JPH09511228A - 窒素を含有する結合を有するオリゴマー化合物 - Google Patents

窒素を含有する結合を有するオリゴマー化合物

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JPH09511228A JP7518678A JP51867895A JPH09511228A JP H09511228 A JPH09511228 A JP H09511228A JP 7518678 A JP7518678 A JP 7518678A JP 51867895 A JP51867895 A JP 51867895A JP H09511228 A JPH09511228 A JP H09511228A
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Abstract

(57)【要約】 スパナー基と一緒に結合されＴＥＩＲＵ窒素原子を基にした新規な化合物および化合物のライブラリーは、窒素原子、スパナー基または窒素原子およびスパナー基と結合された「文字」、すなわち官能基を含んでおり、これらの化合物および該化合物のライブラリーに種々の性質を与える。

Description

【発明の詳細な説明】 窒素を含有する結合を有するオリゴマー化合物 関連出願に対するクロスリファレンス 本出願は下記の米国出願の一部継続出願である：１９９４年１月１１日に出願 された０８／１８０,１２４；１９９３年３月３０日に出願された出願番号０８ ／０３９,９７９；１９９３年３月３０日に出願された出願番号０８／０３９,８ ４６；１９９３年３月３０日に出願された出願番号０８／０４０,９３３；１９ ９３年３月３０日に出願された出願番号０８／０４０,９０３；および１９９３ 年３月３１日に出願された出願番号４０,５２６。前記の各々は１９９２年５月 ２１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９２／０４２９４および１９９２年６月２４日 に出願された米国出願番号９０３,１６０の一部継続出願であり、それらは１９ ９１年５月２１日に出願された米国出願番号７０３,６１９の一部継続出願であ り、それは１９９０年８月１３日に出願された米国出願番号５６６,８３６およ び１９９０年７月２７日に出願された米国出願番号５５８,６６３の一部継続出 願である。これらの特許出願の各々は本出願の譲渡人に譲渡されておりそしてそ れらは引用することにより本発明の内容となる。 発明の分野 本発明は、窒素原子および「スパナー」すなわち隣接する窒素原子間に広がり 且つそれらを連結する原子群を含む単量体単位を含有するオリゴマー化合物の設 計、合成および用途に関する。単量体単位は線状または環式配列で一緒に連結さ れる。単量体単位は、つながれたまたはつながれていない官能基による窒素上の 置換および／またはスパナー上の置換により置換されている。無作為のまたは予 め決められた配列の単位を有するオリゴマーが合成される。無作為化は官能基の ところで独立して行うことができる。 無作為のまたは予め決められた配列の単位を有するオリゴマーが合成される。無 作為化は官能基のところで独立して行うことができる。各単量体単位上の官能基 が、蛋白質、核酸、脂質および他の生物学的目的に対するオリゴマー構造の結合 の準備がなされる。好適な態様では、本発明の化合物は例えばホスホリパーゼＡ2 の如き酵素の抑制剤として、例えばウイルス、ミコバクテリア、バクテリア（ グラム陰性およびグラム陽性）、原生動物および寄生体の如き病原体の抑制剤と して、例えばＰＤＧＦ（血小板誘導化成長因子）、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ ４）、ＩＬ−６および補体Ｃ５Aの如き配位子−受容体相互作用の抑制剤として 、例えばｐ５０（ＮＦkappaＢ蛋白質）およびｆｏｓ／ｊｕｎの如き転写因子を 含む蛋白質／蛋白質相互作用の抑制剤として、並びにＩＣＡＭ誘導（例えばＩＬ １−β、ＴＮＦおよびＬＰＳの如き誘導剤を使用する）を含む細胞を基にした相 互作用の抑制のために作用する。他の好適な態様では、本発明の化合物は上記シ ステムの各々に関する試験における診断試薬を含む診断試薬並びに検定における 試薬およびプローブとして使用される。 発明の背景 薬品発見の伝統的な方法は、所望する生物学的活性に関する複雑な発酵ブロス およびプラント抽出物のふるいわけまたは可能性のある薬品として評価するため の多くの新規な化合物の化学的合成法を含む。生物学的原料からの混合物のふる いわけの利点は、多数の化合物を同時にふるいわけてある場合には予期できなか った活性を有する新規で且つ複雑な天然生成物の発見をもたらす。欠点は、多種 のサンプルをふるいわけなければならずそしてしばしば痕跡量で存在する活性成 分を同定するためには多くの精製を行わなければならないことである。他方では 、ライブラリー合成 は不確かでない生成物を与えるが、各々の新構造の製造にはかなりの量の資源を 必要とする。一般的には、酵素の高い解像構造を基にした活性化合物の新たな設 計は成功を収めていない。 古典的な各方式の利点を最大にするために、組み合わせの非無作為化に関する 新しい方法が数グループにより独立して開発されている。これらの選択技術はペ プチド類（Geysen，H．M.，Rodda，S．J.，Mason，T．J.，Tribbick，G．& Scho ofs，P．G.，J．Immun．Meth．1987，102，259-274; Houghten，R．A.，Pinilla ，C．，Blondelle，S．E..，Appel，J．P.，Dooley，C．T．& Cuervo，J．H.，N ature，1991，354，84-86; Owens，R．A.，Gesellchen，P．D.，Houchins，B．J ．& DiMarchi，R．D.，Biochem．Biophys．Res．Commun.，1991，181，402-408 参照）、核酸（Wyatt，J．R.，et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1994，91 ，1356-1360; Ecker，D．J.，Vickers，T．A.，Hanecak，R.，Driver，V．& And erson，K.，Nucleic Acids Res.，1993，21，1853-1856参照）および非ペプチド 類（Simon，R.J.，et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1992，89，9367-9371 ; Zuckermann，R.N.，et al.，J．Amer．Chem．Soc.，1992，114，10646-10647; Bartlett，Santi，Simon，PCT WO91/19735; およびOhlmeyer，M.H.，et al.，P roc．Natl．Acad．Sci．USA，1993，90，10922-10926参照）のライブラリーを用 いて使用される。これらの技術はオリゴマーのますます簡単になったサブセット の反復合成およびふるいわけを含む。使用される単量体または副単量体はアミノ 酸およびヌクレオチドを含み、それらの両者は二官能性である。これらの技術を 使用して、ライブラリーを細胞を基にした検定において活性も欄そて。または精 製された蛋白質標的の結合もしくは抑制に関して検定された。 ＳＵＲＦ（無作為化部分の合成性非無作為化）と称される技術は、１つの固定 された位置に既知の基を含有するオリゴマーのサブセットと全ての他の位置にお ける基との等モル混合物の合成を含む。３つの単量体（Ａ、Ｂ、Ｃ）を含有する ４つ基の長さのオリゴマーのライブラリー用には、３つのサブセット（ＮＮＡＮ 、ＮＮＢＮ、ＮＮＣＮ、ここでＮは３つの単量体の各々の等しい加入を表す）が 合成されるであろう。各サブセットを次に官能基検定においてふるいわけそして 最良のサブセットが同定される（例えばＮＮＡＮ）。各々が前の工程からの固定 された基および第二の固定された基（例えばＡＮＡＮ、ＢＮＡＮ、ＣＮＡＮ）を 含有するライブラリーの第二セットを合成しそしてふるいわける。ふるいわけお よび合成の連続的工程により、検定において活性を有する独特な配列を同定する ことができる。ＳＵＲＦ技術はEcker，D.J.，Vickers，T.A.，Hanecak，R.，Dri ver，V．& Anderson，K.，Nucleic Acids Res.，1993，21，1853-1856に記載さ れている。ＳＵＲＦ方法はさらにＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３／０４２４０４にも 記載されており、それの全開示はここでは引用することにより本発明の内容とな る。 現在最も利用されている組み合わせ化学方式は、単量体単位を用いる固体担体 からのオリゴマー化および規定された連結化学法、すなわち固体担体単量体方式 、を利用している。この方式は、上記の章における引用により例示されているア ミドもしくはカルバメート結合により連結されたペプチド類、ペプトイド類、カ ルバメート類およびビニル系またはホスフェート結合により連結された核酸の合 成において利用されている。オリゴマーの混合物（プールまたはライブラリー） は、結合段階中の活性化された単量体の混合物の添加によりまたは個々の単量体 と担体の一部との結合 およびその後の担体の再混合と次の結合用のその後の分割（ビーズ分割）から得 られる。この単量体方式では、各単量体単位はしきい文字、すなわち標的との相 互作用のための官能基、を有するであろう。化学的に活性化された中間段階にお けるつながれた文字の挿入を可能にする他の結合化学法は副単量体方式と称され る。 オリゴマープールの多様性は各単量体の固有な物理的性質、各々の結合で混合 される異なる単量体の数、連結化学法から生ずる化学結合の物理的性質（骨格） 、結合の数（オリゴマーの長さ）、並びに骨格と単量体化学法との相互作用によ り代表される。これらの相互作用が一緒になって各個の分子に関する全体的な形 態を与える。 例えば蛋白質および酵素、核酸並びに脂質の如き標的と適合する固定された予 め組織化された幾何学的形態を有する分子に関する要望が当技術の存在する。そ のような分子の骨格は幾分の柔軟性を有するしっかりしたものでなければならず 、そして溶液中または固体担体上での自動化合成により容易に構成されなければ ならない。我々は、「オリゴヌクレオシド」と称する種類の化合物を製造するた めに利用するある種の窒素結合化学法を開発した。我々はこれらの化合物を公告 されたＰＣＴ出願ＷＯ ９２／２０８２２（ＰＣＴ ＵＳ９２／０４２４９）およ びＷＯ ９４／２２４５４（ＰＣＴ ＵＳ９４／０３３１３）を含む以前の特許出 願の中に記載している。これらの化学法はアミン結合、ヒドロキシルアミン結合 、ヒドラジノ結合および他の窒素を基にした結合を含む。我々は、これらの同じ 結合を利用して蛋白質および酵素、核酸並びに脂質を含む種々の標的構造と相互 作用可能な官能基を上部に有する線状および環化されたオリゴマー化合物を製造 でき ることを今回見いだした。 発明の目的 本発明の一つの目的は、診断、研究、および治療用途のためのオリゴマー化合 物を提供することである。 本発明の他の目的は、官能基が単量体単位の窒素原子を介してオリゴマー化合 物の単量体単位の少なくとも一部と結合されているオリゴマー化合物を提供する ことである。 本発明のさらに他の目的は、オリゴマー化合物のライブラリーの組み合わせ合 成方法を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、組み合わされた化合物のライブラリーを提供する ことである。 これらのおよび他の目的は当技術の専門家にはこの明細書および添付された請 求の範囲の検討から明白になるであろう。 発明の要旨 本発明は、蛋白質および酵素、核酸並びに脂質を含む種々の標的分子を模写、 調整または他の方法でそれらと相互作用する新規な化合物を提供する。ある態様 では、これらの化合物は標的分子との相互作用のための１つもしくはそれ以上の 選択された官能基を含有する。本発明の化合物の少なくとも一部は構造Ｉ： ［式中、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数 ２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有するエーテル、ポリ アルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキ ル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環であり、そしてここで置換基はヒド ロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、 ｎチオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしく はアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 ｋは０または１であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q− を有する基であり、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；共役分子であるか、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキ ニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは 硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄もしくは酸素 を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チ オール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮ Ｒ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジ ン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)；ナイト レート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル （ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル； ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ− アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（ Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキ シド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ− Ｓ）；シリル；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品；または水素 結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いは ＸおよびＴが、一緒になって、芳香族部分を形成する］ を有する。 本発明の好適な窒素保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、スルフェニル トリフェニルおよびフタロイル窒素保護基を含む。 本発明の化合物は一般的には、予め選択された二官能性シントンを上記の構造 を生成するのに有効な条件下で結合させることにより、製造される。ある態様で は、本発明の化合物は例えば第一シントン上のヒドラジン部分と第二シントン上 のアルデヒド部分との分子内還元的結合により製造される。他の態様では、本発 明の化合物は第一シントン上の炭素中心基と例えば第二シントン上のラジカル受 容体部分との結合により製造される。他の態様では、化合物は第一シントン上の 求核性部分が第二シントン上の脱離基を置換するような求核性アルキル化により 製造される。 本発明はさらに化合物のライブラリーにも関する。好適なライブラリーは、個 々のライブラリー員が構造： Ｎ(ＲN)−[(ＣＨ2)m−Ｑ−Ｎ(ＲN)]z−Ｎ(ＲN) ［式中、 ＱはＮ、Ｏまたは(ＣＨ2)mであり、 各々のＲNは文字群の一員であり、 ｍは１−５であり、そして ｚは２−１００である］ の化合物を含む化合物の組み合わせを含んでいる。 ライブラリー員のより好適な寸法範囲では、上記のｚは２−２５である。本発 明のさらに他の態様では、ｚは２−１０である。さらに好適な範囲はｚが２−５ である。 文字、すなわち上記の可変性ＲN、の第一の好適な群は、アリールまたは置換 されたアリール文字を含む。他の好適な文字群は、アミノ酸側鎖文字を含む。他 の好適な文字群は、脂肪族、置換された脂肪族、芳香族または置換された芳香族 文字を含む。 本発明の化合物のある種の好適なライブラリーでは、ライブラリーの個々の員 は構造： ＲX−(ＣＨφ)0-1−(ＣＨ2)0-5−(ＣＨφ)0-1−ＲY ［式中、 φは文字、つながれた文字またはＨであり、但し条件として、１つのφを有する 化合物ではφは文字またはつながれた文字であり、そして複数のφを有する化合 物では少なくとも１つのφは文字またはつながれた文字でありそして残りはＨ、 文字またはつながれた文宇であり、 ＲXはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 ＲYはＮ3、ＮＯ2、Ｎ−ｂｇ、ＯＮ−ｂｇ、ＮφＮ−ｂｇまたはＳＯ2Ｎ−ｂｇで あり、そして ｂｇは窒素保護基または固相担体である］ の中間体から誘導される結合された単位から製造される。 本発明の化合物の他の好適なライブラリーでは、ライブラリーの個々の員は構 造： Ｒ−(ＣＲ2Ｒ3)1-10−Ｒ4−ＮＲ6 ［式中、 Ｒはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 Ｒ2およびＲ3はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ ール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、アミノ酸のα−位置で見ら れるような部分、ハロゲン、アミン、置換されたアミン類、ヒドロキシ、アルコ キシル、置換されたアルコキシル、ＳＨ、または置換されたチオアルコキシルで あり、 Ｒ4はＯ、ＣＨ2、ＣＲ2Ｒ3、ＮＨ、ＮＲ5またはＳＯ2であり、 Ｒ5はアルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであ り、そして Ｒ6はフタロイル、Ｈ2、Ｎ2、Ｏ2、Ｈアセチル、ジアセチル、メチレンアミノ、 またはアミノ保護基である］ の中間体から誘導される結合された単位から製造される。 図面の簡単な記述 本発明の多くの目的および利点は当技術の専門家には添付図面を参照すること によりさらに良く理解できることんであり、ここで 図１は本発明に従うヒドラジノ−結合された化合物の合成のための固体相および 溶液相方法を示し、 図２は本発明に従うアミノ−結合された化合物の合成のための固体相および溶液 相方法を示し、 図３は本発明に従うアミノ−結合された化合物の合成のための他の固体相および 溶液相方法を示し、 図４は本発明に従うヒドロキシルアミノ−結合された化合物の合 成のための固体相および溶液相方法を示し、 図５はラジカル結合方式による本発明に従うヒドロキシルアミノ−結合された化 合物の合成のための合成工程図を示し、 図６は本発明に従う二重、ヘアピン、ステム−ループ、および環式ヒドロキシル アミン−結合された化合物の合成のための固体相方法を示し、 図７は本発明に従う二重、ヘアピン、ステム−ループ、および環式アミン−結合 された化合物の合成のための固体相方法を示し、 図８は本発明に従う化合物のライブラリーの製造用のある種の中間化合物の合成 のための固体相および溶液方法を示し、 図９は本発明に従う化合物のライブラリーを製造するための合成の第一工程用の 固体相および溶液方法を示し、 図１０は本発明に従う化合物のライブラリーを製造するための合成の第二工程用 の固体相および溶液方法を示し、 図１１は本発明に従う化合物のライブラリーを製造するための合成の第三工程用 の固体相および溶液方法を示し、 図１２は本発明に従う化合物のライブラリーを製造するための合成の第四工程用 の固体相および溶液方法を示し、 図１３は本発明に従う化合物のライブラリーを製造するための合成の第五工程用 の固体相および溶液方法を示す。 発明の詳細な記述 本発明の化合物は上記の構造Ｉにより示される。構造Ｉでは、２つの繰り返し 単位すなわち単量体単位が示されている。本発明の比較的高分子量の重合体状化 合物は、もちろん同じ構造の他の単量体単位を含む。単量体単位の各々は少なく とも１つの窒素原子を内部に含む。この窒素原子は、窒素原子を種々の部分の一 体 部分として含んでいる種々の部分の１つであることができる。そのような窒素を 基にした部分として好適なものは、アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンお よびスルホンアミド部分である。官能基、すなわち「文字（ｌｅｔｔｅｒ）」、 は窒素部分の窒素原子と共有結合して官能基の１点を特定の単量体単位のところ で加えることができる。このようにして官能化する時には、単量体単位の窒素原 子は第３級窒素であろう。或いは、特定の単量体単位は官能基の代わりに「零（ ｎｕｌｌ）」を含むかもしれない。ある場合には、これは窒素原子を第２級窒素 として有することにより行われ、すなわち上記の構造ＩにおいてＲＮはＨである 。 各々の単量体単位は、隣接する窒素原子の間を連結する「スパナー（ｓｐａｎ ｎｅｒ）」部分を含むことも考えられる。一緒になって、スパナー部分および窒 素原子がオリゴマー骨格の中で共有結合する。このようにして、スパナー基は本 質的にその性質は二官能性でありそして窒素原子と交互になって突出した１つも しくはそれ以上の官能基を含む骨格を形成する。骨格は線状であってもよくまた はそれは逆に環化して環式の重合体状化合物を形成してもよい。ある概念におい て「窒素原子」および「スパナー基」をそして他の概念において窒素を含有する 部分を述べる際には、窒素を基にした部分のある種の原子、例えばヒドロキシル アミノ基の酸素原子またはヒドラジノ基の第２窒素、は記述上の目的のためには 第１の場合には窒素を基にした部分の一部でありそして第２の場合にはスパナー 基の一部であることは理解されよう。 骨格の窒素原子は、スパナー基により一緒に結合される他に、本発明のオリゴ マー化合物に対して「官能性」を与える官能基を連結するための主要部位として も作用する。これらの官能基を変えることにより、本発明の化合物に多様性が加 えられる。それら が本発明のオリゴマー化合物の端部に置かれるかまたはそれらが上部に「零」基 を有する時を除いて、窒素原子はその性質において３価であり、すなわちそれら は少なくとも２つのスパナー基（各側に１つ）および１つの官能基と結合される 。本発明の好適な態様では、２−約１００個のそのようなスパナー基が存在する であろう。本発明のさらに他の好適な態様では、２−２５個のそのようなスパナ ー基が存在するであろう。さらに好適な範囲は２−５個のそのような基である。 オリゴマー構造中で骨格の窒素原子を一緒に結合する他に、特定のスパナー基 は上部に官能基を加えることもできる。このようにして官能基を骨格の窒素原子 の上に、スパナー基の上に、または窒素原子とスパナー基の両者の上に置くこと ができる。官能基は骨格の窒素原子にまたはスパナー基に介在するつなぎ剤を用 いてまたは用いずに付着される。 本発明のこれらのオリゴマー化合物に付いている官能基は特定の相互作用性質 をオリゴマー化合物に与える種々の構造であってよい。これらの官能基は少なく とも下記のタイプの相互作用を行うことができる：水素−結合供与体および受容 体、イオン性、極性、疎水性、芳香族、電子供与体および受容体、ｐｉ結合粘着 または金属結合。 官能基は「文字」とも称される。そのような語句の使用は、本発明の化合物の 単量体単位上の異なる基がアルファベット文字−すなわち「文字」という語と同 様な配列（予め決められているかまたは無作為の選択による）の中に配されるこ とを反映している。これらの文字は「反応性」であってもまたは「非反応性」で あってもよい。反応性とは、それらが標的分子と（必ずしも必要でないが予め決 めることができる）同じ方法で相互作用することを意 味する。非反応性とは、それらが主として標的分子と相互作用しないように設計 されていることを意味し、そして実際にはそれらは標的分子と相互作用するかも しれないが、非反応性部分の主な目的は吸収、分配、代謝または同定実施の如き 他の性質を分子に与えることであるが必ずしも限定されるものではない。 本発明に従う官能基の第一の好適な群は、芳香族部分および置換された芳香族 部分、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（Ｓ Ｈ）、ケト（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、アミド（ＣＯＮＲ）、エー テル類、チオエーテル類、アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）、グアニジン（ＮＨＣ (＝ＮＨ)ＮＲＲ）、グタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)、ナイトレート（ＯＮ Ｏ2）、ニトロ（ＮＯ2）、ニトリル（ＣＮ）、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、 トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アル キル、Ｎ−ジアルキル、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アラルキル、ＮＨ−アラルキル、 アミノ（ＮＨ2）、アジド（Ｎ3）、ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）、ヒドロキシルア ミノ（ＯＮＨ2）、スルホキシド（ＳＯ）、スルホン（ＳＯ2）、スルフィド（Ｓ −）、ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）、シリル、複素環式、脂環式、炭素環式、共役基 および金属配位金属を含むがそれらに限定されない。