JPH10218862A - ウラシル誘導体の製造方法 - Google Patents
ウラシル誘導体の製造方法Info
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Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ウラシル誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン
酸エステル(1)とカルバミド酸エステル(2)から、アルカ
リ金属塩の存在下、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)
を製造する反応系において、反応系から水及びアルコー
ルの連続的な除去を行うことを特徴とする製造方法。 【化１】 （Rはアルキル、R1はアルキル、Xはフッ素又は塩素、Y
はフッ素、塩素、臭素又はシアノ、Zはフッ素、塩素、
臭素又はNR2R3、R2は水素、アシル又は置換されていて
もよいベンゾイル、R3はアルカンスルホニル、Mはアル
カリ金属を表す。）
酸エステル(1)とカルバミド酸エステル(2)から、アルカ
リ金属塩の存在下、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)
を製造する反応系において、反応系から水及びアルコー
ルの連続的な除去を行うことを特徴とする製造方法。 【化１】 （Rはアルキル、R1はアルキル、Xはフッ素又は塩素、Y
はフッ素、塩素、臭素又はシアノ、Zはフッ素、塩素、
臭素又はNR2R3、R2は水素、アシル又は置換されていて
もよいベンゾイル、R3はアルカンスルホニル、Mはアル
カリ金属を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウラシル誘導体の
新規な製造方法に関する。本発明の製造方法により得ら
れるウラシル誘導体は、医薬、農薬等の生理活性物質又
はその中間体として有用である。
新規な製造方法に関する。本発明の製造方法により得ら
れるウラシル誘導体は、医薬、農薬等の生理活性物質又
はその中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術及び課題】アミノクロトン酸エステルとカ
ルバニリド酸エステルから、塩基の存在下、ウラシル誘
導体の塩とし、これを中和して、ウラシル誘導体を製造
する方法が知られている。例えば、特開平3-204865に
は、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてジメ
チルホルムアミドを用いて、130℃、４時間反応させた
後に目的のウラシル誘導体を約９％の単離収率で得たこ
とが記載されている。また、WO96/34859には、同様の反
応を、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてN-
メチルピロリドンを用いて、135〜140℃で５時間反応さ
せて目的のウラシル誘導体を63％の収率で得たことが記
載されている。
ルバニリド酸エステルから、塩基の存在下、ウラシル誘
導体の塩とし、これを中和して、ウラシル誘導体を製造
する方法が知られている。例えば、特開平3-204865に
は、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてジメ
チルホルムアミドを用いて、130℃、４時間反応させた
後に目的のウラシル誘導体を約９％の単離収率で得たこ
とが記載されている。また、WO96/34859には、同様の反
応を、塩基としてナトリウムメトキシド、溶媒としてN-
メチルピロリドンを用いて、135〜140℃で５時間反応さ
せて目的のウラシル誘導体を63％の収率で得たことが記
載されている。
【０００３】しかし、工業的な製造を考慮する場合、上
記のような収率の低い製造方法では、その後の精製及び
取り出し工程の負荷の増大、並びにコスト負担の増大が
避けられず、さらに効率的な製造方法が望まれる。
記のような収率の低い製造方法では、その後の精製及び
取り出し工程の負荷の増大、並びにコスト負担の増大が
避けられず、さらに効率的な製造方法が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アミノク
ロトン酸エステルとカルバニリド酸エステルから、塩基
の存在下、ウラシル誘導体の塩を製造する方法を検討し
たところ、塩基、溶媒、反応雰囲気中等に由来する水が
原料の加水分解を促進すること、この水及び反応中に副
生するアルコールが塩基性条件下で様々な副反応を促進
すること、これら副反応により塩基が余計に消費される
ため反応の完結が見られないこと等、様々な収率低下の
要因を確認した。そこで反応の障害となるこれら水及び
アルコールを反応系から連続的に除去する反応方式を用
いることにより、塩基として工業的に最も一般的なアル
カリ金属塩を使用した場合においても、種々の副反応が
抑制され、ほぼ選択的に目的とするウラシル誘導体の塩
が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
ロトン酸エステルとカルバニリド酸エステルから、塩基
の存在下、ウラシル誘導体の塩を製造する方法を検討し
たところ、塩基、溶媒、反応雰囲気中等に由来する水が
原料の加水分解を促進すること、この水及び反応中に副
生するアルコールが塩基性条件下で様々な副反応を促進
すること、これら副反応により塩基が余計に消費される
ため反応の完結が見られないこと等、様々な収率低下の
要因を確認した。そこで反応の障害となるこれら水及び
アルコールを反応系から連続的に除去する反応方式を用
いることにより、塩基として工業的に最も一般的なアル
カリ金属塩を使用した場合においても、種々の副反応が
抑制され、ほぼ選択的に目的とするウラシル誘導体の塩
が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、3-アミノ-4,4,4-ト
リフルオロクロトン酸エステル(1)
リフルオロクロトン酸エステル(1)
【０００６】
【化４】
【０００７】（RはC1-6のアルキル基を表す。）と、カ
ルバミド酸エステル(2)
ルバミド酸エステル(2)
【０００８】
【化５】
【０００９】（R1はC1-6のアルキル基を表し、Xはフッ
素原子又は塩素原子を表し、Yはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はシアノ基を表し、Zはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はNR2R3基を表し、R2は水素原子、C
2-10のアシル基、又はハロゲン原子、C1-6のアルキル基
及びC1-6のアルコキシ基から選ばれる１以上の置換基に
よって置換されていてもよいベンゾイル基を表し、R3は
