JPH10155483A - 雑種細胞の注射による腫瘍免疫の誘導 - Google Patents
雑種細胞の注射による腫瘍免疫の誘導Info
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- JPH10155483A JPH10155483A JP9228536A JP22853697A JPH10155483A JP H10155483 A JPH10155483 A JP H10155483A JP 9228536 A JP9228536 A JP 9228536A JP 22853697 A JP22853697 A JP 22853697A JP H10155483 A JPH10155483 A JP H10155483A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトにおけるＢ細胞の悪性疾患の新規治療剤
の提供。 【解決手段】 患者由来の悪性Ｂ細胞と、抗原提示細胞
（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイ
ブリドーマ細胞とを融合することにより製造しうる雑種
細胞；治療的有効量の前記雑種細胞と１以上の医薬上許
容される担体および／または賦形剤とを含んでなる医薬
組成物；および患者由来の悪性Ｂ細胞を、抗原提示細胞
（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイ
ブリドーマ細胞に、本来公知の方法により融合すること
を含んでなる前記雑種細胞の製造法。
の提供。 【解決手段】 患者由来の悪性Ｂ細胞と、抗原提示細胞
（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイ
ブリドーマ細胞とを融合することにより製造しうる雑種
細胞；治療的有効量の前記雑種細胞と１以上の医薬上許
容される担体および／または賦形剤とを含んでなる医薬
組成物；および患者由来の悪性Ｂ細胞を、抗原提示細胞
（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイ
ブリドーマ細胞に、本来公知の方法により融合すること
を含んでなる前記雑種細胞の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、雑種細胞、および
Ｂ細胞新形成の患者に注射することにより腫瘍免疫を誘
導するためのその用途に関する。
Ｂ細胞新形成の患者に注射することにより腫瘍免疫を誘
導するためのその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】化学療法および放射線治療が進歩したに
もかかわらず、Ｂ細胞リンパ腫などのヒトにおけるＢ細
胞の悪性疾患（Ｂ細胞新形成）は、依然として非常に望
ましくない予後を有する。これらの疾患を治癒すること
は不可能である。したがって、新規治療方法を開発する
ことが必要である。この点で、患者の免疫系による腫瘍
拒絶を誘導する免疫療法的アプローチに大きな期待が寄
せられている。
もかかわらず、Ｂ細胞リンパ腫などのヒトにおけるＢ細
胞の悪性疾患（Ｂ細胞新形成）は、依然として非常に望
ましくない予後を有する。これらの疾患を治癒すること
は不可能である。したがって、新規治療方法を開発する
ことが必要である。この点で、患者の免疫系による腫瘍
拒絶を誘導する免疫療法的アプローチに大きな期待が寄
せられている。
【０００３】腫瘍関連抗原が腫瘍細胞上に存在し、原則
として免疫系がこれらの抗原を認識し悪性細胞を攻撃す
る能力を有することが知られている。しかしながら、腫
瘍は、免疫反応から逃れるためのある種の仕組を発達さ
せている。例えば、これは、腫瘍関連抗原の不十分な提
示および／または一般的に存在する腫瘍特異的Ｔ細胞の
不十分な活性化により可能である。
として免疫系がこれらの抗原を認識し悪性細胞を攻撃す
る能力を有することが知られている。しかしながら、腫
瘍は、免疫反応から逃れるためのある種の仕組を発達さ
せている。例えば、これは、腫瘍関連抗原の不十分な提
