水分解及び／又は保護基を除去する方法、或
いは後述の製造例記載の方法により製することができ
る。

【００９６】更に、原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、一
般式〔ＶＩＩ〕

【００９７】

【化１９】

【００９８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＸＩＶ〕

【００９９】

【化２０】

【０１００】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を反応させ、生成した一般式
〔ＸＶ〕

【０１０１】

【化２１】

【０１０２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、例えば、アセトシアノヒド
リン等を反応させ、生成した一般式〔ＸＶＩ〕

【０１０３】

【化２２】

【０１０４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）を加水分解及び／又は保護基を除去する方法、或
いは後述の製造例記載の方法により製することができ
る。

【０１０５】アミノ基の保護基としては、アミノ基の保
護基となりうる慣用の保護基をあげることができ、例え
ば、アセチル基、フタロイル基等のアシル基等があげら
れる。

【０１０６】エステル残基としては、例えば、低級アル
キル基等があげられる。

【０１０７】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６、好まし
くは１〜４、とりわけ１〜３のものがあげられ、低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等の炭素数１〜６、
とりわけ１〜４のものがあげられ、低級アルケニル基と
しては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル
基、１−メチルアリル基、１又は２又は３−ブテニル
基、１又は２又は３又は４−ペンテニル基、１又は２又
は３又は４又は５−ヘキセニル基等の炭素数２〜７、と
りわけ２〜５のものがあげられる。

【０１０８】本明細書において、置換アミノ基とは、低
級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基、アシル
アミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバモイル
アミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモイルア
ミノ基（当該カルバモイル基もしくはチオカルバモイル
基中の窒素原子はさらに１ないし２個の低級アルキル基
で置換されていてもよい）、低級アルキルカルバモイル
基をいずれも含み、さらにピロリジノ基、ピペリジノ
基、パーヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリノ基、
チオモルホリノ基、ピペラジノ基（当該ピペラジノ基の
４位窒素原子はさらに低級アルキル基、低級アルケニル
基、アシル基、アリール基等で置換されていてもよい）
の如き窒素原子上の２個の置換基が互いに末端で結合し
て環構造を形成しているものをも含む。

【０１０９】アシル基としては、例えばホルミル基；ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７、
好ましくは２〜４の低級アルキルカルボニル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７、好ましくは２
〜４の低級アルコキシカルボニル基等があげられる。

【０１１０】また、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニル基には、直鎖及び分岐鎖のものが含
まれる。

【０１１１】ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ
素及びヨウ素があげられる。

【０１１２】

【作用】

実験例１ 抗腎炎作用 ＷＫＹ系ラットより得た腎糸球体基底膜画分をアジュバ
ントとともに、家兎に数回免疫し、その後全採血してネ
フロトキシン血清（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理
食塩水で５０倍に希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに
体重１ｋｇあたり２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起
させた。正常群には同量の生理的食塩水を静脈内投与し
た。

【０１１３】実験は１群を６匹とし、検体化合物（後記
製造例で得た化合物）を少量のＴｗｅｅｎ８０（ナカラ
イテスク社製）を用いて精製水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋ
ｇ／１０ｍｌの用量を、１日２回、８日間連続経口投与
した。正常群及び対照群には同量の精製水を経口投与し
た。７日目にラットを代謝ケージにいれ、２４時間尿を
採取して、スルホサリチル酸法により尿中蛋白質濃度を
測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／日）を求め、次式により蛋
白排泄抑制率を計算した。

【０１１４】

【数１】

【０１１５】結果は第２２表記載の通りである。

【０１１６】

【表２２】

【０１１７】第２２表から明らかな通り、本発明の有効
成分である化合物投与群の蛋白排泄は、抑制率約６５〜
９０％もの高率で抑制された。

【０１１８】実験例２ 循環器系への副作用 実験は１群を４匹とし、検体化合物を少量のＴｗｅｅｎ
８０（ナカライテスク社製）を用いて精製水に懸濁し、
３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、正常覚醒ラットに
経口投与し、投与前と投与２時間後の収縮期血圧及び心
拍数を調べた。収縮期血圧及び心拍数は、ラットを予熱
４０℃、１５分の条件でｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法（ＫＮ−
２１０、夏目製作所製）により測定した。次式によりそ
れぞれの変化率を計算した。