C1-6のアルカンスルホニル基を表す。）から、アルカリ
金属塩の存在下、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)
素原子又は塩素原子を表し、Yはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はシアノ基を表し、Zはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はNR2R3基を表し、R2は水素原子、C
2-10のアシル基、又はハロゲン原子、C1-6のアルキル基
及びC1-6のアルコキシ基から選ばれる１以上の置換基に
よって置換されていてもよいベンゾイル基を表し、R3は
C1-6のアルカンスルホニル基を表す。）から、アルカリ
金属塩の存在下、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)
【００１０】
【化６】
【００１１】（Mはアルカリ金属を表す。）を製造する
反応系において、反応系から水及びアルコールの連続的
な除去を行うことを特徴とする製造方法である。
反応系において、反応系から水及びアルコールの連続的
な除去を行うことを特徴とする製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に置換基を具体的に例示する
が、例示は一例であって、本発明を限定するものではな
い。R又はR1で表されるC1-6のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-
ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、n-ペンチル基、イソアミル基、tert-アミル基、ネ
オペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基等があ
げられる。
が、例示は一例であって、本発明を限定するものではな
い。R又はR1で表されるC1-6のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-
ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、n-ペンチル基、イソアミル基、tert-アミル基、ネ
オペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基等があ
げられる。
【００１３】R2のうち、C2-10のアシル基としては、ア
セチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、イソブチリ
ル基、n-バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル
基、n-カプロイル基、tert-ブチルアセチル基、シクロ
ペンタノイル基、シクロペンチルアセチル基、シクロヘ
キサノイル基、シクロヘキシルアセチル基、n-カプリリ
ル基、2-エチルヘキサノイル基、2-n-プロピル-n-バレ
ロイル基、n-ノナノイル基、n-デカノイル基等があげら
れ、ハロゲン原子、C1-6のアルキル基及びC1-6のアルコ
キシ基から選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよいベンゾイル基としては、ベンゾイル基、2-ブ
ロムベンゾイル基、3-ブロムベンゾイル基、4-ブロムベ
ンゾイル基、、2-クロルベンゾイル基、3-クロルベンゾ
イル基、4-クロルベンゾイル基、2-フルオロベンゾイル
基、3-フルオロベンゾイル基、4-フルオロベンゾイル
基、2-トルオイル基、3-トルオイル基、4-トルオイル
基、2-エチルベンゾイル基、4-エチルベンゾイル基、2-
i-プロピルベンゾイル基、4-i-プロピルベンゾイル基、
2-tert-ブチルベンゾイル基、4-tert-ブチルベンゾイル
基、2-シクロヘキシルベンゾイル基、4-シクロヘキシル
ベンゾイル基、2-メトキシベンゾイル基、3-メトキシベ
ンゾイル基、4-メトキシベンゾイル基、2-エトキシベン
ゾイル基、3-エトキシベンゾイル基、4-エトキシベンゾ
イル基、2-i-プロピルオキシベンゾイル基、3-i-プロピ
ルオキシベンゾイル基、4-i-プロピルオキシベンゾイル
基、2-n-ブトキシベンゾイル基、3-n-ブトキシベンゾイ
ル基、4-n-ブトキシベンゾイル基、2-シクロペンチルオ
キシベンゾイル基、3-シクロペンチルオキシベンゾイル
基、4-シクロペンチルオキシベンゾイル基等があげられ
る。
セチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、イソブチリ
ル基、n-バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル
基、n-カプロイル基、tert-ブチルアセチル基、シクロ
ペンタノイル基、シクロペンチルアセチル基、シクロヘ
キサノイル基、シクロヘキシルアセチル基、n-カプリリ
ル基、2-エチルヘキサノイル基、2-n-プロピル-n-バレ
ロイル基、n-ノナノイル基、n-デカノイル基等があげら
れ、ハロゲン原子、C1-6のアルキル基及びC1-6のアルコ
キシ基から選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよいベンゾイル基としては、ベンゾイル基、2-ブ
ロムベンゾイル基、3-ブロムベンゾイル基、4-ブロムベ
ンゾイル基、、2-クロルベンゾイル基、3-クロルベンゾ
イル基、4-クロルベンゾイル基、2-フルオロベンゾイル
基、3-フルオロベンゾイル基、4-フルオロベンゾイル
基、2-トルオイル基、3-トルオイル基、4-トルオイル
基、2-エチルベンゾイル基、4-エチルベンゾイル基、2-
i-プロピルベンゾイル基、4-i-プロピルベンゾイル基、
2-tert-ブチルベンゾイル基、4-tert-ブチルベンゾイル
基、2-シクロヘキシルベンゾイル基、4-シクロヘキシル
ベンゾイル基、2-メトキシベンゾイル基、3-メトキシベ
ンゾイル基、4-メトキシベンゾイル基、2-エトキシベン
ゾイル基、3-エトキシベンゾイル基、4-エトキシベンゾ
イル基、2-i-プロピルオキシベンゾイル基、3-i-プロピ
ルオキシベンゾイル基、4-i-プロピルオキシベンゾイル
基、2-n-ブトキシベンゾイル基、3-n-ブトキシベンゾイ
ル基、4-n-ブトキシベンゾイル基、2-シクロペンチルオ
キシベンゾイル基、3-シクロペンチルオキシベンゾイル
基、4-シクロペンチルオキシベンゾイル基等があげられ
る。
【００１４】R3で表されるC1-6のアルカンスルホニル基
としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、
n-プロパンスルホニル基、i-プロパンスルホニル基、 n
-ブタンスルホニル基、 n-ペンタンスルホニル基、シク