好適な置換基は、置換され たおよび未置換の炭素数６−２０のアリールおよびアラルキル、ハロゲン、アル コール類およびエーテル類（ＯＲ）、チオール類およびチオエーテル類（ＳＲ） 、アミン類（ＮＲＲ）、アミジン類［Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ］、グアニジン類［ＮＨ Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ］、アルデヒド類（ＣＨ＝Ｏ）、酸類［Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ］、エス テル類［Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ］、アミド類［Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＲ］、グリシン［ＣＨ(ＮＨ2 )(Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ］、プリンおよびピリミジン複素環を含む。 本発明のさらに好適な態様では、本発明の実施における使用に適する文字とし て使用される反応性官能基は置換されたもしくは未置換の複素環式化合物、例え は置換されたもしくは未置換の複素環式アルキル類；アミノを含有する基、例え ば複素環式アルキルアミン類、ポリアルキルアミン類、イミダゾール類、イミダ ゾールアミド類、アルキルイミダゾール類；置換されたもしくは未置換のアルデ ヒト類；置換されたもしくは未置換の酸類；置換されたもしくは未置換のアミド 類；置換されたもしくは未置換のケトン類；置換されたもしくは未置換のエーテ ル類；置換されたもしくは未置換のエステル類；置換されたもしくは未置換の炭 素数約６−約２０のアラルキルアミノ、置換されたもしくは未置換の炭素数約６ −約２０のアミノアラルキルアミノ、アルキルオキシアリール化合物、またはア リルオキシアリール化合物を含むがそれらに限定されない。 官能基または文字は骨格の窒素原子にまたはスパナー基に、介在するつなぎ剤 ありまたはなしで、付着する。本発明の概念で使用されるつなぎ剤は、骨格の窒 素原子に対するまたはスパナー共有に対する共有結合用の第一端部および文字を 結合できる第二端部を有する２価の基である。そのようなつなぎ剤を使用して「 文字」を骨格に関して空間に配置するかまたは文字を骨格の窒素原子に結合させ ることができ、ここで文字自身は骨格の窒素と共有結合できる活性部分を含んで いない。つなぎ剤として有用な化合物の特に好適な群は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、 Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしく はアルケニル、複素環類、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは 硫黄原子を有するエーテル、ポリアルキルグリコール類およびＣ7−Ｃ14アラル キル基を含むがそれらに限定されない。 本発明のアミン官能基は、第１級および第２級アミン類並びに「遮蔽されたア ミン類」、例えばフタルイミド、を含む上記のアルキル、アルケニルおよびアリ ール基の全てのアミン類である。本発明のアミン類はポリアルキルアミノ化合物 およびアミノアルキルアミン類、例えばアミノプロピルアミン類および他の複素 環式アルキルアミン類、例えばイミダゾール−１,２,または４−イル−プロピル アミンを含むことも意味する。 本発明を実施するために適する他の反応性官能基は、チオール（ＳＨ）、アル デヒド（Ｃ＝Ｏ）、またはアルコール（ＯＨ）官能基を含むが、それらに限定さ れない。 官能基として適する窒素複素環を含む他の複素環は、イミダゾール、ピロール 、ピラゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、α−カルボリン、カルバゾー ル、フェノチアジン、フェノキサジン、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジ ン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン基を含むが、それらに限定されな い。窒素複素環のさらに好適な群は、イミダゾール、ピロール、およびカルバゾ ール基を含む。イミダゾール基が特に好ましい。 他の好適な複素環は、プリン類およびピリミジン類を含む。官能基としての使 用に適するプリン類およびピリミジン類は、アデニン、グアニン、シトシン、ウ リジン、およびチミン、並びに他の合成および天然核塩基、例えばキサンチン、 ハイポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチル および他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他の アルキル誘導体、５−ハロウラシルおよびシトシン、６−アゾウラシル、シトシ ンおよびチミン、５−ウラシル（疑似ウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ 、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシルおよび他の８−置換されたア デニン 類およびグアニン類、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換されたウラシ ル類およびシトシン類、７−メチルグアニンを含む。他のプリン類およびピリミ ジン類は、米国特許第３,６８７,８０８に開示されているもの、Concise Encycl opedia Of Polymer Science And Engineering，pages 858-859，Kroschwitz，J. I.，ed．John Wiley & Sons，1990に開示されているもの、およびEnglisch，et al.，Angewandte Chemie，International Edition 1991，30，613により開示さ れているものを含む。 この明細書のためには、本発明の概念においてそして上記の構造Ｉに関して、 アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、ブ チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル 、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタ デシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルおよび他の高級炭素アルキル基 を含む置換されたおよび未置換の直鎖状、分枝鎖状、および脂環式の炭化水素類 を含むが、それらに限定されない。他の例は、２−メチルプロピル、２−メチル −４−エチルブチル、２,４−ジエチルプロピル、３−プロピルブチル、２,８− ジブチルデシル、６,６−ジメチルオクチル、６−プロピル−６−ブチルオクチ ル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−エチル ヘキシルおよび他の分枝鎖状の基、アリル、クロチル、プロパルギル、２−ペン テニルおよびｐｉ結合を含有する他の不飽和基、シクロヘキサン、シクロペンタ ン、アダマンタン並びに他の脂環式基、３−ペンテン−２−オン、３−メチル− ２−ブタノール、２−シアノオクチル、３−メトキシ−４−ヘプタナル、３−ニ トロブチル、４−イソプロポキシドデシル、４−アジド−２−ニトロデシル、５ −メルカプトノニル、４−ア ミノ−１−ペンテニル並びに他の置換された基を含む。 さらに、本発明の概念では、直鎖状化合物は開鎖化合物、例えばアルキル、ア ルケニル、またはアルキニル化合物を含む脂肪族化合物を意味し、ここで使用さ れる低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルは炭素数約１−約６のヒドロ カルビル化合物を含むが、それらに限定されない。ここで使用される分枝鎖状化 合物は、直鎖の炭素原子と結合された他の直鎖または分枝鎖を有する直鎖化合物 、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、を含む。ここで使用される環式化 合物は、閉鎖化合物、すなわち炭素原子環、例えば環式脂肪族または芳香族化合 物を称する。直鎖、分枝鎖、または環式化合物は内部で中断されていてもよい（ すなわち、アルキルアルコキシまたは複素環式化合物）。本発明の概念では、内 部で中断されているとは炭素鎖が例えばＯ、Ｎ、またはＳの如きヘテロ原子で中 断されていてもよいことを意味するが、希望により炭素鎖はヘテロ原子を有して いなくてもよい。 この明細書のためには、本発明の概念においてそして上記の構造Ｉに関して、 アリール基は置換されたおよび未置換の芳香族ヒドロカルビル基を含むが、それ らに限定されない。アラルキル基はアリールおよびアルキル官能基の両者、例え ばベンジルおよびキシリル基、を有する基を含むが、それらに限定されない。好 適なアリールおよびアラルキル基は、フェニル、ベンジル、キシリル、ナフチル 、トリル、ピレニル、アントラシル、アズリル、フェネチル、シンナミル、ベン ズヒドリル、およびメシチルを含むが、それらに限定されない。これらは置換さ れていてもまたは未置換であってもよい。置換されているなら、置換は骨格また は骨格と連結しているつなぎ剤に対する置換されたアリールまたはアラルキル化 合物の結合点に関してメタであることが特に好ましく、 その理由はそのようなメタ置換は骨格またはつなぎ剤に芳香族部分を結合させる ために使用される反応性官能基から置換基の電子的効果を単離させるからである 。 上記のような化合物は置換されていてもまたは未置換であってもよい。本発明 の概念では、置換されたまたは未置換とは、化合物が例えばその化合物中の１つ もしくはそれ以上の水素原子の置換において種々の置換基のうちのいずれか１つ を有していてもよくまたは置換基を有していなくてもよいことを意味する。置換 用に典型的な置換機は例えばヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジル 、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、 アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基による置換を含むが、それらに限 定されない。 本発明に従う金属配位基は、ヒドロキサム酸、カテコールアミド、アセチルア セトン、２,２′−ビピリジン、１,１０−フェナントロリン、二酢酸、ピリジン 、−２−カルボキサミド、イソアルキルジアミン、チオカルバメート、オキサレ ート、グリシル、ヒスチジルおよびテルピリジルを含むが、それらに限定されな い。他の金属配位基も知られており、例えばMellor，D.P.，Chemistry of Chela tion and Chelating Agents in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Section 70，The Chelation of Heavy Metals，Levine，W.G ．Ed.，Pergamon Press，Elmford，N.Y.，1979を参照のこと。 文字として使用される非−反応性官能基、例えば薬力学的性質を強める基は、 吸収を改良し、酵素もしくは化学的変性に対する耐性を強め、および／または標 的分子との配列−特異的相互作用を強める基を含む。非−反応性官能基は本発明 の概念では薬物動力学的性質を強めることもでき、そのような基は吸収、分配、 代 謝または排泄を改良する。非−反応性官能基は、アルキル鎖、ポリアミン類、エ チレングリコール類、ステロイド類、ポリアミド類、アミノアルキル鎖、両親媒 性部分、リポーター基付着点、および上記の付着用好適部位のいずれかと付着さ れたインターカレーターを含むが、それらに限定されない。 本発明の共役基は、インターカレーター、リポーター分子、ポリアミン類、ポ リアミド類、ポリエチレングリコール類、ポリエーテル類、オリゴマーの薬力学 的性質を強化する基、およびオリゴマーの薬物動力学的性質を強化する基を含む が、それらに限定されない。典型的な共役基は、ＰＥＧ基、コレステロール類、 燐脂質、ビオチン、フェナトロリン、フェナジン、フェナントリジン、アントラ キノン、アクリジン、フルオレセイン類、ローダミン類、クマリン類および染料 を含む。 多数の官能基を本発明の化合物の中に保護された形態で加えそして引き続き脱 保護して最終的な所望する化合物を生成することができる。一般的には、保護基 は化学的官能基を特定の反応条件に対して不活性にさせ、そして分子の残部を実 質的に損傷を与えずに分子中の該官能基に付加し且つそこから除去することがで きる。例えば、Green and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d edition，John Wiley & Sons，New York，1991を参照のこと。例えば、アミノ 基はフタルイミド基としてまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ Ｃ）基として保護することができ、そしてカルボキシル基はアセチル基として保 護することができる。代表的なヒドロキシル保護基はBeaucate，et al.，Tetrah edron 1992，48，2223に記載されている。好適なヒドロキシル保護基は酸−不安 定性であり、例えばトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、ト リメトキシトリチル、 ９−フェニルキサンチン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）および９−(ｐ−メトキシフ ェニル)キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。 本発明に従う固体担体は、調節小孔ガラス（ＣＰＧ）、オキサリル−調節小孔 ガラス（例えば、Alul，et al.，Nucleic Acids Research 1991，19，1527参照 ）、アミノポリエチレングリコール誘導化担体であるTentaGel Support（例えば 、Wright，et al.，Tetrahedron Letters 1993，34，3373参照）またはポリスチ レン／ジビニルベンゼンの共重合体であるPorosを含む。 本発明のオリゴマー化合物は予め決められたまたは無作為の文字の配列で合成 することができる。従って、ある好適な態様では、文字の配列は予め決められた 配列である。他の好適な態様では、文字の配列は無作為である。さらに他の好適 な態様では、配列を固定と無作為の間で調整する。例えば、上記のＳＵＲＦ方式 の如きある種の組み合わせ方式では、これは特に有用である。 本発明の他の利点は、文字の配列における多様性の他にまたはそれの代わりに スパナー単位の非対称性配列を有するオリゴマー化合物を合成する能力である。 断らない限り、スパナー単位はオリゴマー構造内で変えることもできる。これは 、実際にスパナー単位として加えられる異なる化合物を使用することにより、容 易に行われる。 本発明の化合物を合成する一つの好適な方法は溶液相合成による。本発明の化 合物を合成する他の好適な方法は固体相合成である。 後者はそれらの各々の単量体単位、単量体単位の骨格の窒素原子または単量体 単位のスパナー基に付着する。このようにしてこれらの官能基が生ずるオリゴマ ー化合物に多種の性質（多様性）を与える。そのような多様性は、水素−結合供 与体および受容体、 イオン性部分、極性部分、疎水性部分、芳香族中心、電子−供与体および受容体 、ｐｊ結合粘着並びに金属結合を含む。一緒になって、個々の繰り返し単位の性 質が観察されるオリゴマーの独自性に寄与する。従って、そのようなオリゴマー のライブラリーは種々様々な性質、すなわち「多様性」、を有するであろう。ま とめると、オリゴマーを形成する繰り返し単位の性質がそのようなオリゴマーの 独自性に寄与し、そしてそれに対して蛋白質、脂質、細胞、酵素または核酸標的 部位との相互作用に関してある種の特性を与える。 本発明のオリゴマー化合物は予め選択された配列または組み合わせ方式により 決められる配列のいずれかを有するように製造できる。一つの有用な組み合わせ 方式は上記のＳＵＲＦ方式であり、それは１９９１年８月２３日に出願された米 国特許出願番号７４９,０００および１９９２年８月２１日に出願されたＰＣＴ 出願ＵＳ９２／０７１２１に開示および特許請求されており、それらの両者は本 出願と共に譲渡されている。これらの出願の全ての開示はここでは引用すること により本発明の内容となる。 ＳＵＲＦ方式の例は、以下の表Ｉに示されている２′−Ｏ−メチルオリゴヌク レオチドライブラリー（Ecker et．al.，同上参照）である。表Ｉは、ＲＮＡヘ アピンとの結合用の２′−Ｏ−メチルオリゴヌクレオチドの選択を記載している 。ＫD、すなわち結合定数、はゲルシフトにより決められた。「Ｘ」は変動する 位置を示すために使用され、そして下線はＳＵＲＦ方式の連続的な反復中に固定 される位置を示すために使用される。 このＳＵＲＦ方式は、単量体単位としてホスホジエステル類またはホスオロチ オエート類の如き天然産出ヌクレオチド類を使用するもの以外は、ライブラリー 用にこれまで使用されていない。他の組み合わせ方式は単量体単位としてアミノ 酸を使用するライブラリー用だけにこれまで使用されている。 本発明の一つの利点は、簡単な設計の繰り返し単位が多数の化合物に関するふ るいわけ機構を有する合理的な薬品設計を可能にすることである。これは本発明 の化合物を例えばＳＵＲＦ方式の如き組み合わせ技術において使用することによ り行われる。 本発明のオリゴマー化合物は診断、治療において、並びに研究試薬および器具 として使用することができる。それらは適当な薬剤的に許容可能な希釈剤または 担体を含むことにより薬剤組成物の中で使用することができる。好適な態様では 、本発明の化合物は例えばホスホリパーゼＡ2の如き酵素の抑制剤として；例え ばウイルス、ミコバクテリア、バクテリア（グラム陰性およびグラム陽性）、原 生動物および寄生体の如き病原体の抑制剤として；例えばＰＤＧＦ（血小板誘導 化成長因子）、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）、ＩＬ−６および補体性Ｃ５A の如き配位子−受容体相互作用の抑制剤として；例えばｐ５０（ＮＦkappaＢ蛋 白質）およびｆｏｓ／ｊｕｎの如き転写因子を含む蛋白質／蛋白質相互作用の抑 制剤として；並びに（例えばＩＬ１−β、ＴＮＦおよびＬＰＳの如き誘導剤を使 用する）ＩＣＡＭ誘導を含む細胞を基にした相互作用の抑制のために作用する。 他の好適な態様では、本発明の化合物は上記の生物学的物体の各々に関して診断 試薬、並びに検定における試薬およびプローブとして使用される。 本発明の化合物は一般的には、予め選択された二官能性シントンを構造Ｉを有 する化合物を生成するのに有効な条件下で結合させることにより、製造される。 ある態様では、本発明の化合物は分子内還元的結合により製造される。ある態様 では、本発明の化合物は分子内ラジカル付加結合により製造される。他の態様で は、化合物は求核性置換により製造される。これらの態様の各々において、生じ た結合中の遊離アミノ基はさらに官能化することがで きる。例えば、求核性アミノ基を構造ＲL−Ｔ−Ｌを有する基と反応させること ができ、それによりＲL脱離基を置換しそして共有−Ｎ−Ｔ−Ｌ結合を生成する 。 還元的結合方法では、構造IIIおよびIV： ［式中、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN2が 、一緒になって、アミン保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN 2 が、一緒になって、カルボニル保護基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環であり、そしてここ で置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニト ロ、チオール、ｎチオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アル ケニル、もしくはアルキニル基である］ を有するシントンを結合させることにより構造Ｉを有する化合物が製造される。 ラジカル付加反応は二段階に分割することができる。第一段階は最初の基の生 成を含み、それは所望する反応を受ける。第二段階は例えば橋かけ結合の如き妨 害的な望ましくない反応が発生する前の反応からのラジカルの除去を含む。 ある態様では、ＲBがラジカル生成基である構造Ｖを有する供与体シントンお よび構造VIを有する受容体シントンを準備し、炭素中心基を−ＣＨ2−ＲB位置で 生成し、そして次にラジカル−担持供与体シントンＶを受容体シントンVIと反応 させることにより分子内結合を生成することにより、本発明の化合物は製造され る。本発明に従うラジカル生成剤は、Ｉ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｈ5、Ｓｅ−Ｃ6Ｈ5、 ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｆ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｃｌ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(２,４,６−Ｃ6Ｃｌ3 )、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｃｌ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｍｅ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(ｐ−ＣＨ4Ｆ)、ビス −ジメチルグリオキシマト−ピリジンコバルト、ＯＣ(Ｓ)Ｃ6Ｈ5、ＯＣ(Ｓ)ＳＣ Ｈ3、ＯＣ(Ｓ)−イミダゾール、およびＯＣ(Ｏ)Ｏ−ピリジン−２−チオンを含 む。 求核性置換（アルキル化）は、脱離基を置換しそして以上で同定された結合を 生成するのに有効な条件下で脱離基ＲLを担持する第１シントンVIIを求核性窒素 部分を担持する第２シントンVIIIと反応させることを含む。 本発明に従う脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ｐ−(２,４−ジニ トロアニリノ)ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル（ メシレート）、ｐ−メチルベンゼンスルホニル（トシレート）、ｐ−ブロモベン ゼンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）、トリクロロ アセトイミデート、アシルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル、 イミダゾールスルホニル、および２,４,６−トリクロロフェニル基を含む。 本発明の結合は、ホルミル−誘導化された化合物（例えば、構造III）を上流 シントンとしてそしてアミノ−誘導化された化合物（例えば、構造IV）を下流シ ントンとして選択することにより生成することができる。 例えば構造IIIの如きホルミル−末端化合物は数種の合成方法により製造でき る。一つの好適な方法は対応するキサンテート−末端化合物のラジカル反応を利 用する。キサンテート化合物をトルエン中で２,２′−アゾビスイソブチリロニ トリル（ＡＩＢＮ）、およびトリブチル錫スチレンで処理する。引き続き、スチ レン誘導体をヒドロキシル化しそして分解してホルミル基を得る。一方では、ホ ルミル−末端化合物をシアノ−末端化合物から当技術で既知の技術により合成す ることもできる。末端ホルミル基は容易な方法で、例えば、ｏ−メチルアミノ− ベンゼンチオールを保護基として使用して、保護することができる。ホルミル保 護基は硝酸銀酸化で脱保護することができる。 ホルミル−末端化合物の他の製造方法は末端ヒドロキシル基の トシル化を使用し、それはヨウ素化およびその後のＤＭＳＯ中でのＫＣＮを用い るシアノ化でニトリルを与えるであろう。ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いる還元で所望す るホルミル−末端化合物を与える。さらに他の方法では、末端Ｃ＝Ｃ結合をＯｓ Ｏ4用いて酸化しそして生じたジオールのＮａＩＯ4を用いる分解で所望するホル ミル官能基を与える。 例えば構造IV（Ｑ＝Ｏ）を有するもののようなヒドロキシルアミノ末端化合物 は、対応するヒドロキシル化合物をミツノブ条件下でＮ−ヒドロキシフタルイミ ド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理して Ｏ−フタルイミド誘導体を与えることにより、製造することができる。遊離ヒド ロキシルアミノ化合物はＯ−フタルイミド誘導体のヒドラジノ分解により定量的 収率で生成することができる。 例えば構造IV（Ｑ＝ＮＨ）を有するもののようなヒドラジノ−末端化合物は、 ヒドロキシル−末端化合物をピリジン中で塩化トシルで処理してＯ−トシレート 誘導体を与えることにより、製造することができる。Ｏ−トシレートを用いるベ ンジルカルバジドの処理がベンジルカルバジド誘導体を与え、それが水素化で還 元的結合用の遊離ヒドラジノ部分を与える。 