JPH10182694A - 低比重リポ蛋白質結合用化合物 - Google Patents
低比重リポ蛋白質結合用化合物Info
- Publication number
- JPH10182694A JPH10182694A JP8354602A JP35460296A JPH10182694A JP H10182694 A JPH10182694 A JP H10182694A JP 8354602 A JP8354602 A JP 8354602A JP 35460296 A JP35460296 A JP 35460296A JP H10182694 A JPH10182694 A JP H10182694A
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- Japan
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- formula
- ldl
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- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 少なくとも１つのＮ−置換グリシンモノ
マーを含み、Ｎ−置換グリシンあるいはアミノ酸から選
ばれる２〜１０個のモノマーからなる化合物であって、
少なくとも１つの、側鎖がアレーン基を含む置換基であ
るモノマーを有し、および少なくとも１の、側鎖が全体
として正電荷を持つ置換基であるモノマーを有する特定
の配列を持つ化合物であり、かつ、特定の電荷を有する
低比重リポ蛋白質結合用化合物。 【効果】 低比重リポ蛋白質に対して特異的に優れた結
合性を有し、それでいて、ブラジキニンの産生、血液細
胞の活性化や化合物への吸着、血液凝固系の活性化等を
惹起しないために安全性に優れるので、全血や血漿等の
体液から低比重リポ蛋白質を除去するための吸着材用の
試薬、さらには、低比重リポ蛋白質が関与している疾患
に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして有利に
用いることができる。
マーを含み、Ｎ−置換グリシンあるいはアミノ酸から選
ばれる２〜１０個のモノマーからなる化合物であって、
少なくとも１つの、側鎖がアレーン基を含む置換基であ
るモノマーを有し、および少なくとも１の、側鎖が全体
として正電荷を持つ置換基であるモノマーを有する特定
の配列を持つ化合物であり、かつ、特定の電荷を有する
低比重リポ蛋白質結合用化合物。 【効果】 低比重リポ蛋白質に対して特異的に優れた結
合性を有し、それでいて、ブラジキニンの産生、血液細
胞の活性化や化合物への吸着、血液凝固系の活性化等を
惹起しないために安全性に優れるので、全血や血漿等の
体液から低比重リポ蛋白質を除去するための吸着材用の
試薬、さらには、低比重リポ蛋白質が関与している疾患
に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして有利に
用いることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低比重リポ蛋白質
（以下、しばしば、”ＬＤＬ”と称す）結合用の化合
物、および水不溶性担体に該化合物を結合させてなる吸
着材に関する。さらに詳細には、本発明は、少なくとも
１つのＮ−置換グリシンモノマーを含み、Ｎ−置換グリ
シンあるいはアミノ酸から選ばれる２〜１０個のモノマ
ーからなる化合物であって、少なくとも１つの、側鎖が
アレーン基を含む置換基であるモノマーを有し、および
少なくとも１つの、側鎖が全体として正電荷を持つ置換
基であるモノマーを有する特定の配列を持つ化合物であ
り、かつ、特定の電荷（Ｅ）［ただし、Ｅは式：Ｅ＝
（該化合物中の正電荷を有する官能基の数）−（該化合
物中の負電荷を有する官能基の数）で定義される］を有
するＬＤＬ結合用化合物に関する。本発明はまた、水不
溶性担体に、上記の化合物を結合させてなる、体液から
ＬＤＬを除去するための吸着材に関する。さらに、本発
明は、体液を上記の化合物と接触させることにより、体
液からＬＤＬを除去する方法にも関する。
（以下、しばしば、”ＬＤＬ”と称す）結合用の化合
物、および水不溶性担体に該化合物を結合させてなる吸
着材に関する。さらに詳細には、本発明は、少なくとも
１つのＮ−置換グリシンモノマーを含み、Ｎ−置換グリ
シンあるいはアミノ酸から選ばれる２〜１０個のモノマ
ーからなる化合物であって、少なくとも１つの、側鎖が
アレーン基を含む置換基であるモノマーを有し、および
少なくとも１つの、側鎖が全体として正電荷を持つ置換
基であるモノマーを有する特定の配列を持つ化合物であ
り、かつ、特定の電荷（Ｅ）［ただし、Ｅは式：Ｅ＝
（該化合物中の正電荷を有する官能基の数）−（該化合
物中の負電荷を有する官能基の数）で定義される］を有
するＬＤＬ結合用化合物に関する。本発明はまた、水不
溶性担体に、上記の化合物を結合させてなる、体液から
ＬＤＬを除去するための吸着材に関する。さらに、本発
明は、体液を上記の化合物と接触させることにより、体
液からＬＤＬを除去する方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中に存在するリポ蛋白のうち、ＬＤ
Ｌはコレステロールを多く含み、動脈硬化の原因になる
ことが知られている。従来、血液中のＬＤＬの量が多い
家族性高コレステロール血症患者において、ＬＤＬを吸
着する吸着材を用いた血液体外循環治療（以下、しばし
ば、ＬＤＬアフェレーシスと称す）が施され、患者の種
々の症状が改善されてきた。
Ｌはコレステロールを多く含み、動脈硬化の原因になる
ことが知られている。従来、血液中のＬＤＬの量が多い
家族性高コレステロール血症患者において、ＬＤＬを吸
着する吸着材を用いた血液体外循環治療（以下、しばし
ば、ＬＤＬアフェレーシスと称す）が施され、患者の種
々の症状が改善されてきた。
【０００３】公知のＬＤＬ除去用の吸着材としては、例
えば、ＥＰ特許第０ ２２５ ８６７号公報（日本国、
特公昭６２−５６７８２号公報および日本国、特公昭６
３−１９２１４号公報に対応）に開示されている陰性の
電荷を有する硫酸化多糖をリガンドとして、化学的に固
定化させた樹脂が公知であり、実際に、デキストラン硫
酸をリガンドとして、セルロース粒子担体に固定化した
ものが市販されている。
えば、ＥＰ特許第０ ２２５ ８６７号公報（日本国、
特公昭６２−５６７８２号公報および日本国、特公昭６
３−１９２１４号公報に対応）に開示されている陰性の
電荷を有する硫酸化多糖をリガンドとして、化学的に固
定化させた樹脂が公知であり、実際に、デキストラン硫
酸をリガンドとして、セルロース粒子担体に固定化した
ものが市販されている。
【０００４】しかし、デキストラン硫酸をリガンドとし
たＬＤＬ吸着材を用いてＬＤＬアフェレーシスを行う
と、デキストラン硫酸がもつ陰性電荷の影響により、血
液中にブラジキニンと呼ばれる生理活性物質が産生され
てしまう。ブラジキニンは血圧降下作用、平滑筋収縮作
用および膜透過性亢進作用等を有する物質であることが
知られている。（例えば、ＥＰ特許出願公開第９３ １
０４ ３４８．３号公報を参照）。また、例えば、ＷＯ
９０／０４４１６号公報には、アガロース粒子にヒト低
比重リポ蛋白質と結合性をもつ抗体を結合させたものが
提案されている。
たＬＤＬ吸着材を用いてＬＤＬアフェレーシスを行う
と、デキストラン硫酸がもつ陰性電荷の影響により、血
液中にブラジキニンと呼ばれる生理活性物質が産生され
てしまう。ブラジキニンは血圧降下作用、平滑筋収縮作
用および膜透過性亢進作用等を有する物質であることが
知られている。（例えば、ＥＰ特許出願公開第９３ １
０４ ３４８．３号公報を参照）。また、例えば、ＷＯ
９０／０４４１６号公報には、アガロース粒子にヒト低
比重リポ蛋白質と結合性をもつ抗体を結合させたものが
提案されている。
【０００５】しかし、抗体は、一般的に細胞培養や生物
体内で産生されるために、ＬＤＬが関与している疾患に
対する治療に用いるのに十分な量を調製するためには、
多大な労力と生産コストがかかる等の不利があるばかり
でなく、体外循環治療に用いるには滅菌操作等に対する
安定性が低いため、安全性などの点で問題がある。
体内で産生されるために、ＬＤＬが関与している疾患に
対する治療に用いるのに十分な量を調製するためには、
多大な労力と生産コストがかかる等の不利があるばかり
でなく、体外循環治療に用いるには滅菌操作等に対する
安定性が低いため、安全性などの点で問題がある。
【０００６】また、ＬＤＬに対する結合性を有すること
が示唆されている物質としては、例えば、約２５個〜２
５０個のアミノ酸残基からなるポリリジンやポリアルギ
ニン（Ｏｌｏｖ Ｗｉｋｌｕｎｄ，ｅｔ．ａｌ．：Ｃａ
ｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ｍｏｄｕｌ
ａｔｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏ
ｆ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
ｗｉｔｈ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃ
ａｎｓ， ｆｉｂｌｏｂｌａｓｔｓ，ａｎｄａｒｔｅｒ
ｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ．１９９０，１０，６９５−７０２）およびＶＶＷ
ＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶの１５残基のアミノ酸残基か
らなるペプチド（Ｕｒｂａｎ Ｏｌｓｓｏｎ，ｅｔ．ａ
ｌ．：Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ−１００ ｐｅｐ
ｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｔｏ ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ６−ｓｕｌｆａｔ
ｅ：Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ ｅｎｖ
ｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
３，３２，１８５８−１８６５）が知られている。
が示唆されている物質としては、例えば、約２５個〜２
５０個のアミノ酸残基からなるポリリジンやポリアルギ
ニン（Ｏｌｏｖ Ｗｉｋｌｕｎｄ，ｅｔ．ａｌ．：Ｃａ
ｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ｍｏｄｕｌ
ａｔｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏ
ｆ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
ｗｉｔｈ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃ
ａｎｓ， ｆｉｂｌｏｂｌａｓｔｓ，ａｎｄａｒｔｅｒ
ｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ．１９９０，１０，６９５−７０２）およびＶＶＷ
ＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶの１５残基のアミノ酸残基か
らなるペプチド（Ｕｒｂａｎ Ｏｌｓｓｏｎ，ｅｔ．ａ
ｌ．：Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ−１００ ｐｅｐ
ｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｔｏ ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ６−ｓｕｌｆａｔ
ｅ：Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ ｅｎｖ
ｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
３，３２，１８５８−１８６５）が知られている。
【０００７】しかし、上記の約２５〜２５０個のアミノ
酸残基からなるポリリジンやポリアルギニン、およびＶ
ＶＷＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶの１５個のアミノ酸残基
からなるペプチド等のポリペプチドは、いずれも１０残
基を越えるアミノ酸残基からなっているので、抗体と同
様に耐滅菌性や保存性に劣る。また、一般に極端な陽性
電荷を有する物質においては、このような物質の表面に
血液が接触した際に、血液中の赤血球や白血球ならびに
血小板等の細胞成分が活性化されてしまったり、強い静
電的相互作用によって、上記の物質の表面に吸着されて
しまうことが知られている。さらに、このような物質は
血漿蛋白の非特異的吸着や血液凝固系因子の活性化等を
惹起してしまうため、安全にＬＤＬアフェレーシス治療
を実施するためには、このような物質を吸着材に用いる
ことは好ましくないと考えられる。
酸残基からなるポリリジンやポリアルギニン、およびＶ
ＶＷＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶの１５個のアミノ酸残基
からなるペプチド等のポリペプチドは、いずれも１０残
基を越えるアミノ酸残基からなっているので、抗体と同
様に耐滅菌性や保存性に劣る。また、一般に極端な陽性
電荷を有する物質においては、このような物質の表面に
血液が接触した際に、血液中の赤血球や白血球ならびに
血小板等の細胞成分が活性化されてしまったり、強い静
電的相互作用によって、上記の物質の表面に吸着されて
しまうことが知られている。さらに、このような物質は
血漿蛋白の非特異的吸着や血液凝固系因子の活性化等を
惹起してしまうため、安全にＬＤＬアフェレーシス治療
を実施するためには、このような物質を吸着材に用いる
ことは好ましくないと考えられる。
【０００８】したがって、全血および血漿等の体液から
のＬＤＬの吸着除去を行う際に、ＬＤＬに対する優れた
特異的結合性を示すだけでなく、ブラジキニンの産生、
血液細胞の吸着や活性化、血液凝固系の活性化等を惹起
しない等安全性に優れるために、ＬＤＬ除去用吸着材に
有利に使用することのできるＬＤＬ結合用物質の開発が
望まれていた。
のＬＤＬの吸着除去を行う際に、ＬＤＬに対する優れた
特異的結合性を示すだけでなく、ブラジキニンの産生、
血液細胞の吸着や活性化、血液凝固系の活性化等を惹起
しない等安全性に優れるために、ＬＤＬ除去用吸着材に
有利に使用することのできるＬＤＬ結合用物質の開発が
望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの目的
は、ＬＤＬに対する優れた結合性を有し、それでいて、
ブラジキニンの産生、血液細胞の活性化や化合物への吸
着、血液凝固系の活性化等を惹起しないために安全性に
優れており、全血や血漿等の体液からＬＤＬを除去する
ための吸着材用の試薬、さらには、ＬＤＬが関与してい
る疾患に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして
有利に用いることができるＬＤＬ結合用化合物を提供す
ることにある。
は、ＬＤＬに対する優れた結合性を有し、それでいて、
ブラジキニンの産生、血液細胞の活性化や化合物への吸
着、血液凝固系の活性化等を惹起しないために安全性に
優れており、全血や血漿等の体液からＬＤＬを除去する
ための吸着材用の試薬、さらには、ＬＤＬが関与してい
る疾患に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして
有利に用いることができるＬＤＬ結合用化合物を提供す
ることにある。
【００１０】本発明のさらに他の１つの目的は、上記の
優れた特性を有し、さらに、比較的容易に、しかも、低
コストで調製することができるだけでなく、滅菌操作等
に対する安定性や、保存性に優れたＬＤＬ結合用化合物
を提供することにある。本発明のさらに他の１つの目的
は、水不溶性担体に本発明の化合物を結合させてなるＬ
ＤＬ除去用吸着材であって、ＬＤＬアフェレーシスに用
いる血液浄化処理装置等に用いると、効率よく、しか
も、安全にＬＤＬの除去を行うことができる吸着材を提
供することにある。本発明のさらに他の１つの目的は、
体液を上記の化合物と接触させることにより、効率よ
く、しかも、安全に体液からＬＤＬを除去する方法を提
供することにある。
優れた特性を有し、さらに、比較的容易に、しかも、低
コストで調製することができるだけでなく、滅菌操作等
に対する安定性や、保存性に優れたＬＤＬ結合用化合物
を提供することにある。本発明のさらに他の１つの目的
は、水不溶性担体に本発明の化合物を結合させてなるＬ
ＤＬ除去用吸着材であって、ＬＤＬアフェレーシスに用
いる血液浄化処理装置等に用いると、効率よく、しか
も、安全にＬＤＬの除去を行うことができる吸着材を提
供することにある。本発明のさらに他の１つの目的は、
体液を上記の化合物と接触させることにより、効率よ
く、しかも、安全に体液からＬＤＬを除去する方法を提
供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、少なくとも１
つのＮ−置換グリシンモノマーを含み、Ｎ−置換グリシ
ンあるいはアミノ酸から選ばれる２〜１０個のモノマー
からなる化合物であって、少なくとも１つの、側鎖がア
レーン基を含む置換基であるモノマーを有し、および少
なくとも１つの、側鎖が全体として正電荷を持つ置換基
であるモノマーを有する特定の配列を持つ化合物であ
り、かつ、特定の電荷（Ｅ）〔ただし、Ｅは式：Ｅ＝
（該化合物中の正電荷を有する官能基の数）−（該化合
物中の負電荷を有する官能基の数）で定義される〕を有