【０１１９】

【数２】

【０１２０】結果は第２３表記載の通りである。

【０１２１】

【表２３】

【０１２２】第２３表から明らかな通り、本発明の有効
成分である化合物は、心拍数、血圧に与える影響は少な
く、循環器系に対する副作用が少ないことがわかる。

【０１２３】実験例３ 循環器系への副作用 雌雄雑種犬１２頭（１検体につき６頭）を用いて、ペン
トバルビタールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
により麻酔導入し、以後５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの持続注入
で麻酔深度を維持し、気管内挿管して人工呼吸を行なっ
た。左右大腿静脈より麻酔液注入用カニューレ及び検体
投与用カニューレを挿入した。右大腿動脈より血圧測定
用カニューレを挿入し先端部を腹部大動脈に留置し、左
総頸動脈より左心室内圧測定用カテーテルを挿入し左心
室内に先端部を留置した。検体化合物は、２５％ヒドロ
キシ−β−シクロデキストリン溶液に溶解し、静脈内投
与した。投与液量は０．１５ｍｌ／ｋｇとした。検体化
合物を３００μｇ／ｋｇの用量で投与し、投与前と投与
１時間後までの血圧、心拍数及び左心室内圧立ち上がり
速度ＬＶｄｐ／ｄｔを調べた。左心室収縮力の指標とし
てＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘを用いた。血圧は動脈カニュー
レより圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光
電社製）を介して歪圧力アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本
光電社製）により測定し、容量抵抗回路（時定数３ｓｅ
ｃ、ＡＤ−６０１Ｇ、日本光電社製）で平均血圧を求め
た。左心室内圧立ち上がり速度は、左心室内圧をカテ先
圧トランスデューサー（ＳＰＣ−３５０、Ｍｉｌｌａｒ
ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して血圧と同じく歪圧
力アンプにより測定し、微分アンプ（ＥＱ−６０１Ｇ、
日本光電社製）によりＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘ（ＬＶＰの
最大立ち上がり速度）を求めた。また、心拍数は、左心
室内圧脈波をトリガーにして心拍計（ＡＣ−６０１Ｇ、
日本光電社製）で測定した。

【０１２４】次式により血圧、心拍数及びＬＶｄｐ／ｄ
ｔｍａｘの変化率を計算した。

【０１２５】

【数３】

【０１２６】検体化合物投与から１時間後までの間で、
それぞれの変化率が最大となったときの値を第２４表に
示す。

【０１２７】

【表２４】

【０１２８】第２４表から明らかな通り、本発明の有効
成分である化合物は、心拍数、血圧、左心室内圧の立ち
上がり速度ＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘ（即ち、左心室収縮
力）に与える影響は少なく、循環器系に対する副作用が
少ないことがわかる。

【０１２９】

【製造例】

製造例１ メチル水素スクシナート４５．５ｇのジクロロエタン溶
液（５００ｍｌ）にオキザリルクロリド４５．９ｇ、ジ
メチルホルムアミド５滴を加え、室温で３時間撹拌す
る。氷冷下、これに〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕
ベンゼン３１．３ｇのジクロロエタン溶液（６０ｍ
ｌ）、無水塩化アルミニウム９１．９ｇを加え、１時間
撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、有機層を分取する。有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を
酢酸エチルから再結晶することにより、４−〔４−（ア
セチルアミノ）ブチル〕−１−（３−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）ベンゼン４２．３ｇを得る。

【０１３０】ｍ．ｐ．：９４−９５℃ 製造例２−５ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、第２５表記載の化合物を得る。

【０１３１】

【表２５】

【０１３２】製造例６ ４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−（３−メ
トキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン４３．０ｇを
１０Ｎ塩酸４８０ｍｌに懸濁し、終夜加熱還流する。１
０Ｎ塩酸を留去し、得られた粗結晶（３６．５ｇ）に酢
酸３５０ｍｌ、ヒドラジン１水和物２０．７ｇを加え、
３時間加熱還流する。酢酸を半量になるまで濃縮し、エ
チルエーテル４００ｍｌを加え、析出する結晶をろ取す
る。これを水２００ｍｌに溶解し、アンモニア水で中和
する。析出する結晶をろ取、乾燥後、メタノールより再
結晶することにより、６−〔４−（４−アミノブチル）
フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オン３０．１ｇを得る。

【０１３３】ｍ．ｐ．：１６７−１６８℃ 製造例７−１０ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理することによ
り、第２６表記載の化合物を得る。

【０１３４】

【表２６】

【０１３５】製造例１１ 〔２−メチル−４−フタルイミドブチル〕ベンゼン１
２．８３ｇと無水コハク酸９．２９ｇのジクロロエタン
懸濁液（２５０ｍｌ）に、氷冷下、無水塩化アルミニウ
ム２４．８６ｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液
を氷水中に注ぎ、有機層を分取する。有機層は水洗、乾
燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶することにより、４−（２−メチル−
４−フタルイミドブチル）−１−（３−ヒドロキシカル
ボニルプロピオニル）ベンゼン１６．１１ｇを得る。