ロペンタンスルホニル基、n-ヘキサンスルホニル基、シ
クロヘキサンスルホニル基等があげられる。Mで表され
るアルカリ金属としては、リチウム原子、ナトリウム原
子、カリウム原子等があげられる。
としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、
n-プロパンスルホニル基、i-プロパンスルホニル基、 n
-ブタンスルホニル基、 n-ペンタンスルホニル基、シク
ロペンタンスルホニル基、n-ヘキサンスルホニル基、シ
クロヘキサンスルホニル基等があげられる。Mで表され
るアルカリ金属としては、リチウム原子、ナトリウム原
子、カリウム原子等があげられる。
【００１５】次に、本発明に供することが可能な3-アミ
ノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エステル(1)及びカル
バミド酸エステル(2)の化合物を具体的に例示するが、
例示は一例であって、本発明を限定するものではない。
3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エステル(1)の
例としては、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸
メチル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチ
ル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸プロピ
ル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸イソプロ
ピル等があげられる。
ノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エステル(1)及びカル
バミド酸エステル(2)の化合物を具体的に例示するが、
例示は一例であって、本発明を限定するものではない。
3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エステル(1)の
例としては、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸
メチル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチ
ル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸プロピ
ル、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸イソプロ
ピル等があげられる。
【００１６】カルバミド酸エステル(2)の例としては、4
-クロロ-2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノカルバ
ニリド酸メチル、4-クロロ-2-フルオロ-5-メタンスルホ
ニルアミノカルバニリド酸エチル、4-クロロ-5-エタン
スルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4
-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバ
ニリド酸エチル、4-ブロム-5-エタンスルホニルアミノ-
2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-ブロム-5-エタン
スルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4
-シアノ-2,5-ジフルオロカルバニリド酸メチル、4-シア
ノ-2,5-ジフルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-2-
フルオロ-5-メタンスルホニルアミノカルバニリド酸メ
チル、4-シアノ-2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノ
カルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-エタンスルホニル
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸エ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-アセチル)ア
ミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-(N
-エタンスルホニル-N-アセチル)アミノ-2-フルオロカル
バニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N
-プロパノイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチ
ル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-プロパノイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-2-
フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-N-ピバロイル)アミノ
カルバニリド酸メチル、4-シアノ-2-フルオロ-5-(N-メ
タンスルホニル-N-ピバロイル)アミノカルバニリド酸エ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-ピバロイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-
(N-エタンスルホニル-N-ピバロイル)アミノ-2-フルオロ
カルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニ
ル-N-ベンゾイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-ベンゾイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-
(N-エタンスルホニル-N-4-トルオイル)アミノ-2-フルオ
ロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホ
ニル-N-トルオイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸
エチル、4-シアノ-2-フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-
N-アニソイル)アミノカルバニリド酸メチル、4-シアノ-
2-フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-N-アニソイル)アミ
ノカルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホ
ニル-N-アニソイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸
メチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-アニソイ
ル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ
-5-N,N-ジエタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバニ
リド酸メチル、4-シアノ-5- N,N-ジエタンスルホニルア
ミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル等があげられ
る。
-クロロ-2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノカルバ
ニリド酸メチル、4-クロロ-2-フルオロ-5-メタンスルホ
ニルアミノカルバニリド酸エチル、4-クロロ-5-エタン
スルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4
-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバ
ニリド酸エチル、4-ブロム-5-エタンスルホニルアミノ-
2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-ブロム-5-エタン
スルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4
-シアノ-2,5-ジフルオロカルバニリド酸メチル、4-シア
ノ-2,5-ジフルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-2-
フルオロ-5-メタンスルホニルアミノカルバニリド酸メ
チル、4-シアノ-2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノ
カルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-エタンスルホニル
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバニリド酸エ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-アセチル)ア
ミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-(N
-エタンスルホニル-N-アセチル)アミノ-2-フルオロカル
バニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N
-プロパノイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチ
ル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-プロパノイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-2-
フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-N-ピバロイル)アミノ
カルバニリド酸メチル、4-シアノ-2-フルオロ-5-(N-メ
タンスルホニル-N-ピバロイル)アミノカルバニリド酸エ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-ピバロイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-
(N-エタンスルホニル-N-ピバロイル)アミノ-2-フルオロ
カルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニ
ル-N-ベンゾイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸メ
チル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-ベンゾイル)
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-
(N-エタンスルホニル-N-4-トルオイル)アミノ-2-フルオ
ロカルバニリド酸メチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホ
ニル-N-トルオイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸
エチル、4-シアノ-2-フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-
N-アニソイル)アミノカルバニリド酸メチル、4-シアノ-
2-フルオロ-5-(N-メタンスルホニル-N-アニソイル)アミ
ノカルバニリド酸エチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホ
ニル-N-アニソイル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸
メチル、4-シアノ-5-(N-エタンスルホニル-N-アニソイ
ル)アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル、4-シアノ
-5-N,N-ジエタンスルホニルアミノ-2-フルオロカルバニ
リド酸メチル、4-シアノ-5- N,N-ジエタンスルホニルア
ミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル等があげられ
る。
【００１７】本発明では、3-アミノ-4,4,4-トリフルオ
ロクロトン酸エステル(1)１モルに対して、カルバミド
酸エステル(2)を通常0.5〜2.0モル、好ましくは0.8〜1.
5モル使用する。アルカリ金属塩としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムイソプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド等の
アルコラート等があげられる。特に、反応に好ましくな
いと考えられる水を生成する水酸化物を用いても全く遜
色のない結果が得られることから、工業的には安価で一
般的な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの使用が好ま
しい。
ロクロトン酸エステル(1)１モルに対して、カルバミド
酸エステル(2)を通常0.5〜2.0モル、好ましくは0.8〜1.