する化合物が、驚くべきことに、ＬＤＬに対して特異的
に優れた結合性を有し、それでいてブラジキニンの産
生、血液細胞の活性化や化合物への吸着、血液凝固系の
活性化等を惹起しないために安全性に優れることを知見
した。
的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、少なくとも１
つのＮ−置換グリシンモノマーを含み、Ｎ−置換グリシ
ンあるいはアミノ酸から選ばれる２〜１０個のモノマー
からなる化合物であって、少なくとも１つの、側鎖がア
レーン基を含む置換基であるモノマーを有し、および少
なくとも１つの、側鎖が全体として正電荷を持つ置換基
であるモノマーを有する特定の配列を持つ化合物であ
り、かつ、特定の電荷（Ｅ）〔ただし、Ｅは式：Ｅ＝
（該化合物中の正電荷を有する官能基の数）−（該化合
物中の負電荷を有する官能基の数）で定義される〕を有
する化合物が、驚くべきことに、ＬＤＬに対して特異的
に優れた結合性を有し、それでいてブラジキニンの産
生、血液細胞の活性化や化合物への吸着、血液凝固系の
活性化等を惹起しないために安全性に優れることを知見
した。
【００１２】さらに、この化合物は、１０個以下のモノ
マーユニットからなるため、比較的容易に、しかも、低
コストで調製することができるだけでなく、滅菌操作等
に対する安全性や、保存性に優れている。本発明によれ
ば、下記式（１）で表されるＮ−置換グリシンあるいは
Ｎ−置換グリシンおよびアミノ酸からなる化合物であ
り、それぞれＮ−置換グリシンにおいてはＲ’を有する
アミノ基、アミノ酸においてはα炭素に最も近い位置に
存在するアミノ基が他のＮ−置換グリシンまたはアミノ
酸のカルボキシル基との間で置換あるいは無置換の酸ア
ミド結合を形成している、式（２）または式（３）で表
される化合物であり、該化合物が有する電荷（Ｅ）が＋
１≦Ｅ≦＋４である低比重リポ蛋白質結合用化合物が提
供される。
マーユニットからなるため、比較的容易に、しかも、低
コストで調製することができるだけでなく、滅菌操作等
に対する安全性や、保存性に優れている。本発明によれ
ば、下記式（１）で表されるＮ−置換グリシンあるいは
Ｎ−置換グリシンおよびアミノ酸からなる化合物であ
り、それぞれＮ−置換グリシンにおいてはＲ’を有する
アミノ基、アミノ酸においてはα炭素に最も近い位置に
存在するアミノ基が他のＮ−置換グリシンまたはアミノ
酸のカルボキシル基との間で置換あるいは無置換の酸ア
ミド結合を形成している、式（２）または式（３）で表
される化合物であり、該化合物が有する電荷（Ｅ）が＋
１≦Ｅ≦＋４である低比重リポ蛋白質結合用化合物が提
供される。
【００１３】
【化２】
【００１４】［ただし、式（１）中のＲ’は水素、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、置換あるいは置換されていな
い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換あるいは置換されてい
ない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換あるいは置換され
ていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換あるいは置換
されていない（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−
Ｃ８）アルコキシアルキル、置換あるいは置換されてい
ないアレーン、置換あるいは置換されていないアレーン
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換あるいは置換されていな
いヘテロアレーン、置換あるいは置換されていないヘテ
ロアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ
２−Ｃ６）カルボキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）カル
ボアルコキシアルキル、カルバモイル、置換あるいは置
換されていない（Ｃ２−Ｃ６）カルバモイルアルキル、
ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジ
ノ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ
６）メルカプトアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチ
オ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルチオアルキル、イミダゾ
リル、（Ｃ７−Ｃ２０）アルコキシアレーン、カルボキ
シアレーン、（Ｃ８−Ｃ２２）カルボアルコキシアレー
ン、カルバモイルアレーン、メルカプトアレーン、アレ
ーンチオ、あるいは（Ｃ７−Ｃ２０）アルキルチオアレ
ーン基を表す。
素、塩素、臭素、ヨウ素、置換あるいは置換されていな
い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換あるいは置換されてい
ない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換あるいは置換され
ていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換あるいは置換
されていない（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−
Ｃ８）アルコキシアルキル、置換あるいは置換されてい
ないアレーン、置換あるいは置換されていないアレーン
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換あるいは置換されていな
いヘテロアレーン、置換あるいは置換されていないヘテ
ロアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ
２−Ｃ６）カルボキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）カル
ボアルコキシアルキル、カルバモイル、置換あるいは置
換されていない（Ｃ２−Ｃ６）カルバモイルアルキル、
ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジ
ノ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ
６）メルカプトアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチ
オ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルチオアルキル、イミダゾ
リル、（Ｃ７−Ｃ２０）アルコキシアレーン、カルボキ
シアレーン、（Ｃ８−Ｃ２２）カルボアルコキシアレー
ン、カルバモイルアレーン、メルカプトアレーン、アレ
ーンチオ、あるいは（Ｃ７−Ｃ２０）アルキルチオアレ
ーン基を表す。
【００１５】式（２）および式（３）の左端および右端
は、それぞれＮ末端およびＣ末端であり、各αは、それ
ぞれ独立して、Ｒ’がアレーン基を含み式（１）で表さ
れるＮ−置換グリシンあるいは側鎖にアレーン基を有す
るアミノ酸であり、各βは、それぞれ独立して、Ｒ’が
全体として正電荷を持ち、式（１）で表されるＮ−置換
グリシンあるいは側鎖が全体として正電荷を持つアミノ
酸であり、各Ｘ1 、各Ｘ2 および各Ｘ3 は、それぞれ独
立して、式（１）で表されるＮ−置換グリシンあるいは
Ｎ−置換グリシンおよびアミノ酸からなる化合物であ
り、ｍおよびｎは、それぞれαおよびβの数であり、
ｐ、ｑおよびｒは、それぞれＸ1 、Ｘ2 およびＸ3 の化
合物を構成するＮ−置換グリシンまたはアミノ酸の数で
あり（ただし、ｐ、ｑおよびｒは同じでも異なっていて
もよい）；さらに、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは次の関係
を満足する。
は、それぞれＮ末端およびＣ末端であり、各αは、それ
ぞれ独立して、Ｒ’がアレーン基を含み式（１）で表さ
れるＮ−置換グリシンあるいは側鎖にアレーン基を有す
るアミノ酸であり、各βは、それぞれ独立して、Ｒ’が
全体として正電荷を持ち、式（１）で表されるＮ−置換
グリシンあるいは側鎖が全体として正電荷を持つアミノ
酸であり、各Ｘ1 、各Ｘ2 および各Ｘ3 は、それぞれ独
立して、式（１）で表されるＮ−置換グリシンあるいは
Ｎ−置換グリシンおよびアミノ酸からなる化合物であ
り、ｍおよびｎは、それぞれαおよびβの数であり、
ｐ、ｑおよびｒは、それぞれＸ1 、Ｘ2 およびＸ3 の化
合物を構成するＮ−置換グリシンまたはアミノ酸の数で
あり（ただし、ｐ、ｑおよびｒは同じでも異なっていて
もよい）；さらに、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは次の関係
を満足する。
【００１６】２≦ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒ≦１０ （ただし、ｍおよびｎは次式： ２≦ｍ＋ｎ≦１０および１≦ｍ、ｎ≦９ の条件を満足し、ｐ、ｑおよびｒは次式： ０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦８、０≦ｐ、ｒ≦８および０≦ｑ≦５ の条件を満足する。）］
【００１７】本発明においてＮ−置換グリシンとは、式
（１）で表される化合物である。式（１）中のＲ’は水
素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、あるいは任意にフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミ
ノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、
イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって置換され
ていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、ア
ンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダ
ゾニル、ピリジル、インドリルによって置換されていて
もよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、任意にフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アン
モニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾ
ニル、ピリジル、インドリルによって置換されていても
よい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、任意にフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニ
オ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾニ
ル、ピリジル、インドリルによって置換されていてもよ
い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アル
コキシアルキル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジ
ノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、
インドリルによって置換されていてもよいアレーン、任
意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミ
ノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グア
ニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって
置換されていてもよいアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、
アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、
グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによ
って置換されていてもよいヘテロアレーン、任意にフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミ
ノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、
イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって置換され
ていてもよいヘテロアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ６）カルボキシアルキル、（Ｃ
３−Ｃ１０）カルボアルコキシアルキル、カルバモイ
ル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、
アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、
グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによ
って置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）カルバモイル
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、
ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、（Ｃ
１−Ｃ６）メルカプトアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルチオアルキル、イミ
ダゾリル、（Ｃ７−Ｃ２０）アルコキシアレーン、カル
ボキシアレーン、（Ｃ８−Ｃ２２）カルボアルコキシア
レーン、カルバモイルアレーン、メルカプトアレーン、
アレーンチオ、あるいは（Ｃ７−Ｃ２０）アルキルチオ
アレーン基から任意に選択される。
（１）で表される化合物である。式（１）中のＲ’は水
素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、あるいは任意にフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミ
ノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、
イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって置換され
ていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、ア
ンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダ
ゾニル、ピリジル、インドリルによって置換されていて
もよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、任意にフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アン
モニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾ
ニル、ピリジル、インドリルによって置換されていても
よい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、任意にフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニ
オ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾニ
ル、ピリジル、インドリルによって置換されていてもよ
い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アル
コキシアルキル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジ
ノ、アミジノ、グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、
インドリルによって置換されていてもよいアレーン、任
意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミ
ノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グア
ニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって
置換されていてもよいアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、
アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、
グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによ
って置換されていてもよいヘテロアレーン、任意にフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、アミノ、イミ
ノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、
イミダゾニル、ピリジル、インドリルによって置換され