示および／または一般的に存在する腫瘍特異的Ｔ細胞の
不十分な活性化により可能である。
【０００４】Ｂ細胞リンパ腫などの悪性Ｂ細胞は独特で
ある。なぜなら、該悪性Ｂ細胞は、絶対的な腫瘍特異的
抗原、すなわちそれが発現する免疫グロブリンのイディ
オタイプを担持するからである。しかしながら、これが
提示する免疫原は、非常に弱い。
ある。なぜなら、該悪性Ｂ細胞は、絶対的な腫瘍特異的
抗原、すなわちそれが発現する免疫グロブリンのイディ
オタイプを担持するからである。しかしながら、これが
提示する免疫原は、非常に弱い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヒト
におけるＢ細胞の悪性疾患の新規治療剤を提供すること
である。
におけるＢ細胞の悪性疾患の新規治療剤を提供すること
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この目的は、請求項１で
より詳細に特徴づけられる本発明の雑種細胞により達成
された。すなわち、本発明は、患者由来の悪性Ｂ細胞
と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗
体を産生するハイブリドーマ細胞とを融合することによ
り製造しうる雑種細胞を提供するものである。本発明の
好ましい実施態様は、従属項により明らかとなる。また
本発明は、治療的有効量の前記雑種細胞と１以上の医薬
上許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組
成物を提供する。さらに本発明は、患者由来の悪性Ｂ細
胞を、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する
抗体を産生するハイブリドーマ細胞に、本来公知の方法
により融合することを特徴とする前記雑種細胞の製造方
法を提供する。本発明により提供される雑種細胞系は、
該悪性Ｂ細胞が由来するＢ細胞新形成の患者に該雑種細
胞を注射することにより腫瘍免疫を誘導するのに使用さ
れる。
より詳細に特徴づけられる本発明の雑種細胞により達成
された。すなわち、本発明は、患者由来の悪性Ｂ細胞
と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する抗
体を産生するハイブリドーマ細胞とを融合することによ
り製造しうる雑種細胞を提供するものである。本発明の
好ましい実施態様は、従属項により明らかとなる。また
本発明は、治療的有効量の前記雑種細胞と１以上の医薬
上許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組
成物を提供する。さらに本発明は、患者由来の悪性Ｂ細
胞を、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の表面抗原に結合する
抗体を産生するハイブリドーマ細胞に、本来公知の方法
により融合することを特徴とする前記雑種細胞の製造方
法を提供する。本発明により提供される雑種細胞系は、
該悪性Ｂ細胞が由来するＢ細胞新形成の患者に該雑種細
胞を注射することにより腫瘍免疫を誘導するのに使用さ
れる。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明でこの目的を達成するため
の目標となるのは、プロフェッショナル（professiona
l）抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるイディオタイプの提
示を強化して効率的にＴ細胞を活性化することにより、
イディオタイプに対する効率的なＴ細胞反応を誘導する
ことである。
の目標となるのは、プロフェッショナル（professiona
l）抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるイディオタイプの提
示を強化して効率的にＴ細胞を活性化することにより、
イディオタイプに対する効率的なＴ細胞反応を誘導する
ことである。
【０００８】本発明は、プロフェッショナルＡＰＣに対