【０１３６】ｍ．ｐ．：１４２−１４３℃ 製造例１２−１４ 対応原料化合物を製造例１１と同様に処理することによ
り、第２７表記載の化合物を得る。

【０１３７】

【表２７】

【０１３８】製造例１５ ４−（２−メチル−４−フタルイミドブチル）−１−
（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン１
５．０６ｇのエタノール溶液（５００ｍｌ）にヒドラジ
ン１水和物９．６１ｇを加え、２．５時間加熱還流す
る。放冷後、析出結晶をろ取し、酢酸エチルより再結晶
することにより、６−〔４−（４−アミノ−２−メチル
ブチル）−フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オン８．１４ｇを得る。

【０１３９】ｍ．ｐ．：１１２−１１４℃ 製造例１６−１８ 対応原料化合物を製造例１５と同様に処理することによ
り、第２８表記載の化合物を得る。

【０１４０】

【表２８】

【０１４１】製造例１９ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１５．００ｇを
酢酸２００ｍｌに懸濁し、２５％臭化水素−酢酸溶液１
００ｍｌ、次いでジメチルスルホキシド５．３５ｇを加
え、室温で４．５時間撹拌する。イソプロピルエーテル
４００ｍｌを反応液に加え、結晶をろ取し、メタノール
より再結晶することにより、６−〔４−（４−アミノブ
チル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・臭化
水素酸塩１８．９４ｇを得る。

【０１４２】ｍ．ｐ．：２７１−２７３℃（分解） 製造例２０−２９ 対応原料化合物を製造例１９と同様に処理することによ
り、第２９〜３０表記載の化合物を得る。

【０１４３】

【表２９】

【０１４４】

【表３０】

【０１４５】製造例３０ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩１．６５ｇ、ニコチ
ン酸０．７８ｇ、トリエチルアミン１．５５ｇのジメチ
ルホルムアミド懸濁液（３０ｍｌ）に、氷冷下、ジエチ
ルリン酸シアニド１．０６ｇのジメチルホルムアミド溶
液（１０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。得られた結晶
を、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶することによ
り、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン１．１１ｇを得る。

【０１４６】ｍ．ｐ．：１９０−１９１℃ 製造例３１−４７ 対応原料化合物を製造例３０と同様に処理することによ
り、第３１〜３３表記載の化合物を得る。

【０１４７】

【表３１】

【０１４８】

【表３２】

【０１４９】

【表３３】

【０１５０】製造例４８ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩２．０１ｇの酢酸エ
チル（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の
懸濁液に無水炭酸カリウム４．３０ｇを含む水溶液（２
５ｍｌ）を加え、氷冷下、これに、ニコチン酸クロリド
・塩酸塩２．２３ｇを加え３時間撹拌する。析出する結
晶をろ取し、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶する
ことにより、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカ
ルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン１．３０ｇを得る。

【０１５１】ｍ．ｐ．：製造例３０と一致。

【０１５２】製造例４９−５１ 対応原料化合物を製造例４８と同様に処理することによ
り、第３４表記載の化合物を得る。

【０１５３】

【表３４】

【０１５４】製造例５２ （１）６−〔４−（３−アミノプロピル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン７．５
１ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液
（７５ｍｌ）にトリエチルアミン７．５０ｇを加え、室
温で１０分撹拌する。次いでクロルエチルスルホニルク
ロリド５．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水中に
注ぎ、析出する結晶をろ取し、アセトニトリルより再結
晶することにより６−〔４−（３−ビニルスルホニルア
ミノプロピル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン５．３９ｇを得る。

【０１５５】ｍ．ｐ．：１３３−１３５℃ （２）６−〔４−（３−ビニルスルホニルアミノプロピ
ル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．３０ｇの２５％臭化水素−酢酸懸濁液
（５０ｍｌ）にジメチルスルホキシド１．７ｇを加え、
室温で４．５時間撹拌する。臭化水素−酢酸を留去し、
残渣に１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌する。冷却
後、塩酸で中和し、結晶をろ取し、水洗、乾燥後、アセ
トニトリルより再結晶することにより６−〔４−（３−
（２−メチルチオエチル）スルホニルアミノプロピル）
フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３．９０ｇを
得る。

【０１５６】ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃ （３）６−〔４−〔３−（２−メチルチオエチル）スル
ホニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．３６ｇの酢酸懸濁液（１００ｍｌ）にメ
タ過ヨウ素酸ソーダ３．２０ｇの水溶液（２５ｍｌ）を
滴下し、室温で１．５時間撹拌する。反応液を氷水中に
注ぎ、析出する結晶をろ取し、乾燥することにより６−
〔４−〔３−（２−メチルスルフィニルエチル）スルホ
ニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．００ｇを得る。

【０１５７】ｍ．ｐ．：１７６−１７７℃ （４）６−〔４−〔３−（２−メチルスルフィニルエチ
ル）スルホニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン２．４８ｇのエチレングリコール溶
液（２５ｍｌ）を１８０℃で１時間撹拌する。反応液を
氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取し、水洗、乾燥後、
メタノールより再結晶することにより６−〔４−（３−
ビニルスルホニルアミノプロピル）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン１．６０ｇを得る。