ていてもよいヘテロアレーン（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ６）カルボキシアルキル、（Ｃ
３−Ｃ１０）カルボアルコキシアルキル、カルバモイ
ル、任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、
アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジノ、
グアニジノ、イミダゾニル、ピリジル、インドリルによ
って置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）カルバモイル
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アンモニオ、
ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、（Ｃ
１−Ｃ６）メルカプトアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルチオ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルチオアルキル、イミ
ダゾリル、（Ｃ７−Ｃ２０）アルコキシアレーン、カル
ボキシアレーン、（Ｃ８−Ｃ２２）カルボアルコキシア
レーン、カルバモイルアレーン、メルカプトアレーン、
アレーンチオ、あるいは（Ｃ７−Ｃ２０）アルキルチオ
アレーン基から任意に選択される。
【００１８】アレーンの用語の範囲内にあってＲ’とし
て適切な芳香族炭化水素環式基には、フェニル、ペンタ
レニル、インデニル、ナフチル、フルオレニル、フェナ
ントレニル、アントラセニルおよびピレニル基が含まれ
る。ヘテロアレーンの用語の範囲内にあってＲ’として
適切な複素環式基には、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラ
ニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イミ
ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルおよ
びチアジアゾリル基が含まれる。
て適切な芳香族炭化水素環式基には、フェニル、ペンタ
レニル、インデニル、ナフチル、フルオレニル、フェナ
ントレニル、アントラセニルおよびピレニル基が含まれ
る。ヘテロアレーンの用語の範囲内にあってＲ’として
適切な複素環式基には、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラ
ニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イミ
ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルおよ
びチアジアゾリル基が含まれる。
【００１９】アミノ酸とは、１分子内に少なくとも１つ
のアミノ基と少なくとも１つのカルボキシル基を持つ有
機化合物分子であるアミノ酸に由来するものであれば、
特に限定はなく、アミノ基の水素が分子内の他の部分と
置換して二級アミンとなった環状化合物に由来する残基
であってもよく、また、非蛋白質性のアミノ酸に由来す
る残基であってもよい。上記のアミノ酸の例としては、
Ｌ体の立体構造を有するαーアミノ酸、Ｄ体の立体構造
を有するα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸お
よびδ−アミノ酸が挙げられる。
のアミノ基と少なくとも１つのカルボキシル基を持つ有
機化合物分子であるアミノ酸に由来するものであれば、
特に限定はなく、アミノ基の水素が分子内の他の部分と
置換して二級アミンとなった環状化合物に由来する残基
であってもよく、また、非蛋白質性のアミノ酸に由来す
る残基であってもよい。上記のアミノ酸の例としては、
Ｌ体の立体構造を有するαーアミノ酸、Ｄ体の立体構造
を有するα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸お
よびδ−アミノ酸が挙げられる。
【００２０】α−アミノ酸の例としてはグリシンや、Ｌ
体の立体構造を有するＬ−アラニン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒ
スチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−プロリ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−セリン、Ｌ
−スレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−
チロシンおよびＬ−システインが挙げられる。
体の立体構造を有するＬ−アラニン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒ
スチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−プロリ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−セリン、Ｌ
−スレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−
チロシンおよびＬ−システインが挙げられる。
【００２１】Ｄ型の立体構造を有するアミノ酸の例とし
ては、上記したＬ型アミノ酸の光学異性体が挙げられ
る。非蛋白質性のアミノ酸としては、β−アラニン、γ
−アミノ酪酸、ホモシステイン、オルニチン、５−ヒド
ロキシトリプトファン、３，４−ジヒドロキシフェニル
アラニン、トリヨードチロニンおよびチロキシンが挙げ
られる。また、本明細書において、モノマーおよび化合
物は、下記に示す略号を用いて表される。なお、アミノ
酸に関し特に記載のない場合は、Ｌ体もしくはＤ体のい
ずれかの立体構造をとるアミノ酸残基を示すものとす
る。
ては、上記したＬ型アミノ酸の光学異性体が挙げられ
る。非蛋白質性のアミノ酸としては、β−アラニン、γ
−アミノ酪酸、ホモシステイン、オルニチン、５−ヒド
ロキシトリプトファン、３，４−ジヒドロキシフェニル
アラニン、トリヨードチロニンおよびチロキシンが挙げ
られる。また、本明細書において、モノマーおよび化合
物は、下記に示す略号を用いて表される。なお、アミノ
酸に関し特に記載のない場合は、Ｌ体もしくはＤ体のい
ずれかの立体構造をとるアミノ酸残基を示すものとす
る。
【００２２】ＡまたはＡｌａ：アラニン ＣまたはＣｙｓ：システイン ＤまたはＡｓｐ：アスパラギン酸 ＥまたはＧｌｕ：グルタミン酸 ＦまたはＰｈｅ：フェニルアラニン ＧまたはＧｌｙ：グリシン ＨまたはＨｉｓ：ヒスチジン ＩまたはＩｌｅ：イソロイシン ＫまたはＬｙｓ：リジン ＬまたはＬｅｕ：ロイシン ＭまたはＭｅｔ：メチオニン ＮまたはＡｓｎ：アスパラギン ＰまたはＰｒｏ：プロリン ＱまたはＧｌｎ：グルタミン ＲまたはＡｒｇ：アルギニン ＳまたはＳｅｒ：セリン ＴまたはＴｈｒ：スレオニン ＶまたはＶａｌ：バリン ＷまたはＴｒｐ：トリプトファン ＹまたはＴｙｒ：チロシン Ｎａ：Ｒ’がメチル基であるＮ−置換グリシン Ｎｄ：Ｒ’がカルボキシメチル基であるＮ−置換グリシ
ン Ｎｅ：Ｒ’がカルボキシエチル基であるＮ−置換グリシ
ン Ｎｆ：Ｒ’がベンジル基であるＮ−置換グリシン Ｎｈｈ：Ｒ’が２−イミダゾリルエチル基であるＮ−置
換グリシン Ｎｉ：Ｒ’がｓ−ブチル基である基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｎｋ：Ｒ’が２−アミノエチル基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｌ：Ｒ’がイソブチル基であるＮ−置換グリシン Ｎｍ：Ｒ’がメチルチオエチル基であるＮ−置換グリシ
ン Ｎｎ：Ｒ’がカルバモイルメチル基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｑ：Ｒ’が２−カルバモイルエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｒ：Ｒ’が４−グアニジノブチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｓ：Ｒ’が２−ヒドロキシエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｔ：Ｒ’が１−ヒドロキシエチル基であるＮ−置換グ
リシン Ｎｖ：Ｒ’がイソプロピル基であるＮ−置換グリシン Ｎｈｗ：Ｒ’が２−インドリルエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｙ：Ｒ’がｐ−ヒドロキシフェネチル基であるＮ−
置換グリシン 本発明において、式（２）または式（３）のαは、Ｎ−
置換グリシンにおいてはＲ’が、また、アミノ酸におい
ては、側鎖がアレーン基を含む置換基であるモノマーを
指す。式（２）または式（３）のβはＮ−置換グリシン
においてはＲ’が、アミノ酸においては側鎖が全体とし
て正電荷を持つ置換基である化合物である。
ン Ｎｅ：Ｒ’がカルボキシエチル基であるＮ−置換グリシ
ン Ｎｆ：Ｒ’がベンジル基であるＮ−置換グリシン Ｎｈｈ：Ｒ’が２−イミダゾリルエチル基であるＮ−置
換グリシン Ｎｉ：Ｒ’がｓ−ブチル基である基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｎｋ：Ｒ’が２−アミノエチル基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｌ：Ｒ’がイソブチル基であるＮ−置換グリシン Ｎｍ：Ｒ’がメチルチオエチル基であるＮ−置換グリシ
ン Ｎｎ：Ｒ’がカルバモイルメチル基であるＮ−置換グリ
シン Ｎｑ：Ｒ’が２−カルバモイルエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｒ：Ｒ’が４−グアニジノブチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｓ：Ｒ’が２−ヒドロキシエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｔ：Ｒ’が１−ヒドロキシエチル基であるＮ−置換グ
リシン Ｎｖ：Ｒ’がイソプロピル基であるＮ−置換グリシン Ｎｈｗ：Ｒ’が２−インドリルエチル基であるＮ−置換
グリシン Ｎｈｙ：Ｒ’がｐ−ヒドロキシフェネチル基であるＮ−
置換グリシン 本発明において、式（２）または式（３）のαは、Ｎ−
置換グリシンにおいてはＲ’が、また、アミノ酸におい
ては、側鎖がアレーン基を含む置換基であるモノマーを
指す。式（２）または式（３）のβはＮ−置換グリシン
においてはＲ’が、アミノ酸においては側鎖が全体とし
て正電荷を持つ置換基である化合物である。
【００２３】本発明において、正電荷を有する置換基ま
たは負電荷を有する置換基とは、該化合物が有する置換
基の中で中性（ｐＨ７．０）の水溶液中でイオン化し
て、正または負の電荷を帯びる置換基のことである。例
えば、化合物分子のＮ末端のアミノ基は正の電荷を有
し、Ｃ末端のカルボキシル基は負の電荷を有する。ただ
し、モノマーの場合、そのモノマーを有する化合物の中
性（ｐＨ７．０）水溶液において、そのモノマーの８０
％以上が有する電離状態に基づき、イオン化した置換基
の数を求める。例えば、化合物が、側鎖にグアニジノ基
を有するＡｒｇを有する場合、その化合物の中性（ｐＨ
７．０）水溶液中において、８０％以上のＡｒｇが、イ
オン化されて正電荷を帯びたグアニジノ基を有するの
で、Ａｒｇが側鎖に有するグアニジノ基は、正電荷を有
する置換基とみなす。Ｌｙｓが側鎖に有するアミノ基
も、正電荷を有する置換基である。一方、ＡｓｐやＧｌ
ｕが側鎖に有するカルボキシル基等は、負電荷をもつ官
能基である。ただし、該化合物分子が有するアミノ基ま
たはカルボキシル基が、該化合物分子以外の分子と反応
して酸アミド結合等を形成したり、保護基によって保護
されたりして、電荷を持たない状態になった基は、もち
ろん、イオン化した置換基とはみなさない。
たは負電荷を有する置換基とは、該化合物が有する置換
基の中で中性（ｐＨ７．０）の水溶液中でイオン化し
て、正または負の電荷を帯びる置換基のことである。例
えば、化合物分子のＮ末端のアミノ基は正の電荷を有
し、Ｃ末端のカルボキシル基は負の電荷を有する。ただ
し、モノマーの場合、そのモノマーを有する化合物の中
性（ｐＨ７．０）水溶液において、そのモノマーの８０
％以上が有する電離状態に基づき、イオン化した置換基
の数を求める。例えば、化合物が、側鎖にグアニジノ基
を有するＡｒｇを有する場合、その化合物の中性（ｐＨ
７．０）水溶液中において、８０％以上のＡｒｇが、イ
オン化されて正電荷を帯びたグアニジノ基を有するの
で、Ａｒｇが側鎖に有するグアニジノ基は、正電荷を有
する置換基とみなす。Ｌｙｓが側鎖に有するアミノ基
も、正電荷を有する置換基である。一方、ＡｓｐやＧｌ
ｕが側鎖に有するカルボキシル基等は、負電荷をもつ官
能基である。ただし、該化合物分子が有するアミノ基ま
たはカルボキシル基が、該化合物分子以外の分子と反応
して酸アミド結合等を形成したり、保護基によって保護
されたりして、電荷を持たない状態になった基は、もち
ろん、イオン化した置換基とはみなさない。
【００２４】本発明において化合物の電荷（Ｅ）とは、
吸着材用担体や薬剤に結合していない状態で化合物の有
する電荷のことを指し、式：Ｅ＝（該化合物中の正電荷
を有する官能基の数）−（該化合物中の負電荷を有する
官能基の数）で定義される。該化合物は上記Ｎ−置換グ
リシンのみ、あるいはＮ−置換グリシンとアミノ酸から
なり、各モノマーが、Ｎ−置換グリシンにおいてはＲ’
を有するアミノ基、アミノ酸においてはα炭素に最も近
い位置に存在するアミノ基が他のモノマーのカルボキシ
ル基との間で置換あるいは無置換の酸アミド結合を形成
し、最終的にモノマーが２〜１０個結合したものを指
す。残基とは、該化合物を構成するモノマーの種類を示
す。該化合物のモノマーの配列は、通常ペプチドの表記
法として用いられているように、アミノ基末端の残基か
らカルボキシル基末端の残基に向かって左から右へと記
載する。なお、アミノ末端あるいはＮ−末端とは、Ｎ−
置換グリシンにおいてはＲ’を有するアミノ基、アミノ
酸においてはα炭素に最も近い位置に存在するアミノ基
が、他のモノマーと結合していない場合、その残基を示
し、カルボキシル末端あるいはＣ−末端とは、モノマー
のα炭素に結合したカルボキシル基が他のモノマーと結
合していない場合、その残基を示す。
吸着材用担体や薬剤に結合していない状態で化合物の有
する電荷のことを指し、式：Ｅ＝（該化合物中の正電荷
を有する官能基の数）−（該化合物中の負電荷を有する
官能基の数）で定義される。該化合物は上記Ｎ−置換グ
リシンのみ、あるいはＮ−置換グリシンとアミノ酸から
なり、各モノマーが、Ｎ−置換グリシンにおいてはＲ’
を有するアミノ基、アミノ酸においてはα炭素に最も近
い位置に存在するアミノ基が他のモノマーのカルボキシ
ル基との間で置換あるいは無置換の酸アミド結合を形成
し、最終的にモノマーが２〜１０個結合したものを指
す。残基とは、該化合物を構成するモノマーの種類を示
す。該化合物のモノマーの配列は、通常ペプチドの表記
法として用いられているように、アミノ基末端の残基か
らカルボキシル基末端の残基に向かって左から右へと記
載する。なお、アミノ末端あるいはＮ−末端とは、Ｎ−
置換グリシンにおいてはＲ’を有するアミノ基、アミノ
酸においてはα炭素に最も近い位置に存在するアミノ基
が、他のモノマーと結合していない場合、その残基を示
し、カルボキシル末端あるいはＣ−末端とは、モノマー
のα炭素に結合したカルボキシル基が他のモノマーと結
合していない場合、その残基を示す。
【００２５】本発明の化合物において、式（２）または
式（３）で表されるモノマー配列を有する化合物は、ア
レーン基を含む置換基を側鎖とするモノマーαを少なく
とも１つ有し、さらに、全体として正電荷を持つ置換基
を側鎖に持つモノマーβを少なくとも１つ有することが
必須である。側鎖が全体として正電荷を持つ置換基であ
るモノマーは、ＬＤＬが有するリン脂質のリン酸部位と
静電的に相互作用することができると考えられる。本発
明の化合物が優れたＬＤＬ結合性を発揮する理由は明ら
かではないが、以下のように考えられる。
式（３）で表されるモノマー配列を有する化合物は、ア
レーン基を含む置換基を側鎖とするモノマーαを少なく
とも１つ有し、さらに、全体として正電荷を持つ置換基
を側鎖に持つモノマーβを少なくとも１つ有することが
必須である。側鎖が全体として正電荷を持つ置換基であ
るモノマーは、ＬＤＬが有するリン脂質のリン酸部位と
静電的に相互作用することができると考えられる。本発
明の化合物が優れたＬＤＬ結合性を発揮する理由は明ら
かではないが、以下のように考えられる。
【００２６】一般に、疎水性分子はＬＤＬのような脂溶
性物質と相互作用すると言われている。同じ疎水性置換
基に分類されるアルキル、アルケン、アルキン、シクロ
アルキル等の脂肪族炭化水素基とアレーンと呼ばれる芳
香族炭化水素環式基がある。本発明者らは、側鎖が全体
として正電荷を持つ置換基であるモノマーを有し、さら
に、側鎖が脂肪族炭化水素基であるモノマーを有する化
合物のＬＤＬ結合性と、側鎖が全体として正電荷を持つ
置換基であるモノマーを有し、さらに、側鎖が芳香族炭
化水素環式基であるモノマーを有する化合物のＬＤＬ結
合性をそれぞれ測定し、比較した。その結果、驚くべき
ことに、後者の方が前者に比べ、ＬＤＬとの結合性が高
いということを見いだした。すなわち、該化合物におい
て芳香族炭化水素環式基を側鎖に持つモノマーは、脂肪
族炭化水素基を側鎖に持つモノマーよりも、ＬＤＬに存
在する脂質部分と強く相互作用することができるので、
ＬＤＬとより強く結合することができると考えられる。
性物質と相互作用すると言われている。同じ疎水性置換
基に分類されるアルキル、アルケン、アルキン、シクロ