する腫瘍イディオタイプの特異的再指向化（redirectio
n）に基づく。これを達成するために、患者からのリン
パ腫細胞などの悪性Ｂ細胞を、ＡＰＣ表面上のタンパク
質に対する抗体を産生するハイブリドーマと融合する。
該雑種腫瘍細胞をその患者に再注入する。このようにし
て、以下のことが達成されうる。
する腫瘍イディオタイプの特異的再指向化（redirectio
n）に基づく。これを達成するために、患者からのリン
パ腫細胞などの悪性Ｂ細胞を、ＡＰＣ表面上のタンパク
質に対する抗体を産生するハイブリドーマと融合する。
該雑種腫瘍細胞をその患者に再注入する。このようにし
て、以下のことが達成されうる。
【０００９】該雑種腫瘍細胞は二重特異性抗体（ｂｓＡ
ｂ）を分泌する。この二重特異性抗体は、一方では腫瘍
特異的免疫グロブリン（１Ｈ鎖および１Ｌ鎖）を含有
し、他方ではＡＰＣ上の表面抗原を認識する抗体半分子
（１Ｈ鎖および１Ｌ鎖）を含有する。ＡＰＣに対する結
合により、腫瘍イディオタイプは内部移行し、プロセシ
ングされ、腫瘍特異的ペプチドとして免疫系に提示され
る。腫瘍細胞上の不完全提示とは対照的に、ＡＰＣ上の
腫瘍抗原の「プロフェッショナル」提示により腫瘍特異
的Ｔ細胞が産生されうる。悪性Ｂ細胞の融合相手（マウ
スまたはラットハイブリードーマ）に由来する雑種細胞
の異種部分のために、それは比較的短時間のうちに免疫
系により非自己として認識され破壊される。
ｂ）を分泌する。この二重特異性抗体は、一方では腫瘍
特異的免疫グロブリン（１Ｈ鎖および１Ｌ鎖）を含有
し、他方ではＡＰＣ上の表面抗原を認識する抗体半分子
（１Ｈ鎖および１Ｌ鎖）を含有する。ＡＰＣに対する結
合により、腫瘍イディオタイプは内部移行し、プロセシ
ングされ、腫瘍特異的ペプチドとして免疫系に提示され
る。腫瘍細胞上の不完全提示とは対照的に、ＡＰＣ上の
腫瘍抗原の「プロフェッショナル」提示により腫瘍特異
的Ｔ細胞が産生されうる。悪性Ｂ細胞の融合相手（マウ
スまたはラットハイブリードーマ）に由来する雑種細胞
の異種部分のために、それは比較的短時間のうちに免疫
系により非自己として認識され破壊される。
【００１０】これは、２つの利点を有する。すなわち、
患者内でこれらの人工的細胞は自己破壊を起こすこと、
そして第２に、溶解細胞の食作用による腫瘍免疫のさら
なる強化およびそれに続くさらなる腫瘍抗原の提示が達
成されることである。これは、該雑種細胞を注射するこ
とにより、ex vivoで産生され精製されたｂｓＡｂを注
射する場合と比べて、抗腫瘍効力の有意な改善につなが
る。
患者内でこれらの人工的細胞は自己破壊を起こすこと、
そして第２に、溶解細胞の食作用による腫瘍免疫のさら
なる強化およびそれに続くさらなる腫瘍抗原の提示が達
成されることである。これは、該雑種細胞を注射するこ
とにより、ex vivoで産生され精製されたｂｓＡｂを注
射する場合と比べて、抗腫瘍効力の有意な改善につなが
る。
【００１１】２つの抗体産生細胞を融合した後で、一般
には、異なるＨ／Ｌ鎖対形成を示す二価抗体の混合集団
が得られる。腫瘍担持宿主へｂｓＡｂ産生細胞を注射す
るための重要な前提条件は、同じ特異性の鎖の間で見い
だされる優先的Ｈ／Ｌ対形成である。これは、異種起源
細胞が互いに融合した場合に観察される（異種二重特異
性抗体の製造法、DE-A-44 19 399、１９９５年３月９
日）。該宿主に再注入された雑種腫瘍細胞は、所望の二
重特異性構築物を高収率で発現する。
には、異なるＨ／Ｌ鎖対形成を示す二価抗体の混合集団
が得られる。腫瘍担持宿主へｂｓＡｂ産生細胞を注射す
るための重要な前提条件は、同じ特異性の鎖の間で見い
だされる優先的Ｈ／Ｌ対形成である。これは、異種起源
細胞が互いに融合した場合に観察される（異種二重特異
性抗体の製造法、DE-A-44 19 399、１９９５年３月９
日）。該宿主に再注入された雑種腫瘍細胞は、所望の二
重特異性構築物を高収率で発現する。
【００１２】しかしながら、欠陥ＡＰＣ結合アームを有
するｂｓＡｂを分泌する雑種細胞は完全な腫瘍防御を誘
導する能力を有さないため、該雑種細胞の異種性だけ