【０１５８】ｍ．ｐ．：１６６−１６８℃ 製造例５３ ６−〔４−（３−アミノプロピル）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩３．１０ｇの１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液（３５ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン３．５４ｇを加え、次いでク
ロルエチルスルホニルクロリド１．９５ｇのテトラヒド
ロフラン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒、ク
ロロホルム−メタノール（１０：１）〕で精製すること
により、６−〔４−（３−ビニルスルホニルアミノプロ
ピル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１
９ｇを得る。

【０１５９】ｍ．ｐ．：製造例５２−（４）と一致。

【０１６０】製造例５４ ６−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩１００ｍｇ、ジ
メチルアニリン３７ｍｇのジクロロメタン懸濁液（４ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン２７６ｍｇを加え、室温で３
０分撹拌する。氷冷却下、これに、トリメチルクロロシ
ラン８６ｍｇを加え、室温で２時間撹拌する。再び氷冷
却下、クロルエチルスルホニルクロリド６５ｍｇのジク
ロロメタン溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌
する。１Ｎ−塩酸５ｍｌを加え、有機層を分取する。水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出溶媒、クロロホルム−メタノー
ル（３０：１）〕で精製することにより、６−〔４−
（３−ビニルスルホニルアミノプロポキシ）フェニル〕
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７３ｍｇを得る。

【０１６１】ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ 製造例５５−６３ 対応原料化合物を製造例５４と同様に処理することによ
り、第３５〜３６表記載の化合物を得る。

【０１６２】

【表３５】

【０１６３】

【表３６】

【０１６４】製造例６４ （１）６−〔４−（５−アミノペンチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンとニコ
チン酸を製造例３０と同様に処理して、６−〔４−〔５
−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ペンチル〕
フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オンを得る。

【０１６５】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ （２）６−〔４−〔５−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ペンチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オンを製造例１９と同様に処理
して、６−〔４−〔５−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ペンチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オンを得る。

【０１６６】ｍ．ｐ．：製造例３７と一致。

【０１６７】製造例６５ ６−〔２−クロロ−５−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２．０ｇのメタノール溶液（１００ｍｌ）に１０％パラ
ジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇとぎ酸アンモニウム
９．０ｇを加える。この懸濁液を１２時間加熱還流す
る。放冷後濾過し、濾液を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒、クロロホルム−
メタノール−２８％アンモニア水（５０：１０：１）〕
で精製することにより、６−〔５−（４−アミノブチ
ル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１．３ｇを得る。

【０１６８】ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃ 製造例６６ ６−〔３−クロロ−６−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
を製造例６５と同様に処理して、６−〔６−（４−アミ
ノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１６９】ｍ．ｐ．：７８−８０℃ 製造例６７ （１）６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン９．０
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（２７０ｍ
ｌ）に、内温０℃で、無水炭酸カリウム５０ｇ、次いで
ニコチン酸クロリド塩酸塩８．５ｇを加える。反応液を
そのまま３０分撹拌した後、２００ｍｌの氷水にあけ
る。室温で２時間撹拌した後、さらに水（３００ｍｌ）
を加え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を、水
洗後、メタノールより再結晶することにより、６−〔４
−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ブチ
ル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１０．３ｇを得る。

【０１７０】ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃ （２）６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン１０．０ｇを酢酸（１００ｍ
ｌ）に溶解し、これに、２５％臭化水素−酢酸（１００
ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌する。ここに室温でジ
メチルスルホキシド２．９ｇを加え、そのまま１時間撹
拌する。反応液にエタノール（１５０ｍｌ）を加え、２
時間撹拌する。さらにジイソプロピルエーテル（１５０
ｍｌ）を加え、２時間撹拌する。結晶をろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗った後、含水エタノールに溶解
し、アンモニア水で中和する。析出してくる結晶をろ
取、水洗後、メタノールより再結晶し、６−〔４−〔４
−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン８．９ｇを得
る。

【０１７１】ｍ．ｐ．：製造例３０と一致。

【０１７２】製造例６８ （１）対応原料化合物を製造例６７−（１）と同様に処
理することにより、６−〔４−〔３−（ピリジン−３−
イルカルボニルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕−４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１７３】ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ （２）６−〔４−〔３−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕−４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを製造例６７−（２）と
同様に処理することにより、６−〔４−〔３−（ピリジ
ン−３−イルカルボニルアミノ）プロポキシ〕フェニ
ル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１７４】ｍ．ｐ．：製造例３６と一致。

【０１７５】製造例６９ ６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
８．９ｇを熱時エタノール（１８０ｍｌ）に溶解する。
ここに１８％塩酸−エタノール溶液（１０ｍｌ）を加
え、室温で静置する。析出してくる結晶をろ取、冷エタ
ノールで洗い、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イル
カルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン・塩酸塩９．３ｇを得る。