アルキル等の脂肪族炭化水素基とアレーンと呼ばれる芳
香族炭化水素環式基がある。本発明者らは、側鎖が全体
として正電荷を持つ置換基であるモノマーを有し、さら
に、側鎖が脂肪族炭化水素基であるモノマーを有する化
合物のＬＤＬ結合性と、側鎖が全体として正電荷を持つ
置換基であるモノマーを有し、さらに、側鎖が芳香族炭
化水素環式基であるモノマーを有する化合物のＬＤＬ結
合性をそれぞれ測定し、比較した。その結果、驚くべき
ことに、後者の方が前者に比べ、ＬＤＬとの結合性が高
いということを見いだした。すなわち、該化合物におい
て芳香族炭化水素環式基を側鎖に持つモノマーは、脂肪
族炭化水素基を側鎖に持つモノマーよりも、ＬＤＬに存
在する脂質部分と強く相互作用することができるので、
ＬＤＬとより強く結合することができると考えられる。
【００２７】本発明の化合物の電荷（Ｅ）は、＋１以
上、＋４以内であることが必要である。電荷（Ｅ）が０
以下の場合には、ＬＤＬとの結合に重要なリン脂質に存
在するリン酸部位との静電的な相互作用が弱まり、ＬＤ
Ｌとの結合性が低下する。さらに、電荷（Ｅ）が負の場
合、陰性電荷の影響により、血液中にブラジキニンと呼
ばれる生理活性物質が生成されてしまう恐れがある。
上、＋４以内であることが必要である。電荷（Ｅ）が０
以下の場合には、ＬＤＬとの結合に重要なリン脂質に存
在するリン酸部位との静電的な相互作用が弱まり、ＬＤ
Ｌとの結合性が低下する。さらに、電荷（Ｅ）が負の場
合、陰性電荷の影響により、血液中にブラジキニンと呼
ばれる生理活性物質が生成されてしまう恐れがある。
【００２８】一方、化合物の電荷（Ｅ）が＋５以上の場
合、血液がそのような化合物に接触すると、血液中の赤
血球や白血球ならびに血小板等の細胞成分が、化合物と
強い静電的相互作用によって、活性化されてしまった
り、化合物に吸着されてしまうというような不利が生じ
る。また、この場合、血漿蛋白の非特異的吸着や血液凝
固系の活性化等を惹起し、安全にＬＤＬアフェレーシス
治療を実施することができない。したがって、本発明の
化合物分子の電荷（Ｅ）は、＋１〜＋４の範囲であるこ
とが必須であり、＋１〜＋２の範囲にあることが好まし
い。
合、血液がそのような化合物に接触すると、血液中の赤
血球や白血球ならびに血小板等の細胞成分が、化合物と
強い静電的相互作用によって、活性化されてしまった
り、化合物に吸着されてしまうというような不利が生じ
る。また、この場合、血漿蛋白の非特異的吸着や血液凝
固系の活性化等を惹起し、安全にＬＤＬアフェレーシス
治療を実施することができない。したがって、本発明の
化合物分子の電荷（Ｅ）は、＋１〜＋４の範囲であるこ
とが必須であり、＋１〜＋２の範囲にあることが好まし
い。
【００２９】本発明の化合物の総モノマー数〔式（２）
および式（３）において、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒで表され
る〕は、最低２残基が必要である。また、モノマー数は
一般に多くなれば物理化学的な安定性が悪くなり、１０
個を越えるモノマーからなる化合物は、耐滅菌性や保存
性が低下する傾向にある。さらに、経済性を考慮する
と、５残基以下が好ましい。式（２）または式（３）で
表されるモノマー配列を有する本発明の化合物において
は、ＬＤＬの有する脂質部位と相互作用するアミノ酸残
基αと、ＬＤＬのリン脂質の陰性電荷を帯びたリン酸部
位と相互作用するアミノ酸残基βとの間の距離が、ＬＤ
Ｌに対する優れた結合性を達成するために特に重要であ
る。
および式（３）において、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒで表され
る〕は、最低２残基が必要である。また、モノマー数は
一般に多くなれば物理化学的な安定性が悪くなり、１０
個を越えるモノマーからなる化合物は、耐滅菌性や保存
性が低下する傾向にある。さらに、経済性を考慮する
と、５残基以下が好ましい。式（２）または式（３）で
表されるモノマー配列を有する本発明の化合物において
は、ＬＤＬの有する脂質部位と相互作用するアミノ酸残
基αと、ＬＤＬのリン脂質の陰性電荷を帯びたリン酸部
位と相互作用するアミノ酸残基βとの間の距離が、ＬＤ
Ｌに対する優れた結合性を達成するために特に重要であ
る。
【００３０】すなわち、ＬＤＬと結合する本発明の化合
物は、式（２）および式（３）におけるモノマーＸ2 の
数ｑが０〜５であることが必要である。ｑが６以上にな
ると、モノマーαとβとの共同作用によるＬＤＬとの相
互作用が弱まり、化合物とＬＤＬとの結合性は著しく低
下する。化合物に存在するモノマーαとβとの共同作用
による効果を利用してＬＤＬとの結合性を高めるには、
ｑが０〜３の範囲にあることが好ましい。
物は、式（２）および式（３）におけるモノマーＸ2 の
数ｑが０〜５であることが必要である。ｑが６以上にな
ると、モノマーαとβとの共同作用によるＬＤＬとの相
互作用が弱まり、化合物とＬＤＬとの結合性は著しく低
下する。化合物に存在するモノマーαとβとの共同作用
による効果を利用してＬＤＬとの結合性を高めるには、
ｑが０〜３の範囲にあることが好ましい。
【００３１】本発明において、例えば、アミノ酸残基に
その光学異性体や光学異性体の混合物を用いたり、該化
合物のＮ末端部分のアミノ基やＣ末端部分のカルボキシ
ル基および該化合物に含まれるモノマーの側鎖に有する
アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、カルボキシル、カ
ルバモイル、ヒドロキシ、メルカプトおよびインドリル
等の官能基を保護基にて保護してもよい。
その光学異性体や光学異性体の混合物を用いたり、該化
合物のＮ末端部分のアミノ基やＣ末端部分のカルボキシ
ル基および該化合物に含まれるモノマーの側鎖に有する
アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、カルボキシル、カ
ルバモイル、ヒドロキシ、メルカプトおよびインドリル
等の官能基を保護基にて保護してもよい。
【００３２】化合物のＮ末端部分のアミノ基や、モノマ
ーの側鎖に存在するアミノ基の保護基の例としては、ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）〕基、ｐ−クロロベ
ンジルオキシカルボニル〔Ｚ（Ｃｌ）〕基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＮＯ２）〕基、ｐ−フ
ェニルアゾベンジルオキシカルボニル（Ｐｚ）基、ｐ−
メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル（Ｍ
ｚ）基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
〔Ｚ（ＯＭｅ）２〕基、３，４，５−トリメトキシベン
ジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）３〕基、第三ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）基、第三アミロキシカルボニ
ル（Ａｏｃ）基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカ
ルボニル（Ｂｐｏｃ）基、ジイソプロピルメチロキシカ
ルボニル（Ｄｉｐｍｏｃ）基、アダマンチルオキシカル
ボニル（Ａｄｏｃ）基、イソボルニルオキシカルボニル
基、シクロペンチルオキシカルボニル（Ｐｏｃ）基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基、フルフリルオキシカ
ルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、ピペ
リジノオキシカルボニル基、ホルミル（ＨＣＯ）基、ト
リフルオロアセチル（Ｔｆａ）基、フタリル（Ｐｈｔ）
基、トシル（Ｔｏｓ）基、ｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル（Ｎｐｓ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、クロロアセ
チル基、アセトアセチル基、トリチル（Ｔｒｔ）基、ベ
ンジリデン基、ベンジル基、２−ベンゾイル−１−メチ
ルビニル（Ｂｍｖ）基、トリメチルシリル（Ｔｍｓ）
基、２−ヒドロキシアリリデン基、エナミン基、ジメド
ン（５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオ
ン）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）基等が挙げられる。
ーの側鎖に存在するアミノ基の保護基の例としては、ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）〕基、ｐ−クロロベ
ンジルオキシカルボニル〔Ｚ（Ｃｌ）〕基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＮＯ２）〕基、ｐ−フ
ェニルアゾベンジルオキシカルボニル（Ｐｚ）基、ｐ−
メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル（Ｍ
ｚ）基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
〔Ｚ（ＯＭｅ）２〕基、３，４，５−トリメトキシベン
ジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）３〕基、第三ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）基、第三アミロキシカルボニ
ル（Ａｏｃ）基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカ
ルボニル（Ｂｐｏｃ）基、ジイソプロピルメチロキシカ
ルボニル（Ｄｉｐｍｏｃ）基、アダマンチルオキシカル
ボニル（Ａｄｏｃ）基、イソボルニルオキシカルボニル
基、シクロペンチルオキシカルボニル（Ｐｏｃ）基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基、フルフリルオキシカ
ルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、ピペ
リジノオキシカルボニル基、ホルミル（ＨＣＯ）基、ト
リフルオロアセチル（Ｔｆａ）基、フタリル（Ｐｈｔ）
基、トシル（Ｔｏｓ）基、ｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル（Ｎｐｓ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、クロロアセ
チル基、アセトアセチル基、トリチル（Ｔｒｔ）基、ベ
ンジリデン基、ベンジル基、２−ベンゾイル−１−メチ
ルビニル（Ｂｍｖ）基、トリメチルシリル（Ｔｍｓ）
基、２−ヒドロキシアリリデン基、エナミン基、ジメド
ン（５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオ
ン）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）基等が挙げられる。
【００３３】化合物のＣ末端部分のカルボキシル基や、
モノマーの側鎖に存在するカルボキシル基の保護基の例
としては、アミド、ジメチルアミド、メチルエステル
（―ＯＭｅ）、エチルエステル（―ＯＥｔ）、ベンジル
エステル（―ＯＢｚｌ）、ｐ−ニトロベンジルエステル
〔―ＯＢｚｌ（ＮＯ2 ）〕、ｐ−メトキシベンジルエス
テル、２，４，６−トリメチルベンジルエステル、ペン
タメチルベンジルエステル、第三ブチルエステル（―Ｏ
Ｂｕｔ）、ジフェニルメチルエステル（―ＯＤＰＭ）、
ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、フタルイ
ミドメチルエステル、シクロペンチルエステル、β―メ
チルチオエチルエステル、β―（ｐ−ニトロチオフェニ
ル）―エチルエステル、フェナシルエステル、４−ピコ
リルエステルなどが挙げられる。その他、アミノ酸残基
が側鎖に有する官能基に対して、種々の保護基を用いる
ことができる（例えば、泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東
彦、脇道典著「ペプチド合成の基礎と実験」日本国、丸
善株式会社（１９８５年）参照）。
モノマーの側鎖に存在するカルボキシル基の保護基の例
としては、アミド、ジメチルアミド、メチルエステル
（―ＯＭｅ）、エチルエステル（―ＯＥｔ）、ベンジル
エステル（―ＯＢｚｌ）、ｐ−ニトロベンジルエステル
〔―ＯＢｚｌ（ＮＯ2 ）〕、ｐ−メトキシベンジルエス
テル、２，４，６−トリメチルベンジルエステル、ペン
タメチルベンジルエステル、第三ブチルエステル（―Ｏ
Ｂｕｔ）、ジフェニルメチルエステル（―ＯＤＰＭ）、
ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、フタルイ
ミドメチルエステル、シクロペンチルエステル、β―メ
チルチオエチルエステル、β―（ｐ−ニトロチオフェニ
ル）―エチルエステル、フェナシルエステル、４−ピコ
リルエステルなどが挙げられる。その他、アミノ酸残基
が側鎖に有する官能基に対して、種々の保護基を用いる
ことができる（例えば、泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東
彦、脇道典著「ペプチド合成の基礎と実験」日本国、丸
善株式会社（１９８５年）参照）。
【００３４】該化合物の合成は、モノマーを入手あるい
は合成し、該モノマーを縮合させることにより行う。Ｎ
−置換グリシンモノマーの合成は、既に文献等で報告さ
れている〔Ｒｅｙｎａ Ｊ．Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９
９２）８９，９３６７−９３７１．，Ｚｕｃｋｅｒｍａ
ｎｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９９２）１１４，１０６４６〕。モノマーの縮
合は、ペプチド合成において通常用いられる方法、例え
ば、固相合成法または液相合成法により行われるが、固
相合成法により行う方が、操作が簡便であるため好まし
い（例えば、日本国、日本生化学会編「新生化学実験講
座１タンパク質ＩＶ 合成および発現」日本国、東京化
学同人（１９９２年）参照）。
は合成し、該モノマーを縮合させることにより行う。Ｎ
−置換グリシンモノマーの合成は、既に文献等で報告さ
れている〔Ｒｅｙｎａ Ｊ．Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９
９２）８９，９３６７−９３７１．，Ｚｕｃｋｅｒｍａ
ｎｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９９２）１１４，１０６４６〕。モノマーの縮
合は、ペプチド合成において通常用いられる方法、例え
ば、固相合成法または液相合成法により行われるが、固
相合成法により行う方が、操作が簡便であるため好まし
い（例えば、日本国、日本生化学会編「新生化学実験講
座１タンパク質ＩＶ 合成および発現」日本国、東京化
学同人（１９９２年）参照）。
【００３５】固相合成法による化合物の合成は、市販の
ペプチド合成用の樹脂、例えば、ジビニルベンゼンを含
むポリスチレンなどの重合体に、ペプチド固相合成に適
した反応性をもつ官能基を結合させた樹脂を用い、目的
とする化合物の合成を、そのＣ末端側からＮ末端方向に
向かって行う。例えば、α−アミノ酸においては、α−
カルボキシル基以外のアミノ基などの官能基を保護した
モノマーと、α−アミノ基以外の、カルボキシル基等の
官能基を保護したモノマーとを縮合させて結合させる操
作と、結合したモノマーにおけるα−アミノ基などの酸
アミド結合を形成するアミノ基が有する保護基のみを除
去する操作を、順次繰返していくことによって化合物鎖
を伸長させ、所望の配列をもつ化合物を形成し、次い
で、該化合物を樹脂から脱離させ、かつ、保護基が付加
されている全ての官能基から保護基を除去することによ
り、目的とする化合物を得ることができる。必要に応じ
て、この化合物をさらに精製することにより、純度の高
いものを得ることができる。化合物の精製は、有機化合
物の精製に一般的に用いられている方法が使用できる。
特にカラムクロマトグラフィーによる精製は、効率良く
精製を行えるので好ましい。
ペプチド合成用の樹脂、例えば、ジビニルベンゼンを含
むポリスチレンなどの重合体に、ペプチド固相合成に適
した反応性をもつ官能基を結合させた樹脂を用い、目的
とする化合物の合成を、そのＣ末端側からＮ末端方向に
向かって行う。例えば、α−アミノ酸においては、α−
カルボキシル基以外のアミノ基などの官能基を保護した
モノマーと、α−アミノ基以外の、カルボキシル基等の
官能基を保護したモノマーとを縮合させて結合させる操
作と、結合したモノマーにおけるα−アミノ基などの酸
アミド結合を形成するアミノ基が有する保護基のみを除
去する操作を、順次繰返していくことによって化合物鎖
を伸長させ、所望の配列をもつ化合物を形成し、次い
で、該化合物を樹脂から脱離させ、かつ、保護基が付加
されている全ての官能基から保護基を除去することによ
り、目的とする化合物を得ることができる。必要に応じ
て、この化合物をさらに精製することにより、純度の高
いものを得ることができる。化合物の精製は、有機化合
物の精製に一般的に用いられている方法が使用できる。
特にカラムクロマトグラフィーによる精製は、効率良く
精製を行えるので好ましい。
【００３６】本発明のＬＤＬ結合用化合物は、水不溶性
担体に、直接またはスペーサーを介して間接的に結合さ
せることによって、腹水、組織液、全血および血漿等の
体液からＬＤＬを除去するための吸着材として使用する
ことができる。例えば、血液を人工的な装置によって体