例えば構造IV（Ｑ＝ＣＨ2）を有するもののようなアミノ−末端化合物は、対 応するヒドロキシル−末端化合物をHata，et al.，J．Chem．Soc．Perkin 1 198 0，306の工程に従いＰｈ3Ｐ、ＣＢｒ4およびＬＩＮ3で処理して末端アジドを与 えることにより、合成することができる。水素化トリブチル錫を用いるアジド基 の還元で、所望するアミノ官能基を与える。 構造IIIおよびIVの結合を次に行って、イミンまたはオキシム結合を有する二 量体単位を得る。この結合を次にその場でＮａＣ ＮＢＨ3を用いて還元して、−Ｃ−Ｎ−結合単位を与える。 均一な骨格結合を含有するオリゴマーは、ＣＰＧ−固体担体および例えばPerk in Elmer Applied Biosystems Inc．380Bおよび394並びにMilligen/Biosearch 7 500および8800sの如き標準的合成機械を使用して合成することができる。最初の 単量体を、適当なリンカーを介して、例えば調節小孔ガラスまたはポリスチレン ビーズの如き固体担体に付着させる。配列特定順序で、各々の新しい単量体（例 えば構造IIIまたはIV）を手動操作によりまたは自動化合成器システムにより付 着させる。メチレンヒドラジン結合（Ｑ＝Ｎ）の場合には、繰り返しヌクレオチ ド単位は二つの一般的なタイプ、すなわち一端に保護されたアルデヒド官能基を 有し且つ反対側端部にＣ−ヒドラジノメチル基を有する線状構造、または末端ヒ ドラジノ基および保護されたＣ−ホルミル基を有する構造、であることができる 。各場合とも、その後の塩基を加えるための各サイクルに関して繰り返される条 件は、末端アルデヒド保護基を除去するための酸洗浄、それぞれのヒドラゾン連 結を生成するための次の分子とメチレンヒドラジノ基との付加、並びに所望する メチレン−ヒドラジン結合されたＣＰＧ−またはポリスチレン−結合された構造 を与えるための種々の試薬のいずれかを用いる還元である。一つのそのような有 用な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムである。 好適な方法は図１に示されている。この方法は保護されたアルデヒドまたはア ルデヒド前駆体をその末端部に有する固体担体を使用する。末端アルデヒドは種 々の基、例えばGreene and WutsによりProtective Groups in Organic Synthesi s，John Wiley & Sons，Inc.，1991，pp 175-223に記載されているもので適当に 保護することができる。一つの好適な方法では、アルデヒド基 はＮ,Ｎ′−ジフェニルイミダゾリジンで保護され、それはGiannis，et al.，Te trahedron 1988，44，7177により記載されているように水性ＨＣｌを用いて分解 することができる。２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾ−チアゾールがアルデヒド 官能基用のさらに他の好適な保護基でありそしてそれはＡｇＮＯ3により中性ｐ Ｈにおいて分解される（例えば、Trapani，et．al.，Synthesis 1988，84参照） 。より好適には、末端ビニル基はＯｓＯ4で酸化されそしてＮａＩＯ4を用いて分 解されて遊離アルデヒド基を生成する。 保護されたアルデヒド基を一端（保護された結合端部）にそしてヒドラジノ基 を反対側端部（反応性結合端部）に有する二官能性シントンを酸性条件下で固体 担体に付着した線状アルデヒドと結合させることができる。中間体であるヒドラ ゾンを次にＮａＢＨ3ＣＮを用いて還元して固体担体に付着したヒドラジン結合 を得る。 引き続き、適当なハロゲン化物またはアルデヒドを介するヒドラジノ部分のビ スアルキル化で、固体担体と結合されたＮ,Ｎ−置換されたヒドラジンを与える 。その後に、酸性条件下での二官能性シントンの添加、還元、およびヒドラジン 部分のアルキル化により、このサイクルを繰り返して１つもしくはそれ以上の置 換されたヒドラジノ結合により連結された所望する配列の重合体分子を生成する ことができる。本発明のある好適な態様では、結合用に使用される最後の単位は そのような分子に水溶性を与えるイオン性結合を有することができる。 一つの好適な方法は固体担体に付着したアルデヒド−保護されたシントンを使 用する。付着はR.T PonによりProtocols For Oligonucleotides And Analogs，C hapte 24，Agrawal，S.，ed.， Humana Press，Totowa，NJ，1993に記載されているような標準的工程により行う ことができる。 変法として、置換されたヒドラジノ結合された線状分子の溶液相合成を例えば 図１に示されているようなヒドロキシル保護されたシントン（Ｒｚ＝ヒドロキシ ル保護基または固体担体）を介してｔ−ブチルジフェニルシリル基を使用して行 うことができる。 Ｎ−置換されたヒドロキシルアミン結合された線状分子の他の合成方法は図４ に記載されている（ＬS＝固体担体に付着したリンカー、または保護基、例えば ｔ−ブチルジフェニルシリル）。この方法も、その末端部にＯ−フタルイミド基 を有する線状分子が付着している固体担体を使用する。結合端部にアルデヒド官 能基をそして成長端部にＯ−フタルイミド基を有する他の二官能性単位を中間ブ ロックとして繰り返しサイクルを介して使用する。重合体構造の合成は、フタル イミド基よりむしろヒドロキシル保護基を担持する末端単位の使用により、停止 することができる。多種のヒドロキシル保護基を本発明の方法において使用する ことができる。一般的には、保護基は特定の反応条件に対して不活性である化学 的官能性を与え、そして分子の残部を実質的に損傷させずに分子内の該官能基の 付加しそしてそこから除去することができる。代表的な保護基はBeaucage，et a l.，Tetrahedron 1992，48，2223により記載されている。 担体と付着したＯ−フタルイミド基をメチルヒドラジンを用いてヒドラジノ分 解して、反応性Ｏ−アミノ基を生成する。生じた二官能性単位の酸触媒作用を受 ける結合が、オキシム結合された担体を与える。オキシム結合をＮａＢＨ3ＣＮ ／酢酸を用いて還元してヒドロキンルアミノ結合を生成し、それを次に適当な官 能 基を用いてアルキル化する。或いは、結合された単位をメチルヒドラジンで処理 しそして所望する長さのオリゴマーが得られるまで二官能性単位との結合を繰り 返す。このようにして作成された複数のオキシム結合を一段階でＮａＢＨ3ＣＮ ／酢酸を用いて還元して遊離Ｏ−アミノ基を作成し、それをさらに適当な官能基 で均一に置換することもできる。 同様な方法で、置換されたヒドロキシルアミノ結合により連結されたそのよう な重合体分子の溶液相合成は、ヒドロキシル保護された分子で出発して、結合／ 還元／アルキル化ヒドラジノ分解段階を順番に使用する。 本発明のラジカル−基礎方法は「非鎖」方法を含む。非鎖方法では、ラジカル を化学量論的結合等方性分解により生成しそして選択的なラジカル−ラジカル結 合により捕獲する。ビス(トリメチルスタニル)ベンゾピナコレートおよびビス( トリブチルスタニル)ベンゾピナコレート（例えば、Comprehensive Organic Syn thesis: Ed．by B.M．Trost & J. Fleming，Vol．4，pp 760参照）−−持続性ラ ジカル−−を使用してラジカル−ラジカル結合を促進させそして橋かけ結合を減 少させることができる。持続性ラジカルは拡散が調節された速度においてそれ自 身と反応しないものであると理解されよう。Hillgartner，et al.，Liebigs．An n．Chem．1975，586,は、熱分解（約８０℃）でピナコレートが等方性分解を受 けて予期された持統性ラジカル（Ｐｈ2Ｃ*ＯＳｎＭｅ3）を与え、それはベンゾ フェノンおよびトリメチルスタニル基（Ｍｅ3Ｓｎ*）と平衡状態にあることを開 示している。Ｍｅ3Ｓｎ*は例えば構造Ｖを有するヨード−末端化合物の如きラジ カル前駆体からヨウ素を吸引してラジカル−末端中間体を与えると信じられてい る。ラジカルが次に例えば構造VIの如きイミノ受容体 に付加して−Ｃ−Ｃ−Ｎ−結合を生成する。 高濃度では、最初のラジカルを付加前に結合により捕獲することができ、そし て低濃度では付加物ラジカルが再びテロマー化し始める。３モル当量過剰のピナ コレートがそのような結合に対して満足のいく結果を与えると信じられている。 ラジカル反応の効率は適当な溶媒中の試薬の濃度に非常に依存する。好適には、 反応混合物はベンゼン、ジクロロベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｔ−ブチルア ルコール、水、酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、またはそれ らの混合物を含有する。溶媒は約０．１−約０．４モル／リットルのラジカル前 駆体および受容体、好適には約０．１−約０．２モル／リットル、の組み合わせ 濃度を含有すべきである。約０．２モル／リットルのラジカル前駆体および受容 体を含有するベンゼン溶液を使用すると最良の結果が得られることが見いだされ た。 図５に例示されているように、受容体としてのオキシムエーテル３１とラジカ ル前駆体３３とのラジカル結合がビス(トリメチルスタニル)ベンゾピナコレート の存在下で還流ベンゼンの中で起きる。この反応はアルゴン下で行われそして精 製後に３５−５０％の単離された生成物の収率が得られる。このようにして得ら れたヒドロキシルアミノ結合を適当な官能基を用いてアルキル化することができ る。引き続き、ヒドロキシル基を脱保護しそしてミツノブ条件下でＮ−ヒドロキ シフタルイミドで処理してＯ−フタルイミド誘導体を生成する。後者の化合物の ヒドラジノ分解およびホルミル化で、分子の反応性端部にオキシムエーテル官能 基を与える。従って、ラジカル結合サイクルを高い化学選択性で繰り返して１つ もしくはそれ以上の置換されたヒドロキシルアミノ結合により結合されたオリゴ マーまたは重合体単位を生成するこ とができる。鎖延長は上記の方法の間のいずれかの点においてヒドロキシル官能 基のところでミツノブ反応を避けることにより停止させることができる。 所望する方法は本質的に、リンカーを介して担体と結合されたオキシム単位を 使用することにより、溶液から固体相に移すことができる。 ラジカル結合方式は図５に記載されているように二官能性単位を使用すること もできる。そのようにして、担体と結合されたオキシムと二官能性単位との間の 上記の条件下での結合がヒドロキシルアミノ結合された分子を与える。この化合 物を標準的方法でアルキル化してＮ−置換された分子を与えることができる。引 き続き、メチルヒドラジンを用いるフタルイミド基の脱保護で遊離Ｏ−アミノ基 を遊離させ、それがホルムアルデヒドを用いる処理で末端オキシムを与える。オ キシムをヨード誘導体との他の結合工程で使用することができる。この方法では 、結合前のミツノブ反応のために、合成はさらに簡便となる。所望する長さが得 られるまでジカル結合サイクルを必要に応じて頻繁に繰り返すことができる。延 長は一般的には図５に示されているように保護されたヒドロキシル基を担持する 最後の単位により停止させる。前記の工程は同様な方法で溶液相化学にも全く適 用することができる。 本発明のオリゴマー化合物の合成は図８−１３に示されている。これらのライ ブラリー中の個々の化合物種は組み合わせ方式により製造される。これらの図面 に示されているものは、本発明の化合物のライブラリーの合成用に使用される中 間体の製造およびこれらの中間体を使用するそのようなライブラリーの合成用の 組み合わせ方式である。 これらのライブラリーは窒素を基にした組み合わせライブラリーを生ずる一般 的工程により製造される。ライブラリーの活性種はＳＵＲＦデコンボリューショ ン工程を使用して決められる。溶液相および固体相合成の両者を使用してライブ ラリーを作成する。この明細書の実施例８はライブラリーを作成するために使用 される一般的な組み合わせ合成およびデコンボリューション工程を示している。 実施例９はライブラリーの溶液相および固体相合成の両者で使用される中間体の 合成を示している。化合物の全ライブラリーの作成およびＳＵＲＦデコンボリュ ーションによるそのような活性種の決定は実施例１０に示されている。実施例１ １は調節小孔ガラス担体、すなわちＣＰＧ、に対する付着用の固体相担体中間体 の活性化を示している。実施例１２は実施例１０に示されている溶液相方法と平 行する固体相方法での使用のためのＣＰＧ固体担体上への活性化された中間体の 付着を示している。ビーズ分割を溶液相合成の溶液分割で置換すること以外は、 固体相合成は溶液相合成と同じ方法で行われる。実施例１３は有機樹脂上への固 体相中間体の充填を示している。 実施例１０はシッフ塩基アルキル化によるライブラリーの製造を示すが、実施 例１４はハロゲン化物中間体を使用するアルキル化によるライブラリーの製造を 示す。実施例１５は酸ハロゲン化物中間体を使用するアシル化によるライブラリ ーの他の製造方法を示す。実施例１６は（スパナーまたはその一部を生成するた めの）「延長剤」の他の製造方法を示す。実施例１７および１８は他の「延長剤 」を示す。これらはそれぞれアミノ酸タイプおよびオキシアミン酸タイプである 。 図８−１３には、４つの文字と組み合わされた窒素１,４,９,１４,１９を有す る１,４,９,１４,１９−ペンタアザ−８,１２, １８−トリオキサノナデカンの合成および組み合わせが示されている。合計１０ ２４種の化合物が各々２５６種の４セットで製造される。４セットの線状ポリア ミン／オキシアミンである化合物１２２ａ−ｄが工程１で製造される。各々のセ ットは組み合わせ方法で、等量の文字で置換された、すなわち組み合わされた、 位置１−５（位置１および５は第１級窒素であり、位置２、３および４は第２級 オキシアミン窒素である）を有する。下記の構造は図８−１３で使用された位置 の数および名称の数並びにそれらの関連実施例を同定する。 H-N1-(CH2)2-N2-(CH2)3O-N3-(CH2)3O-N4-(CH2)3O-N5-H （位置の数） H-N1-(CH2)2-N4-(CH2)3O8-N9-(CH2)3O13-N14-(CH2)3O18N19-H （名称の数） 説明目的のためには、芳香族文字、特にベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｍ− ニトロベンジル、およびｍ−メトキシベンジル部分が文字として使用される。こ れらの文字用並びに複数の他のそのような文字用の前駆体化合物は種々の商業的 原料から商業的に入手できる。他の文字、例えばアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アミノ酸側鎖、核塩基なども同じ方法で使用される。図面に示されている ように、ライブラリー合成の完了時に、各セットは４つの文字のうちの既知の１ つでだけで置換された位置５（第１級オキシアミン窒素）を有する。説明目的の ために、図面に示されているように、固定するために選択される文字を最後の分 子の中に入れる。これはライブラリーの第一工程合成における固定用に選択され た。固定された１つの部位を有する５つの組み合わせ部位を有する説明用化合物 に関しては、反復性のデコンボリューション方法（ＳＵＲＦ）は最も活性である 分子を同定するために 行われる４回の連続的な合成工程を必要とする。各合成工程を行って選択された 位置を最後に固定される位置として固定することができる。他の位置選択方式を 採用すこともでき、例えば最初に選択された位置を固定することができる。説明 目的のために、工程３−６において最後の位置を固定するために、他の位置の組 み合わせおよび既知の位置の固定が完了するまで、酸不安定性スルフェニルトリ フェニルメチル部分を使用して指定された窒素原子を保護する。他の保護基を使 用することもできる。 線状ポリアミン／オキシアミンは２セットの連続的反応、すなわち第２級窒素 に対する文字の副単量体付加および副単量体化学法による組み合わせのための他 の第２級窒素を与える延長剤による鎖の延長（伸長）により製造される（第１段 階）。これらの連続的な反応セットを繰り返す目的は、他の反応性中心の存在下 で成長中の鎖に反応性第２級アミンを（組み合わせようとする次の位置で）遊離 ／提供すること並びにポリアミン／オキシアミン鎖中の分子の長さ（そしてその 結果として組み合わせ位置の数）を延長することである。 この特定の組み合わせ化学ライブラリーに関する重要な出発物質は１−(ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル)−９−フタロイル−１,４,９−トリアザ−８−オキ サ−デカン、すなわちｔ−Ｂｏｃ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ− フタロイル、１０６である。この同じ化合物は固体担体上での組み合わせ合成を 行うための重要な出発物質として使用することもできる。ＢＧ＝固体担体である もの、例えば、１−(ＢＧ)−９−フタロイル−１,４,９−トリアザ−８−オキサ −デカン、すなわちＢＧ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ−フタロイ ル、１０９、が示される。 溶液相合成用には、物質１０６は一端（位置１）で酸不安定性ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル基（ｔ−Ｂｏｃ）で保護され、そして末端オキシアミン（位置３ ）は塩基不安定性フタロイル基により保護される（希望により酸脱フタル化を行 うことができる）。内部第２級オキシアミン（位置２）を脱保護しそしてそれを 化合物１０６中で示されているように副単量体化学法用に利用できる。さらに、 スルフェニルトリフェニル保護基で保護されたその内部第２級アミンを有する１ ０６はデコンボニューションの後者の工程の製造において使用される。 塩基性化学法は三タイプの第３級窒素、すなわち第１級アミン、第１級オキシ アミン、および第２級オキシアミン、を使用し、それらの各々は適当な保護基で 保護される。説明目的のためには、これらの窒素を保護するために選択される保 護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、スルフェニルトリフェニルおよびフタロ イルである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびスルフェニル トリフェニル［Ｓ(Ｐｈ)3］部分は種々の酸条件により除去されそしてフタロイ ル都分は典型的にはヒドラジン類（塩基性条件）およびある種の酸条件を用いて 除去される。文字付加のためには、単量体および副単量体方式が利用される。副 単量体方式は第３級窒素の１つに対する文字中間体の付加を必要とする。これは 、「シッフ塩基還元的アルキル化」、例えばハロゲン化アルキルを用いるアルキ ル化、並びに酸、酸ハロゲン化物、エステル類などを用いるアミド結合生成を含 むがそれらに限定されない数種の化学法により行うことができる。 シッフ塩基還元的アルキル化は実施例９および１０に記載されている。ハロゲ ン化アラルキル化学法は実施例１４に記載されておりそしてアシル化化学法は実 施例１５に記載されている。副単 量体文字付加用に必要な部分は、アルデヒド類、ケトン類、第１級および第２級 ハロゲン化アルキル類、スルホネート類、トリフィレート類、ジアゾニウム塩、 酸、酸ハロゲン化物、エステル類などである。これらの同じ反応性部分を使用し てアルキルオキシフタルイミドまたは置換されたアルキルまたはフタルイミド（ 両者とも単量体および副単量体方式において）が付着されている時に鎖を延長す る。これらの反応用の出発物質は、種々の商業用化学供給業者から入手できる商 業用化学試薬である。それらは購入されたままでさらに精製せずに使用すること ができる。 組み合わせ用の５つの部位および４つの文字を有する例示オリゴマー化合物を 副単量体化学により処理して位置２を分割溶液工程により４つの文字と組み合わ せる。精製後に、必要なら、等モル量の異なる文字を担持する各々純粋な化合物 を一緒に混合して４つの文字と組み合わされた位置２を有する４つの化合物の混 合物を与える。 位置３を脱保護し（メチルヒドラジンを用いる脱フタロイル化）、その後、選 択された延長剤を用いる還元的アルキル化（シッフ塩基生成およびＮａＣＮＢＨ3 を用いるイミノ中間体の還元）を行う。図に示されているように、選択される 延長剤はＮ−(３−ヒドロキシプロピオンアルデヒド）フタルイミド、１０５、 すなわちＯＨＣ(ＣＨ2)2Ｏ−ＮＰｈｔｈである。アルデヒド類、ケトン類、ハロ ゲン化物、酸ハロゲン化物などを含む種々の他の延長剤も使用できる。好適な代 表的な延長剤は、 であり、ここでＰｈｔｈはフタルイミドであり、そしてφは文字（官能基）、つ ながれた文字またはＨであり、但し条件として１つのφを有する化合物ではφは 文字またはつながれた文字であり、そして複数のφを有する化合物では少なくと も１つのφは文字またはつながれた文字でありそして残りはＨ、他の文字または つながれた文字である。他の好適な代表的な延長剤は式： ＲX−(ＣＨφ)0-1−(ＣＨ2)0-5−(ＣＨφ)0-1−ＲY ［式中、 Ｐｈｔｈおよびφは以上で定義されている通りであり、 ＲXはＨＣＯ、ケトン、ハロゲン化物、ＣＯ−ハロゲン化物であり、そして ＲYはＮ3、ＮＯ2、ＮＰｐｈｔｈ、ＯＮＰｈｔｈ、ＮφＮＰｈｔｈおよびＳＯ2Ｎ Ｐｈｔｈである］ のものである。この場合、ハライドはＢｒ、ＣｌおよびＩである。 改質された延長剤により単量体方式による文字の付加が可能になる。一部が例 えば側鎖などの改質を含む他の好適群の延長剤は、構造： Ｒ−(ＣＲ2Ｒ3)1-10−Ｒ4−ＮＲ6 ［式中、 ＲはＯＨＣ−（アルデヒド類）、ＯＲ1Ｃ−（ケトン類）、ハロゲン、ＨＯ2Ｃ− 、およびハロゲン−ＣＯ−（酸ハロゲン化物）であり、 Ｒ2およびＲ3はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ ール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素 環、アミノ酸のα−位置で見られる部分、ハロゲン、アミン、置換されたアミン 、ヒドロキシ、アルコキシル類、置換されたアルコキシル類、ＳＨ、および置換 されたチオアルコキシル類であり、 Ｒ4はＯ、ＣＨ2、ＣＲ2Ｒ3、ＮＨ、ＮＲ5およびＳＯ2であり、 Ｒ5はアルキル、置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリールであ り、 Ｒ6はフタロイル、Ｈ2、Ｎ2、Ｏ2、Ｈアセチル、ジアセチル、メチレンアミノ、 またはアミノ保護基であり、そして ＣＲ2Ｒ3は炭素数が３もしくはそれ以上のＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよびそれらの種々の 酸化状態を含有する鎖である］ の化合物を含む。 延長剤との反応で、組み合わせの準備がなされた反応性第２級窒素を与える。 連続的な反応組が再び繰り返される。（組み合わせ部位の数に関して、分子の長 さに関して、所望する分子量に関して、など）所望する長さが得られるまで、こ れを続ける。実施例に示されているように、化合物１１７（組み合わせ用の４つ の部位を有する）をもう１回延長して組み合わせ用の５つの部位を与える。位置 １は酸条件を用いて遊離される。生じた第１級アミンを別個の４つの文字の各々 で処理する。この場合、中間イミノ（−ＣＨ＝Ｎ−）部分の還元は最終的段階ま で行われず、位置５をその後に各々の特定の文字で固定した時に明確な反応が可 能になる。この特定ライブラリー製造用の最後の反応セットが位置５に固定され た文字を与える。この場合、位置５は組み合わされておらず、それは４つの文字 の混合物ではない。ライブラリーの各々のセットは位置５に既知の文字を有する 。従って、４つのサブセットのライブラリー（化合物の混合物）が得られる。こ の方式 はＳＵＲＦデコンボリューション（反復性ふるいわけ）を利用する分割溶液方法 を使用する。 鎖の延長（伸長）が副単量体化学法により組み合わせ用の他の第２級窒素を与 える。これらの連続的な反応セットを繰り返す目的は、他の反応性中心の不存在 下における成長中の鎖内で反応性第２級アミン（組み合わせようとする次の位置 ）を遊離／提供すること、並びに延長剤によりポリアミン／オキシアミン鎖中で 分子の長さ（そしてその結果として組み合わせ位置の数）を延長することである 。オリゴマー化合物の長さを延長する他に、延長剤は反応性の基、例えばアルデ ヒド、および保護されたアミン、オキシアミン、または他の窒素種、の間の分子 中に置換された文字も有することができる。延長剤は、実施例１０の（アルデヒ ド類およびケトン類を用いる）シッフ塩基還元的アルキル化、実施例１４の（ハ ロゲン化アルキル類を用いる）アルキル化並びに実施例１５のアシル化およびそ の後のアミド結合の還元を含む種々の化学法を用いて使用することができる。延 長剤の種々のタイプおよび混合物を延長反応において使用することができる。 実施例１ 還元的結合 Ｉ.ヒドラジノ結合を介して結合されたオリゴマー分子の溶液相合成（図１） Ａ.「第一単位」である１−Ｏ−(ｔ−ブチルジフェニルシリル)−ブチルアルデ ヒド−１−オール、３（Ｒz＝ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｒ ＝１）の合成 ４−ペンテン−１−オール（１０ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリ ル（１２ミリモル）、イミダゾール（２５ミリモル）および乾燥ＤＭＦ（５０ｍ ｌ）の混合物を室温で１６時間に わたりアルゴン下で撹拌する。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）の中に注ぎそし て溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機層を水（２×２００ｍ ｌ）で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ4）。ＣＨ2Ｃｌ2層を濃縮してゴム状残 渣を与え、それがシリカゲルクロマトグラフィーによる精製でシリル化された４ −ペンテン−１−オールを与える。