5モル使用する。アルカリ金属塩としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムイソプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド等の
アルコラート等があげられる。特に、反応に好ましくな
いと考えられる水を生成する水酸化物を用いても全く遜
色のない結果が得られることから、工業的には安価で一
般的な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの使用が好ま
しい。
【００１８】アルカリ金属の使用量は、3-アミノ-4,4,4
-トリフルオロクロトン酸エステル(1)１モルに対して、
通常0.8〜1.5モル、好ましくは0.9〜1.1モルの反応量論
量に近い範囲内において選択される。特に正確に反応量
論量の塩基を使用することで、ほぼ完璧な反応結果を得
ることができる。なお、反応原料中に環化に関わる部分
以外に酸性点を有する化合物を用いる場合は、さらに塩
基が消費されるため、上記反応理論量にその分を加えて
用いることにより、同様に反応を行うことができる。
-トリフルオロクロトン酸エステル(1)１モルに対して、
通常0.8〜1.5モル、好ましくは0.9〜1.1モルの反応量論
量に近い範囲内において選択される。特に正確に反応量
論量の塩基を使用することで、ほぼ完璧な反応結果を得
ることができる。なお、反応原料中に環化に関わる部分
以外に酸性点を有する化合物を用いる場合は、さらに塩
基が消費されるため、上記反応理論量にその分を加えて
用いることにより、同様に反応を行うことができる。
【００１９】反応系から連続的に水及びアルコールを除
去する方法としては物理的又は化学的な様々な方法があ
げられるが、工業的に最も簡便な方法としては蒸留によ
る方法があげられる。反応系から水及びアルコールを単
独で蒸留して除去することもできるが、特に効果的な方
法としては、反応系から水及びアルコールの連続的な除
去を、水及び／又はアルコールと共沸蒸留される１種以
上の溶媒を用いて、反応を共沸蒸留条件下に行う方法が
あげられる。
去する方法としては物理的又は化学的な様々な方法があ
げられるが、工業的に最も簡便な方法としては蒸留によ
る方法があげられる。反応系から水及びアルコールを単
独で蒸留して除去することもできるが、特に効果的な方
法としては、反応系から水及びアルコールの連続的な除
去を、水及び／又はアルコールと共沸蒸留される１種以
上の溶媒を用いて、反応を共沸蒸留条件下に行う方法が
あげられる。
【００２０】共沸蒸留は通常の２成分系のみではなく、
数種の溶媒の組み合わせによる多成分系も用いることが
可能である。ここで溶媒としては、様々なものがあげら
れるが、反応に直接関与せず、工業的にも使用可能な汎
用性の高いものとしては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、クロルベンゼン、アニソール等の芳香
族系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、メチルシクロヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化
水素類、tert-アミルメチルエーテル、tert-ブチルエチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
ジイソブチルエーテル、エトキシプロポキシエタン、1,
1-ジメトキシエタン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロ
ニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類等があげ
られる。
数種の溶媒の組み合わせによる多成分系も用いることが
可能である。ここで溶媒としては、様々なものがあげら
れるが、反応に直接関与せず、工業的にも使用可能な汎
用性の高いものとしては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、クロルベンゼン、アニソール等の芳香
族系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、メチルシクロヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化
水素類、tert-アミルメチルエーテル、tert-ブチルエチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
ジイソブチルエーテル、エトキシプロポキシエタン、1,
1-ジメトキシエタン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロ
ニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類等があげ
られる。
【００２１】これら溶媒の例は一例であって、本発明が
これらのみに限定されるものではない。また、本発明の
実施に際して、上記蒸留に関わる成分のみを溶媒とした
場合には、反応の不活性化、遅延等が観察される場合が
あるので、その場合には、蒸留溶媒成分に加えて、より
高い沸点を有する別の溶媒を組み合せた多元溶媒系を用
いることが有効である。溶媒としては、高沸点の非プロ