外循環させ、血液中のＬＤＬを除去する際に用いる吸着
材として用いることができ、例えば、家族性高コレステ
ロール血症等の疾病を有する患者に対し、ＬＤＬアフェ
レーシスを行う際に、上記の吸着材を利用した装置を用
いると、効率よく、しかも、安全にＬＤＬを除去するこ
とができるので、高い治療効果を得ることが可能であ
る。上記の吸着材は、該化合物のＮ末端部分のアミノ基
や、Ｃ末端部分のカルボキシル基またはアミノ酸の側鎖
が有する官能基を利用して、水不溶性担体に固定化する
ことにより得ることができる。
担体に、直接またはスペーサーを介して間接的に結合さ
せることによって、腹水、組織液、全血および血漿等の
体液からＬＤＬを除去するための吸着材として使用する
ことができる。例えば、血液を人工的な装置によって体
外循環させ、血液中のＬＤＬを除去する際に用いる吸着
材として用いることができ、例えば、家族性高コレステ
ロール血症等の疾病を有する患者に対し、ＬＤＬアフェ
レーシスを行う際に、上記の吸着材を利用した装置を用
いると、効率よく、しかも、安全にＬＤＬを除去するこ
とができるので、高い治療効果を得ることが可能であ
る。上記の吸着材は、該化合物のＮ末端部分のアミノ基
や、Ｃ末端部分のカルボキシル基またはアミノ酸の側鎖
が有する官能基を利用して、水不溶性担体に固定化する
ことにより得ることができる。
【００３７】化合物を水不溶性担体に固定化する具体的
な方法としては、例えば、水不溶性担体上に、保護基を
外す条件においても切断されない結合性の基を付加し、
上記水不溶性担体上で化合物を上記の化合物の固相合成
法で合成し、保護基が付加されている全ての官能基から
保護基を除去することにより得る方法が挙げられる。ま
た、化合物の水不溶性担体への固定化は、一般にペプチ
ドまたは蛋白質を担体上に固定化する方法を用いて行う
ことができる。そのような方法としては、例えば、カル
ボキシル基を有する担体を用い、このカルボキシル基を
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させることによっ
て、スクシンイミドオキシカルボニル基に変換し、これ
に化合物をアミノ基の部分で反応させる方法（活性エス
テル法）、アミノ基またはカルボキシル基を有する担体
を用い、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合試
薬の存在下で、担体のアミノ基またはカルボキシル基と
化合物のカルボキシル基またはアミノ基を縮合反応させ
て結合させる方法（縮合法）、担体と化合物とをグルタ
ルアルデヒドなどの２個以上の官能基を有する化合物を
用い、架橋させて結合させる方法（担体架橋法）、水酸
基を有する担体を用い、臭化シアンなどのハロゲン化シ
アンを担体に作用させ、化合物や蛋白質のアミノ基の部
分で反応させて結合させる方法、およびエピクロロヒド
リンなどのエポキシドを担体に作用させ、化合物のアミ
ノ基の部分や水酸基の部分で反応させて結合させる方法
等が挙げられる。
な方法としては、例えば、水不溶性担体上に、保護基を
外す条件においても切断されない結合性の基を付加し、
上記水不溶性担体上で化合物を上記の化合物の固相合成
法で合成し、保護基が付加されている全ての官能基から
保護基を除去することにより得る方法が挙げられる。ま
た、化合物の水不溶性担体への固定化は、一般にペプチ
ドまたは蛋白質を担体上に固定化する方法を用いて行う
ことができる。そのような方法としては、例えば、カル
ボキシル基を有する担体を用い、このカルボキシル基を
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させることによっ
て、スクシンイミドオキシカルボニル基に変換し、これ
に化合物をアミノ基の部分で反応させる方法（活性エス
テル法）、アミノ基またはカルボキシル基を有する担体
を用い、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合試
薬の存在下で、担体のアミノ基またはカルボキシル基と
化合物のカルボキシル基またはアミノ基を縮合反応させ
て結合させる方法（縮合法）、担体と化合物とをグルタ
ルアルデヒドなどの２個以上の官能基を有する化合物を
用い、架橋させて結合させる方法（担体架橋法）、水酸
基を有する担体を用い、臭化シアンなどのハロゲン化シ
アンを担体に作用させ、化合物や蛋白質のアミノ基の部
分で反応させて結合させる方法、およびエピクロロヒド
リンなどのエポキシドを担体に作用させ、化合物のアミ
ノ基の部分や水酸基の部分で反応させて結合させる方法
等が挙げられる。
【００３８】さらに、必要に応じて水不溶性担体と化合
物を、任意の長さの分子（スペーサー）を介して結合さ
せてもよい。スペーサーの詳細に関しては、例えば、
「アフィニティクロマトグラフィー」笠井献一ら、日本
国、東京化学同人、１９９１年、１０５〜１０８頁を参
照することができる。スペーサーを使用することは、本
発明のＬＤＬ結合用化合物と水不溶性担体との間に距離
をもたせることにより、該化合物とＬＤＬの結合部位を
増加させる観点から好ましい。スペーサーの例として
は、ポリメチレン鎖およびポリエチレングリコール鎖等
が挙げられる。スペーサーの長さは５００Å以下である
ことが好ましく、２００Å以下であることがさらに好ま
しい。スペーサーを介して水不溶性担体に化合物を結合
させる方法としては、例えば、水不溶性担体としてアガ
ロースを用いる場合、アガロースの水酸基とスペーサー
として用いるヘキサメチレンジイソシアナートの片側の
イソシアナート基を反応、結合させ、残ったイソシアナ
ート基と化合物のアミノ基、水酸基またはカルボキシル
基等を反応、結合させる方法が挙げられる。
物を、任意の長さの分子（スペーサー）を介して結合さ
せてもよい。スペーサーの詳細に関しては、例えば、
「アフィニティクロマトグラフィー」笠井献一ら、日本
国、東京化学同人、１９９１年、１０５〜１０８頁を参
照することができる。スペーサーを使用することは、本
発明のＬＤＬ結合用化合物と水不溶性担体との間に距離
をもたせることにより、該化合物とＬＤＬの結合部位を
増加させる観点から好ましい。スペーサーの例として
は、ポリメチレン鎖およびポリエチレングリコール鎖等
が挙げられる。スペーサーの長さは５００Å以下である
ことが好ましく、２００Å以下であることがさらに好ま
しい。スペーサーを介して水不溶性担体に化合物を結合
させる方法としては、例えば、水不溶性担体としてアガ
ロースを用いる場合、アガロースの水酸基とスペーサー
として用いるヘキサメチレンジイソシアナートの片側の
イソシアナート基を反応、結合させ、残ったイソシアナ
ート基と化合物のアミノ基、水酸基またはカルボキシル
基等を反応、結合させる方法が挙げられる。
【００３９】水不溶性担体としては、親水性の表面を有
し、かつ、化合物との間で共有結合を形成することがで
きるアミノ基、カルボキシル基および水酸基などの反応
性の官能基を有するものが好ましい。また、上記の不溶
性担体は、吸着させ得る有効表面積が広い多孔質性であ
るものが好ましい。多孔質の担体は、排除限界分子量が
２．０×１０6 〜１．０×１０8 の範囲であることが好
ましく，２．２×１０6 〜８．０×１０7 の範囲である
ことがさらに好ましい。また、多孔質の担体の平均細孔
径については、２０〜１００ｎｍの範囲であることが好
ましく、２２〜８０ｎｍの範囲であることがさらに好ま
しい。担体は粒子状、繊維状、シート状、中空糸状など
の任意の形状を用いることができる。使用できる担体の
材質としては、表面に化合物を担持できるものであれば
特に限定されず、無機化合物、有機化合物であってもよ
く、また、通常のアフィニティクロマトグラフィーに用
いられる担体用の材料は全て用いることができる。
し、かつ、化合物との間で共有結合を形成することがで
きるアミノ基、カルボキシル基および水酸基などの反応
性の官能基を有するものが好ましい。また、上記の不溶
性担体は、吸着させ得る有効表面積が広い多孔質性であ
るものが好ましい。多孔質の担体は、排除限界分子量が
２．０×１０6 〜１．０×１０8 の範囲であることが好
ましく，２．２×１０6 〜８．０×１０7 の範囲である
ことがさらに好ましい。また、多孔質の担体の平均細孔
径については、２０〜１００ｎｍの範囲であることが好
ましく、２２〜８０ｎｍの範囲であることがさらに好ま
しい。担体は粒子状、繊維状、シート状、中空糸状など
の任意の形状を用いることができる。使用できる担体の
材質としては、表面に化合物を担持できるものであれば
特に限定されず、無機化合物、有機化合物であってもよ
く、また、通常のアフィニティクロマトグラフィーに用
いられる担体用の材料は全て用いることができる。
【００４０】有機化合物からなる担体の具体例として
は、旭化成マイクロキャリア〔日本国、旭化成工業
（株）社製〕、ＣＭ−セルロファインＣＨ〔排除限界タ
ンパク質分子量：約３×１０6 、日本国、生化学工業
（株）社販売〕等のセルロース系担体；セファデックス
［Ｓｅｐｈａｄｅｘ：スウェーデン国、ファルマシアバ
イオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａ
Ｂ）社製］等のデキストラン系担体；日本国、特公平１
−４４７２５号公報記載の全多孔質活性化ゲルや、ＣＭ
−トヨパール６５０Ｃ〔排除限界タンパク質分子量：５
×１０6 、日本国、東ソー（株）社製〕等のポリビニル
アルコール系担体；ＣＭ−トリスアクリルＭ（ＣＭ−Ｔ
ｒｉｓａｃｒｙｌ Ｍ）〔排除限界タンパク質分子量：
１×１０7 、スウェーデン国、ファルマシア−ＬＫＢ
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−ＬＫＢ）社製〕等のポリアクリ
ルアミド系担体；ポリエチレン系担体（特開平６−２９
６８５９号、特開平６−２９６８６０号参照）およびセ
ファロースＣＬ−４Ｂ（ＳｅｐｈａｒｏｓｅＣＬ−４
Ｂ）〔排除限界タンパク質分子量：２×１０7 、スウェ
ーデン国、ファルマシア−ＬＫＢ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
−ＬＫＢ）社製〕等のアガロース系担体が挙げられる。
無機化合物からなる担体の具体例としては、ＣＰＧ−１
０−１０００〔排除限界タンパク質分子量：１×１
０8 、平均細孔径：１００ｎｍ、米国エレクトロ−ニュ
ークレオニクス（Ｅｌｅｃｔｒｏ−ｎｕｃｌｅｏｎｉｃ
ｓ）社製〕などの多孔性ガラス等が挙げられる。
は、旭化成マイクロキャリア〔日本国、旭化成工業
（株）社製〕、ＣＭ−セルロファインＣＨ〔排除限界タ
ンパク質分子量：約３×１０6 、日本国、生化学工業
（株）社販売〕等のセルロース系担体；セファデックス
［Ｓｅｐｈａｄｅｘ：スウェーデン国、ファルマシアバ
イオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａ
Ｂ）社製］等のデキストラン系担体；日本国、特公平１
−４４７２５号公報記載の全多孔質活性化ゲルや、ＣＭ
−トヨパール６５０Ｃ〔排除限界タンパク質分子量：５
×１０6 、日本国、東ソー（株）社製〕等のポリビニル
アルコール系担体；ＣＭ−トリスアクリルＭ（ＣＭ−Ｔ
ｒｉｓａｃｒｙｌ Ｍ）〔排除限界タンパク質分子量：
１×１０7 、スウェーデン国、ファルマシア−ＬＫＢ
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−ＬＫＢ）社製〕等のポリアクリ
ルアミド系担体；ポリエチレン系担体（特開平６−２９
６８５９号、特開平６−２９６８６０号参照）およびセ
ファロースＣＬ−４Ｂ（ＳｅｐｈａｒｏｓｅＣＬ−４
Ｂ）〔排除限界タンパク質分子量：２×１０7 、スウェ
ーデン国、ファルマシア−ＬＫＢ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
−ＬＫＢ）社製〕等のアガロース系担体が挙げられる。
無機化合物からなる担体の具体例としては、ＣＰＧ−１
０−１０００〔排除限界タンパク質分子量：１×１
０8 、平均細孔径：１００ｎｍ、米国エレクトロ−ニュ
ークレオニクス（Ｅｌｅｃｔｒｏ−ｎｕｃｌｅｏｎｉｃ
ｓ）社製〕などの多孔性ガラス等が挙げられる。
【００４１】水不溶性担体に固定化する化合物の量は、
一般的には、０．００１μｍｏｌ／ｍｌ（担体）〜１，
０００μｍｏｌ／ｍｌ（担体）の範囲であり、０．０１
μｍｏｌ／ｍｌ〜５００μｍｏｌ／ｍｌの範囲であるこ
とが好ましく、０．１μｍｏｌ／ｍｌ〜２００μｍｏｌ
／ｍｌの範囲であることがより好ましい。また、上記の
水不溶性担体として、アガロースゲルなどのソフトゲル
または架橋されたポリビニルアルコールなどのハードゲ
ルを用いた場合には、液体クロマトグラフィー等におい
てＬＤＬの分離、精製用ゲルとして用いることもでき
る。
一般的には、０．００１μｍｏｌ／ｍｌ（担体）〜１，
０００μｍｏｌ／ｍｌ（担体）の範囲であり、０．０１
μｍｏｌ／ｍｌ〜５００μｍｏｌ／ｍｌの範囲であるこ
とが好ましく、０．１μｍｏｌ／ｍｌ〜２００μｍｏｌ
／ｍｌの範囲であることがより好ましい。また、上記の
水不溶性担体として、アガロースゲルなどのソフトゲル
または架橋されたポリビニルアルコールなどのハードゲ
ルを用いた場合には、液体クロマトグラフィー等におい
てＬＤＬの分離、精製用ゲルとして用いることもでき
る。
【００４２】水不溶性担体に化合物を結合させてなる吸
着材のＬＤＬに対する結合性を評価する方法の例として
は、吸着材にＬＤＬを吸着させ、ＬＤＬの吸着した担体
を染色する方法が挙げられる［ＡＢＣ法（ａｖｉｄｉｎ
−ｂｉｏｔｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｅｔｈｏｄ）］。
例えば、ビオチン標識化されたＬＤＬを血漿中に添加
し、吸着材をその血漿中に一定時間浸漬後、吸着材を取
り出して洗浄し、これを西洋ワサビペルオキシダーゼで
標識されたストレプトアビジン溶液に浸漬し、上記酵素
の基質である３，３’ージアミノベンジジン溶液を添加
することによって、担体を染色させることによりＬＤＬ
の結合性を評価することができる。なお、ＬＤＬの結合
性の評価方法に関しては、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｈｓｕ，
Ｌ．Ｒａｉｎｅ，Ｈ．Ｆａｎｇｅｒ：Ｊ．Ｈｉｓｔｃｈ
ｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，２９，５７７（１９８
１）、およびＨ．Ｔｏｗｂｉｎ，Ｔ．Ｓｔａｅｈｅｌｉ
ｎ，Ｊ．Ｇｏｒｄｏｎ：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７６，４３５０（１９７
９）を参照することができる。
着材のＬＤＬに対する結合性を評価する方法の例として
は、吸着材にＬＤＬを吸着させ、ＬＤＬの吸着した担体
を染色する方法が挙げられる［ＡＢＣ法（ａｖｉｄｉｎ
−ｂｉｏｔｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｅｔｈｏｄ）］。
例えば、ビオチン標識化されたＬＤＬを血漿中に添加
し、吸着材をその血漿中に一定時間浸漬後、吸着材を取
り出して洗浄し、これを西洋ワサビペルオキシダーゼで
標識されたストレプトアビジン溶液に浸漬し、上記酵素
の基質である３，３’ージアミノベンジジン溶液を添加
することによって、担体を染色させることによりＬＤＬ
の結合性を評価することができる。なお、ＬＤＬの結合
性の評価方法に関しては、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｈｓｕ，
Ｌ．Ｒａｉｎｅ，Ｈ．Ｆａｎｇｅｒ：Ｊ．Ｈｉｓｔｃｈ
ｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，２９，５７７（１９８
１）、およびＨ．Ｔｏｗｂｉｎ，Ｔ．Ｓｔａｅｈｅｌｉ
ｎ，Ｊ．Ｇｏｒｄｏｎ：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７６，４３５０（１９７
９）を参照することができる。
【００４３】また、水不溶性担体に固定化された化合物
のＬＤＬの吸着量を測定する方法の例としては、吸着材
にＬＤＬを吸着させ、ＬＤＬの減少率を測定する方法が
挙げられる。例えば、化合物が固定化された担体を一定
時間ＬＤＬ溶液に浸漬させ、その後、ＬＤＬの減少率を
コレステロールを定量して求めることができる。なお、
ＬＤＬの吸着量の測定方法については、例えば、Ｒｉｃ
ｈｍｏｎｄ，Ｗ，：Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２９（ｓｕｐｐｌ．），１２６
（１９７２）、およびＡｌｌａｉｎ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｏｏ
ｎ，Ｌ．Ｓ．，Ｃｈａｎ，Ｃ．Ｓ．Ｇ．，Ｒｉｃｈｍｏ
ｎｄ，Ｗ．ａｎｄ Ｆｕ，Ｐ．Ｃ．：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．，２０，４７０−４７５（１９７４）を参照するこ
とができる。
のＬＤＬの吸着量を測定する方法の例としては、吸着材
にＬＤＬを吸着させ、ＬＤＬの減少率を測定する方法が
挙げられる。例えば、化合物が固定化された担体を一定
時間ＬＤＬ溶液に浸漬させ、その後、ＬＤＬの減少率を
コレステロールを定量して求めることができる。なお、
ＬＤＬの吸着量の測定方法については、例えば、Ｒｉｃ
ｈｍｏｎｄ，Ｗ，：Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２９（ｓｕｐｐｌ．），１２６
（１９７２）、およびＡｌｌａｉｎ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｏｏ
ｎ，Ｌ．Ｓ．，Ｃｈａｎ，Ｃ．Ｓ．Ｇ．，Ｒｉｃｈｍｏ
ｎｄ，Ｗ．ａｎｄ Ｆｕ，Ｐ．Ｃ．：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅ
ｍ．，２０，４７０−４７５（１９７４）を参照するこ
とができる。
【００４４】
【発明の実施の形態】以下、実施例および比較例を挙げ
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、何らこ
れに限定されるものではない。また、実施例中では、ア
ミノ酸残基は１文字で表記する。
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、何らこ
れに限定されるものではない。また、実施例中では、ア
ミノ酸残基は１文字で表記する。
【００４５】
（実施例１および比較例１）マルチペプチド合成システ
ム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に従い、末端に
アミノ基を有するポリエチレングリコール鎖が結合した
ポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノヴァバイオケ
ミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護し
たモノマーの縮合による固相合成を行う。アミノ基をＦ
ｍｏｃ基により保護したモノマーの合成は、市販の化合
物以外は、すでに論文等で報告のある方法によって行う
〔Ｒｅｙｎａ Ｊ．Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９２）
８９，９３６７−９３７１．〕。
ム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に従い、末端に
アミノ基を有するポリエチレングリコール鎖が結合した
ポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノヴァバイオケ
ミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護し
たモノマーの縮合による固相合成を行う。アミノ基をＦ
ｍｏｃ基により保護したモノマーの合成は、市販の化合
物以外は、すでに論文等で報告のある方法によって行う
〔Ｒｅｙｎａ Ｊ．Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９２）
８９，９３６７−９３７１．〕。
【００４６】実施例１において得られる表１に示す配列
を有する化合物は、下記の（１）〜（３）の条件を満足
するように合成する。 （１）化合物が、予め決められた位置にモノマーβとし
て、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−置
換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体とし
て正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまたは
Ｒ）を１個有する。 （２）化合物が、上記（１）で定めた位置以外の任意の
位置にモノマーαとして、アレーン基を側鎖に持つＮ−
置換グリシン（ＮｆまたはＮｈｗ）、あるいはアレーン
基を側鎖に持つアミノ酸（ＦまたはＷ）を１個有する。 （３）化合物が、上記（１）および（２）で定めた位置
以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１になる
ように、それぞれ、２０種類の天然アミノ酸に対応する
側鎖を有するＮ−置換グリシンの中から、または２０種
類のＬ体の天然アミノ酸から適宜選択された３個のモノ
マーを有する。
を有する化合物は、下記の（１）〜（３）の条件を満足
するように合成する。 （１）化合物が、予め決められた位置にモノマーβとし
て、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−置
換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体とし
て正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまたは
Ｒ）を１個有する。 （２）化合物が、上記（１）で定めた位置以外の任意の
位置にモノマーαとして、アレーン基を側鎖に持つＮ−
置換グリシン（ＮｆまたはＮｈｗ）、あるいはアレーン
基を側鎖に持つアミノ酸（ＦまたはＷ）を１個有する。 （３）化合物が、上記（１）および（２）で定めた位置
以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１になる
ように、それぞれ、２０種類の天然アミノ酸に対応する
側鎖を有するＮ−置換グリシンの中から、または２０種
類のＬ体の天然アミノ酸から適宜選択された３個のモノ
マーを有する。
【００４７】比較例１において得られる表１に示す化合
物は、下記の（１’）〜（３’）の条件を満足するよう
に合成する。 （１’）化合物が、予め決められた位置にモノマーβと
して、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−
置換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体と
して正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまた
はＲ）を１個有する。 （２’）化合物が、上記（１’）で定めた位置以外の任
意の位置に、脂肪族炭化水素基を側鎖に持つＮ−置換グ
リシン（ＮｉまたはＮｌまたはＮｖ）、あるいは脂肪族
炭化水素基を側鎖に持つアミノ酸（ＩまたはＬまたは
Ｖ）を１個有する。 （３’）化合物が、上記（１’）および（２’）で定め
た位置以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１
になるように、それぞれ、モノマーα（ＮｆまたはＮｈ
ｗ）を除く１８種類の天然アミノ酸に対応する側鎖を有
するＮ−置換グリシンの中から、またはモノマーα（Ｆ
またはＷ）を除く１８種類のＬ体の天然アミノ酸から適
宜選択された３個のモノマーを有する。
物は、下記の（１’）〜（３’）の条件を満足するよう
に合成する。 （１’）化合物が、予め決められた位置にモノマーβと
して、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−
置換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体と
して正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまた
はＲ）を１個有する。 （２’）化合物が、上記（１’）で定めた位置以外の任
意の位置に、脂肪族炭化水素基を側鎖に持つＮ−置換グ
リシン（ＮｉまたはＮｌまたはＮｖ）、あるいは脂肪族
炭化水素基を側鎖に持つアミノ酸（ＩまたはＬまたは
Ｖ）を１個有する。 （３’）化合物が、上記（１’）および（２’）で定め
た位置以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１
になるように、それぞれ、モノマーα（ＮｆまたはＮｈ
ｗ）を除く１８種類の天然アミノ酸に対応する側鎖を有
するＮ−置換グリシンの中から、またはモノマーα（Ｆ
またはＷ）を除く１８種類のＬ体の天然アミノ酸から適
宜選択された３個のモノマーを有する。
【００４８】また、それぞれの化合物のＬＤＬに対する
結合性の評価は、以下の手順にて行う。すなわち、健常
な人の血液に、その１０分の１量の３．８％クエン酸ナ
トリウム溶液を添加し、遠心分離器で血球成分と血漿成
分に分離する。この血漿成分に、ビオチン標識キット
（英国、アマシャム製）を用いて、添付の取扱説明書に
従い、ＬＤＬ（米国、シグマ社製）をビオチン標識した
溶液を、終濃度が１０μｇ／ｍｌになるように添加す
る。
結合性の評価は、以下の手順にて行う。すなわち、健常
な人の血液に、その１０分の１量の３．８％クエン酸ナ
トリウム溶液を添加し、遠心分離器で血球成分と血漿成
分に分離する。この血漿成分に、ビオチン標識キット
（英国、アマシャム製）を用いて、添付の取扱説明書に
従い、ＬＤＬ（米国、シグマ社製）をビオチン標識した
溶液を、終濃度が１０μｇ／ｍｌになるように添加す
る。
【００４９】上記の樹脂に結合した化合物のＬＤＬとの
結合性を評価するために、それぞれの樹脂を取り出し、
濾過フィルター付きカラム（米国、バイオラッド社製）
に入れ、続いて、上記の溶液を添加し、室温で１時間放
置する。その後、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０とリン酸ナト
リウムを含む生理食塩水で洗浄する。洗浄後、１０％ブ
ロックエース（日本国、大日本製薬社製）を含む西洋ワ
サビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン溶液
（０．２μｇ／ｍｌ）１ｍｌを添加し、３０分間室温で
放置する。その後、０．００５％の過酸化水素を含む
３，３’−ジアミノベンジジン四塩酸塩溶液（０．５ｇ
／ｍｌ）１ｍｌを加えて、１０分間室温で放置し染色す
る。結果を表１に示す。なお、表１において、茶褐色に
染色された樹脂を＋（プラス）、染色されなかった樹脂
を−（マイナス）で表す。
結合性を評価するために、それぞれの樹脂を取り出し、
濾過フィルター付きカラム（米国、バイオラッド社製）
に入れ、続いて、上記の溶液を添加し、室温で１時間放
置する。その後、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０とリン酸ナト
リウムを含む生理食塩水で洗浄する。洗浄後、１０％ブ
ロックエース（日本国、大日本製薬社製）を含む西洋ワ
サビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン溶液
（０．２μｇ／ｍｌ）１ｍｌを添加し、３０分間室温で
放置する。その後、０．００５％の過酸化水素を含む
３，３’−ジアミノベンジジン四塩酸塩溶液（０．５ｇ
／ｍｌ）１ｍｌを加えて、１０分間室温で放置し染色す
る。結果を表１に示す。なお、表１において、茶褐色に
染色された樹脂を＋（プラス）、染色されなかった樹脂
を−（マイナス）で表す。
【００５０】実施例１で作成する化合物を結合する樹脂
は染色されるが、比較例１で作成する化合物は染色され
ない。この結果から、Ｎｎｋ、Ｎｈｒ、ＫあるいはＲを
含み、さらにアレーンを有するＮｆ、Ｎｈｗ、Ｆあるい
はＷを含む化合物が、ＬＤＬとの結合性を有することが
明らかとなる。
は染色されるが、比較例１で作成する化合物は染色され
ない。この結果から、Ｎｎｋ、Ｎｈｒ、ＫあるいはＲを
含み、さらにアレーンを有するＮｆ、Ｎｈｗ、Ｆあるい
はＷを含む化合物が、ＬＤＬとの結合性を有することが
明らかとなる。
【００５１】
【表１】
【００５２】（実施例２および比較例２）マルチペプチ
ド合成システム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に
従い、末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール
鎖が結合したポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノ
ヴァバイオケミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏ
ｃ基で保護したモノマーの縮合による固相合成を行う。
ド合成システム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に
従い、末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール
鎖が結合したポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノ
ヴァバイオケミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏ
ｃ基で保護したモノマーの縮合による固相合成を行う。
【００５３】実施例２において得られる表２に示す配列
を有する化合物は、下記の（１）〜（３）の条件を満足
するように合成する。 （１）化合物が、予め決められた位置にモノマーβとし
て、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−置
換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体とし
て正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまたは
Ｒ）を１個有する。 （２）化合物が、上記（１）で定めた位置以外の任意の
位置に、モノマーαとして、アレーン基を側鎖に持つＮ
−置換グリシン（ＮｆまたはＮｈｗ）、あるいはアレー
ン基を側鎖に持つアミノ酸（ＦまたはＷ）を１個有す
る。 （３）化合物が、上記（１）および（２）で定めた位置
以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１以上で
あって、かつ、＋４以内になるように、それぞれ、２０
種類の天然アミノ酸に対応す側鎖を有するＮ−置換グリ
シンの中から、または２０種類のＬ体の天然アミノ酸か
ら、適宜選択された３個のモノマーを有する。
を有する化合物は、下記の（１）〜（３）の条件を満足
するように合成する。 （１）化合物が、予め決められた位置にモノマーβとし
て、全体として正電荷を持つ置換基を側鎖に持つＮ−置
換グリシン（ＮｎｋまたはＮｈｒ）、あるいは全体とし
て正電荷を持つ置換基を側鎖に持つアミノ酸（Ｋまたは
Ｒ）を１個有する。 （２）化合物が、上記（１）で定めた位置以外の任意の
位置に、モノマーαとして、アレーン基を側鎖に持つＮ
−置換グリシン（ＮｆまたはＮｈｗ）、あるいはアレー
ン基を側鎖に持つアミノ酸（ＦまたはＷ）を１個有す
る。 （３）化合物が、上記（１）および（２）で定めた位置
以外の３つの位置に、化合物の電荷（Ｅ）が＋１以上で
あって、かつ、＋４以内になるように、それぞれ、２０
種類の天然アミノ酸に対応す側鎖を有するＮ−置換グリ
シンの中から、または２０種類のＬ体の天然アミノ酸か
ら、適宜選択された３個のモノマーを有する。
【００５４】比較例２において得られる表２に示す化合
物は、下記の（１’）の条件を満足するように合成す
る。 （１’）化合物が、それぞれ、２０種類の天然アミノ酸
に対応する側鎖を有するＮ−置換グリシンモノマーの中
から、または２０種類の天然アミノ酸の中から、重複を
許して任意に選択された５個のモノマーを有する。ただ
し、この化合物は、以下のａおよびｂの条件を同時に満
足しない。 ａ：化合物内にＮｆ、Ｎｈｗ、ＦおよびＷから選択され
るモノマーとＮｎｋ、Ｎｈｒ、ＫおよびＲから選択され
るモノマーを同時に含む。 ｂ：化合物の電荷（Ｅ）が＋１以上であって、かつ、＋
４以内の範囲にある。また、それぞれの化合物とＬＤＬ
との結合性の評価については、実施例１と同様の手順に
て行う。結果を表２に示す。表２から、実施例２で得ら
れる化合物を結合させる樹脂は染色され、ＬＤＬとの結
合性を有することが示される。
物は、下記の（１’）の条件を満足するように合成す
る。 （１’）化合物が、それぞれ、２０種類の天然アミノ酸
に対応する側鎖を有するＮ−置換グリシンモノマーの中
から、または２０種類の天然アミノ酸の中から、重複を
許して任意に選択された５個のモノマーを有する。ただ
し、この化合物は、以下のａおよびｂの条件を同時に満
足しない。 ａ：化合物内にＮｆ、Ｎｈｗ、ＦおよびＷから選択され
るモノマーとＮｎｋ、Ｎｈｒ、ＫおよびＲから選択され
るモノマーを同時に含む。 ｂ：化合物の電荷（Ｅ）が＋１以上であって、かつ、＋
４以内の範囲にある。また、それぞれの化合物とＬＤＬ
との結合性の評価については、実施例１と同様の手順に
て行う。結果を表２に示す。表２から、実施例２で得ら
れる化合物を結合させる樹脂は染色され、ＬＤＬとの結
合性を有することが示される。
【００５５】
【表２】
【００５６】（実施例３および比較例３）マルチペプチ
ド合成システム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に
従い、末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール
鎖が結合したポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノ
ヴァバイオケミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏ
ｃ基で保護したモノマーの縮合による固相合成を行う。
実施例３においては、ＮｈｗＮａＮｈｗＮｈｒＮｈｒ、
ＮｌＮｆＮｈｙＮｎｋＧ、ＮｆＮｆＮｎｋＮｎｋＰＧＧ
ＧＧＧ、ＮｉＮｆＮｉＮｈｒＴＧＧＧＧＧの配列を持つ
化合物を、それぞれ樹脂上に固相合成する。
ド合成システム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に
従い、末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール
鎖が結合したポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノ
ヴァバイオケミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏ
ｃ基で保護したモノマーの縮合による固相合成を行う。
実施例３においては、ＮｈｗＮａＮｈｗＮｈｒＮｈｒ、
ＮｌＮｆＮｈｙＮｎｋＧ、ＮｆＮｆＮｎｋＮｎｋＰＧＧ
ＧＧＧ、ＮｉＮｆＮｉＮｈｒＴＧＧＧＧＧの配列を持つ
化合物を、それぞれ樹脂上に固相合成する。
【００５７】比較例３においては、電荷（Ｅ）が０以下
であるＮｈｗＮａＮｈｗＮｅＮｅＧＧＧＧＧとＮｆＮｆ
ＮｆＮｆＮｆＧＧＧＧＧの配列を持つ化合物を、この樹
脂上に固相合成する。得られる化合物結合樹脂に関し、