が、得られる抗腫瘍効果の媒介に寄与するのではない。
それにもかかわらず、特異的イディオタイプ再指向化と
のその相乗作用により、該異種部分は重要と考えられ
る。該雑種細胞の異種性のため、注射前に照射を行うこ
とはもはや必要でない。これは、細胞ワクチン接種の従
来法に対する１つの利点である。
するｂｓＡｂを分泌する雑種細胞は完全な腫瘍防御を誘
導する能力を有さないため、該雑種細胞の異種性だけ
が、得られる抗腫瘍効果の媒介に寄与するのではない。
それにもかかわらず、特異的イディオタイプ再指向化と
のその相乗作用により、該異種部分は重要と考えられ
る。該雑種細胞の異種性のため、注射前に照射を行うこ
とはもはや必要でない。これは、細胞ワクチン接種の従
来法に対する１つの利点である。
【００１３】注射前に、ｂｓＡｂの発現を妨害すること
なく照射して、該雑種細胞を複製不能にすることも可能
である。該ｂｓＡｂ産生雑種細胞を患者に注射すること
のさらなる利点は、臨床に適した量のｂｓＡｂを調製す
るための複雑な製造工程および精製工程が不要となるこ
とである。悪性Ｂ細胞を細胞培養中の成長に適合させる
ことがヒト腫瘍の場合には一般に問題となるが、そのよ
うな適合化がもはや不要であることが結局は重要であ
る。該細胞を該ハイブリドーマと融合するのに、細胞分
裂は必要ない。
なく照射して、該雑種細胞を複製不能にすることも可能
である。該ｂｓＡｂ産生雑種細胞を患者に注射すること
のさらなる利点は、臨床に適した量のｂｓＡｂを調製す
るための複雑な製造工程および精製工程が不要となるこ
とである。悪性Ｂ細胞を細胞培養中の成長に適合させる
ことがヒト腫瘍の場合には一般に問題となるが、そのよ
うな適合化がもはや不要であることが結局は重要であ
る。該細胞を該ハイブリドーマと融合するのに、細胞分
裂は必要ない。
【００１４】該ハイブリドーマ細胞と融合する悪性Ｂ細
胞は、例えば、Ｂ細胞白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞
またはプラズマ細胞腫細胞であってもよい。
胞は、例えば、Ｂ細胞白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞
またはプラズマ細胞腫細胞であってもよい。
【００１５】該ハイブリドーマ細胞は、ＡＰＣ上の表面
抗原に対する抗体を産生するリンパ球と骨髄腫細胞との
融合体に由来する。該表面抗原は、例えば、Ｆｃ受容
体、マンノース−５受容体、またはＭＨＣクラスII抗原
であってもよい。該ハイブリドーマ細胞は、本来公知の
方法により製造する。例えば、まずKohlerおよびMilste
inの刊行物（Nature, 256巻, 495-497 (1975)）、およ
びRompp Lexikon Biotechnologie, Georg Thieme-Verla
g, Stuttgart, New York, 1992, 379頁を挙げる。特
に、必要な特徴を示す現存し商業的に入手可能なハイブ
リドーマ細胞を用いてもよい。これに関しては、例え
ば、American Type Culture Collection（ATCC HB-19
7）で入手可能な抗Ｆｃ受容体ハイブリドーマ細胞系２.
４Ｇ２が挙げられる。
抗原に対する抗体を産生するリンパ球と骨髄腫細胞との
融合体に由来する。該表面抗原は、例えば、Ｆｃ受容
体、マンノース−５受容体、またはＭＨＣクラスII抗原
であってもよい。該ハイブリドーマ細胞は、本来公知の
方法により製造する。例えば、まずKohlerおよびMilste
inの刊行物（Nature, 256巻, 495-497 (1975)）、およ
びRompp Lexikon Biotechnologie, Georg Thieme-Verla
g, Stuttgart, New York, 1992, 379頁を挙げる。特
に、必要な特徴を示す現存し商業的に入手可能なハイブ
リドーマ細胞を用いてもよい。これに関しては、例え
ば、American Type Culture Collection（ATCC HB-19
7）で入手可能な抗Ｆｃ受容体ハイブリドーマ細胞系２.