トン性極性溶媒があげられ、特にN,N-ジメチルホルムア
ミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリド
ン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N,N,N,N-テトラメ
チル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげ
られ、上記の溶媒と任意に組み合せて使用できる。例え
ば、工業的に最も安価と考えられるベンゼン−N,N-ジメ
チルホルムアミド又はトルエン−N,N-ジメチルホルムア
ミドのような溶媒系があげられる。
これらのみに限定されるものではない。また、本発明の
実施に際して、上記蒸留に関わる成分のみを溶媒とした
場合には、反応の不活性化、遅延等が観察される場合が
あるので、その場合には、蒸留溶媒成分に加えて、より
高い沸点を有する別の溶媒を組み合せた多元溶媒系を用
いることが有効である。溶媒としては、高沸点の非プロ
トン性極性溶媒があげられ、特にN,N-ジメチルホルムア
ミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリド
ン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N,N,N,N-テトラメ
チル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげ
られ、上記の溶媒と任意に組み合せて使用できる。例え
ば、工業的に最も安価と考えられるベンゼン−N,N-ジメ
チルホルムアミド又はトルエン−N,N-ジメチルホルムア
ミドのような溶媒系があげられる。
【００２２】上記溶媒の使用量は、生産性、操作性及び
本発明の効果を考慮して、アミノクロトン酸エステル
(1)とカルバニリド酸エステル(2)の合計量に対して、通
常0.5〜50重量部、好ましくは1〜20重量部の範囲で選択
することができる。反応中の水及びアルコールの除去方
法は、本発明の主旨が活かされればいかなる方法でもよ
く、例えば、蒸留留出分の連続的な抜き出しによる一方
向の除去方法や、デカンターを用いて共沸溶媒成分のみ
を反応系内に戻す除去方法など種々の方法から実用に際
して選択することができる。
本発明の効果を考慮して、アミノクロトン酸エステル
(1)とカルバニリド酸エステル(2)の合計量に対して、通
常0.5〜50重量部、好ましくは1〜20重量部の範囲で選択
することができる。反応中の水及びアルコールの除去方
法は、本発明の主旨が活かされればいかなる方法でもよ
く、例えば、蒸留留出分の連続的な抜き出しによる一方
向の除去方法や、デカンターを用いて共沸溶媒成分のみ
を反応系内に戻す除去方法など種々の方法から実用に際
して選択することができる。
【００２３】また、反応中、特に反応初期の蒸留時に高
温にすることが好ましくない場合には、反応系を減圧に
することで、蒸留温度を下げることも有効な手段であ
る。その際、反応中の系内圧力としては10 mmHgから常
圧、操作性も考慮すると50 mmHgから常圧の範囲で行う
ことが望ましい。反応温度は、使用する原料の反応性に
もよるが、通常は室温から200℃の範囲内で行うことが
可能であるが、実用上は50〜150℃の範囲で行うことが
望ましい。
温にすることが好ましくない場合には、反応系を減圧に
することで、蒸留温度を下げることも有効な手段であ
る。その際、反応中の系内圧力としては10 mmHgから常
圧、操作性も考慮すると50 mmHgから常圧の範囲で行う
ことが望ましい。反応温度は、使用する原料の反応性に
もよるが、通常は室温から200℃の範囲内で行うことが
可能であるが、実用上は50〜150℃の範囲で行うことが
望ましい。
【００２４】反応は、通常0.5〜50時間の範囲で完結す
るが、操作性を考慮して1〜20時間の範囲で反応を完結
させるように、条件を設定することが好ましい。本発明
によれば、反応中の原料、生成物の分解のみならず、通
常しばしば観察される溶媒自身の分解も殆ど抑制され
る。反応終了後は、必要に応じて溶媒を減圧蒸留等で除
去することにより、生成したウラシル誘導体アルカリ金
属塩(3)を得ることができ、水に溶解した後に、酸性に
することでウラシル誘導体(4)
るが、操作性を考慮して1〜20時間の範囲で反応を完結
させるように、条件を設定することが好ましい。本発明
によれば、反応中の原料、生成物の分解のみならず、通
常しばしば観察される溶媒自身の分解も殆ど抑制され
る。反応終了後は、必要に応じて溶媒を減圧蒸留等で除
去することにより、生成したウラシル誘導体アルカリ金
属塩(3)を得ることができ、水に溶解した後に、酸性に
することでウラシル誘導体(4)
【００２５】
【化７】
【００２６】を遊離することができる。また、このもの
は、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の精製手段に
より、さらに純粋な形にすることができる。また、ウラ
シル誘導体(4)が最終目的物でなく、さらにウラシル誘
導体アルカリ金属塩(3)から誘導する必要がある場合に
は、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)を上記手段によ
って単離することなく、反応系中のウラシル誘導体アル
カリ塩(3)にそのまま反応試剤を作用させて、事実上ワ