シリル化された化合物をＯｓＯ4（１ミリモ ル）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（２０ミリモル）を用いてジニチルエ ーテル（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の中で室温において１８時間酸化する 。ＮａＩＯ4（３０ミリモル）の水（２ｍｌ）中溶液を上記の溶液に加えそして 撹拌を１２時間続ける。水層をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、 そして一緒にした有機層の蒸発で粗製アルデヒド３を与える。 Ｂ.「二官能性単位」である４−ペンテン−１−ヒドラジン塩酸塩、８、および イミダゾリジン誘導体、５の合成 ピリジン中での塩化トシルを用いる４−ペンテン−１−オールの処理でトシル 化された６を与え、それが１９９３年３月３０日に出願された出願番号０８／０ ３９,９７９の実施例１に記載されているようなジメチルアセトアミド中でのカ ルバジン酸ベンジルを用いる処理でカルバジル誘導体７を与える。ＭｅＯＨ／Ｈ Ｃｌ中でのＰｄ／Ｃを用いる水素化で、標記化合物８を塩酸塩として与える。 ３のアルデヒド基をGiannis，et．al.，Tetrahedron 1988，44，7177の工程を 利用してＮ,Ｎ′−ジフェニルイミダゾリジン誘導体として保護して、４を与え る。引き続き、４をＢｕ4ＮＦ／ＴＨＦで処理して、シリル保護基を脱保護する 。後者の化合物のヒドロキシル基を上記の二段階工程によりヒドラジノ基に転換 さ せて標記化合物５を生成する。 Ｃ.「末端単位」である３−Ｏ−(ｔ−ブチルジフェニルシリル)−１−(ヒドラジ ン)−プロパノール塩酸塩（１１、Ｒz＝ＴＢＤＰＳ、ｒ＝１）の合成 プロパン−１,３−ジオールから、以上の実施例１（Ｉ）（Ｂ）に記載されて いる通りにして、塩化ｔ−ブチル−ジフェニルシリルを用いる選択的シリル化、 その後のカルバジン酸ベンジルを用いる処理および水素化により、標記化合物を 製造する。 Ｄ.「第一単位」および「二官能性単位」の溶液相結合 アルデヒド３およびヒドラジノ誘導体８を１９９３年３月３０日に出願された 出願番号０８／０３９,９７９の実施例３に記載されている通りにして乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ中で結合して、中間体ヒドラゾン９（ＬS＝ＣＨＯ） を与える。後者の生成物をＮａＢＨ3ＣＮ／ＡｃＯＨを用いて還元して、ヒドラ ジノ結合された分子１０（ＬS＝Ｎ,Ｎ′−ジフェニルイミダゾリジノ）を与える 。引き続き、１０をＮ１−メチルホルミルチミンを用いてビス−アルキル化して 、１２（ＲZ＝Ｈ、ＬS＝ＣＨ2ＯＨ、ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を生成する。 １２の反応性アルデヒド部分を酸処理により再生してＮ,Ｎ−ジフェニルイミ ダゾリジンに脱保護することができる。化合物５を化合物８の代わりに使用する なら、アルデヒド部分はＯＳＯ4酸化／末端ビニル部分（すなわち、ＬS＝ＣＨ＝ ＣＨ2）のＮａＩＯ4分割により再生することができる。このようにして、別の結 合工程を行い、その後に還元およびつなぎ剤またはつなぎ剤と新しい配位子を用 いるアルキル化を行う。この方法で、高分子の認識にとって重要な特徴である適 当な線状鎖により分離された種々の配位子を１つの分子上に置くことができる。 結合は例えば分子１１の如き末端単位を利用することによりいずれかの点で終 結させることもできる。この化合物はヒドラジノ端部を与えてアルデヒドと結合 するが、保護されたヒドロキシル基を担持しており、それを脱保護してヒドロキ シル部分を与える。 さらに、オリゴマー単位に対する比較的高い溶解度を与えるために、末端ヒド ロキシル基を介してホスフェートまたはホスホネート基を結合する方法を選択し てもよい。 II.ヒドラジノ結合により結合されたオリゴマー分子の自動化固体担体合成（図 １） Ａ.固体担体と結合された４−ペンテン−１−オールの合成 ４−ペンテン−１−オールを標準的処方（例えば、R.T．Pon in Protocols Fo r Oligonucleotides And Analogs，Chapter 24，Agrawal，S.，ed.，Humana Pre ss，Totowa，NJ，1993）に従いスクシニルリンカーを介してＣＰＧ上に結合させ る。ＣＰＧ結合された４−ペンテン−１−オール２（ＲZ＝ＣＰＧ、ｒ＝１）を ＯｓＯ4を用いて酸化し、そして生成物をＮａＩＯ4で処理して遊離アルデヒド基 を有する３を生成する。次に、例えば５の如き二官能性単位との還元的結合でＣ ＰＧ上に結合された１０を与える。その後の例えばクロロエタンの如きつなぎ剤 を用いるアルキル化で１２を与える。同様な方法で、酸を用いるイミダゾリドの 脱保護および他の二官能性単位との繰り返し結合により、分子の所望する長さが 得られるまで、ヒドラジノ結合されたオリゴマーの線状成長が可能になる。 前記の固体担体合成を例えば分子ライブラリーの再生および急速ふるいわけに おけるような自動機械すなわち自動化された合成技術に転換させることができる （例えば、Zuckermann，et．al.， J．Am．Chem．Soc．1992，116，10646参照）。 実施例２ 還元的結合 アミノ結合を介して結合されたオリゴマー分子の溶液相合成（図２） この合成用の「第一単位」は上記の実施例１で使用されたものと同じである。 Ａ.二官能性単位である４−ペンテニル−１−アミン、１５、および３−(Ｎ,Ｎ1 −ジフェニルイミダゾリジン)−ブチル−１−アミン、１３の合成 ピリジン中での０℃における塩化メチルスルホニルを用いる４−ペンテン−１ −オール１（ｒ＝１）の処理でスルホネートを与え、それがＤＭＦ中でのリチウ ムアジドを用いる処理でアジド誘導体１４を与える。ジメチルアセトアミド中で の水素化トリブチル錫を用いる１４の還元で標記化合物１５を与える。 さらに他の二官能性単位１４は１から出発して５段階で製造される。ヒドロキ シル基を最初にｔ−ブチルジフェニルシリル基で保護し、そしてこの生成物がＯ ｓＯ4／ＮａＩＯ4を用いる酸化的分割でアルデヒド３（ＲZ＝ＴＢＤＰＳ）を与 える。後者の化合物をさらにイミダゾリジン誘導体４に転換させ、それが脱シリ ル化およびその後のアジドを介するヒドロキシルのアミノ基への転化で１３を与 える（例えば、Lin，et．al.，J．Med．Chem．1978，21，109参照）。 Ｂ.第一および二官能性単位の結合 アルデヒド３、アミン１３および酢酸のＣＨ2Ｃｌ2中の撹拌された溶液にアル ゴン下でＮａＢＨ(ＯＡｃ)3を加える。一方では、アミン１５をアミン１３の代 わりに使用する。この懸濁液を３時 間にわたり撹拌し、そして反応混合物を１９９３年３月３０日に出願された出願 番号０８／０３９,９７９の実施例１７に記載されている通りにして処理すると 、二量体１７（ＬS＝ＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨ2）を与える。それに対して一般的 にはTet．Lett.，1990，31，5595に従い還元的アミノ化を行う。引き続き、アミ ノ官能基をＮ１−メチルホルミルチミンを用いて還元的にアルキル化して、１９ （Ｒz＝Ｈ、ＬS＝ＣＨ2ＯＨ、ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を与える。結合を繰り 返して種々の長さ（例えばｒ＝１−２０）を有する式１９の化合物を得る。 実施例３ 求核性結合 アミノ結合を介して結合されたオリゴマー分子（図３） 図３はアミノ結合された線状分子のアッセンブリーに関する一般的な方法を記 載している。他の方法はNiitsu，et．al.，Chem．Pharm．Bull．1986，31，1032 により記載されている。 Ａ.第一単位２３の合成 標記化合物を商業用の１,３−プロパンジオールから製造し、それがｔ−ブチ ルフェニルシリルクロライドを用いるモノシリル化で保護された２０（ＲZ＝Ｔ ＢＤＰＳ、ｒ＝１）を与える。２０の遊離ヒドロキシル基を次にJ．March In Ad vanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，page 352 ，John Wiley & SOns，New York，1992により記載されている通りにしてトシル 脱離基に転化させて、２３（ＲL＝Ｏ−トシル）を与える。他の適当な脱離基は ブロシレート類、ノシレート類、メシレート類またはハロゲン化物を含む。 Ｂ.二官能性単位２２の合成 ＤＭＦ中でのリチウムアジドを用いる３−ブロモ−１−プロパ ノールの処理で３−アジド−１−プロパノールを与え、それがシリル化で２１（ ＬS＝ＴＢＤＰＳ、ｒ＝１）を与える。２１のアジド基を還元して二官能性単位 ２２を与える。化合物２２の反応性末端における窒素求核試薬を９−フルオレニ ルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基で保護し、そして休止している端部におけ るヒドロキシル基を脱保護しそして上記の実施例３（Ａ）の通りにして反応性エ ステルに転換させて２３（ＬS＝トシル）を与える。 Ｃ.第一単位および二官能性単位の結合 化合物２２および２３を適当な塩基の存在下で反応させて第２級アミン２４を 生成物として与える。引き続き、２４のアミン基をＮ１−メチルホルミルチミン を用いて還元的にアルキル化して化合物１９（ＲZ＝Ｈ、ＬS＝Ｌ、ＲY＝Ｎ１− エチルチミン）を生成する。結合を続けるために、ヒドロキシル部分からの保護 基を除去しそして生じたヒドロキシル基を活性エステル部分と連結させる。所望 する長さの分子が得られるまで、他の結合工程を行い、その後にアルキル化／脱 保護／エステル化段階を行う。 実施例４ 還元的結合 ヒドロキシルアミン結合を介して結合されたオリゴマー分子の溶液相合成（図４ ） Ａ.「第一単位」であるアミノ−Ｏ−ベンジルアルコール、２７の合成 標記化合物２７を商業用ベンジルアルコール２５（ＬS＝フェニル）から出発 して二段階で製造する。第一段階で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド／トリフェニ ルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートを用いる２５のミツノブ反応で ｏ−フタルイミド 誘導体２６を与える。メチルヒドラジンを用いる２６の処理で２７を与える。 Ｂ.「二官能性単位」、３の合成 標記化合物３を上記の実施例１に記載されている方法で製造する。 Ｃ.「第一単位」および「二官能性単位」の結合 ２７、３、および酢酸の混合物をＣＨ2Ｃｌ2中で室温において１時間撹拌する 。溶媒を蒸発させて粗製オキシム２８を与え、それをＮａＢＨ3ＣＮ／ＡｃＯＨ を用いて（１９９３年３月３０日に出願された出願番号０８／０３９,９７９の 実施例１１に記載されている通りにして）還元して２９を与える。２９のアミノ 基をＮ１−メチル−ホルミルチミンを用いてさらにアルキル化して３０（ＲZ＝ Ｈ、ＬS＝フェニル、ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を生成する。 一方では、２８の末端フタルイミド基をＣＨ2Ｃｌ2中の３％メチルヒドラジン を用いて脱保護しそしてｏ−アミノ基を酸性条件下で他の二官能性単位と結合さ せる。所望する長さのオリゴマーが生成するまで、この処理サイクルをメチルヒ ドラジンおよび結合を用いて繰り返すことができる。全てのオキシム結合は上記 の通りＮａＢＨ3ＣＮ／ＡｃＯＨ処理を使用して一段階で還元することができる 。一般的なつなぎ剤またはつなぎ剤と配位子を次に単一アルキル化段階で付着さ せて３０を生成することができる。しかしながら、この方法はアミノ基上に置か れた同様なつなぎ剤またはつなぎ剤と配位子を有するオリゴマー単位を得るため の手段を与えるものである。 他の方法では、オキシム結合は結合の直後に還元されそしてつなぎ剤またはつ なぎ剤と配位子の付着が行われる。この工程にお けるこの改変で、オリゴマー内での予め選択された位置におけるつなぎ剤または つなぎ剤と配位子の選択的な配置が可能になる。 実施例５ ラジカル結合 Ｉ.線状ヒドロキシルアミノ結合されたオリゴマー用の溶液相ラジカル結合方法 （図５） Ａ.「第一単位」であるＯ−ベンジルホルムアルドキシム、３１（ＬS＝フェニル ）の合成 標記化合物をベンジルアルコールから一般的にはHart，et．al.，J．Am．Chem ．Soc．1988，110，1631に従う工程により製造する。 Ｂ.二官能性単位である２−ヨード−１−Ｏ−フタルイミドエタノール、３３の 合成 エチレングリコールを一般的にはNair，et．al.，Org．Prep．Procedures Int ．1990，22，57に従いｔ−ブチルジフェニルシリル基で選択的に保護する。Deba rt，et．al.，Tet．Lett．1992，33，2645により記載された方法によるＮ−ヒド ロキシフタルイミドを用いるモノシリル結合されたエチレングリコールのミツノ ブ反応で、２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｏ−フタルイミド エタノールを与える。Ｂｕ4ＮＦ／ＴＨＦを用いるこの化合物のシリル基の脱保 護およびその後のヨウ素化で所望する二官能性分子３３を与える。 Ｃ.「第一単位」および「二官能性単位」の結合 ビス(トリメチルスタニル)ベンゾピナコレート介在分子内フリーラジカル炭素 −炭素結合−生成反応を、ベンゼン中で、一般的には１９９３年３月３０日に出 願された出願番号０８／０３９， ９７９の実施例８５に従い、ラジカル受容体としての３１およびラジカル前駆体 としての３３を用いて行って、線状ヒドロキシルアミン２９（ＲZ＝Ｐｈｔｈ.） を生成する。 ヒドロキシルアミン２９のアミノ基をＮ１−メチルホルミルチミンを用いてア ルキル化して３０（ＲZ＝Ｐｈｔｈ.、ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を生成する。 ３％メチルヒドラジン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる３０の処理で末端Ｏ−アミノ基を与 え、それを１モル当量のＨＣＨＯ／ＭｅＯＨを用いてホルミル化して、その後の 結合工程用の３０（ＲZ＝ＰＮ＝ＣＨ2）の反応性端部にオキシム官能基を与える 。このようにして、同様な方法で３０を３３と反応させることにより鎖長を延長 し、その後のアルキル化、ヒドラジノ分解およびホルミル化で、所望する長さの オリゴマーを得る。それ以上の鎖延長が要求されない時には、最終的な末端単位 ３２が使用される。Ｂｕ4ＮＦを用いる脱保護で、オリゴマー３０中の末端ヒド ロキシル基を与えるであろう。 II.固体担体合成 上記の実施例１（II）（Ａ）に記載されている通りにして、３１（ＬS＝ＣＨ2 ＯＨ）を例えばＣＰＧまたはポリスチレンの如き固体担体に適当なリンカーを介 して付着させることにより、オリゴマー分子を製造する。所望する長さのオリゴ マーが得られたら、生成物を担体から分離して完全に脱保護された生成物、３０ を与える。 実施例６ 還元的結合 ヘアピン／ステム−ループとして共有結合された二重構造およびヒドロキシアミ ノ結合を介する環式オリゴマー構造の固体担体合成（図６） Ａ.環式オリゴマー 例えば３５（Ｙ＝フェニル）の如き適当な固体担体をトリ置換されたベンゼン からTet．Lett．1992，33，2645に記載された二重ミツノブ反応およびスクシニ ルリンカー（Ｚ）を介するＣＰＧ担体上への生成物の充填（例えば、R.T．Pon i n Protocols For Oligonucleotides And Analogs，Chapter 24，Agrawal，S.，e d.，Humana Press，Totowa，NJ．1993参照）に従い製造する。ＣＰＧ結合された 物質を１μＭカラム中に充填しそしてＡＢＩ ＤＮＡ合成器３８０Ｂモデルと連 結させる。ビス−フタルイミド基を３％Ｎ−メチルヒドラジン／ＣＨ2Ｃｌ2溶液 を用いて脱保護して、所望するビス−Ｏ−アミノ部分３５を遊離させる。次に、 二官能性試薬３（ＲZ＝ＴＢＤＰＳ）を５％ＡｃＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2と共に使用し てビス−オキシム３８（ｒ＝１）を与える。所望する長さのオリゴマー性ビス− オキシムが得られるまで、Ｎ−メチルヒドラジンの脱保護および３との結合を繰 り返す。ＣＰＧが充填された４０を合成器から除去しそしてＡＣＯＨ／ＮａＣＮ ＢＨ3で処理して還元されたヒドロキシルアミンを生成する。引き統き、全ての アミン類をＮ１−メチルホルミルチミンを用いて還元的にアルキル化して、４０ （ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を与える。４０の末端ビス−フタルイミド基をＮ −メチルヒドラジンを用いて脱保護しそして最終的なビス−アルデヒド３７との 共役で環化された４１を与え、それをさらに還元し、アルキル化しそしてＣＰＧ から除去して例えば４２の如き適当な環状オリゴマーを生成することができる。 Ｂ.環状／ダンベル状のオリゴマー 上記の実施例６（Ｉ）（Ａ）に示された方法をさらに改変して線状ストランド 状に構成されているが部分的な自己−ハイブリッ ド化で規定された二次構造を呈する分子を製造することができる。 ヘテロ二官能性固体担体３６（Ｙ＝フェニル、Ｚ＝スクシニル、ＬS＝Ｎ,Ｎ′ −ジフェニルイミダゾリジノ）をトリ置換されたベンゼンから実施例１（Ｉ）（ Ａ）および６（Ｉ）Ａ）の工程に従い製造する。担体は一端に保護されたアルデ ヒド基を、第二端部にＣＰＧ担体と付着したスクシニルリンカーを、そして第三 端部にＯ−アミノ官能基を有する。３と３６との結合でオキシム４３を与える。 生成物４３をＮａＣＮＢＨ3／ＥｔＯＨ溶液を用いて還元し、その後にＮ１−メ チルホルミルチミンを用いてアルキル化して水素結合能力を有する配位子４０（ ＲY＝Ｎ１−エチルチミン）を与える。同様に、Ｎ−メチルヒドラジンを用いる 脱保護、その後の３との結合、および還元的アルキル化で、核酸塩基（Ａ、Ｃ、 Ｇ、Ｔ）を規定された順序で有する線状配列を与える。このオリゴマーの延長は 適当な長さに達した時に終結する。オリゴマーをＣＰＧから分離しそしてＨＰＬ Ｃにより精製する。純粋なオリゴマーは自己−ハイブリッド化していずれかの長 さの環状またはダンベル構造を与えることができる。 Ｃ.ヘアピン／ステム−ループ二重体 部分的にまたは完全に自己−補体分子を製造するために、合成を２個の官能基 を有する分予を用いて開始する。これらの官能基の１つは分子の反応性端部であ りそして他は休止／保護のままである。従って、ヘテロ二官能性分子がＣＰＧと 付着して保護された３６を与え、それをＮ−メチルヒドラジンを用いて脱保護し て遊離Ｏ−アミノ基を有する３６を生成する。上記の実施例６（Ｉ）（Ｂ）中の ように、酢酸の存在下における３との結合がオキシム４３を与える。二段階で、 オキシムを還元しそして適当な核酸塩 基（例えばＡ、Ｃ、Ｇ、Ｔ）を用いてつなぎ剤を介してアルキル化して４４を与 える。所望する長さが得られるまで、鎖を三段階方法（脱保護、次に結合、次に 還元的アルキル化）を利用して延長する。最後に、線状分子をＣＰＧから脱保護 しそして塩−緩衝液中に溶解させて予め組織化された核酸塩基により自己補体二 次構造を与える。 分子の保護された端部を脱保護しそして補体ストランド上の部位−特異的な橋 かけ結合のために利用する。そのような橋かけ結合された分子が追加の配置的お よび構造的安定性を与えて、ヘアピンもしくはステム−ループまたはダンベル形 状を保つ。 実施例７ アミノ結合を介する共有結合された二重／ヘアピン／ステム−ループおよび環式 オリゴマーの固体担体合成 図７はアミノ結合された二重または環状オリゴマーのアッセンブリー用の１つ の方法を記載している。Tuladhar，et．al.，Tet．Lett．1992，33，2203はポリ −Ｎ−Ｎ1−ジメチルエチレンジアミン類の製造用の合成方式を記載しており、 その方法は標記オリゴマーの製造に応用できる。 Ａ.環状ポリアミン、５５ つなぎ剤Ｔおよび配位子Ｌを有するビス−Ｎ−アルキル化されたフェニルアミ ンをＣＰＧと標準的工程（例えば、R.T．Pon in Protocols For Oligonucleotid es And Analogs，Chapter 24，Agrawal，S.，ed.，Humana Press，Totowa，NJ． 1993参照）に従い共役させて４８（Ｙ＝フェニル、Ｚ＝スクシニル、ＲY＝Ｎ１ −アルキル化されたピリミジン塩基またはＮ９−アルキル化されたプリン塩基） を与える。適当にアルキル化されたアミン構成ブロック５０（ＲL＝Ｏ−トシル 、ＲY＝Ｎ１−エチルチミン、ＲZ ＝ＦＭＯＣ）の完全なセットを次に脱離基および反対端部の保護された二次アミ ンを用いて製造する。例えばＫ2ＣＯ3またはトリエチルアミンの如き適当な塩基 の存在下におけるビス−Ｎ−アルキル化された４８による５０の脱離基の求核性 置換で、分枝鎖状の５１を生ずる。ビス−アミノ官能基の保護基を除去しそして さらに他の塩基工程が受ける結合が比較的長いオリゴマーを与える。このように して、脱保護および結合の繰り返しで所望する長さの分子を与える。ループを閉 じるかまたはビス−脱離基（ＲL）を有する２アミノ分枝鎖状化合物を使用して 、環化されたオリゴマー５４を与える。オリゴマーを次に固体相オリゴヌクレオ チド合成で使用されるような標準的方法で担体から脱保護する（例えば、Oligon ucleotide Synthesis，Gait，M.J.，ed.，IRL Press，Oxford，1984参照）。 一方では、所望する長さが得られた後に５１を脱保護して線状オリゴマーを与 える。このオリゴマーを鋳型−指定結合により環化し、そこで短い補体オリゴマ ーを使用してループ端部をハイブリッド化しそして次に５３との結合を行って化 合物５５を与える。Kool，et．al，J．Chem．Soc．Chem．Commun．1991，1161は 、環化された生成物を生ずるための（鋳型を利用する）反応性端部の同様な連結 反応を報告している。 Ｂ.ポリアミンを介して結合されたヘアピンおよびステム−ループ 上記の実施例６（Ｉ）（Ｃ）に記載されているように、自己−補体ヘアピンお よびステム−ループ構造を図７に従い製造する。５２を与えるためのモノアミン ４９（ＬS＝Ｎ,Ｎ′−ジフェニルイミダゾリジノ）を用いるＮ−アルキルアミン ５０（ＲL＝Ｉ）のアルキル化により合成を行う。高い結合効率のためには、５ ０ 中のヨード脱離基の使用が好ましい。つなぎ剤を介して結合された官能基残基を すでに有する二官能性試薬５０の使用も好ましい。このようにして、適当な配位 子、例えば複素環式塩基または置換されたアリール基を、ある時点で加えて成長 中のオリゴマー内に所望する認識要素を加えることができる。予期された長さの オリゴマーが得られたら、それを担体から標準的方法により除去する。 オリゴマーを適当な塩濃度で自然に縮合させてヘアピンまたはステム−ループ 構造を与える。カチオン性ポリアミン合成用のこれらの方法の開発は、アニオン 性の生物学的標的分子とのそれらの独特な相互作用および種々の細胞タイプ中で の活性吸収システムの存在のために、魅力的である。 実施例８ 線状第３級窒素組み合わせライブラリーおよびＳＵＲＦデコンボリューションに 関する一般的工程 一般的方法の記述 この実施例は第３級窒素を基にしたオリゴマー化合物のライブラリーの作成お よびデコンボリューションに関する一般的工程を記載する。この一般的記述の工 程を利用する溶液相および固体担体相合成、交替延長剤並びに延長剤合成に相当 する特別な合成上の詳細事項は以下の比較例９−１８に示されている。 図８−１３および比較例を参照して、文字としての４つのベンジル部分と組み 合わされた窒素系１,４,９,１４,１９を用いる１,４,９,１４、１９−ペンタア ザ−８,１２,１８−トリオキサノナデカンの合成が説明されている。合計１０２ ４種の化合物が各々２５６種の化合物の４セットで製造される。これらの工程は 線状ポリアミン／オキシアミン化合物１２２ａ−ｄの４セットの製造 を記載するものである（工程１、図９）。各々のセットは組み合わせ方法で置換 された、すなわち等量の文字と組み合わされた、位置１−５（位置１および５は 第１級窒素系であり、位置２、３および４は第２級オキシアミン窒素である）を 有する。説明目的のためには、ベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｍ−ニトロベン ジルおよびｍ−メトキシベンジル部分が選択された文字である。この文字用の前 駆体化合物は全てAldrich Chemicals，Milwaukee，WIから購入された商業的に入 手できる化合物である。ライブラリー合成の完了時に、各々のセットは４つの文 字のうちの既知の１つだけで置換された位置５（第１級オキシアミン窒素）を有 する。最初の方式では、固定しようとする選択された文字を残っている分子の中 に入れる。説明目的のために、位置５がライブラリーの第１工程合成における固 定された位置として選択された（図９）。大部分の活性分子を同定するためには 反復性デコンボリューション法（ＳＵＲＦ）は４回の連続的な合成工程（図１０ −１３）を行うことを必要とする。各々の合成工程を行って最終的に固定された 位置として固定するために選択された位置が得られる。他の位置選択方式を行う こともでき、そこでは例えば最初に選択された位置が固定される。工程３−６に おける位置を最後に固定するために、他の位置および既知の位置の組み合わせが 完了するまで酸不安定性スルフェニルトリフェニルメチル部分を利用して指定さ れた窒素原子を保護する。 線状ポリアミン／オキシアミンを２組の連続的反応、すなわち第１級窒素に対 する文字の副単量体付加および副単量体化学法を介する組み合わせのための他の 第２級窒素を与えるための鎖延長（伸長）（第一段階）により製造する：これら の連続的な反応セットを繰り返す目的は他の反応性中心の不存在下における成長 中 の鎖の中に反応性第２級アミン（組み合わせようとする次の位置）を遊離／提供 すること並びにポリアミン／オキシアミン鎖中の分子の長さ（およびその結果と して組み合わせ位置の数）を延長することである。 