樹脂上に固定化される化合物のＬＤＬ吸着率を、以下の
方法で測定する。
であるＮｈｗＮａＮｈｗＮｅＮｅＧＧＧＧＧとＮｆＮｆ
ＮｆＮｆＮｆＧＧＧＧＧの配列を持つ化合物を、この樹
脂上に固相合成する。得られる化合物結合樹脂に関し、
樹脂上に固定化される化合物のＬＤＬ吸着率を、以下の
方法で測定する。
【００５８】乾燥重量８５ｍｇの化合物結合樹脂を、リ
ン酸緩衝生理食塩水（以下、しばしばＰＢＳと称す）で
膨潤させた後、ＰＢＳで希釈したＬＤＬ溶液（５０μｇ
／ｍｌ）（米国、シグマ社製）を１ｍｌ添加する。添加
前後でのＬＤＬの減少率を、コレステロールを定量して
求め、得られる値を化合物のＬＤＬ吸着率とする。コレ
ステロールの定量は、コレステロールＥ−テストワコー
（日本国、和光純薬製）を用い、添付の取扱説明書に従
って行う。結果を表３に示す。表３から、比較例３で得
られる樹脂上に固定化される化合物は、ＬＤＬを充分吸
着していないが、実施例３で作成する樹脂上に固定化さ
れる化合物は、ＬＤＬを充分吸着することがわかる。
ン酸緩衝生理食塩水（以下、しばしばＰＢＳと称す）で
膨潤させた後、ＰＢＳで希釈したＬＤＬ溶液（５０μｇ
／ｍｌ）（米国、シグマ社製）を１ｍｌ添加する。添加
前後でのＬＤＬの減少率を、コレステロールを定量して
求め、得られる値を化合物のＬＤＬ吸着率とする。コレ
ステロールの定量は、コレステロールＥ−テストワコー
（日本国、和光純薬製）を用い、添付の取扱説明書に従
って行う。結果を表３に示す。表３から、比較例３で得
られる樹脂上に固定化される化合物は、ＬＤＬを充分吸
着していないが、実施例３で作成する樹脂上に固定化さ
れる化合物は、ＬＤＬを充分吸着することがわかる。
【００５９】
【表３】
【００６０】（実施例４）マルチペプチド合成システ
ム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に従い、末端に
アミノ基を有するポリエチレングリコール鎖が結合した
ポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノヴァバイオケ
ミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護し
たモノマーを用いて、表４に示す化合物を固相合成し、
実施例３と同様な方法で測定する。結果を表４に示す。
表４から、得られる樹脂上に固定化される化合物は、い
ずれもＬＤＬを充分吸着することがわかる。
ム、ＲａＭＰＳ（米国、ＮＥＮ ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ社製）を用いて取扱説明書に従い、末端に
アミノ基を有するポリエチレングリコール鎖が結合した
ポリスチレン樹脂（ＴＧレジン；米国、ノヴァバイオケ
ミカル社製）を使用し、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護し
たモノマーを用いて、表４に示す化合物を固相合成し、
実施例３と同様な方法で測定する。結果を表４に示す。
表４から、得られる樹脂上に固定化される化合物は、い
ずれもＬＤＬを充分吸着することがわかる。
【００６１】
【表４】
【００６２】（実施例５および比較例４）ペプチド自動
合成機（９０５０ ｐｌｕｓペプチドシンセサイザー、
日本国、日本パーセプティブリミテッド社製）を用い
て、固相合成法により化合物を合成する。すなわち、４
−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル
基を０．１８ｍｍｏｌ／ｇ（樹脂）の割合で有するスチ
レン−ジビニルベンゼン共重合体からなる粒状樹脂（Ｆ
ｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ：日本国、日本パーセプ
ティブリミテッド社製）を用い、アミノ基をＦｍｏｃ基
で保護したモノマーを用いて、定法に従って固相合成を
行う。
合成機（９０５０ ｐｌｕｓペプチドシンセサイザー、
日本国、日本パーセプティブリミテッド社製）を用い
て、固相合成法により化合物を合成する。すなわち、４
−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル
基を０．１８ｍｍｏｌ／ｇ（樹脂）の割合で有するスチ
レン−ジビニルベンゼン共重合体からなる粒状樹脂（Ｆ
ｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ：日本国、日本パーセプ
ティブリミテッド社製）を用い、アミノ基をＦｍｏｃ基
で保護したモノマーを用いて、定法に従って固相合成を
行う。
【００６３】実施例５においては、カルボキシル基末端
がアミド化されたＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ
2 の配列をもつ化合物を得る。得られる化合物を分析用
高速液体クロマトグラフィーにて、逆相系カラム（ＴＳ
Ｋｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ：日本国、東ソー（株）社
製 ）を用いて、２２０ｎｍの波長で分析し、単一のピ
ークであることを確認する。
がアミド化されたＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ
2 の配列をもつ化合物を得る。得られる化合物を分析用
高速液体クロマトグラフィーにて、逆相系カラム（ＴＳ
Ｋｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ：日本国、東ソー（株）社
製 ）を用いて、２２０ｎｍの波長で分析し、単一のピ
ークであることを確認する。
【００６４】同様にして、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護
したモノマーを用いて、カルボキシル基末端がアミド化
されたＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2 配列を持つ化
合物を得る。比較例４においては、アミノ基をＦｍｏｃ
基で保護したモノマーを用いて、カルボキシル基末端が
アミド化されたＮｑＮｄＧＮｈｓＮｄＮｅＮｖＮｈｙＮ
ｎｋ−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ化合物とＮｑＧＮｄＮｄ
ＮｈｓＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ
化合物を合成する。
したモノマーを用いて、カルボキシル基末端がアミド化
されたＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2 配列を持つ化
合物を得る。比較例４においては、アミノ基をＦｍｏｃ
基で保護したモノマーを用いて、カルボキシル基末端が
アミド化されたＮｑＮｄＧＮｈｓＮｄＮｅＮｖＮｈｙＮ
ｎｋ−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ化合物とＮｑＧＮｄＮｄ
ＮｈｓＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ
化合物を合成する。
【００６５】実施例５で合成する化合物ＮｆＮｆＮｎｋ
ＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ2 とＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯ
ＮＨ2 、および比較例４で合成するＮｑＮｄＧＮｈｓＮ
ｄＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 とＮｑＧＮｄＮｄ
ＮｈｓＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 を用いて、こ
れらのペプチドとＬＤＬとの結合性を、以下の方法で測
定する。ペプチド溶液（１ｍｍｏｌ／ｌ）１０μｌをＬ
ＤＬ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）９０μ
ｌに添加し、室温で１時間インキュベーションさせた
後、限外濾過膜（ウルトラフリーＣ３ＬＧＣ：米国、ミ
リポア社製）を用いて、遠心濾過する。遊離化合物を含
む濾液画分を高速液体クロマトグラフィーにて逆相系カ
ラム（ＯＤＳ コスモシール ５Ｃ１８：日本国、ｎａ
ｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ社製）を用いて、ペプチドを分
離し、２７５ｎｍの波長で分析する。化合物のＬＤＬ結
合率は、化合物ピークの高さの変化から算出する。結果
を表５に示す。表５から、比較例４の化合物と比べて、
実施例５の化合物はＬＤＬと強く結合することがわか
る。
ＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ2 とＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯ
ＮＨ2 、および比較例４で合成するＮｑＮｄＧＮｈｓＮ
ｄＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 とＮｑＧＮｄＮｄ
ＮｈｓＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ−ＣＯＮＨ2 を用いて、こ
れらのペプチドとＬＤＬとの結合性を、以下の方法で測
定する。ペプチド溶液（１ｍｍｏｌ／ｌ）１０μｌをＬ
ＤＬ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）９０μ
ｌに添加し、室温で１時間インキュベーションさせた
後、限外濾過膜（ウルトラフリーＣ３ＬＧＣ：米国、ミ
リポア社製）を用いて、遠心濾過する。遊離化合物を含
む濾液画分を高速液体クロマトグラフィーにて逆相系カ
ラム（ＯＤＳ コスモシール ５Ｃ１８：日本国、ｎａ
ｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ社製）を用いて、ペプチドを分
離し、２７５ｎｍの波長で分析する。化合物のＬＤＬ結
合率は、化合物ピークの高さの変化から算出する。結果
を表５に示す。表５から、比較例４の化合物と比べて、
実施例５の化合物はＬＤＬと強く結合することがわか
る。
【００６６】
【表５】
【００６７】（実施例６および比較例５）実施例６にお
いては、実施例５で得られるＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ
−ＣＯＮＨ2 およびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2
の配列を持つ化合物を、比較例５においては、比較例４
で得られるＮｑＮｄＧＮｈｓＮｄＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ
−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ化合物を、それぞれ臭化シア
ン活性化セファロース（スウェーデン国、ファルマシア
社製）に、定法に従い固定化する。すなわち、上記の樹
脂を秤り取り、１ｍＭの塩酸溶液で洗浄後、精製した化
合物１０ｍｇを０．５Ｍの食塩を含む０．１Ｍ、ｐＨ
８．４の炭酸水素ナトリウム緩衝溶液に溶解し、膨潤し
たゲル８mlに加えて、室温で２時間反応させる。反応終
了後、ゲルをｐＨ＝８に調整した１Ｍのエタノールアミ
ン溶液に移し、反応を終了させる。得られる化合物結合
樹脂に関し、樹脂上に固定化される化合物のＬＤＬ吸着
率を以下の方法で測定する。
いては、実施例５で得られるＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ
−ＣＯＮＨ2 およびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2
の配列を持つ化合物を、比較例５においては、比較例４
で得られるＮｑＮｄＧＮｈｓＮｄＮｅＮｖＮｈｙＮｎｋ
−ＣＯＮＨ2 の配列を持つ化合物を、それぞれ臭化シア
ン活性化セファロース（スウェーデン国、ファルマシア
社製）に、定法に従い固定化する。すなわち、上記の樹
脂を秤り取り、１ｍＭの塩酸溶液で洗浄後、精製した化
合物１０ｍｇを０．５Ｍの食塩を含む０．１Ｍ、ｐＨ
８．４の炭酸水素ナトリウム緩衝溶液に溶解し、膨潤し
たゲル８mlに加えて、室温で２時間反応させる。反応終
了後、ゲルをｐＨ＝８に調整した１Ｍのエタノールアミ
ン溶液に移し、反応を終了させる。得られる化合物結合
樹脂に関し、樹脂上に固定化される化合物のＬＤＬ吸着
率を以下の方法で測定する。
【００６８】化合物結合樹脂をＰＢＳで洗浄後、得られ
る膨潤状態の樹脂２５０μｌに、ＰＢＳで希釈したＬＤ
Ｌ（２００μｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）溶液５０
０μｌを添加する。添加前後でのＬＤＬの含有量を、コ
レステロールを定量して求め、得られる値をＬＤＬ吸着
率とする。コレステロールの定量は、コレステロールＥ
−テストワコー（日本国、和光純薬製）を用い、添付の
取扱説明書に従って行う。結果を表６に示す。表６か
ら、比較例５で得られる樹脂上に固定化される化合物と
比べて、実施例６で得られる樹脂の固定化される化合物
は、いずれもＬＤＬを非常によく吸着することがわか
る。
る膨潤状態の樹脂２５０μｌに、ＰＢＳで希釈したＬＤ
Ｌ（２００μｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）溶液５０
０μｌを添加する。添加前後でのＬＤＬの含有量を、コ
レステロールを定量して求め、得られる値をＬＤＬ吸着
率とする。コレステロールの定量は、コレステロールＥ
−テストワコー（日本国、和光純薬製）を用い、添付の
取扱説明書に従って行う。結果を表６に示す。表６か
ら、比較例５で得られる樹脂上に固定化される化合物と
比べて、実施例６で得られる樹脂の固定化される化合物
は、いずれもＬＤＬを非常によく吸着することがわか
る。
【００６９】
【表６】
【００７０】（実施例７および比較例６）実施例７にお
いては、実施例５で合成するＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ
−ＣＯＮＨ2 およびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2
を、実施例６と同様の方法で臭化シアン活性化セファロ
ース（スウェーデン国、ファルマシア社）に結合させる
ものを用い、比較例６においては、市販のデキストラン
硫酸固定化セルロースを用いて、ブラジキニン産生量の
測定を以下の方法で行う。
いては、実施例５で合成するＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ
−ＣＯＮＨ2 およびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2
を、実施例６と同様の方法で臭化シアン活性化セファロ
ース（スウェーデン国、ファルマシア社）に結合させる
ものを用い、比較例６においては、市販のデキストラン
硫酸固定化セルロースを用いて、ブラジキニン産生量の
測定を以下の方法で行う。
【００７１】ヘパリン（１０ＩＵ／ｍｌ）を添加した健
常人の血液を遠心分離器で分離し、得られた血漿にカプ
トプリル（５０ｎｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）を添
加した血漿成分５ｍｌを、膨潤状態の樹脂１ｍｌの入っ
たポリカーボネート製三角フラスコに加え、３７℃で５
分間放置する。その後、直ちに血漿成分を分離し、その
血漿成分にトラジロール、大豆トリプシンインヒビタ
ー、硫酸プロタミンおよびＥＤＴＡ−２Ｎａの入ったイ
ンヒビター溶液２ｍｌを加え反応を停止させ、血漿中に
産生されたブラジキニン量をＲＩＡ法にて測定する。な
お、対照として、ブラジキニン産生を顕著に促進させる
と考えられるガラス製三角フラスコを用い、樹脂を入れ
ずにこの操作を行う。結果を表７に示す。表７から、Ｎ
ｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ2 固定化セファロー
スおよびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2 固定化セフ
ァロースは、対照として用いる空容器試験以上のブラジ
キニンを産生しないことがわかる。
常人の血液を遠心分離器で分離し、得られた血漿にカプ
トプリル（５０ｎｇ／ｍｌ）（米国、シグマ社製）を添
加した血漿成分５ｍｌを、膨潤状態の樹脂１ｍｌの入っ
たポリカーボネート製三角フラスコに加え、３７℃で５
分間放置する。その後、直ちに血漿成分を分離し、その
血漿成分にトラジロール、大豆トリプシンインヒビタ
ー、硫酸プロタミンおよびＥＤＴＡ−２Ｎａの入ったイ
ンヒビター溶液２ｍｌを加え反応を停止させ、血漿中に
産生されたブラジキニン量をＲＩＡ法にて測定する。な
お、対照として、ブラジキニン産生を顕著に促進させる
と考えられるガラス製三角フラスコを用い、樹脂を入れ
ずにこの操作を行う。結果を表７に示す。表７から、Ｎ
ｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ−ＣＯＮＨ2 固定化セファロー
スおよびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ−ＣＯＮＨ2 固定化セフ
ァロースは、対照として用いる空容器試験以上のブラジ
キニンを産生しないことがわかる。
【００７２】
【表７】
【００７３】（実施例８および比較例７）実施例８にお
いては、固相合成用担体（樹脂）としてスチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体からなる粒状樹脂（ＰＡＣ−ＰＥ