【０１７６】ｍ．ｐ．：２４５−２４７℃（エタノール
より再結晶） 塩酸塩・１水和物；ｍ．ｐ．：２４０−２４３℃（水−
エタノールより再結晶） 製造例７０−７３ 対応原料化合物を製造例６９と同様に処理することによ
り、第３７表記載の化合物を得る。

【０１７７】

【表３７】

【０１７８】製造例７４ ６−〔４−（４−アミノブトキシ）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩２．０ｇのジメチ
ルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、ニコチン酸８６８
ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９５４ｍｇ、
トリエチルアミン（１．２３ｍｌ）を加え、０℃冷却
下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド１．３５ｇを加え、撹拌する。室温
で６時間撹拌後、氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取す
る。エタノールより再結晶し、６−〔４−〔４−（ピリ
ジン−３−イルカルボニルアミノ）ブトキシ〕フェニ
ル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．７５ｇを得る。

【０１７９】ｍ．ｐ．：１５５−１５７℃ 製造例７５ 対応原料化合物を製造例７４と同様に処理することによ
り、６−〔４−〔６−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）ヘキシル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）
−オンを得る。

【０１８０】ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃ 製造例７６ 対応原料化合物と２−アミノニコチン酸を製造例７４と
同様に反応させることにより、６−〔４−〔３−（２−
アミノピリジン−３−イルカルボニルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１８１】ｍ．ｐ．：２３２−２３４℃ 製造例７７ （１）対応する原料化合物を製造例１１と同様に処理す
ることにより、４−（４−フタルイミドブトキシ）−１
−（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン
を得る。

【０１８２】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ （２）４−（４−フタルイミドブトキシ）−１−（３−
ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼンを製造例
１５と同様に処理することにより６−〔４−（４−アミ
ノブトキシ）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１８３】ｍ．ｐ．：１９１−１９２℃ （３）６−〔４−（４−アミノブトキシ）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを製造
例１９と同様に処理することにより６−〔４−（４−ア
ミノブトキシ）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン・臭化水素酸塩を得る。

【０１８４】ｍ．ｐ．：２４７−２５０℃ 製造例７８ （１）対応する原料化合物を製造例１と同様に処理する
ことにより、４−〔６−（アセチルアミノ）ヘキシル〕
−１−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）ベンゼ
ンを得る。

【０１８５】ｍ．ｐ．：８７−８９℃ （２）４−〔６−（アセチルアミノ）ヘキシル〕−１−
（３−メトキシカルボニルプロピオニル）ベンゼンを製
造例６と同様に処理することにより６−〔４−（６−ア
ミノヘキシル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１８６】ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃ （３）６−〔４−（６−アミノヘキシル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを製造
例１９と同様に処理することにより６−〔４−（６−ア
ミノヘキシル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン・臭化水素酸塩を得る。

【０１８７】ｍ．ｐ．：２５１−２５３℃ 製造例７９ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼン１
０．０ｇと２−クロロプロピオン酸クロリド９．９６ｇ
のジクロロエタン溶液２００ｍｌに氷冷下、無水塩化ア
ルミニウム２０．９ｇを加え、５℃で１時間撹拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、有機層を分取しする。有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去し、４−〔４−（アセチルア
ミノ）ブチル〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベン
ゼン１３．７１ｇを得る。

【０１８８】ｍ．ｐ．：６６−６７℃ （２）６０％水素化ナトリウム５．１７ｇのジメチルホ
ルムアミド懸濁液３００ｍｌにマロン酸（ｔｅｒｔ−ブ
チル）エステル２７．９０ｇを滴下し、室温で終夜撹拌
する。反応液に氷冷下、４−〔４−（アセチルアミノ）
ブチル〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベンゼン２
４．２ｇのジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌを滴下
し、室温で１時間撹拌し、更に５０℃で１時間撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、４−〔４
−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−〔〔３，３−ジ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル〕プロ
ピオニル〕ベンゼン３５．２１ｇ（油状物質）を得る。

【０１８９】（３）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチ
ル〕−１−〔〔３，３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−メチル〕プロピオニル〕ベンゼン３５．
２１ｇのジクロロメタン溶液６００ｍｌにトリフルオロ
酢酸７０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した後、３
時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸４
００ｍｌに溶解し、３時間加熱還流する。酢酸を留去
し、４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン１９．６０ｇを得る。

【０１９０】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７２０，１６
８０，１６１０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋ＮＨ₄） （４）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン７６０ｍｇを１０Ｎ塩酸２４ｍｌに懸濁
し、終夜加熱還流する。塩酸を留去し、残渣を酢酸１５
ｍｌに溶解し、ヒドラジン・１水和物８８０ｍｇを加
え、１８時間加熱還流する。酢酸を留去し、残渣を水に
溶解し、アンモニアアルカリ性としてクロロホルム抽出
する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、６−〔４−
（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン４２１ｍｇを
得る。