４Ｇ２が挙げられる。
【００１６】本発明により提供される雑種細胞は、その
治療的有効量を、好ましくは許容される担体および／ま
たは賦形剤と共に、必要に応じて精製後に患者に投与す
る。本発明の雑種細胞の治療的有効量を含有する、本発
明により提供される医薬組成物は、Ｂ細胞新形成の患者
に、例えば注射により投与する。Ｂ細胞新形成として
は、例えば、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、プラズマ
細胞腫などが挙げられる。
治療的有効量を、好ましくは許容される担体および／ま
たは賦形剤と共に、必要に応じて精製後に患者に投与す
る。本発明の雑種細胞の治療的有効量を含有する、本発
明により提供される医薬組成物は、Ｂ細胞新形成の患者
に、例えば注射により投与する。Ｂ細胞新形成として
は、例えば、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、プラズマ
細胞腫などが挙げられる。
【００１７】悪性Ｂ細胞により産生される免疫グロブリ
ンは、抗体産生ハイブリドーマ細胞の免疫グロブリンと
会合して、二重特異性抗体を形成する。これらの二重特
異性抗体は、好ましくは、周囲の培地中に分泌される。
この二重特異性抗体は、抗原提示細胞上の表面抗原、特
にＦｃ受容体、マンノース−５受容体およびＭＨＣクラ
スII抗原に対する結合能を有する。
ンは、抗体産生ハイブリドーマ細胞の免疫グロブリンと
会合して、二重特異性抗体を形成する。これらの二重特
異性抗体は、好ましくは、周囲の培地中に分泌される。
この二重特異性抗体は、抗原提示細胞上の表面抗原、特
にＦｃ受容体、マンノース−５受容体およびＭＨＣクラ
スII抗原に対する結合能を有する。
【００１８】以下の参照文献は、従来技術として引用す
るが、これらは本発明を何ら開示も示唆もするものでは
ない。
るが、これらは本発明を何ら開示も示唆もするものでは
ない。
【００１９】Sniderら, J. Exp. Med. 1957-1963 (199
0) には、抗原（この場合は、雌鶏の卵白からのリゾチ
ーム）は、抗原提示細胞に対してであれば、低用量であ
っても強力な免疫原性活性を有することが記載されてい
る。前記刊行物では、これは、二重特異性抗体［該抗原
に結合しそれらの他の結合アームによりＡＰＣ上の表面
分子を認識する（Ｆｃ受容体またはＭＨＣII）もの］に
より達成されている。
0) には、抗原（この場合は、雌鶏の卵白からのリゾチ
ーム）は、抗原提示細胞に対してであれば、低用量であ
っても強力な免疫原性活性を有することが記載されてい
る。前記刊行物では、これは、二重特異性抗体［該抗原
に結合しそれらの他の結合アームによりＡＰＣ上の表面
分子を認識する（Ｆｃ受容体またはＭＨＣII）もの］に
より達成されている。
【００２０】Guoら（Science 518-520, 263巻, 1994）
は、ラットの肝細胞癌モデルを記載している。該動物に
雑種腫瘍細胞を投与することにより、野生型腫瘍に対し
てワクチン接種するが、一定分子を有する特異的腫瘍抗
原に対する免疫化は不可能である。該雑種細胞は、該腫
瘍抗原をプロフェッショナルＡＰＣに指向させる二重特
異性免疫グロブリンを産生しないが、その代わりに、該
雑種腫瘍細胞自体がＡＰＣになるのである。これは、該
腫瘍細胞を活性化Ｂ細胞に融合することにより達成され
る。
は、ラットの肝細胞癌モデルを記載している。該動物に
雑種腫瘍細胞を投与することにより、野生型腫瘍に対し
てワクチン接種するが、一定分子を有する特異的腫瘍抗
原に対する免疫化は不可能である。該雑種細胞は、該腫