Ｇ−ＰＳ：日本国、日本パーセプティブリミテッド社
製）を用いる以外は、実施例５と同様にして、ＮｆＮｆ
ＮｎｋＮｈｒＮｄおよびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰの配列を
持つ化合物を固相合成し、得られる樹脂に固定化される
化合物の血液細胞に対する吸着性を評価する。
いては、固相合成用担体（樹脂）としてスチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体からなる粒状樹脂（ＰＡＣ−ＰＥ
Ｇ−ＰＳ：日本国、日本パーセプティブリミテッド社
製）を用いる以外は、実施例５と同様にして、ＮｆＮｆ
ＮｎｋＮｈｒＮｄおよびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰの配列を
持つ化合物を固相合成し、得られる樹脂に固定化される
化合物の血液細胞に対する吸着性を評価する。
【００７４】比較例７においては、固相合成用担体（樹
脂）としてスチレン−ジビニルベンゼン共重合体からな
る粒状樹脂（ＰＡＣ−ＰＥＧ−ＰＳ：日本国、日本パー
セプティブリミテッド社製）を用いる以外は、実施例５
と同様にして、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護したＬ−体
のアミノ酸を用いて、ＶＶＷＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶ
の配列を持つペプチドを固相合成し、得られた樹脂に固
定化される化合物およびポリリジン（平均分子量５３９
００、米国、シグマ社製）を、それぞれ実施例６と同様
の方法で、臭化シアン活性化セファロース（ファルマシ
ア社）に結合させるものの血液細胞に対する吸着性を評
価する。評価は以下の方法で行う。
脂）としてスチレン−ジビニルベンゼン共重合体からな
る粒状樹脂（ＰＡＣ−ＰＥＧ−ＰＳ：日本国、日本パー
セプティブリミテッド社製）を用いる以外は、実施例５
と同様にして、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護したＬ−体
のアミノ酸を用いて、ＶＶＷＲＬＴＲＫＲＧＬＫＶＶＶ
の配列を持つペプチドを固相合成し、得られた樹脂に固
定化される化合物およびポリリジン（平均分子量５３９
００、米国、シグマ社製）を、それぞれ実施例６と同様
の方法で、臭化シアン活性化セファロース（ファルマシ
ア社）に結合させるものの血液細胞に対する吸着性を評
価する。評価は以下の方法で行う。
【００７５】終濃度が１ＩＵ／ｍｌになるようにヘパリ
ンを添加して得る健常人の血液を、生理食塩水にて膨潤
させた状態の樹脂０．５ｍｌに添加し、３７℃で３０分
間放置する。その後、樹脂を分離し、生理食塩水で洗浄
後、肉眼観察を行う。結果を表８に示す。化合物の電荷
が＋５以上の比較例７のサンプル１、サンプル２に関し
ては、明らかに血球細胞の付着もしくは血液凝固を認め
るが、ＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ固定化セファロースお
よびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ固定化セファロースについて
は、血球の付着はほとんど認められない。
ンを添加して得る健常人の血液を、生理食塩水にて膨潤
させた状態の樹脂０．５ｍｌに添加し、３７℃で３０分
間放置する。その後、樹脂を分離し、生理食塩水で洗浄
後、肉眼観察を行う。結果を表８に示す。化合物の電荷
が＋５以上の比較例７のサンプル１、サンプル２に関し
ては、明らかに血球細胞の付着もしくは血液凝固を認め
るが、ＮｆＮｆＮｎｋＮｈｒＮｄ固定化セファロースお
よびＮｉＮｆＮｆＮｎｋＰ固定化セファロースについて
は、血球の付着はほとんど認められない。
【００７６】
【表８】
【００７７】
【発明の効果】本発明のＬＤＬ結合用化合物は、ＬＤＬ
に対して特異的に優れた結合性を有し、それでいて、ブ
ラジキニンの産生、血液細胞の活性化や化合物への吸
着、血液凝固系の活性化等を惹起しないために安全性に
優れるので、全血や血漿等の体液からＬＤＬを除去する
ための吸着材用の試薬、さらには、ＬＤＬが関与してい
る疾患に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして
有利に用いることができる。さらに、本発明のＬＤＬ結
合用化合物は、１０個以下のモノマーユニットからなる
ため、比較的容易に、しかも、低コストで調製すること
ができるだけでなく、滅菌操作等に対する安全性や、保
存性に優れている。また、水不溶性担体に本発明の化合
物を結合させてなる吸着材を、血液中のＬＤＬが病的な
原因により、健常人よりも多くなる疾患において、その
ＬＤＬを血液中から除去する場合に必要な血液浄化処理
装置等に用いると、有利なことに、効率よく、しかも、
安全にＬＤＬの除去を行うことができる。また、上記の
水不溶性担体として、アガロース等のソフトゲル、また
は架橋されたポリビニルアルコールゲル等のハードゲル
を用いた場合には、体液クロマトグラフィー等におい
て、ＬＤＬの分離、精製用ゲルとして用いることもでき
る。
に対して特異的に優れた結合性を有し、それでいて、ブ
ラジキニンの産生、血液細胞の活性化や化合物への吸
着、血液凝固系の活性化等を惹起しないために安全性に
優れるので、全血や血漿等の体液からＬＤＬを除去する
ための吸着材用の試薬、さらには、ＬＤＬが関与してい
る疾患に対する医薬品および医薬品のキャリヤーとして
有利に用いることができる。さらに、本発明のＬＤＬ結
合用化合物は、１０個以下のモノマーユニットからなる
ため、比較的容易に、しかも、低コストで調製すること
ができるだけでなく、滅菌操作等に対する安全性や、保
存性に優れている。また、水不溶性担体に本発明の化合
物を結合させてなる吸着材を、血液中のＬＤＬが病的な
原因により、健常人よりも多くなる疾患において、その
ＬＤＬを血液中から除去する場合に必要な血液浄化処理
装置等に用いると、有利なことに、効率よく、しかも、
安全にＬＤＬの除去を行うことができる。また、上記の
水不溶性担体として、アガロース等のソフトゲル、また
は架橋されたポリビニルアルコールゲル等のハードゲル
を用いた場合には、体液クロマトグラフィー等におい
て、ＬＤＬの分離、精製用ゲルとして用いることもでき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/10 Ｃ０７Ｋ 5/10 7/06 7/06 Ｚ // Ａ６１Ｋ 35/14 Ａ６１Ｋ 35/14 Ｚ
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式（１）で表されるＮ−置換グリシ
ンあるいはＮ−置換グリシンおよびアミノ酸からなる化
合物であり、それぞれＮ−置換グリシンにおいてはＲ’
を有するアミノ基、アミノ酸においてはα炭素に最も近
い位置に存在するアミノ基が他のＮ−置換グリシンまた
はアミノ酸のカルボキシル基との間で置換あるいは無置
換の酸アミド結合を形成している、式（２）または式
（３）で表される化合物であり、該化合物が有する電荷
（Ｅ）が＋１≦Ｅ≦＋４であることを特徴とする低比重
リポ蛋白質結合用化合物。 【化１】 〔ただし、式（１）中のＲ’は水素、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、置換あるいは置換されていない（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、置換あるいは置換されていない（Ｃ２−
Ｃ６）アルケニル、置換あるいは置換されていない（Ｃ
２−Ｃ６）アルキニル、置換あるいは置換されていない
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルコ
キシアルキル、置換あるいは置換されていないアレー
ン、置換あるいは置換されていないアレーン（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、置換あるいは置換されていないヘテロア
レーン、置換あるいは置換されていないヘテロアレーン
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ６）
カルボキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）カルボアルコキ
シアルキル、カルバモイル、置換あるいは置換されてい
ない（Ｃ２−Ｃ６）カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、イミノ、アンモニオ、ヒドラジノ、アミジ
ノ、グアニジノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）メルカプ
トアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ
１０）アルキルチオアルキル、イミダゾリル、（Ｃ７−
Ｃ２０）アルコキシアレーン、カルボキシアレーン、
（Ｃ８−Ｃ２２）カルボアルコキシアレーン、カルバモ
イルアレーン、メルカプトアレーン、アレーンチオ、あ
るいは（Ｃ７−Ｃ２０）アルキルチオアレーン基を表
す。式（２）および式（３）の左端および右端は、それ
ぞれＮ末端およびＣ末端であり、各αは、それぞれ独立
して、Ｒ’がアレーン基を含み、式（１）で表されるＮ
−置換グリシンあるいは側鎖にアレーン基を有するアミ
ノ酸であり、各βは、それぞれ独立して、Ｒ’が全体と
して正電荷を持ち、式（１）で表されるＮ−置換グリシ
ンあるいは側鎖が全体として正電荷を持つアミノ酸であ
り、各Ｘ1 、各Ｘ2 および各Ｘ3 は、それぞれ独立し
て、式（１）で表されるＮ−置換グリシンあるいはＮ−
置換グリシンおよびアミノ酸からなる化合物であり、ｍ
およびｎは、それぞれαおよびβの数であり、ｐ、ｑお
よびｒは、それぞれＸ1 、Ｘ2 およびＸ3 の化合物を構
成するＮ−置換グリシンまたはアミノ酸の数であり（た
だし、ｐ、ｑおよびｒは同じでも異なってもよい）、さ
らに、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは次の関係を満足する。 ２≦ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ＋ｒ≦１０ （ただし、ｍおよびｎは次式： ２≦ｍ＋ｎ≦１０および１≦ｍ、ｎ≦９ の条件を満足し、 ｐ、ｑおよびｒは次式： ０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦８、０≦ｐ、ｒ≦８および０≦ｑ≦５ の条件を満足する。）〕 - 【請求項２】 αがフェニルアラニンまたはトリプトフ
ァン、あるいはＲ’がベンジルまたは２−インドリルエ
チル基である式（１）で表されるＮ−置換グリシンであ
り、βがリジンまたはアルギニン、あるいはＲ’が２−
アミノエチルまたは４−グアニジノブチル基である式
（１）で表されるＮ−置換グリシンであることを特徴と
する請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 ｑが０≦ｑ≦３の関係を満足することを
特徴とする請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが２≦ｍ＋ｎ＋
ｐ＋ｑ＋ｒ≦５の関係を満足することを特徴とする請求
項１ないし３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 電荷（Ｅ）が＋１または＋２であること
を特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項６】 体液より低比重リポ蛋白質を除去するた
めの吸着材であって、請求項１ないし５のいずれかに記
載の化合物を水不溶性担体に結合させてなることを特徴
とする吸着材。 - 【請求項７】 請求項１ないし５のいずれかに記載の化
合物が水不溶性担体に直接結合していることを特徴とす
る請求項６に記載の吸着材。 - 【請求項８】 請求項１ないし５のいずれかに記載の化
合物が水不溶性担体にスペーサーを介して結合している
ことを特徴とする請求項６に記載の吸着材。 - 【請求項９】 体液から低比重リポ蛋白質を除去するに
当り、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物に体
液を接触させることを特徴とする低比重リポ蛋白質の除
去方法。 - 【請求項１０】 請求項１ないし５のいずれかに記載の
化合物からなることを特徴とする低比重リポ蛋白質結合
用試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8354602A JPH10182694A (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 低比重リポ蛋白質結合用化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8354602A JPH10182694A (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 低比重リポ蛋白質結合用化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182694A true JPH10182694A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=18438673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8354602A Withdrawn JPH10182694A (ja) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | 低比重リポ蛋白質結合用化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182694A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6582386B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-06-24 | Baxter International Inc. | Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods |
| US6706008B2 (en) | 2001-03-06 | 2004-03-16 | Baxter International Inc. | Automated system and method for withdrawing compounds from blood |
| US6884228B2 (en) | 2001-03-06 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Automated system adaptable for use with different fluid circuits |
| US7351852B2 (en) * | 2000-09-05 | 2008-04-01 | Credia Japan Co., Ltd. | T-butoxycarbonylaminoethylamine for the synthesis of PNA monomer units, amino acid derivatives, intermediates therof, and processes for productions of them |
| JP2011139805A (ja) * | 2010-01-07 | 2011-07-21 | Pharmit Co Ltd | 生体内塩基性物質を利用した体液浄化装置 |
-
1996
- 1996-12-20 JP JP8354602A patent/JPH10182694A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7351852B2 (en) * | 2000-09-05 | 2008-04-01 | Credia Japan Co., Ltd. | T-butoxycarbonylaminoethylamine for the synthesis of PNA monomer units, amino acid derivatives, intermediates therof, and processes for productions of them |
| US6582386B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-06-24 | Baxter International Inc. | Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods |
| US6706008B2 (en) | 2001-03-06 | 2004-03-16 | Baxter International Inc. | Automated system and method for withdrawing compounds from blood |
| US6884228B2 (en) | 2001-03-06 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Automated system adaptable for use with different fluid circuits |
| JP2011139805A (ja) * | 2010-01-07 | 2011-07-21 | Pharmit Co Ltd | 生体内塩基性物質を利用した体液浄化装置 |
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