【０１９１】ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃ 製造例８０ （１）〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕ベンゼンと
２−クロロプロピオン酸クロリドを製造例７９−（１）
と同様に処理することにより４−〔３−（フタルイミ
ド）プロポキシ〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベ
ンゼンを得る。

【０１９２】ｍ．ｐ．：１３７−１３８℃ （２）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
（２−クロロプロピオニル）ベンゼンとマロン酸（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）エステルを製造例７９−（２）と同様に
処理することにより４−〔３−（フタルイミド）プロポ
キシ〕−１−〔〔３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−メチル〕プロピオニル〕ベンゼンを得
る。

【０１９３】ｍ．ｐ．：１０３−１０５℃ （３）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
〔〔３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−メチル〕プロピオニル〕ベンゼンを製造例７９−
（３）と同様に処理することにより４−〔３−（フタル
イミド）プロポキシ〕−１−〔（３−ヒドロキシカルボ
ニル−２−メチル）プロピオニル〕ベンゼンを得る。

【０１９４】ｍ．ｐ．：１２２−１２３℃ （４）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン１０．０ｇのエタノール懸濁液２００ｍ
ｌにヒドラジン・１水和物６．５０ｇを加え、５時間加
熱還流する。エタノール留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、６−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−
４，５−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）
−オン６．６１ｇを得る。

【０１９５】ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃ 製造例８１ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼン５９
０ｍｇと２，３−ジメチルコハク酸無水物７９０ｍｇの
ジクロロエタン溶液１８ｍｌに氷冷下、無水塩化アルミ
ニウム１．６４ｇを加え、１時間撹拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノー
ル＝４：１）で精製し、４−〔４−（アセチルアミノ）
ブチル〕−１−〔（３−ヒドロキシカルボニル−２，３
−ジメチル）プロピオニル〕ベンゼン９６０ｍｇを得
る。

【０１９６】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７１０，１６
８０，１６１０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋ＮＨ₄） （２）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２，３−ジメチル）プ
ロピオニル〕ベンゼン４．０２ｇにヒドラジン・１水和
物８０ｍｌを加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製し、６
−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン２．０９ｇを得る。

【０１９７】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１６８０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（ＭＨ）⁺ （３）６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジメチルピリダジン−３
（２Ｈ）−オン２．２０ｇの酢酸溶液（４４ｍｌ）に２
５％臭化水素−酢酸溶液４４ｍｌを加え、室温で５分間
撹拌し、次いでジメチルスルホキシド０．７５ｍｌを加
えて６時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を水１５０ｍ
ｌに溶解し、アンモニアアルカリ性として、クロロホル
ム抽出する。クロロホルム層は水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
媒、クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
１０：１：０．１）で精製し、６−〔４−（４−アミノ
ブチル）フェニル〕−４，５−ジメチルピリダジン−３
（２Ｈ）−オン１．５２ｇを得る。

【０１９８】ｍ．ｐ．：１６２−１６３℃ 製造例８２ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼンとク
ロトン酸クロリドを製造例７９−（１）と同様に処理す
ることにより４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−
１−（２−ブテノイル）ベンゼンを得る。

【０１９９】ｍ．ｐ．：６４−６６℃ （２）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
（２−ブテノイル）ベンゼン５１０ｍｇとアセトシアン
ヒドリン１．６９ｇのメタノール溶液１５ｍｌに１０％
炭酸ソーダ水溶液１．１ｍｌを加え、２時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝４０：１）
で精製し、４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１
−（３−シアノブタノイル）ベンゼン４５０ｍｇを得
る。

【０２００】ｍ．ｐ．：８９−９０℃ （３）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
（３−シアノブタノイル）ベンゼン７．５０ｇを１０Ｎ
塩酸１８０ｍｌに懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を
半量まで濃縮し、析出する結晶をろ取する。結晶を酢酸
１１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン・１水和物５．２９ｇ
を加え、４時間加熱還流する。酢酸を留去し、残渣を水
に溶解し、アンモニアアルカリ性として、一夜放置す
る。析出する結晶をろ取、水洗、乾燥後、酢酸エチル−
メタノールにより再結晶し、６−〔４−（４−アミノブ
チル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−４−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン４．２３ｇを得る。

【０２０１】ｍ．ｐ．：１１８−１２０℃ 製造例８３ （１）〔３−（４−フタルイミドブチル）−４−メチ
ル〕クロロベンゼンと無水コハク酸を製造例１１と同様
に処理することにより〔５−（４−フタルイミドブチ
ル）−２−（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）
−４−メチル〕クロロベンゼンを得る。