瘍抗原をプロフェッショナルＡＰＣに指向させる二重特
異性免疫グロブリンを産生しないが、その代わりに、該
雑種腫瘍細胞自体がＡＰＣになるのである。これは、該
腫瘍細胞を活性化Ｂ細胞に融合することにより達成され
る。
【００２１】以下、実施例および２つの図面により本発
明をさらに詳しく説明する。
明をさらに詳しく説明する。
【００２２】
１）ＢＡＬＢ／ｃマウス（ATCC TIB-208）由来のＢ細胞
リンパ腫Ａ２０を、抗Ｆｃ受容体ハイブリドーマ２.４
Ｇ２（ATCC HB-197）と融合する。両細胞系は、America
n Type Culture Collectionから上記の番号にて商業的
に入手可能である。融合のために、該ハイブリドーマ
を、８−アザグアニンの存在下での培養中にＨＡＴ感作
する。該融合相手の５×１０6個の細胞を、ヨードアセ
トアミド中で３０分間インキュベーションし、洗浄し、
１.５×１０7個のＨＡＴ感作細胞と混合する。ポリエチ
レングリコール１５００と共に２分間インキュベーショ
ンすることにより、該融合を行う。該細胞をマイクロタ
イタープレートに接種し、２〜３日後、ＨＡＴ培地に導
入して選択する。
リンパ腫Ａ２０を、抗Ｆｃ受容体ハイブリドーマ２.４
Ｇ２（ATCC HB-197）と融合する。両細胞系は、America
n Type Culture Collectionから上記の番号にて商業的
に入手可能である。融合のために、該ハイブリドーマ
を、８−アザグアニンの存在下での培養中にＨＡＴ感作
する。該融合相手の５×１０6個の細胞を、ヨードアセ
トアミド中で３０分間インキュベーションし、洗浄し、
１.５×１０7個のＨＡＴ感作細胞と混合する。ポリエチ
レングリコール１５００と共に２分間インキュベーショ
ンすることにより、該融合を行う。該細胞をマイクロタ
イタープレートに接種し、２〜３日後、ＨＡＴ培地に導
入して選択する。
【００２３】２）ＢＡＬＢ／ｃマウスに、各注射当たり
１０5個の雑種細胞（ＢｉＶ細胞）を３週間間隔で２
回、腹腔内（i.p.）注射する。７日後、１０5個の野生
型腫瘍細胞（Ａ２０）を腹腔内接種する。該前免疫化に
より、長期間持続する腫瘍防御を得ることができる（図
１参照）。１００日以降においてもさらに接種物は拒絶
される。１０3個の雑種細胞を用いる免疫化は、それほ
ど成功しない。ＡＰＣに対する結合能を有さない抗体を
分泌する雑種細胞は、抗腫瘍効力を示さない（BiVne
g）。
１０5個の雑種細胞（ＢｉＶ細胞）を３週間間隔で２
回、腹腔内（i.p.）注射する。７日後、１０5個の野生
型腫瘍細胞（Ａ２０）を腹腔内接種する。該前免疫化に
より、長期間持続する腫瘍防御を得ることができる（図
１参照）。１００日以降においてもさらに接種物は拒絶
される。１０3個の雑種細胞を用いる免疫化は、それほ
ど成功しない。ＡＰＣに対する結合能を有さない抗体を
分泌する雑種細胞は、抗腫瘍効力を示さない（BiVne
g）。
【００２４】３）ＢｉＶ細胞により分泌される二重特異
性抗体を、プロテイン−Ａ−セファロースカラムでのク
ロマトグラフィーにより精製する。該カラムから、０.
１Mクエン酸緩衝液（pＨ５.８）でｂｓＡｂを溶出し、
ＰＢＳに対して透析する。Ａ２０腫瘍の精製単特異性免
疫グロブリンの精製ｂｓＡｂ（ＢｉＶタンパク質）５０
μg、またはこの免疫グロブリンと抗Ｆｃ受容体抗体
（それぞれ２５μg）との混合物を、それぞれ、ＢＡＬ
Ｂ／ｃマウスに腹腔内注射する。２１日後にさらに免疫
化した後、１０5個の野生型腫瘍細胞を７日間隔で注射
する（図２）。
性抗体を、プロテイン−Ａ−セファロースカラムでのク
ロマトグラフィーにより精製する。該カラムから、０.