この特別な組み合わせ化学ライブラリー用の重要な出発物質は１−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）−９−フタロイル−１,４,９−トリアザ−８−オキサ− デカン［ｔ−Ｂｏｃ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ−フタロイル、 １０６、ここでＢＧ＝図面中のｔ−Ｂｏｃである］である。組み合わせライブラ リーの固体相合成を図８に描写されているのと同じ方法で実施例１１および１２ に示されている化合物を使用して行う。この場合には、組み合わせ合成を固体担 体、ここではＢＧ＝固体担体、例えば１−(ＢＧ)−９−フタロイル−１,４,９− トリアザ−８−オキサ−デカン［ＢＧ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ− Ｎ−フタロイル、１０９］に対して行うためには同じ重要な中間的出発物質を使 用する。 溶液相合成のためには、化合物１０６を一端（位置１）で酸不安定性ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル基（ｔ−Ｂｏｃ）で保護しそして末端オキシアミン（位置 ３）を塩基不安定性フタロイル基により保護する（酸脱フタロイル化も所望する なら使用できる）。内部第２級オキシアミン（位置２）を脱保護しそして化合物 １０６に示されているように副単量体化学法に関して利用できる。さらに、スル フェニルトリフェニル、化合物１３３、で保護されたその内部第２級アミンを有 する化合物も後者のデコンボリューション工程の製造において使用する。 t-Boc-NH-(CH2)2-NH-(CH2)3O-N-フタロイル (106) t-Boc-NH-(CH2)2-NSCPh3-(CH2)3O-N-フタロイル (133) 化合物のライブラリーの製造においては、３種の第３級窒素（第１級アミンお よび第１級オキシアミンおよび第２級オキシアミン）を有しそしてこれらの窒素 原子を交互に保護するかまたは露呈するために保護基を使用してそれらを種々の 文字で官能化することができるという利点がある。選択される保護基はｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）および種々の酸条件により除去されるスル フェニルトリフェニル［(Ｓ(Ｐｈ)3］部分並びに典型的にはヒドラジン（塩基性 条件）およびある種の酸条件で除去されるフタロイル部分である。文字の付加に 関しては、単量体および副単量体方式が利用される。副単量体方式は第３級窒素 の１つに対する文字中間体の付加を必要とする。これは、「シッフ塩基還元的ア ルキル化」、例えばハロゲン化アルキルを用いるアルキル化、および酸、酸ハロ ゲン化物、エステル類などを用いるアミド結合生成を含む数種の化学法により行 われる。シッフ塩基還元的アルキル化は実施例９および１０に記載されている。 他の化学法は実施例１４および１５に記載されている。副単量体文字付加に必要 な部分は、アルデヒド類、ケトン類、第１級および第２級ハロゲン化アルキル類 、スルホネート類、トリフィレート類、ジアゾニウム塩類、酸、酸ハロゲン化物 、エステル類などである。これらの同じ反応性部分を使用してアルキルオキシフ タルイミドまたは置換されたアルキルオキシフタルイミド（両者とも単量体およ び副単量体方式）に結合される時に鎖を延長する。これらの反応用の出発物質は 種々の商業的な化学供給業者から入手できる商業的な化学試薬である。それらは 購入したままでさらに改変せずに使用される。 第１セットの反応 副単量体化学法は位置２を４種の芳香族アルデヒド類、文字Ｌ1-4、と組み合 わせるものである。この実施例のためには、それらはベンズアルデヒド、Ｌ1； ｍ−トルアルデヒド、Ｌ2；ｍ−アニスアルデヒド、Ｌ3、および３−ニトロベン ズアルデヒド、Ｌ4として分割溶液工程により選択される。これにより、アルデ ヒド類が（還元的アルキル化による）ＮａＣＮＨＢ3を用いるイミニウム中間体 の還元後にベンジル誘導体として得られる。精製後に、所望するなら、等モル量 の各々純粋な「ベンジル化された」１０６を一緒に混合して４種の化合物である １１４ａ−ｄと４種の文字と組み合わされた位置２との混合物を供して化合物１ １５を与える。 t-Boc-NH-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-N-フタロイル (115) 第２セットの反応 位置３を脱保護し（メチルヒドラジンを用いる脱フタロイル化）、その後に選 択された延長剤を用いて還元的アルキル化（シッフ塩基生成およびＮａＣＮＢＨ3 を用いるイミノ中間体の還元）を行う。この場合、選択される延長剤はＮ−(３ −ヒドロキシプロピオンアルデヒド)フタルイミド、１０５である。 ＯＨＣ(ＣＨ2)2Ｏ−ＮＰｈｔｈ (１０５) アルデヒド類、ケトン類、ハロゲン化物、酸ハロゲン化物などを含む種々の他 の延長剤を使用することができる。 延長剤との反応により、組み合わせ準備ができた反応性第２級窒素が得られる 。 t-Boc-NH-(CH2)2-NL1-4(CH2)3O-NH-(CH2)3-NPhth (117) 連続的な反応セットを再び繰り返す。これを所望する長さ、すなわち組み合わせ 部位の数、分子の長さ、分子量など、が得られるまで繰り返す。この実施例では 、化合物１１７（組み合わせ用の４つの部位を有する）をある追加時間にわたり 延長して組み合わせ用の５部位を与える。次に位置１を酸条件を用いて遊離させ る。生じた第１級アミンを４種の芳香族アルデヒド類の各々で別個に処理する。 この場合、位置５を引き統き各々特定の文字で固定する時に比較的きれいな反応 が可能になるまで、最終的中間的イミノ（−ＣＨ＝Ｎ−）部分の還元は行われな い。これらの反応セットがポリアミン／オキシアミン化合物１２１を与える。 L1-4CH=N-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NPhth (121) この特定ライブラリー製造用の最後の反応セットが位置５に固定された文字を与 える。この場合、位置５は組合わされておらず、それは４つの文字の混合物では ない。各々のライブラリー組は位置５に既知の文字を有する。ＮａＣＮＢＨ3を 用いる最終的な還元が位置１および５の両者をベンジル部分に転化させる。この ようにして、４つのライブラリーサブセット、すなわち化合物１２２ａ−ｄ、（ 化合物の混合物）が得られる。 L1-4NH-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NHCH 2PhH (122a) L1-4NH-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NHCH 2PhMe (122b) L1-4NH-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NHCH 2PhOMe (122c) L1-4NH-(CH2)2-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NL1-4-(CH2)3O-NHCH 2PhNO2 (122d) 使用されたこの方式はＳＵＲＦデコンボリューション（反復ふるいわけ）を利 用する分割溶液方法を使用した。必要に応じて簡単なフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーによる精製をいずれかの段階において行う。 実施例９ 溶液および固体相組み合わせ合成用中間体の合成 Ｎ−(２−ブロモエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１） トリエチルアミン（１１ｍＬ、７７ミリモル）およびジカルバミン酸ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチル（１５.２ｍＬ、６６.５ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（２５０ｍＬ）中 の２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１４.３ｇ、７０ミリモル）に加えた 。反応混合物を室温において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。２ ００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3（水性）を加えそして撹拌を１５分間続けた。混合 物をエーテルで数回抽出し、一緒にしたエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、Ｎ ａ2ＳＯ4を濾過しそして濾液を蒸発させて、１５.２８ｇ（９７.４％）の標記化 合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.７；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５（ｓ,９Ｈ,ｔｅｒｔ−ブチルＣＨ３）、３.５（ｍ,４ Ｈ,ＣＨ２）、５.１（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８.３ （ＣＨ３）、３２.７（ＣＨ２）、４２.３ （ＣＨ２）、７９.７（Ｃ(ＣＨ３)３）、１５５.５（ＣＯ）。 Ｎ−(２−アジドエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２） ナトリウムアジド（５.０ｇ、７５ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化 合物１０１（１５.２８ｇ、６８.２ミリモル）に加えた。反応混合物を約８０℃ において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を冷却しそ して４００ｍＬのエーテルで希釈した。エーテル層を飽和ＮａＣｌで５回洗浄し そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾過しそして濾液を蒸発させて９ .８ｇ（７７.１％）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.４；２０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ,９Ｈ,ｔｅｒｔ−ブ チルＣＨ３）、３.２（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.９（ ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８.２（ＣＨ３）、４０（Ｃ Ｈ２）、５１.１（ＣＨ２）、７９.７（Ｃ(ＣＨ３)３）、１５５.７（ＣＯ）。 Ｎ−(２−アミノエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３） トリフェニルホスフィン（１５ｇ、５８ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）お よびＨ2Ｏ（０.８ｍＬ）中の化合物１０２（９.８ｇ、５２.６ミリモル）に加え た。反応混合物を約８０℃において１２時間にわたりアルゴン下で撹拌した。反 応混合物を蒸発させて白色の固体残渣を得た。２００ｍＬの０.５Ｍ ＮａＨ2Ｐ Ｏ4を加え、混合物を撹拌しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３Ｎ ＮａＯＨ に加えそしてエーテルで抽出した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。Ｎａ2 ＳＯ4を次に濾過しそして濾液を蒸発させて、８.１ｇ（９６.５％）の標記化合 物を与えた：ＴＬＣ （Ｒｆ：０.２；２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１ .３（ｓ,２Ｈ,ＮＨ２）、１.４（ｓ,９Ｈ,ｔｅｒｔ−ブチルＣＨ３）、２.８（ ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.８（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８.４（ＣＨ３）、４１.９（ＣＨ２）、４３.５（Ｃ Ｈ２）、７９.２（Ｃ(ＣＨ３)３）、１５６.２（ＣＯ）。 Ｎ−(３−ヒドロキシプロピオンアルデヒドジメチルアセタール)フタルイミド（ １０４） ３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（Aldrich Chemical）、 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（Aldrich Chemical）、トリエチルアミン、および ＤＭＦの混合物を６０℃に５時間加熱しそして減圧下で蒸発乾固した。残渣を水 と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を除去し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そ して減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに より精製して、１０４を与えた。 Ｎ−(３−ヒドロキシプロピオンアルデヒド)フタルイミド（１０５） Ｎ−(３−ヒドロキシプロピオンアルデヒドジメチルアセタール)フタルイミド （１０４）のＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液（ｐＨ１、１０／３０）中混合物を２０−６ ０℃において５−２４時間撹拌しそして次に減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０５を与えた。 １−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−９−フタロイル−１,４,９−トリアザ− ８−オキサ−ノナン（ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2 )3−Ｏ−Ｎ−フタロイル）（１０６） 数滴の氷酢酸を含有するアセトニトリル／トルエン（１：１） 中の１０３（１.１当量）および１０５（１当量）の混合物を２０−８０℃に５ −２４時間加熱しそして次にＮａＣＮＢＨ3（１.１当量）で処理する。還元をそ のまま１−５時間進める。混合物を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を分離 しそして減圧下で蒸発乾固する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して、１０６を与える。 １,４,９−トリアザ−８−オキサ−ノナン−９−フタロイル（ＮＨ2−(ＣＨ2)2 −ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ−フタロイル）（１０７） １０６および５０％水性トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）の混合物 を２０−５０℃に１−２４時間加熱しそして飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。混合 物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、１０７を与える。 １−(ｐ−トルエンスルホニル)−３−クロロ−プロパノール（１０３ａ） ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）中の３−クロロ−１−プロパノール（５.０２ｍＬ、 ６０ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１７ｇ、９０ミリモル ）およびピリジン（７.３ｍＬ、９０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で １２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 （水性）を加えそして撹拌を１５分間続けた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。 一緒したＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4を濾過しそして濾液 を蒸発させて、１２.３５ｇ（８３.８％）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ ：０.５；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.１（ ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）、２.５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）、３.６（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２） 、４.２（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、７.６（ｄ＆ｄ,４Ｈ,Ａｒ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）：δ２１.４（ＣＨ３）、３１.５（ＣＨ２）、４０.２（ＣＨ２）、６６ .７（ＣＨ２）、１２７.８（Ａｒ）、１２９.８（Ａｒ）、１３２.５（Ａｒ）、 １４４.９（Ａｒ）。 １−(メタンスルホニル)−３−クロロ−プロパノール（１０３ｂ） ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）中の３−クロロ−１−プロパノール（５.０２ｍＬ、 ６０ミリモル）に塩化メタンスルホニル（１０.４ｇ、９０ミリモル）およびト リエチルアミン（１３ｍＬ、９０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温におい て１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3 （水性）を加えそして撹拌を１５分間続けた。混合物をエーテルで数回抽出し た。一緒にしたエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4を濾過しそして 濾液を蒸発させて、１０ｇ（９６.６％）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ ：０.３；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.２（ ｍ,２Ｈ,ＣＨ2）、３.０（ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）、３.６（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.４ （ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３１.５（ＣＨ２）、３７. ０（ＣＨ３）、４０.２（ＣＨ２）、６６.３（ＣＨ２）。 Ｎ1−(２−アミノエチル)−Ｎ2−(３−クロロプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチル（１１０） ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１０３ｂ（４.４ｇ、２５ミリモル）を化合物 １０３（９.８ｇ、５２.６ミリモル）に加えた。氷浴中で反応混合物を水素化ナ トリウム（０.２３ｇ、５.７ミリモル）に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲 気下で、自然に室温に暖めそして撹拌を１２時間続けた。１００ｍＬの０.５Ｍ Ｎ ａＨ2ＰＯ4（水性）を加えそして水層をトルエンで抽出した。水層を３Ｎ Ｎａ ＯＨに加えそしてエーテルで抽出した。エーテル層をＮａＳＯ4上で乾燥した。 ＮａＳＯ4を濾過しそして濾液を蒸発させて、油状残渣を与えた。残渣をフラッ シュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ Ｌ2を使用して精製した。純粋な画分を一緒にプールしそして蒸発乾固して、０. ４５ｇ（４９.５％）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.５；２０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ,９Ｈ,ｔｅｒｔ−ブ チルＣＨ３）、１.９（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、２.７（ｑ,４Ｈ,ＣＨ２）、３.２（ ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.６（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.９（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８.４（ＣＨ３）、３２.７（ＣＨ２）、４０. ３（ＣＨ２）、４２.９（ＣＨ２）、４６.４（ＣＨ２）、４９.１（ＣＨ２）、 ７９.３（Ｃ(ＣＨ３)３）、１５６.２（ＣＯ）。 Ｎ1−(２−アミノエチル)−Ｎ2−トリチルスルフェニル−Ｎ2−(３−クロロプロ ピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−ＮＨ −(ＣＨ2)2−ＮＳ(Ｐｈ)3−(ＣＨ2)3−Ｃｌ］（１１１） ピリジン（０.７ｍＬ、８.５ミリモル）および塩化トリフェニルメタンスルフ ェニル（０.４２ｇ、１.３６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の化合物１ １０（４２０ｍｇ、１.７ミリモル）に加えた。反応混合物を１２時間にわたり アルゴン雰囲気下で撹拌した。２０ｍＬの０.５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4（水性）を加え そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し 、Ｎａ2ＳＯ4を濾過しそして濾液を蒸発させて、油状残渣を与えた。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィーにより シリカゲル上で溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。純粋な画 分を一緒にプールしそして蒸発乾固して、１５０ｍｇ（１７.３％）の標記化合 物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.５；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１.４（ｓ,９Ｈ,ｔｅｒｔ−ブチルＣＨ３）、１.９（ｍ,２Ｈ ,ＣＨ２）、２.９（ｍ,４Ｈ,ＣＨ２）、３.２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.４（ｔ, ２Ｈ,ＣＨ２）、４.６（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８. ４（ＣＨ３）、２９.７（ＣＨ２）、３７.９（ＣＨ２）、４２.２（ＣＨ２）、 ５３.４（ＣＨ２）、５６.５（ＣＨ２）、７９.３（Ｃ(ＣＨ３)３）、１２７.２ （Ａｒ）、１２７.９（Ａｒ）、１３０.１（Ａｒ）、１４３.０（Ａｒ）、１５ ６.２（ＣＯ）。 Ｎ1−(２−アミノエチル)−Ｎ2−(３−アミノオキシプロパニル)カルバミン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（１,４.９−トリアザ−８−オキサ−１−(ｔ−Ｂｏｃ)−ノナン ］（１１２） 炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、７.５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシフタルイ ミド（０.１２ｇ、０.７５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１１０（４ ２０ｍｇ、１.７ミリモル）に加えた。反応混合物を８０℃において６時間にわ たり撹拌し、その後に室温において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌し た。反応混合物を濾過し、２０ｍＬのＨ2Ｏを加えそして水層をエーテルで数回 抽出した。エーテル層をＮａＳＯ4上で乾燥し、ＮａＳＯ4を濾過しそして濾液を 蒸発させて、標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.４；２０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９（ｍ,１Ｈ,ＮＨ）、１.４（ｓ,９ Ｈ,ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨ３）、１.８（ｓ,２Ｈ,ＮＨ２）、２.１（ｍ,２Ｈ,Ｃ Ｈ２）、２.５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.１（ｍ,２ Ｈ,ＣＨ２）、３.２（ｔ,４Ｈ,ＣＨ２）、４.９（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ２８.４（ＣＨ３）、２９.７（ＣＨ２）、３８.４（ＣＨ２） 、５５.２（ＣＨ２）、５８.８（ＣＨ２）、７５.９（ＣＨ２）、７９.３（Ｃ( ＣＨ３)３）、１５６.２（ＣＯ）。 １−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−９−フタロイル−４−(トリフェニルス ルフェニル)−１,４,９−トリアザ−８−オキサ−ノナン（ｔ−Ｂｏｃ−ＮＨ−( ＣＨ2)2−Ｎ[Ｓ(Ｃ6Ｈ5)3]−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎフタロイル）（１１３） 塩化物化合物１１１（１００ミリモル）、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１１０ミリモル）、ＮａＩ（１０ミリモル） 、およびトリエチルアミン（１１０ミリモル）の混合物を５０℃に１−２４時間 加熱する。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣を水と酢酸エチルの間に分配 させる。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして蒸発乾固して、保護されたポリア ミン１１３を与える。この物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して、１１３を与える。 実施例１０ 保護されたポリアミン１０９（ＢＧ＝ｔ−Ｂｏｃ）および４種の文字（ベンズア ルデヒド、[Ｌ1]；ｍ−トルアルデヒド、[Ｌ2]；ｍ−アニスアルデヒド、[Ｌ3] 、および３−ニトロベンズアルデヒド、[Ｌ4]からの第一工程ライブラリーの合 成 段階Ａ ｔ−Ｂｏｃポリアミン１０９（ＢＧ＝ｔ−Ｂｏｃ）（４２.１ｇ、１２５ミリ モル）を４等部に分割しそして各々を別個にベンズアルデヒド（Ｌ1）（Aldrich ，catalog #B133-4）、ｍ−トルアルデヒド（Ｌ2）（Aldrich，catalog #T3，55 0-5）、ｍ−アニ スアルデヒド（Ｌ3）（Aldrich，catalog #12，965-8）、または３−ニトロベン ズアルデヒド（Ｌ4）（Aldrich，catalog #N1，084-5）と反応させる。反応物を 個々の反応物に適する塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、 またはメタノールから選択される有機溶媒の中に溶解させる。各々の反応に関し て、１.５−３当量のアルデヒドを触媒として加えられている氷酢酸（１−３％ ）と共に使用する。反応をそのまま５−２４時間進め、次にＮａＣＮＢＨ3（２ −３当量）で直接処理する。還元反応混合物を室温で１−１０時間撹拌し、濾過 しそして減圧下で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3の間 に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮乾 固する。必要なら個々の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製できる。こ の工程で、４種の選択された芳香族アルデヒドと組合わされた位置２を有するポ リアミン／オキシアミン１１５を与える（還元的アルキル化はベンジル部分を与 える）。 段階ＢおよびＣ 合する。溶液をメチルヒドラジン（２５０ミリモル）で処理し、還流下で１時間 加熱し、そして減圧下で蒸発させる。残存混合物をクロロホルムと共に粉砕しそ して濾過する。濾液を減圧下で蒸発乾固しそして必要なら残渣をシリカゲルフラ ッシュカラムクロ のオキシアミン１１６を与える。 段階Ｄ 氷酢酸（１−３％）を含有する酢酸エチル中に溶解されたオキ −ヒドロキシプロピオンアルデヒド）フタルイミド（１０５,１１０ミリモル） で処理する。溶液を室温において１−２４時間にわたり撹拌し、その後にＮａＣ ＮＢＨ4（１５０ミリモル）で処理しそして室温において１−１０時間撹拌する 。反応混合物をＨ2Ｏの中に注ぎそして層を分離する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させる。必要なら残 渣１１７をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ 生成する。 段階Ｅ（段階ＡおよびＢの繰り返し）、ポリアミン／オキシアミン１１８を供す るための位置３の組み合わせ ｔ−Ｂｏｃ保護されたポリアミン１１７（５０.６ｇ、１００ミリモル）を４ 等部に分割し、そして各々を別個にベンズアルデヒド（Ｌ1）、ｍ−トルアルデ ヒド（Ｌ2）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ3）、または３−ニトロベンズアルデヒ ド（Ｌ4）と反応させる。反応物を個々の反応物に適する塩化メチレン、ジクロ ロエタン、酢酸エチル、トルエン、またはメタノールから選択される有機溶媒の 中に溶解させる。各々の反応に関しては１.５−３当量のアルデヒドを触媒とし て加えられている氷酢酸（１−３％）と共に使用する。反応をそのまま５−２４ 時間進め、次にＮａＣＮＢＨ3（２−３当量）で直接処理する。還元反応混合物 を室温で１−１０時間撹拌し、濾過しそして減圧下で蒸発乾固する。残渣を酢酸 エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3の間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮乾固する。必要なら４種の個々の反応はカラム クロマトグラフィーにより精製できる。等モル当量の各々純粋な反応残渣をメタ 段階ＦおよびＧ、（段階Ｃ、ＤおよびＥの繰り返し）、ポリアミン／オキシアミ ン１２０を供するための位置４の組み合わせ 段階Ｆ １１８（６０.７ｇ、１００ミリモル）のメタノール中溶液をメチルヒドラジ ン（２５０ミリモル）で処理し、還流下で１時間加熱し、そして減圧下で蒸発さ せる。残存混合物をクロロホルムと共に粉砕しそして濾過する。濾液を減圧下で 蒸発乾固しそして必要なら残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ ー ミン、１１９を与える。オキシアミン化合物を氷酢酸（１−３％）を含有する酢 酸エチル中に溶解させそしてＮ−（３−ヒドロキシプロピオンアルデヒド）フタ ルイミド（１０５、１１０ミリモル）で処理する。溶液を室温で１−２４時間に わたり撹拌し、その後に、ＮａＣＮＢＨ3（１５０ミリモル）で処理しそして室 温で１−１０時間にわたり撹拌する。反応混合物を水と混合しそして層を分離す る。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧 下で濃縮する。必要なら残渣１１９をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにより精製して、 段階Ｇ を４等部に分割しそして各々を別個に上記の段階Ｅに記載されているようにベン ズアルデヒド（Ｌ1）、ｍ−トルアルデヒド（Ｌ2）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ3 ）、または３−ニトロベンズアルデヒド（Ｌ4）と反応させる。必要なら生じた ４つの個々の反応をカラムクロマトグラフィーにより精製する。等モル量の各々 純 粋な反応残渣をメタノール中に溶解させそして一緒に混合して、１２０（ ８９ ｇ）を与える。 段階Ｈ ポリアミン／オキシアミン１２１を供するための位置１の組み合わせ ５０％水性トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの１：１容量混合物に溶解し た残基１２０（９０ｇ，１００ミリモル）を２０−５０℃において１−２４時間 にわたり反応させそしてＮａＨＣＯ３溶液で処理する。有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ４)そして減圧下で蒸発乾固する。必要なら残渣をクロマトグラフィー により精製 そして４等部に分割しそして各々減圧下で蒸発乾固する。各々の残渣を別個に上 記のようにベンズアルデヒド(Ｌ１)、ｍ−トルアルデヒド(Ｌ２)、ｍ−アニスア ルデヒド(Ｌ３)、または３−ニトロベンズアルデヒド(Ｌ４)と反応させる。各々 の芳香族アルデヒドのイミノ誘導体の単離を可能にするために、反応はＮａＣＮ ＢＨ３で処理しない。必要なら４つの個々の反応をカラムクロマトグラフィーに より精製する。等モル量の各々純粋な反応残渣をメタノール 段階Ｉ 固定された位置５を有する４セットの第１工程ライブラリーとしてのポ リアミン／オキシアミン１２２ａ−ｄを供するための位置５の組み合わせ メチルヒドラジン（１５０ミリモル）で２０−５０℃において１−２４時間にわ たり処理しそして次に減圧下で蒸発させる。残存混合物をクロロホルムと共に粉 砕しそして濾過する。濾液を減圧下で蒸発乾固しそして残渣を必要ならシリカゲ ルフラッシュカラムクロマ 置５オキシアミン１２１を与える。オキシアミン１２１を酢酸エチル中に溶解さ せそして４等部に分ける。各々の溶液を別個に上記のようにベンズアルデヒド（ Ｌ1）、ｍ−トルアルデヒド（Ｌ2）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ3）、または３ −ニトロベンズアルデヒド（Ｌ4）と反応させる。反応をそのまま５−２４時間 進め、次にＮａＣＮＢＨ3（２−３当量）で直接処理する。反応混合物を室温に おいて１−１０時間にわたり撹拌し、濾過しそして減圧下で蒸発乾固する。残渣 を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3の間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮乾固する。必要なら４種の個々の反応を カラムクロマトグラフィーにより精製して位置１−４で４つのベンジル部分と組 み合わされておりそして位置５で１つの既知のベンジル部分を用いて固定されて いるアミン／オキシアミンの４セットのライブラリーを与える。 実施例１１ ＣＰＧ固体相担体に対する付着用の活性化された誘導体の生成 Ｉ.一般的工程アミノ化合物 Ｉ−ａ エチルリンカー -- Ｏ−スクシニルエチルＮ−フタルイミド 無水琥珀酸（１.５ｇ、１５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１.８４ｇ、１５ミリ モル）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中に溶解されている２−ヒドロキシ ル−エチルＮ−フタルイミド（１．９ｇ、１０ミリモル）に加えた。反応混合物 を室温において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ2ＰＯ4（ １０％水性、１００ｍＬ）を加えそして撹拌を１５分間続けた。水層をＣＨ2Ｃ ｌ2で数回抽出した。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濾液 を濃縮して黄色残渣を得た。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃを使用して精製した。純粋な画分を一緒にプールしそして蒸発乾固して、 ２.３１ｇ（７９.３％）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.５；８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.４（ｓ,４Ｈ,ス クシニルＣＨ２）、３.８（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.２（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、７. ８（ｄ,４Ｈ,Ａｒ）、１２.２（ｓ,１Ｈ,ＣＯＯＨ）。 II.一般的工程ヒドロキシルアミノ化合物 II−ａ エチルリンカー -- Ｏ−スクシニルエチルヒドロキシＮ−フタルイミ ド ＴＨＦ（８ｍＬ）中のアゾ二炭酸ジエチル（３.１５ｍＬ、２０ミリモル）を Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３.２６ｇ、２０ミリモル）、エチレングリコー ル（１.２ｍＬ、２０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５.２５ｇ、２ ０ミリモル）のＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を室温において１２時間にわた りアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固しそしてエチルエーテル と共に粉砕した。混合物を濾過して白色ｐｐｔを除去しそして濾液を濃縮して残 渣とした。この残渣はさらに精製せずに次の段階用に使用した。ＴＬＣ（Ｒｆ： ０.７；５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３.７（ ｑ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.２（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、７.９（ｓ,４Ｈ,Ａｒ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５９.２（ＣＨ２）、７９.２（ＣＨ２）、１２３ .４（Ａｒ）、１２８.７（Ａｒ）、１３４.９（Ａｒ）、１６３.７（ＣＯ）。こ の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）中に溶解させそして無水琥珀酸（２.６ｇ、 ２６ミリモル）およびＤＭＡＰ（３.２ｇ、２６.３ミリモル）を加え た。生じた反応混合物を室温において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌 した。ＮａＨ2ＰＯ4（１０％水性、１００ｍＬ）を加えそして撹拌を１５分間統 けた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2をＮａ2ＳＯ4上 で乾燥しそして濾液を濃縮して黄色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラ フィーによりシリカゲル上で溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製 した。純粋な画分を一緒にプールしそして蒸発乾固して、１.３１ｇ（２１.７％ ）の標記化合物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.４；５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） 、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２.５（ｓ,４Ｈ，スクシニルＣＨ２）、４. ３（ｑ,４Ｈ,ＣＨ２）、７.９（ｓ,４Ｈ,Ａｒ）、１２.２（ｓ,１Ｈ,ＣＯＯＨ） 。 II−ａ プロピルリンカー -- Ｏ−スクシニルプロピルヒドロキシＮ−フタル イミド ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２.４ｇ、１０ミリ モル）を３−クロロ−１−プロパノール（０.９４ｇ、１０ミリモル）およびＮ ａ2ＣＯ3で処理することにより、１−ヒドロキシルＮ−フタルイミド−３−プロ パノール中間体を製造した。反応混合物を８０℃において１時間にわたりアルゴ ン雰囲気下で撹拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を 加えそして撹拌を１５分間続けた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にし たＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮して、２.８１ｇの標記化合 物を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.７；５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、３.５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２）、４ .２（ｔ,２Ｈ,ＣＨ２）、４.５（ｔ,１Ｈ,ＯＨ）、７.８（ｓ,４Ｈ,Ａｒ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３１. ３（ＣＨ２）、５７.３（ＣＨ２）、７５.５（ＣＨ２）、１２３.５（Ａｒ）、 １２８.７（Ａｒ）、１３５.１（Ａｒ）、１６３.７（ＣＯ）。 プロピル中間体をエチル化合物に関して記載されている通りに処理して、ＣＰ Ｇへの充填用のＯ−スクシニル活性化された化合物を与える。 III. １−(Ｏ−スクシニル)−１,４,９−トリアザ−８−オキサ−デカン−９− フタロイル（スクシニル−ＮＨ2−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ−フタロ イル）（１０８ａ） アミン１０７（１０ミリモル）、無水琥珀酸（１５ミリモル琥珀酸およびＤＭ ＡＰ（１５ミリモル）の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に溶解させる。反 応混合物を室温において１２時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌する。ＮａＨ2 ＰＯ4（１０％水性、１００ｍＬ）を加えそして撹拌を１５分間続ける。水層を ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそ して濃縮して黄色残渣を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリ カゲル上で溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製する。純粋な画分 を一緒にプールしそして濃縮して、標記化合物（１０８ａ）を与える。 実施例１２ 調節小孔ガラス（ＣＰＧ）に対するスクシニル中間体の充填 Ｉ.ＣＰＧ−Ｏ−スクシニルエチルＮ−フタルイミドの生成 ＣＰＧ（５ｇ）、ＤＭＡＰ（０.１ｇ、０.７５ミリモル）およびＤＣＣ（１. ６ｇ、７.５ミリモル）をＯ−スクシニルエチルＮ−フタルイミド（上記の実施 例１１から）（０.４４ｇ、１.５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に 加えた。混合物を１２時間にわたり振った。樹脂を焼結ガラス漏斗上での濾過に より 集めそしてＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨおよびエチルエーテルで洗浄した。樹脂を乾燥 しそして小サンプルをニンヒドリン試験用に採取することにより充填量を測定し た。充填試験サンプルを注意深く重量測定しそしてＭｅＯＨ中の５％メチルヒド ラジンで３時間にわたり室温で処理した。標準的な吸光係数（ε）を使用するこ とにより定量的なニンヒドリン試験を行った。ＣＰＧに対する化合物の充填量は ５０μモル／ｇであると測定された。樹脂を第一結合反応での使用のために無水 酢酸で覆った。 II.ＣＰＧ−１−(Ｏ−スクシニル)−１,４,９−トリアザ−８−オキサ−デカン −９−フタロイル(ＣＰＧ−ＮＨ2−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2)3−Ｏ−Ｎ−フタロ イル)（１０８ａ）の生成 ＣＰＧ（５ｇ）、ＤＭＡＰ（０.１ｇ、０.７５ミリモル）およびＤＣＣ（１. ６ｇ、７.５ミリモル）を化合物１０８ａ（０.４４ｇ、１.５ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１２時間にわたり振った。樹脂を 焼結ガラス漏斗上での濾過により集めそしてＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨおよびエチル エーテルで洗浄した。樹脂を乾燥しそして小サンプルをニンヒドリン試験用に採 取することにより充填量を測定した。充填試験サンプルを注意深く重量測定しそ してＭｅＯＨ中の５％メチルヒドラジンで３時間にわたり室温で処理した。標準 的な吸光係数（ε）を使用することにより定量的なニンヒドリン試験を行った。 ＣＰＧに対する化合物の充填量は５０μモル／ｇであると測定された。樹脂を第 一結合反応での使用のために無水酢酸で覆った。 実施例１３ ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂に対する中間体の充填 Ｉ.樹脂の製造 ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（３.５ｇ、２.４５ミ リモル）をクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（６.４ｇ、３０.８ミリモル）および ＴＥＡ（４.８ｍＬ、３３.９ミリモル）ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の混合物に加え た。混合物を１２時間にわたり振った。樹脂を焼結ガラス漏斗上での濾過により 集めそしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。 II.副単量体アミン II−ａ：フタルイミドアセトアルデヒド ジエチル酢酸フタルイミドアセトアルデヒド（５.３ｇ、２０ミリモル）をク ロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸溶液（５０％水 性、８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した 。クロロホルム層を集めそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を濃縮して、 ３.７５ｇの標記化合物（９９％収率）を与えた：ＴＬＣ（Ｒｆ：０.４；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４.６（ｓ,２Ｈ,Ｃ Ｈ２）、７.８（ｍ,４Ｈ,Ａｒ）、９.６（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ６）：δ４７.４（ＣＨ２）、１２３.４（Ａｒ）、１３１.５（Ａｒ ）、１３４.８（Ａｒ）、１６７.３（ＣＯ）、１９６.８（ＣＨＯ）。 II−ｂ：還元的アミノ化によるフタルイミドアセトアルデヒドおよび樹脂の結合 反応 段階II−ａからのフタルイミドアセトアルデヒド（０.１２ｇ、３８.５μモル ）に、樹脂（０.０７６ｇ、０.４ミリモル）、５Ｎ ＨＣｌ（１２ｐ、６０μモ ル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０.００１ｇ、１５.９μモル）を加え た。混合物を１２時間にわたり振りそして小サンプルを標準的ニンヒドリン試験 用に採取した。結合収率は４６.６％であった。結合段階を繰り返しそして充填 量を標準的ニンヒドリン試験により再測定した。最 終的な結合収率は７５.９％であった。樹脂を副単量体結合反応における使用の ために無水酢酸で覆った。 II−ｃ：副単量体の付着 上記の誘導化されたｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂に対するエチレン ジアミンの付着はエチレンジアミン（２.５ｍＬ、３７.４ミリモル）、ＴＥＡ（ ６.３ｍＬ、４５ミリモル）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を樹脂に加える ことにより行われた。混合物を１２時間にわたり振った。樹脂を焼結ガラス漏斗 上での濾過により集めそしてＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦで洗浄した。樹脂を乾燥し そして小サンプルをニンヒドリン試験用に採取することにより充填量を測定した 。標準的な吸光係数（ε）を使用することにより定量的なニンヒドリン試験を行 った。ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂に対するエチレンジアミンの充填 量は４４０μモル／ｇ（６３％結合収率）であった。樹脂は第一結合反応用に使 用する準備がなされた。 III.ポリアミン ポリアミン１０７（３７.４ミリモル）、ＴＥＡ（６.３ｍＬ、４５ミリモル） および１５ｍＬのアセトニトリル（１５ｍＬ）を段階II−ｃの樹脂に加えた。混 合物を１２時間にわたり振った。樹脂を焼結ガラス漏斗上での濾過により集めそ してＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＦで洗浄した。樹脂を乾燥しそして小サンプルをニン ヒドリン試験用に採取することにより充填量を測定した。標準的な吸光係数（ε ）を使用することにより定量的なニンヒドリン試験を行った。ｐ−アルコキシベ ンジルアルコール樹脂に対するエチレンジアミンの充填量は４４０μモル／ｇ（ ６３％結合収率）であった。樹脂は第一結合反応用に使用する準備がなされた。 実施例１４ ハロゲン化ベンジルを使用するアルキル化によるライブラリーサブセット１１４ ａ−ｄの製造 ライブラリーサブセット１１４ａ−ｄをシッフ塩基還元の代わりにアルキル化 反応により合成すること以外は実施例１０の一般的教示に従いこれらのサブセッ トは製造される。実施例１０で使用されたアルデヒドに対応するハロゲン化アラ ルキルをこれらのアルキル化用に使用する。この方式では、直接的なアルキル化 が組合わされた位置を直接与える。還元工程は省略される。文字導入用に使用さ れるハロゲン化物はハロゲン化ベンジル［臭化ベンジル（Ｌ1）(Aldrich catalo g #B1,790-5)、臭化３−メチルベンジル（Ｌ2）(Aldrich catalog #B1,350-9)、 塩化３−メトキシベンジル（Ｌ3）(Aldrich catalog #B1,938-4)、および臭化３ −ニトロ−ベンジル（Ｌ4）(Aldrich catalog #22,251-801)］である。 