【０２０２】ｍ．ｐ．：１１６−１１８℃ （２）〔５−（４−フタルイミドブチル）−２−（３−
ヒドロキシカルボニルプロピオニル）−４−メチル〕ク
ロロベンゼンとヒドラジン・１水和物を製造例１５と同
様に処理することにより６−〔２−クロロ−５−メチル
−４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２０３】ｍ．ｐ．：１８１−１８２℃ （３）６−〔２−クロロ−５−メチル−４−（４−アミ
ノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オンを製造例６５と同様に処理することに
より６−〔３−メチル−４−（４−アミノブチル）フェ
ニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ンを得る。

【０２０４】ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃ 製造例８４−８６ 対応原料化合物を製造例６７−（１）と同様に処理する
ことにより第３８表記載の化合物を得る。

【０２０５】

【表３８】

【０２０６】製造例８７ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−
ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３９ｇのジ
メチルホルムアミド８０ｍｌ溶液に、ニコチン酸６９０
ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６０ｍｇを
加え、氷冷下、これに１−エチル−３−（３’−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド１．０８ｇを加えた
後、室温で３時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析
出する結晶をろ取し、２−プロパノールより再結晶し、
６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジメチルピリダジン
−３（２Ｈ）−オン１．４１ｇを得る。

【０２０７】ｍ．ｐ．：２１１−２１２℃ 製造例８８ ６−〔３−メチル−４−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
とニコチン酸を製造例８７と同様に処理することにより
６−〔４−〔３−メチル−４−（ピリジン−３−イルカ
ルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジヒド
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２０８】ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃ 製造例８９ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンとピリダジン−４−カルボン酸を製
造例８７と同様に処理することにより６−〔４−〔４−
（ピリダジン−４−イルカルボニルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２０９】ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃ 製造例９０−９５ 対応原料化合物を製造例６７−（２）と同様に処理する
ことにより第３９表記載の化合物を得る。

【０２１０】

【表３９】

【０２１１】製造例９６−１０２ 対応原料化合物を製造例６９と同様に処理することによ
り第４０表記載の化合物を得る。

【０２１２】

【表４０】

【０２１３】製造例１０３ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンと３−メチル−５−カルボキシイソ
オキサゾールを製造例８７と同様に処理することにより
６−〔４−〔４−〔３−メチルイソオキサゾール−５−
イルカルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２１４】ｍ．ｐ．：２３６−２３８℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２３７ ２３７ 409/12 ２３７ 409/12 ２３７ 417/12 ２３７ 417/12 ２３７ (72)発明者 奥村 文和 埼玉県南埼玉郡白岡町小久喜675−１−Ｃ 403