１Mクエン酸緩衝液（pＨ５.８）でｂｓＡｂを溶出し、
ＰＢＳに対して透析する。Ａ２０腫瘍の精製単特異性免
疫グロブリンの精製ｂｓＡｂ（ＢｉＶタンパク質）５０
μg、またはこの免疫グロブリンと抗Ｆｃ受容体抗体
（それぞれ２５μg）との混合物を、それぞれ、ＢＡＬ
Ｂ／ｃマウスに腹腔内注射する。２１日後にさらに免疫
化した後、１０5個の野生型腫瘍細胞を７日間隔で注射
する（図２）。
【００２５】本発明は、動物モデルを用いて行う具体例
について説明してきたが、長年の経験から示されるとお
り、このようにして得られた結果はヒトにも適用でき
る。本発明は、特定の実施例により説明してきたが、本
発明はこれらの特定の実施例に限定されるものではな
く、特許請求の範囲内で種々改変できると理解される。
について説明してきたが、長年の経験から示されるとお
り、このようにして得られた結果はヒトにも適用でき
る。本発明は、特定の実施例により説明してきたが、本
発明はこれらの特定の実施例に限定されるものではな
く、特許請求の範囲内で種々改変できると理解される。
【図１】腫瘍細胞を投与した後の生存率を示すグラフ。
【図２】腫瘍細胞を投与した後の生存率を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｋ 33/574 Ｄ 33/574 33/577 Ｂ 33/577 Ｃ０７Ｋ 16/30 // Ｃ０７Ｋ 16/30 16/46 16/46 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ (72)発明者 ホルスト リンドホファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−82194 グレーベ ンツェル ファザネンヴェーク 33 (72)発明者 シュテファン ティエアフェルダー ドイツ連邦共和国 Ｄ−82223 アイヒェ ナウ ビルケンハイン ５
Claims (14)
- 【請求項１】 患者由来の悪性Ｂ細胞と、抗原提示細胞
上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイブリドーマ
細胞とを融合することにより製造しうる雑種細胞。 - 【請求項２】 前記悪性Ｂ細胞が、Ｂ細胞白血病細胞、
Ｂ細胞リンパ腫細胞またはプラズマ細胞腫細胞である、
請求項１に記載の雑種細胞。 - 【請求項３】 前記ハイブリドーマ細胞が、抗原提示細
胞上の表面抗原に対する抗体を産生するリンパ球を骨髄
腫細胞と融合することにより得られる、請求項１に記載
の雑種細胞。 - 【請求項４】 前記悪性Ｂ細胞が、前記抗体産生ハイブ
リドーマ細胞の免疫グロブリンと会合して二重特異性抗
体を形成する免疫グロブリンを産生する、請求項１に記
載の雑種細胞。 - 【請求項５】 前記二重特異性抗体が、周囲の培地中に
分泌される、請求項４に記載の雑種細胞。 - 【請求項６】 前記二重特異性抗体がＦｃ受容体に結合
する、請求項４または５に記載の雑種細胞。 - 【請求項７】 前記二重特異性抗体がマンノース−５受
容体に結合する、請求項４または５に記載の雑種細胞。 - 【請求項８】 前記二重特異性抗体がＭＨＣクラスII抗
原に結合する、請求項４または５に記載の雑種細胞。 - 【請求項９】 前記雑種細胞が、前記患者への注射前に
複製不能にされていない、請求項１に記載の雑種細胞。 - 【請求項１０】 前記雑種細胞が、前記患者への注射前
に照射により複製不能にされている、請求項１に記載の
雑種細胞。 - 【請求項１１】 前記抗原提示細胞上の表面抗原が、Ｆ
ｃ受容体、マンノース−５受容体またはＭＨＣクラスII
抗原である、請求項１に記載の雑種細胞。 - 【請求項１２】 治療的有効量の請求項１に記載の雑種
細胞と１以上の医薬上許容される担体および／または賦
形剤とを含む医薬組成物。 - 【請求項１３】 患者由来の悪性Ｂ細胞を、抗原提示細
胞上の表面抗原に結合する抗体を産生するハイブリドー
マ細胞に、本来公知の方法により融合することを特徴と
する請求項１に記載の雑種細胞の製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１に記載の雑種細胞の使用方法
であって、前記悪性Ｂ細胞が由来するＢ細胞新形成の患
者に前記雑種細胞を注射することにより腫瘍免疫を誘導
するための前記使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19634159A DE19634159C1 (de) | 1996-08-23 | 1996-08-23 | Induktion einer Tumorimmunität durch Injektion von Hybridzellen |
| DE19634159:0 | 1996-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10155483A true JPH10155483A (ja) | 1998-06-16 |
| JP3676915B2 JP3676915B2 (ja) | 2005-07-27 |
Family
ID=7803543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22853697A Expired - Fee Related JP3676915B2 (ja) | 1996-08-23 | 1997-08-25 | 雑種細胞の注射による腫瘍免疫の誘導 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6007807A (ja) |
| EP (1) | EP0825256B1 (ja) |
| JP (1) | JP3676915B2 (ja) |
| AT (1) | ATE243742T1 (ja) |
| DE (2) | DE19634159C1 (ja) |
| DK (1) | DK0825256T3 (ja) |
| ES (1) | ES2201228T3 (ja) |
| PT (1) | PT825256E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000060552A (ja) * | 1998-08-06 | 2000-02-29 | Gsf Forschungszentrum Fuer Umwelt & Gesundheit Gmbh | 抗原提示細胞に対して腫瘍細胞を仕向けなおすことによる抗腫瘍性免疫の誘導 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19634159C1 (de) * | 1996-08-23 | 1997-09-25 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Induktion einer Tumorimmunität durch Injektion von Hybridzellen |