ンポットで次の誘導体を製造することも可能である。
は、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の精製手段に
より、さらに純粋な形にすることができる。また、ウラ
シル誘導体(4)が最終目的物でなく、さらにウラシル誘
導体アルカリ金属塩(3)から誘導する必要がある場合に
は、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3)を上記手段によ
って単離することなく、反応系中のウラシル誘導体アル
カリ塩(3)にそのまま反応試剤を作用させて、事実上ワ
ンポットで次の誘導体を製造することも可能である。
【００２７】
【実施例】以下、実施例をあげ、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 〔実施例１〕4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フ
ルオロカルバニリド酸エチル6.49 g（0.02モル）、N,N-
ジメチルホルムアミド20.0 g、トルエン16.0 g及び水酸
化ナトリウム0.8 g（0.02モル）を、ディーンスターク
脱水器及び還流冷却器を付けた４つ口反応フラスコに仕
込んだ後に、60 mmHgの減圧下に50℃に加熱して１時間
共沸脱水反応を行なった。反応器内を窒素でブレークし
た後に、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチ
ル3.66 g（0.02モル）及び水酸化ナトリウム0.8g（0.02
モル）を加え、さらに60 mmHgの減圧下に50℃に加熱し
て１時間共沸脱水反応を行なった。その後、100 mmHgの
減圧下、60℃にて１時間、続いて200 mmHgの減圧下、80
℃にて3時間加熱し、低沸点の留出分を連続的に抜き出
しながら反応を行なった。反応終了後、高速液体クロマ
トグラフィーの内標定量法により反応液の定量分析を行
なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-エタンスルホニルア
ミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2,4-
(1H,3H)ピリミジンジオンが8.05 g（収率97％）で生成
していたことを確認した。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 〔実施例１〕4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フ
ルオロカルバニリド酸エチル6.49 g（0.02モル）、N,N-
ジメチルホルムアミド20.0 g、トルエン16.0 g及び水酸
化ナトリウム0.8 g（0.02モル）を、ディーンスターク
脱水器及び還流冷却器を付けた４つ口反応フラスコに仕
込んだ後に、60 mmHgの減圧下に50℃に加熱して１時間
共沸脱水反応を行なった。反応器内を窒素でブレークし
た後に、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチ
ル3.66 g（0.02モル）及び水酸化ナトリウム0.8g（0.02
モル）を加え、さらに60 mmHgの減圧下に50℃に加熱し
て１時間共沸脱水反応を行なった。その後、100 mmHgの
減圧下、60℃にて１時間、続いて200 mmHgの減圧下、80
℃にて3時間加熱し、低沸点の留出分を連続的に抜き出
しながら反応を行なった。反応終了後、高速液体クロマ
トグラフィーの内標定量法により反応液の定量分析を行
なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-エタンスルホニルア
ミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2,4-
(1H,3H)ピリミジンジオンが8.05 g（収率97％）で生成
していたことを確認した。
【００２８】〔実施例２〕3-アミノ-4,4,4-トリフルオ
ロクロトン酸エチル3.66 g（0.02モル）、水酸化ナトリ
ウム0.8 g（0.02モル）、N,N-ジメチルホルムアミド20.
0 g及びトルエン16.0 gをディーンスターク脱水器、還
流冷却器を付けた４つ口反応フラスコに仕込んだ後に、
60 mmHgの減圧下に50℃に加熱して１時間共沸脱水反応
を行なった。その後、反応器内を窒素でブレークし、デ
ィーンスターク脱水器を取り外した後に、４-シアノ-2,
5-ジフルオロカルバニリド酸エチル4.52 g（0.02モル）
を加え、200 mmHgの減圧下、80℃にて１時間、続いて30
0 mmHgの減圧下、120℃にて4時間加熱し、低沸点の留出
分を連続的に抜き出しながら反応を行なった結果、反応
がほぼ終息した。反応終了後、高速液体クロマトグラフ
ィーの内標定量法により反応液の定量分析を行なった結
果、目的の3-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)-6-ト
リフルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが5.96
g（収率94％）で生成していたことを確認した。
ロクロトン酸エチル3.66 g（0.02モル）、水酸化ナトリ
ウム0.8 g（0.02モル）、N,N-ジメチルホルムアミド20.