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
   チオ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基又はハ
   ロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸素原子又は硫黄原
   子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
   は分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ²は、Ｂがカルボ
   ニル基又はチオカルボニル基であり、Ｒ²が置換されて
   いてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６
   のシクロアルキル基、低級アルケニル基、フェニル置換
   低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アル
   コキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級
   アルケニルアミノ基、フェニルアミノ基、低級アルケニ
   ルオキシ基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
   黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式
   複素芳香環式基又は置換基を有していてもよいアリール
   基であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基であり、Ｒ²
   が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
   炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル基、
   フェニル置換低級アルケニル基又は異項原子として窒素
   原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していて
   もよい単環又は二環式複素芳香環式基であることを表
   し、Ｒ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキ
   ル基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³は水素原子又は
   置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ⁴は水
   素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子又は
   低級アルキル基を表す。）で示されるピリダジノン誘導
   体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
   医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｘが水素原子；ハロゲン原子、低級アル
   コキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、アシルアミノ基もしくは低級アルキル
   チオ基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級ア
   ルコキシ基；カルボキシ基；低級アルコキシカルボニル
   基；ニトロ基；シアノ基；低級アルキルチオ基；水酸
   基；低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；
   アシルアミノ基；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキ
   シカルボニルアミノ基；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバ
   モイルアミノ基；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモ
   イルアミノ基（当該カルバモイル基もしくはチオカルバ
   モイル基中の窒素原子はさらに１ないし２個の低級アル
   キル基で置換されていてもよい）；低級アルキルカルバ
   モイル基；ピロリジノ基；ピペリジノ基；パーヒドロア
   ゼピン−１−イル基；モルホリノ基；チオモルホリノ
   基；ピペラジノ基（当該ピペラジノ基の４位窒素原子は
   さらに低級アルキル基、低級アルケニル基、アシル基、
   アリール基で置換されていてもよい）；又はハロゲン原
   子、Ｂ及びＲ²が、Ｂがカルボニル基又はチオカルボニ
   ル基であり、Ｒ²がハロゲン原子、フェニル基、ハロゲ
   ノフェニル基、ピリジル基、チエニル基もしくは低級ア
   ルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基；
   炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級アルケニル基；
   フェニル置換低級アルケニル基；フェニル基で置換され
   ていてもよい低級アルコキシ基；フェノキシ基；低級ア
   ルキルアミノ基；低級アルケニルアミノ基；フェニルア
   ミノ基；低級アルケニルオキシ基；低級アルキル基、ハ
   ロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
   ルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ
   基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカ
   ルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバ
   モイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アル
   キルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基で置換さ
   れていてもよい、ピリジル基、フリル基、チエニル基、
   ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロ
   リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリル基、
   イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、チ
   アゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、キ
   ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、トリアジニル
   基、テトラゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニ
   ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベ
   ンゾイミダゾリル基、イソチアゾリル基、フタラジル基
   もしくはベンゾフリル基；又は低級アルコキシ基、フェ
   ニル置換低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ト
   リフルオロメチル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ
   低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換
   されていてもよいフェニル基であるかあるいは、Ｂがス
   ルホニル基であり、Ｒ²がハロゲン原子、フェニル基、
   ハロゲノフェニル基、ピリジル基、チエニル基もしくは
   低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級アルケニ
   ル基；フェニル置換低級アルケニル基；又は低級アルキ
   ル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
   級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
   ノ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、
   カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
   キルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、
   カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低
   級アルキルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基で
   置換されていてもよい、ピリジル基、フリル基、チエニ
   ル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
   基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、キノ
   リル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリ
   ル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリ
   ル基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル基、トリア
   ジニル基、テトラゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾ
   チエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル
   基、ベンゾイミダゾリル基、イソチアゾリル基、フタラ
   ジル基もしくはベンゾフリル基、Ｒ¹が水素原子；フェ
   ニル基、ハロゲノフェニル基、チエニル基、ピリジル
   基、モルホリノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
   キルアミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい
   ピペラジニル基、イミダゾリル基、低級アルコキシカル
   ボニル基、シアノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基も
   しくはヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよい
   低級アルキル基；又は低級アルケニル基、Ｒ³が水素原
   子；又はフェニル基、ハロゲノフェニル基、チエニル
   基、ピリジル基、モルホリノ基、低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基で置換さ
   れていてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基、低級
   アルコキシカルボニル基、シアノ基、ジ低級アルキルカ
   ルバモイル基もしくはヒドロキシカルボニル基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基である請求項１記載の医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｘが水素原子、低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子、Ｒ¹が水素原子又は低級アルキル基、Ｒ³が
   水素原子又は低級アルキル基である請求項２記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 Ｙが単結合手又は酸素原子、Ａが炭素数
   ２〜６の直鎖もしくは分岐アルキレン基、Ｒ²が低級ア
   ルキル基；低級アルケニル基；又は低級アルキル基、ハ
   ロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
   ルチオ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ
   基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカ
   ルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバ
   モイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アル
   キルカルバモイル基から選ばれる１〜４個の基で置換さ
   れていてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、ピロリル
   基、イソオキサゾリル基もしくはインドリル基である請
   求項３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ²が低級アルキル基；低級アルケニル
   基；又は低級アルキル基及びアミノ基から選ばれる１〜
   ４個の基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジ
   ニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基もしくはイン
   ドリル基である請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 Ｂがカルボニル基であり、Ｒ²が低級ア
   ルキル基；低級アルケニル基；又は低級アルキル基及び
   アミノ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていても
   よい、ピリジル基、ピラジニル基、ピロリル基、イソオ
   キサゾリル基もしくはインドリル基であるかあるいは、
   Ｂがスルホニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基又は低
   級アルケニル基、である請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 Ｘが水素原子、Ｙが単結合手、Ｂ及びＲ
   ²が、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ²が低級アルキル基及
   びアミノ基から選ばれる１ないし２個の基で置換されて
   いてもよいピリジル基であるかあるいは、Ｂがスルホニ
   ル基であり、Ｒ²が低級アルケニル基、Ｒ¹が水素原子、
   Ｒ³が水素原子、Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵が水素原子である
   請求項６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 Ｂがカルボニル基であり、Ｒ²が低級ア
   ルキル基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の基で
   置換されていてもよいピリジル基である請求項７記載の
   医薬組成物。
9. 【請求項９】 ６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イル
   カルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３
   （２Ｈ）−オン又はその薬理的に許容しうる塩を有効成
   分としてなる医薬組成物。
10. 【請求項１０】 腎炎の予防・治療薬及び／又はエンド
    トキシンショック保護作用薬である請求項１〜９のいず
    れか１項記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 腎炎の予防・治療薬である請求項１〜
    ９のいずれか１項記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 糸球体腎炎の予防・治療薬である請求
    項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 イムノグロブリンＡ腎症、ネフローゼ
    症候群及び／又はループス腎炎の予防・治療薬である請
    求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。