| AU750358B2 (en) | 1997-12-02 | 2002-07-18 | Medarex, Inc. | Cells expressing anti-Fc receptor binding components |
| PL1874821T3 (pl) | 2005-04-26 | 2013-09-30 | Trion Pharma Gmbh | Kombinacja przeciwciał i glikokortykoidów do leczenia raka |
| GB0512225D0 (en) * | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Univ Sheffield | Immunoglobulin molecules |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1214123A (en) * | 1983-01-20 | 1986-11-18 | Masashi Matsui | Cell lines for use in the preparation of hybridoma cells |
| ATE160379T1 (de) * | 1990-10-29 | 1997-12-15 | Chiron Corp | Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
| US6129914A (en) * | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
| ATE188487T1 (de) * | 1993-09-02 | 2000-01-15 | Dartmouth College | Anti-gp39 antikoerper und deren verwendungen |
| DE4337197C1 (de) * | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
| WO1995016775A1 (en) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Yajun Guo | Tumor cell fusions and methods for use of such tumor cell fusions |
| DE4419399C1 (de) * | 1994-06-03 | 1995-03-09 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von heterologen bispezifischen Antikörpern |
| DE19634159C1 (de) * | 1996-08-23 | 1997-09-25 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Induktion einer Tumorimmunität durch Injektion von Hybridzellen |
| DE19835633C1 (de) * | 1998-08-06 | 1999-08-26 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Induktion einer Tumorimmunität durch Redirektion von Tumorzellen gegen Antigen-präsentierende Zellen |
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1996
- 1996-08-23 DE DE19634159A patent/DE19634159C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-07 AT AT97113697T patent/ATE243742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-07 DK DK97113697T patent/DK0825256T3/da active
- 1997-08-07 ES ES97113697T patent/ES2201228T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-07 EP EP97113697A patent/EP0825256B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1997-08-07 DE DE59710330T patent/DE59710330D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 JP JP22853697A patent/JP3676915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 US US08/917,216 patent/US6007807A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000060552A (ja) * | 1998-08-06 | 2000-02-29 | Gsf Forschungszentrum Fuer Umwelt & Gesundheit Gmbh | 抗原提示細胞に対して腫瘍細胞を仕向けなおすことによる抗腫瘍性免疫の誘導 |
| JP4670061B2 (ja) * | 1998-08-06 | 2011-04-13 | ヘルムホルツ・ツェントルム・ミュンヘン・ドイチェス・フォーシュンクスツェントルム・フュア・ゲズントハイト・ウント・ウンベルト・ゲーエムベーハー | 抗原提示細胞に対して腫瘍細胞を仕向けなおすことによる抗腫瘍性免疫の誘導 |
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