0 g及びトルエン16.0 gをディーンスターク脱水器、還
流冷却器を付けた４つ口反応フラスコに仕込んだ後に、
60 mmHgの減圧下に50℃に加熱して１時間共沸脱水反応
を行なった。その後、反応器内を窒素でブレークし、デ
ィーンスターク脱水器を取り外した後に、４-シアノ-2,
5-ジフルオロカルバニリド酸エチル4.52 g（0.02モル）
を加え、200 mmHgの減圧下、80℃にて１時間、続いて30
0 mmHgの減圧下、120℃にて4時間加熱し、低沸点の留出
分を連続的に抜き出しながら反応を行なった結果、反応
がほぼ終息した。反応終了後、高速液体クロマトグラフ
ィーの内標定量法により反応液の定量分析を行なった結
果、目的の3-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)-6-ト
リフルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが5.96
g（収率94％）で生成していたことを確認した。
【００２９】〔実施例３〕実施例１において用いた水酸
化ナトリウムを水酸化リチウムに替えた以外は、全く同
様の操作と分析を行なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリ
フルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが7.57 g
（収率89％）で生成していたことを確認した。
化ナトリウムを水酸化リチウムに替えた以外は、全く同
様の操作と分析を行なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリ
フルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが7.57 g
（収率89％）で生成していたことを確認した。
【００３０】〔実施例４〕実施例１において用いた水酸
化ナトリウムを水酸化カリウムに替えた以外は、全く同
様の操作と分析を行なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリ
フルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが7.65 g
（収率92％）で生成していたことを確認した。
化ナトリウムを水酸化カリウムに替えた以外は、全く同
様の操作と分析を行なった結果、目的の3-(4-クロロ-5-
エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェニル)-6-トリ
フルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンが7.65 g
（収率92％）で生成していたことを確認した。
【００３１】〔比較例〕４-クロロ-5-エタンスルホニル
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル6.49g（0.02モ
ル）、N,N-ジメチルホルムアミド20.0 g、トルエン16.0
g及び水酸化ナトリウム0.8 g（0.02モル）を、還流冷
却器を付けた４つ口反応フラスコに仕込んだ後に、50℃
に１時間加熱した後に、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ
クロトン酸エチル3.66 g（0.02モル）及び水酸化ナトリ
ウム0.8 g（0.02モル）を加え、さらに50℃に加熱して
１時間、60℃にて１時間、続いて80℃にて3時間加熱
し、反応中の脱水及び留去を全く行わずに反応を行なっ
た。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーの内標定
量法により反応液の定量分析を行なった結果、目的の3-
(4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェ
ニル)-6-トリフルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジ
オンが3.74 g（収率45％）で生成していたことを確認し
た。
アミノ-2-フルオロカルバニリド酸エチル6.49g（0.02モ
ル）、N,N-ジメチルホルムアミド20.0 g、トルエン16.0
g及び水酸化ナトリウム0.8 g（0.02モル）を、還流冷
却器を付けた４つ口反応フラスコに仕込んだ後に、50℃
に１時間加熱した後に、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ
クロトン酸エチル3.66 g（0.02モル）及び水酸化ナトリ
ウム0.8 g（0.02モル）を加え、さらに50℃に加熱して
１時間、60℃にて１時間、続いて80℃にて3時間加熱
し、反応中の脱水及び留去を全く行わずに反応を行なっ
た。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーの内標定
量法により反応液の定量分析を行なった結果、目的の3-
(4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ-2-フルオロフェ
ニル)-6-トリフルオロメチル-2,4-(1H,3H)ピリミジンジ
オンが3.74 g（収率45％）で生成していたことを確認し
た。
Claims (3)
- 【請求項１】 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン
酸エステル(1) 【化１】 （RはC1-6のアルキル基を表す。）と、カルバミド酸エ
ステル(2) 【化２】 （R1はC1-6のアルキル基を表し、Xはフッ素原子又は塩
素原子を表し、Yはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又
はシアノ基を表し、Zはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子又はNR2R3基を表し、R2は水素原子、C2-10のアシル
基、又はハロゲン原子、C1-6のアルキル基及びC1-6のア
ルコキシ基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよいベンゾイル基を表し、R3はC1-6のアルカ
ンスルホニル基を表す。）から、アルカリ金属塩の存在
下、ウラシル誘導体アルカリ金属塩(3) 【化３】 （Mはアルカリ金属を表す。）を製造する反応系におい
て、反応系から水及びアルコールの連続的な除去を行う
ことを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 水及びアルコールの連続的な除去を、水
及び／又はアルコールと共沸蒸留される１種以上の溶媒
を用いて、反応を共沸蒸留条件下に行う請求項１に記載
の製造方法。 - 【請求項３】 アルカリ金属塩が水酸化ナトリウム及び
水酸化カリウムから選ばれる請求項１に記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027873A JPH10218862A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027873A JPH10218862A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218862A true JPH10218862A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=12233027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9027873A Pending JPH10218862A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218862A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001090058A1 (fr) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Composes de nitrile et procede de preparation correspondant |
-
1997
- 1997-02-12 JP JP9027873A patent/JPH10218862A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001090058A1 (fr) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Composes de nitrile et procede de preparation correspondant |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040119 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070911 |
|
| A977 | Report on retrieval |
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|
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