段階Ａ ｔ−Ｂｏｃポリアミン１０９（４２.１ｇ、１２５ミリモル）を４等部に分割 しそして各々を別個に臭化ベンジル（Ｌ1）、臭化３−メチルベンジル（Ｌ2）、 臭化３−メトキシベンジル（Ｌ3）、または臭化３−ニトロベンジル（Ｌ4）と反 応させる。反応物を個々の反応物に適する塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸 エチル、トルエン、またはメタノールから選択される有機溶媒の中に溶解させる ことができる。各々の反応用には、１.５−１０当量の臭化ベンジルが使用され る。当量の塩基を使用して、アルキル化により生成した遊離された酸を中和する 。例えばトリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン類、ＤＭＡＰ、炭酸塩、炭酸水素 塩、および水素化ナトリウムの如き塩基をこれらのアルキル化反応において効果 的に使用することができる。反応をそのまま１−２４ 時間にわたり進め、そして次に減圧下で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと水の 間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で減量 乾固させる。必要なら個々の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しても よい。この工程で４種の選択される芳香族臭化ベンジルと組合わされた位置２を 有するポリアミン／オキシアミン１１５を与え、そしてそれは実施例１０の還元 的アルキル化により製造された化合物１１５に相当する。 段階ＢおよびＣ ２５ミリモル各々）をメタノール中に溶解させそして一緒に混合する。溶液を メチルヒドラジン（２５０ミリモル）で処理し、還流下で１時間加熱し、そして 減圧下で蒸発させる。残存混合物をクロロホルムと共に粉砕しそして濾過する。 濾液を減圧下で蒸発乾固しそして必要なら残渣をシリカゲルフラッシュカラムク ロ １ｇ）のオキシアミン１１６を与える。 段階Ｄ 混合物１１６（３１ｇ、１００ミリモル）を１−３％の氷酢酸を含有する酢酸 エチルの中に溶解させそしてＮ−(３−ヒドロキシプロピオンアルデヒド)フタル イミド（１０５、１１０ミリモル）で処理する。溶液を室温において１−２４時 間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ3（１５０ミリモル）で処理しそして室温で１ −１０時間撹拌する。混合物を水と混合しそして分離する。有機相を飽和ＮａＨ ＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させる。必要な ら残渣１１７をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する 。約１００ミ 段階Ｅ -- （段階ＡおよびＢの繰り返し）、位置３の組み合わせがポリアミン ／オキシアミン１１８を供する ｔ−ＢｏＣポリアミン１１７（５０.６ｇ、１００ミリモル）を４等部に分割 しそして各々を別個に臭化ベンジル（Ｌ1）、臭化３−メチルベンジル（Ｌ2）、 臭化３−メトキシベンジル（Ｌ3）、または臭化３−ニトロベンジル（Ｌ4）と上 記の通りに反応させる。反応を減圧下で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと水の 間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で減量 乾固する。必要なら個々の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してもよ い。等部の各残渣を混合して４種の選択される芳香族臭化ベンジルと組合わされ た位置２を有するポリアミン／オキシアミン１１８（そしてそれは還元的アルキ ル化により製造された化合物１１８に相当する）を供してベンジル部分を与える 。 臭化ベンジルとのアルキル化反応をシッフ塩基還元的アルキル化の代わりに使 用すること以外は、実施例１０に記載されている通りにして組み合わせを続ける 。このアルキル化工程は還元的結合により合成されたライブラリーに匹敵するラ イブラリーを与える。 実施例１５ 安息香酸および安息香酸ハロゲン化物を使用するライブラリー副組１１４ａ−ｄ の製造 置換された安息香酸ハロゲン化物を使用して第１級アミン並びに第２級および 第１級オキシアミンをアシル化し、その後の生じた反応性アミド結合の還元を利 用してポリアミン／オキシアミン中で各々選択された部位で組合わされているベ ンジル部分を与え ることにより、ライブラリーセット１１４ａ−ｄが製造される。実施例１０およ び１４の合成で使用された臭化ベンジルおよびベンズアルデヒドに相当する臭化 ベンジル（Ｌ1）、臭化３−メチルベンジル（Ｌ2）、塩化３−メトキシベンジル （Ｌ3）、および臭化３−ニトロ−ベンジル（Ｌ4）が使用される。 ライブラリーサブセット１１４ａ−ｄをシッフ塩基還元の代わりにアシル化反 応により合成すること以外は実施例１０の一般的教示に従い該サブセットを製造 する。実施例１０の合成で使用されるベンジルアルデヒドに相当するアリール酸 ハロゲン化物をこれらのアルキル化用に使用する。この方式では、直接的アシル 化が組合わされた位置を直接与える。実施例１４のように、還元工程は省略され る。文字付加に使用される酸ハロゲン化物は塩化ベンジル（Ｌ1）、塩化３−メ チルベンジル（Ｌ2）、塩化３−メトキシベンジル（Ｌ3）、および塩化３−ニト ロ−ベンジル（Ｌ4）である。 段階Ａ ｔ−Ｂｏｃポリアミン１０９（４２.１ｇ、１２５ミリモル）を４等部に分割 しそして各々を別個に塩化ベンジル（Ｌ1）、塩化３−メチルベンジル（Ｌ2）、 塩化３−メトキシベンジル（Ｌ3）、または塩化３−ニトロベンジル（Ｌ4）と反 応させる。反応物を個々の反応物に適する塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸 エチル、トルエン、またはメタノールから選択される有機溶媒の中に溶解させる ことができる。各々の反応用には、１.５−１０当量の臭化ベンジルが使用され る。当量の塩基を使用してアルキル化により生成した遊離された酸を中和する。 例えばトリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン類、ＤＭＡＰ、炭酸塩、炭酸水素塩 、お よび水素化ナトリウムの如き塩基をこれらのアルキル化反応において効果的に使 用できる。反応をそのまま１−２４時間にわたり進め、そして次に減圧下で蒸発 乾固する。残渣を酢酸エチルと水の間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で減量乾固する。必要なら個々の残渣をカラムクロ マトグラフィーにより精製してもよい。この工程で４種の選択される芳香族臭化 ベンジルと組合わされた位置２を有するポリアミン／オキシアミン１１５を与え 、そしてそれは実施例１０の還元的アルキル化により製造された化合物１１５に 相当する。 段階ＢおよびＣ 等モルの各々純粋な反応残渣（１１４ａ−ｂ、１１.０ｇ、２５ミリモル各々 ）をメタノール中に溶解させそして一緒に混合する。溶液をメチルヒドラジン（ ２５０ミリモル）で処理し、還流下で１時間加熱し、そして減圧下で蒸発させる 。残存混合物をクロロホルムと共に粉砕しそして濾過する。濾液を減圧下で蒸発 乾固しそして必要なら残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ １ｇ）のオキシアミン１１６を与える。 段階Ｄ 混合物１１６（３１ｇ、１００ミリモル）を１−３％の氷酢酸を含有する酢酸 エチルの中に溶解させそしてＮ−（３−ヒドロキシプロピオンアルデヒド）フタ ルイミド（１０５、１１０ミリモル）で処理する。溶液を室温において１−２４ 時間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ3（１５０ミリモル）で処理しそして室温で １−１０時間撹拌する。混合物を水と混合しそして分離する。有機相を飽和Ｎａ ＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で蒸発させる。必要 なら残渣１１７をフラッシュシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。約１００ミ 段階Ｅ -- （段階ＡおよびＢの繰り返し）、ポリアミン／オキシアミン１１８ を供するための位置３の組み合わせ ｔ−ＢｏＣポリアミン１１７（５０.６ｇ、１００ミリモル）を４等部に分割 しそして各々を別個に塩化ベンジル（Ｌ1）、塩化３−メチルベンジル（Ｌ2）、 塩化３−メトキシベンジル（Ｌ3）、または塩化３−ニトロベンジル（Ｌ4）と上 記の通りに反応させる。反応を減圧下で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルと水の 間に懸濁させる。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で減量 乾固させる。必要なら個々の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しても よい。等部の各々の残渣を混合して４種の選択される芳香族塩化ベンジルと組合 わされた位置２を有するポリアミン／オキシアミン１１８（そしてそれは還元的 アルキル化により製造された化合物１１８に相当する）を供してベンジル部分を 与える。 アシル化反応をシッフ塩基還元的アルキル化の代わりに使用すること以外は組 み合わせを実施例１０に記載されている通りにして続ける。このアシル化工程は 還元的結合により合成されるライブラリーに匹敵するライブラリーを与える。文 字を加えるために使用されるハロゲン化ベンゾイルは種々の商業用化学供給業者 から容易に入手できる。 実施例１６ １−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−９−フタロイル−１,４,９−トリアザ− ８−オキサ−ノナン（ｔ−ブトキシカルボニル−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＮＨ−(ＣＨ2 )3−Ｏ−Ｎ−フタロイル）（１０６）の骨格延長剤製造変法 Ｉ.アルキル化による 段階１−Ｎ−[(３−ブロモプロピル)オキシ)]フタルイミド（Ｂｒ(ＣＨ2)3Ｏ− Ｎ−フタルイミド)）の製造 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１００ミリモル）および１,３−ジブロモプロ パン（１００ミリモル）の乾燥ＤＭＦおよびトリエチルアミン（１１０ミリモル ）中混合物を２０−７５℃において１−１０時間にわたり撹拌する。濾過後に、 混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して、Ｎ−[(３−ブロモプロピル)オキシ)]フタルイミドを与える。 段階２ カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−アミノエチル)（１０３）（１００ ミリモル）およびＮ−[(３−ブロモプロピル)オキシ]フタルイミド（１００ミリ モル）の乾燥ＤＭＦおよびトリエチルアミン（１１０ミリモル）中混合物を２０ −７５℃において１−２５時間にわたり撹拌する。濾過後に、混合物を減圧下で 蒸発乾固する。残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。有機層を乾燥し（ ＭｇＳＯ4）そして蒸発乾固して、ポリアミン１０６を生成する。１０６の精製 はシリカゲルクロマトグラフィーにより行われる。 II.アシル化による延長 段階１−Ｎ−[(３−プロピオニルクロライド)オキシ]フタルイミド（ＣＩＣＯ( ＣＨ2)3Ｏ−Ｎ−フタルイミド）の製造 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１００ミリモル）および３−ブロモプロピオン 酸（１００ミリモル）の乾燥ＤＭＦおよびトリエチルアミン（２１０ミリモル） 中混合物を２０−７５℃において１−１０時間にわたり撹拌する。濾過後に、混 合物を減圧下で蒸 発乾固しそして水と酢酸エチルの間に分配させる。水層を希ＨＣｌで処理しそし て酢酸エチルで抽出する。有機層を塩化チオニル（１１２ミリモル）で処理し、 １時間にわたり還流させ、そして減圧下で蒸発乾固して、Ｎ−[(３−プロピオニ ルクロライド)オキシ]−フタルイミドを与える。 段階２ カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−アミノエチル)（１０３）（１００ ミリモル）およびＮ−[(３−プロピオニルクロライド)オキシ]フタルイミド（１ ００ミリモル）の乾燥ＤＭＦおよびトリエチルアミン（１１０ミリモル）中混合 物を２０−７５℃において１−２５時間にわたり撹拌する。濾過後に、混合物を 減圧下で蒸発乾固する。残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。有機層を 乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして蒸発乾固する。残渣をメタノール中に溶解させそし てＮａＣＮＢＨ3で処理する。混合物を室温で１−５時間にわたり撹拌する。混 合物を濾過しそして濾液を減圧下で蒸発乾固して、ポリアミン１０６を生成する 。１０６の精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行われる。 実施例１７ 骨格延長剤−アミノ酸タイプ アミノ酸からＮ−(アセトアルデヒド)−フタルイミド（Ｒがアミノ酸側鎖であ るＯＨＣＣＨＲＮ−フタルイミド）への転化は、無水フタル酸を用いる処理によ るフタルイミド基でのアミノ酸の保護、およびその後のアルデヒドアミノ酸タイ プ延長剤を与えるための還元、により行われる。 実施例１８ 骨格延長剤−オキシアミノ酸タイプ オキシアミノ酸タイプ延長剤は、アルカン酸およびＲ−置換さ れたアルカン酸からＮ−[(アルキル−Ｒ−アルデヒド)オキシ]フタルイミド、す なわちＯＨＣ−アルキル−Ｒ−Ｏ−Ｎ−フタルイミドへの転化により、製造され る。置換された酸をα位置で臭素化しそして引き統きＮ−ヒドロキシフタルイミ ドと反応させて、Ｎ−(ＨＯ2Ｃ−アルキル−Ｒ)Ｏ−フタルイミドを与える。酸 からアルデヒド官能基への還元で、Ｎ−(アルデヒドアルキル−置換された)−Ｏ −Ｎ−フタルイミドタイプ延長剤を与える。 評価 工程１−ヌクレアーゼ耐性 Ａ.血清および細胞質ヌクレアーゼに対するオリゴマー化合物の耐性の評価 本発明の化合物を、種々の濃度の胎牛血清または成人血清を含有する培地中で の該化合物の培養により、それらの血清ヌクレアーゼ耐性に関して評価すること ができる。標識が付いた化合物を種々の時間にわたり培養し、プロテアーゼＫで 処理しそして次に２０％ポリアクリルアミン−ウレア変性ゲル上でのゲル電気泳 動およびその後のオートラジオグラフィーにより分析する。オートラジオグラム はレーザー密度計により定量化される。改変された結合の位置およびオリゴマー 化合物の既知の長さに基づき、特定の改変によるヌクレアーゼ分解に対する効果 を測定することができる。細胞質ヌクレアーゼに関しては、ＨＬ６０細胞系を使 用できる。ポスト−ミトコンドリア上澄み液を分画遠心法により製造しそして標 識の付いた化合物をこの上澄み液の中で種々の時間にわたり培養する。培養後に 、化合物を血清核分解に関して以上で概略記載したようにして分解に関して評価 する。オートラジオグラフィー結果を定量化すると、それらは血清および細胞質 ヌクレアーゼに対する化合物の耐性を示している。 Ｂ.特定のエンド−およびエキソ−ヌクレアーゼに対するオリゴマー化合物の耐 性の評価 特定のヌクレアーゼ（すなわち、エンドヌクレアーゼ、３′,５′−エキソ− 、および５′,３′−エキソヌクレアーゼ）に対する本発明の化合物の耐性の評 価を行って、分解に対する結合の正確な効果を測定することができる。化合物を 種々の選択されたヌクレアーゼに特異的な規定反応緩衝液の中で培養する。プロ テアーゼＫを用いる生成物の処理後にウレアを加えそしてウレアを含有する２０ ％ポリアクリルアミドゲルに関する分析を行う。ゲル生成物をStains All試薬(S igma Chemical Co.)を用いる染色により可視化する。レーザー密度計を使用して 分解度を定量化する。化合物の結合の効果を特定のヌクレアーゼに関して測定し そして血清および細胞質系から得られる結果と比較する。血清および細胞質ヌク レアーゼを用いる場合のように、本発明の化合物はエンド−およびエキソ−ヌク レアーゼに対して完全に耐性であることが予測される。 工程２ ＰＬＡ2抑制剤用の組み合わせライブラリーの使用 そのような組み合わせ技術を利用するために好ましい標的分子はホスホリパー ゼＡ2族である。ホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）は、膜燐脂質のｓｎ−２結合を 加水分解して遊離脂肪酸およびリゾ燐脂質を放出する酵素族である（Dennis，E. A.，The Enzymes，Vol．16，pp．307-353，Boyer，P.D．ed.，Academic Press， New York，1983参照）。高水準のタイプII ＰＬＡ2は多くの人間の炎症性疾病と 関連している。ＰＬＡ2で触媒作用を受ける反応は多くの前−炎症性メディエイ タの放出における速度−制限段階である。ｓｎ−２位置において一般的に結合さ れる脂肪酸である アラキドン酸はロイコトリエン類、プロスタグランジン類、リポキシン類および スロンボキサン類に対する前駆体として作用する。リゾ燐脂質は血小板−活性化 因子に対する前駆体でありうる。ＰＬＡ2は前−炎症性サイトカインにより調節 され、その結果として炎症カスケードにおける中心位置を占める（例えば、Denn is，ibid.；Glaser，et al.，TiPs Reviews 1992，14，92; and Pruzanski，et al.，Inflammation 1992，16，451参照）。全ての哺乳動物組織は評価した限り ＰＬＡ2活性を示した。少なくとも３種のＰＬＡ2、すなわち脾臓（タイプＩ）、 滑液（タイプII）およびシトソル、が人間で見いだされる。これらの研究は追加 のイソ酵素が存在することを示唆している。ＰＬＡ2から分泌されるタイプＩお よびタイプIIは蛇の毒液から単離されたホスホリパーゼと強い類似性がある。Ｐ ＬＡ2酵素は消化、細胞膜改造および補修を含む通常機能のために並びに炎症性 応答の緩和において重要である。シトソルおよびタイプII酵素の両者は治療標的 として有利である。タイプIIＰＬＡ2の水準増加は、慢性関節リューマチ、変形 性関節症、炎症性腸疾病および敗血症性ショックを含む種々の炎症性疾病と関連 しており、この酵素の抑制剤は治療用途を有することが示唆される。ある種の慢 性炎症性疾病で観察される病態生理学の増進におけるＰＬＡ2の役割のための他 の支持は、ラットの足隆起中（Vishwanath，et al.，Inflammation 1988，12，5 49）または兎の関節腔中（Bomalaski，et al.，J．Immunol．1991，146，3904） への注入が炎症性応答を生じたという観察であった。蛋白質が注入前に変性され た時には、炎症性応答は生じなかった。 滑液からのタイプIIＰＬＡ2酵素は相対的に小さい分子（約１４ｋＤ）であり そしてタイプＩ酵素（例えば、脾臓）とは配列お よびそのジスルフィド結合パターンが異なっている。両者のタイプの酵素は活性 のためにはカルシウムを必要とする。毒液および脾臓ＰＬＡ2から分泌されるＰ ＬＡ2酵素の結晶構造は、抑制剤を用いておよび抑制剤を用いずに、報告されて いる（Scott，et al.，Science 1990，250，1541）。最近、人間の滑液からのＰ ＬＡ2の結晶構造が解明された（Wery，et al.，Nature 1991，352，79）。これ らの構造は触媒作用におけるカルシウムおよびアミノ酸基の役割を明確にするも のである。カルシウムはルイス酸として作用して１,２−ジアシルグリセロ燐脂 質の切れやすいエステルカルボニルを活性化しそして脂質を結合し、そしてＨｉ ｓ−Ａｓｐ側鎖２回対称軸は一般的な塩基触媒として作用して水分予求核物質を 活性化させる。これはアシル酵素中間体の不存在と一致し、そしてセリンプロテ アーゼの触媒機構とも匹敵する。触媒基およびカルシウムイオンは酵素中の深い 裂け目（約１４Å）の端部にある。この裂け目の壁は燐脂質の炭化水素部分と接 触しそしてそれらは疎水性および芳香族基からなっている。正に荷電されたアミ ノ−末端螺旋は疎水性裂け目の開口部上に位置する。数系統の証拠はＮ−末端部 分が界面結合部位であることを示唆している（Achari，et al.，Cold Spring Ha rbor Symp．Quant．Biol．1987，52，441; Cho，et al.，J．Biol．Chem．1988 ，263，11237; Yang，et al.，Biochem．J．1989，262，855; and Noel,et al. ，J．Am．Chem．Soc．1990，112，3704参照）。 燐脂質のＰＬＡ2−触媒作用を受ける加水分解の機構および性質に関する多く の研究が最近の数年間に報告されている。試験管内検定では、ＰＬＡ2は遅滞期 を示し、その間に酵素が基質二層に吸着しそして界面活性化と称される工程が起 きる。この活性化は酵素／脂質界面の脱溶媒和または裂け目開口部周辺の脂質の 物 理的状態における変化を含んでいるかもしれない。この仮説を支持する証拠は、 ＰＬＡ2活性における急速な変化は膜プローブの蛍光における変化と同時に起き ることを示す研究からのものである（Burack，et al.，Biochemistry 1993，32, 583）。このことは、脂質転位が界面活性化工程中に起きることを示唆している 。ＰＬＡ2活性は、ゲルおよび液体−結晶性脂質の領域が共存する脂質の融解温 度付近で最大である。このことは温度および基質の組成に対するＰＬＡ2活性の 感度とも一致し、それらの両者は境界領域により分離されている構造的に顕著な 脂質配置をもたらすことができる。蛍光顕微鏡を使用して、触媒作用中の脂質の 物理的状態および酵素の位置を同時に同定する（Grainger，et al.，FEBS Lett ．1989，252，73）。これらの研究は、ＰＬＡ2は液体と固体層脂質との間の境界 領域においてのみ結合することを明白に示している。酵素により触媒作用を受け る１,２−ジアシルグリセロ燐脂質の第２級エステル結合は相対的に簡単である が、その機構および運動像は酵素−基質相互作用の複雑さのために明白でない。 ＰＬＡ2の顕著な特徴は、最大触媒活性は集合した基質（すなわち、その臨界ミ セル濃度より上の燐脂質）に関して観察されるが、低水準の活性は単量体基質に 関して観察されるということである。その結果、ＰＬＡ2の競合的抑制剤はそれ が基質二層と結合する前に酵素の活性部位に対する高い親和力を有するかまたは 膜内に分離して燐脂質基質と活性部位に関して競合する。多くの抑制剤が生化学 検定においてＰＬＡ2の抑制可能性を示すようであるが（Yuan，et al.，J．Am． Chem．Soc．1987，109，8071: Lombardo，et al.，J．Biol．Chem．1985，260， 7234; Washburn，et al.，J．Biol．Chem．1991，266，5042; Campbell，et al. ,J．Chem．Soc.，Chem.，Commun．1988，1560; and David son，et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．1986，137，587参照）、生体内 活性を記載している報告は限定されている（Miyake，et al.，J．Pharmacol．Ex p．Ther．1992，263，1302参照）。 好適な一つの態様では、本発明の繰り返し単位に付いている官能基はそれらが 酵素ＰＬＡ2と相互作用しそして好適には抑制するそれらの能力に関して選択さ れる。それ故、本発明の化合物はアトピー皮膚炎および炎症性腸疾病を含む炎症 性疾病の局所的および／または全身的処置のために使用することができる。官能 基の選択においては、両性イオン小胞よりアニオン小胞を好むＰＬＡ2を採用す ることができる。 本発明のある種の化合物はＰＬＡ2酵素の裂け目に対する結合を促進させる芳 香族官能基を含む。（Oninuma，et al.，J．Med．Chem．1991，34，2260: Marki ，et al.，Agents Actions 1993，38，202; and Tanaka，et al.，J．Antibioti cs 1992，45，1971参照）。ベンジルおよび４−ヘキシルベンジル基が好適な芳 香族基である。本発明の化合物はさらに疎水性官能基、例えばテトラエチレング リコール基、を含むこともできる。ＰＬＡ。酵素は疎水性の溝を有するため、疎 水性は酵素の抑制剤の重要な性質であると信じられている。 ＰＬＡ2検定は例えばＳＵＲＦ法の如き組み合わせふるいわけ法を使用して行 うことができる。この検定用には、オリゴマーライブラリーをヒトタイプIIＰＬ Ａ2酵素活性の抑制に関してふるいわける。典型的には、これらのライブラリー は数百または数千種の化合物を含有する。ＳＵＲＦ技術の連続的反復を行ってラ イブラリーから独自のオリゴマーを選択する。ライブラリーをさらに他の試験管 内検定でふるいわけて、他の抑制機構を測定するこ ともできる。 組み合わせ方式によるＰＬＡ2の緊密結合性オリゴマー抑制剤の同定を最大に するためには、典型的には官能基列は無作為化されたライブラリー中に含まれて いる。オリゴマーは上記のようにして集められる。 段階１ ＰＬＡ2検定 3Ｈ−オレイン酸で標識付けされた大腸菌（Franson，et al.，J．Lipid Res． 1974，15，380; and Davidson，et al.，J．Biol．Chem．1987，262，1698参照 ）を基質として使用する検定においてオリゴマーライブラリーをＰＬＡ2の抑制 に関してふるいわける。バキュロウイルス系統で発現されそして部分的に精製さ れたタイプIIＰＬＡ2（最初は滑液から単離された）が酵素原料として作用する 。各々のオリゴマープールの一連の希釈を水中で行い、１０μｌの各々のオリゴ マーを室温で１０μｌのＰＬＡ2、２０μlの５Ｘ ＰＬＡ2緩衝液（５００ｍＭト リス７.０−７.５、５ｍＭ ＣａＣｌ2）、および５０μｌの水の混合物と共に５ 分間培養する。オリゴマーサンプルの各々を２回ずつ実験する。この時点で、１ ０μｌの3Ｈ大腸菌細胞を加える。この混合物を３７℃において１５分間培養す る。５０μｌの２Ｍ ＨＣＬおよび５０μｌの脂肪酸を含まないＢＳＡ（２０ｍ ｇ／ｍｌのＰＢＳ）の添加で酵素反応を停止させ、５秒間撹拌し、そして高速で ５分間遠心する。１６５μｌの各々の上澄み液を次に６ｍｌのシンチレーション 剤（ScintiVerse）を含有するシンチレーション瓶の中に加えそしてｃｐｍｓをB eckman Liquid Scintillation Counterの中で測定する。対照として、オリゴマ ーなしの反応を他の反応並びにオリゴおよびＰＬＡ2酵素を含有しない基準反応 と同時に実験する。各々の反応データ点から基準値を引算することによ り、ＣＰＭを補正する。 段階２ 検定の立証 ＰＬＡ2試験システムを１つもしくはそれ以上のグアノシンヌクレオチドのス トリングを用いるホスホロチオエートオリゴヌクレオチド（１つのストリング当 たり少なくとも３）を使用して立証した。これらのオリゴヌクレオチドのライブ ラリーをＳＵＲＦふるいわけ法を用いてデコンボリューションすると、それらが ＰＬＡ2酵素に対する抑制効果を有することが示された。ホスホロチオエートオ リゴヌクレオチドがある配列特異性を有するＰＬＡ2を抑制することがわかって いるため、４つの天然塩基からなる８ヌクレオチドホスホロチオエートライブラ リーを使用して、検定システムをＳＵＲＦふるいわけとしての適合性に関して試 験した。このライブラリーは他のシステムにおける使用のために合成されており そして全てのサブセットはまだ入手できなかった（以下の表II中の点線により示 されている）。ＳＵＲＦ法を使用すると、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチ ドによるＰＬＡ2活性の抑制のためにはグアノシンの延長が必要であることが確 認された（以下の表III）。 この検定はオリゴマーのサブセット間を区分するのに十分な感度および精度が あるため、抑制配列を選択することができた。第一の３工程選択の各々において 、最も活性なサブセットは容易に決められた。５工程後には、１列中に少なくと も５つのＧを有するサブセットの活性においてわずかな差があり、それは末端位 置が抑制活性に関して重要でないことを示唆している。位置が多く固定されるに つれて、「ウィナー」のＩＣ50は改良する（酵素活性は減少する）。検定の再現 性試験として、単独配列（ＴＴＧＧＧＧＴＴ）の８ヌクレオチドホスホロチオエ ートオリゴヌクレオ チドを各試験工程で検定した。このオリゴヌクレオチドは検定精度の内部基準と して作用し、ＩＣ50は各検定において８μＭであった。 段階３ ＰＬＡ2に対するオリゴマー化合物のライブラリーの検定 上記の一般的工程実施例８により製造されたライブラリーを構成する化合物１ ２２ａ−ｄのセットをタイプIIＰＬＡ2の抑制剤の同定に関してＰＬＡ2検定にお いて試験する。「ウィナー」の確認を行って、オリゴマーが基質よりむしろ酵素 と結合すること並びに選択されるオリゴマーの抑制がタイプIIＰＬＡ2に特異的 であることを確認する。大腸菌膜でなくむしろ14Ｃ−ホスファチジルエタノール アミン（14Ｃ−ＰＥ）を基質として使用する検定を使用して、基質特異性よりむ しろ酵素特異性を確認する。14Ｃ−ＰＥおよびデオキシコレートの小胞を酵素お よびオリゴマーと共に培養する。ＰＬＡ2で触媒作用を受けた加水分解の結果と して放出される14Ｃ−標識の付いたアラキドン酸を基質から薄層クロマトグラフ ィーにより分離しそして放射活性生成物を定量化する。「ウィナー」をヒトタイ プIIＰＬＡ2の好適な基質であるホスファチジルエタノールアミンと比較して、 その活性を確認する。他の原料（蛇毒、脾臓、蜂毒）からのＰＬＡ2並びにホス ホリパーゼＣ、ホスホリパーゼＤおよびリゾホスホリパーゼを使用して、抑制が ヒトタイプIIＰＬＡ2に関して特異的であることをさらに確認する。 工程３ 生物学的サンプル中での特異的ｍＲＮＡの検出用の指針 他の細胞成分からのｍＲＮＡを精製する必要なしの生物学的サンプル中の複数 の種類のｍＲＮＡの信頼のおける迅速な同時定量化のためには、適当な生物学的 サンプルからの当該ｍＲＮＡ、すなわち便、尿および他の同様な生物学的サンプ ル中の細菌性病原体生成物である血液発生ウイルスのｍＲＮＡ、を標準的な微生 物学的技術を使用して同定する。このｍＲＮＡの核酸配列を補体化する「核塩」 官能基（文字としてのアデニン、グ アニン、チミンおよびシトシン）を有する 本発明のオリゴマー化合物を上記の実施例に従い製造する。オリゴマー化合物を 不溶性ＣＰＧ固体担体上にPon，R.T.，Protocols for Oligonucleotides and An alogs，Agrawal，S.，Ed.，Humana Press，Totowa，NJ，1993，p465-496の工程 を使用して固定する。検討する生物学的サンプル の既知のアリコートを上部にオリゴマーを有する不溶性ＣＰＧ担体と共に、ｍＲ ＮＡをオリゴマーにハイブリッド化しそしてその結果としてｍＲＮＡをオリゴマ ーを介して固体担体に結合させるのに十分な時間にわたり、培養する。これで、 サンプル中に存在するｍＲＮＡをＣＰＧ担体に固定する。他の固定されなかった 物質および成分を次に生物学的サンプルと共に使用するのに適する洗浄媒体を用 いてＣＰＧから洗い流す。担体上のｍＲＮＡに臭化ニチジウム、バイオチンまた は商業用ラジオヌクレオチドで標識を付けそしてＣＰＧ担体上で固定された標識 の量を測定して、生物学的サンプル中に存在するｍＲＮＡの量を示す。 工程４ ロイコトリエンＢ4検定 ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）は種々の人間の炎症性疾病と関連があり、そし てその薬剤学的効果には特異的な表面細胞受容体とのそれの相互作用が介在して いる。ライブラリーサブセットを、受容体調合物に対する放射標識の付いたＬＴ Ｂ4結合の競合的抑制に関してふるいわける。 NenquestTM Drug Discovery System Kit(NEN Research Products，Boston，MA )を使用して、モルモットの脾臓膜の製造に対するロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4 ）と受容体との相互作用の抑制剤を選択する。５ｍＬの配位子希釈剤（ＮａＣｌ 、ＭｇＣｌ2、ＥＤＴＡおよびバシトラシンを含有する燐酸塩緩衝液、ｐＨ７.２ ）を０.２５ｍＬの放射配位予に加えることにより、[3Ｈ]ロイコトリエンＢ4試 薬を製造する。この濃厚物を解凍し、３５ｍＬの配位子希釈剤を加えそして受容 体を均質に再懸濁させるために静かに撹拌することにより、受容体調合物を製造 する。試薬を実験工程中は氷上に保ち、そして残りの部分を−２０℃において貯 蔵す る。 上記の実施例８の一般的工程により製造されるライブラリーサブセット１２２ ａ−ｄを燐酸塩緩衝液（１×ＰＢＳ、０.１％アジドおよび０.１％ＢＳＡ、ｐＨ ７.２）中で希釈して、それぞれ０.５μＭ、５μＭおよび５０μＭの最終的な試 験濃度を生ずる。サンプルは２回検定される。[3Ｈ]ＬＴＢ4（２５μＬ）を２５ μＬの適当に希釈された標準的（標識のないＬＴＢ4）またはライブラリーサブ セットのいずれかに加える。サンプルを４℃において２時間培養する。対照は受 容体懸濁液なしの[3Ｈ]ＬＴＢ4（合計数の瓶）、並びに配位子のサンプルおよび ライブラリー分子なしの受容体（標準）を含む。 培養期間後に、サンプルを予め冷たい食塩水ですすがれているＧＦ／Ｂ紙を通 して濾過する。各管の内容物を濾紙上で吸引して結合されていない配位子を膜調 合物から除去し、そして管を冷たい食塩水で洗浄する（２×４ｍＬ）。濾紙を濾 過装置から除去しそしてフィルターディスクをシンチレーション計測用の適当な 瓶の中に入れる。蛍石を加え、そして瓶を振りそしてそのまま室温で計測前に２ −３時間放置する。各サンプルに関して得られた計測数／分（ｃｐｍ）を全部の 計測瓶から得られたものから引算して各サンプルに関する正味のｃｐｍを測定す る。各ライブラリーサブセットに関する結合抑制度を標準（ライブラリー分子な しの配位子および受容体のサンプル）と比べて測定する。 説明目的のために、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−メチルベンジル（ＭＢｎ）、ｍ− ニトロベンジル（ＮＢｎ）、およびｍ−メトキシベンジル（ＭｏＢｎ）を、ＬＴ Ｂ4検定における最良の活性を有するオリゴマーの合成および選択において使用 される位置Ｘにおける単量体単位と考える。組み合わせるオリゴマーを以下に示 す： L1NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NHX 最初に、４つのオリゴマーライブラリーのサブセットを合成し、そこではＸが 挙げられている単量体単位の１つである。各サブセットは他のサブセットの各位 置に存在する単量体単位とは異なるＸ位置で固定された単量体単位を有しており 、そして組み合わせの他の部位、すなわちＬ1、Ｌ2、Ｌ3、およびＬ4は挙げられ ている単量体単位の等モル混合物を表している（１２２ａ−ｄ）。 L1NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NH-Bn 122a L1NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NH-MBn 122b L1NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NH-NBn 122c L1NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NH-MoBn 122d 最良の活性を有するオリゴマーサブセットの同定で、各サブセットがオリゴマ ー中のＬ1位置において異なる単量体単位を有する４つのオリゴマーサブセット を合成し、そして他の組み合わせ部位は４つの単量体単位の等モル混合物を表し ている。これらのサブセットを活性に関して検定し、そして最良のオリゴマーサ ブセット（以下に示されている）を次のデコンボリューション工程のために選択 する。 Bn-NH-(CH2)2-NL2-(CH2)3O-NL3-(CH2)3O-NL4-(CH2)3O-NH-MBn この方法でその後の工程を行うことにより、理想的な単量体単位、すなわちオ リゴマーに対して最大の活性を与える単量体単位、を組み合わせの残りの部位の 各々、すなわちＬ2、Ｌ3およびＬ4 に関して決める。最後の工程のデコンボリューションの終了時に、ＬＴＢ4検定 において最良の活性を有する独特なオリゴマーが同定される。 当技術の専門家は、本発明の好適な態様に対して多くの変更および修正を行え ること並びに本発明の精神から逸脱しない限りそのような変更および修正を行え ることは認識するであろう。従って、添付されている請求の範囲は本発明の精神 および範囲内に入るそのような全ての同等物を包括することを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｂ 43/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 43/00 Ｃ０７Ｃ 211/13 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/13 211/15 8828−4Ｈ 211/15 239/08 9547−4Ｈ 239/08 Ｃ０７Ｄ 209/48 9551−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/24 233/24 8615−4Ｃ 239/47 Ｚ 239/47 9639−4Ｃ 273/00 273/00 9271−4Ｃ 473/18 473/18 9271−4Ｃ 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/60 // Ｃ０７Ｃ 209/60 8828−4Ｈ 211/16 211/16 8828−4Ｈ 211/20 211/20 8828−4Ｈ 211/25 211/25 8828−4Ｈ 211/26 211/26 8828−4Ｈ 211/34 211/34 8828−4Ｈ 211/39 211/39 9451−4Ｈ 243/10 243/10 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 9285−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 73/00 Ｃ０８Ｇ 73/00 9285−4Ｊ 73/02 73/02 7823−4Ｂ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｎ 15/09 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 9282−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 クン，ペイ・ペイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92008, ホスプ・ウェイ 2350，ナンバー350

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １.構造： ［式中、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或いは窒素保護基 であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジ ル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル 、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 ｋは０または１であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q− を有する基であり、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、各々のＲ1および Ｒ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアルケニル、炭素数 １−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキルチオ−置換さ れたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ア ミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオー ル、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もし くはアルキニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸 素もしくは硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄も しくは酸素を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ ＯＨ）、チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミ ド（ＣＯＮＲ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ） ；グアニジン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ Ｒ)；ナイトレート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフ ルオロメチル（ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ −アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキ ル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮ Ｈ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（Ｓ Ｏ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド 塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］ を有する化合物。 ２.ＲNがＣ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル もしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは置換されたアル キニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニル、またはＣ7−Ｃ14アラ ルキルもしくは置換されたアラルキルである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３.ＱがＮ−ＲN、Ｏ、または(ＣＨ2)mであり、ここでｍが１−５ である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４.Ａが(ＣＨ2)mであり、ここでｍが１−５である、請求の範囲第１項記載の化 合物。 ５.ＲNが−Ｔ−Ｌであり、 Ｂが単結合であり、 ｏ、ｐおよびｑが０であり、そして ＬがＣ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもし くは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは置換されたアルキニ ル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7−Ｃ14アラルキル もしくは置換されたアラルキル（置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコー ル、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、また はアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択される）； ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボ キシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ）；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グ アニジン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)； Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキ ル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；ヌクレオシド塩基 ；またはアミノ酸側鎖である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ６.（ａ）構造： を有するシントンを準備し、 （ｂ）式−ＣＨ＝Ｎ−を有する共有結合を形成するのに有効な時間および反応条 件下で該シントンを接触させる 段階を含む、共有結合を形成する方法 ［式中、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN2が 、一緒になって、アミン保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN 2 が、一緒になって、カルボニル保護基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或いは窒素保護基 であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジ ル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル 、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1 ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニルまたはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換 基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チ オール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、 もしくはアルキニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個 の酸素もしくは硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫 黄もしくは酸素を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシ ル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）； アミド（ＣＯＮＲ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ Ｒ）；グアニジン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ )ＯＲ)；ナイトレート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリ フルオロメチル（ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル； Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラル キル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨ ＮＨ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（ ＳＯ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシ ド塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］。 ７.（ａ）構造： を有するシントンを準備し、 （ｂ）中間的結合を形成するのに有効な時間および反応条件下で該シントンを接 触させ、そして （ｃ）該中間的結合を還元して少なくとも１つの−ＣＨ2−ＮＨ−共有結合を含 有する化合物を形成する 段階を含む、共有結合を形成する方法 ［式中、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN2が 、一緒になって、アミン保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]rを含む基であり、ここでｒは１−１００であるか、或いはＲN1およびＲN 2 が、一緒になって、カルボニル保護基を形成し、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m(ここでｍは１−５である)；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q− を有する基であり、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオー ル、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もし くはアルキニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸 素もしくは硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄も しくは酸素を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ ＯＨ）、チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミ ド（ＣＯＮＲ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ） ；グアニジン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ Ｒ)；ナイトレート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフ ルオロメチル（ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ −アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキ ル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮ Ｈ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（Ｓ Ｏ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド 塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］。 ８.さらに該化合物中のアミノ基を式ＲL−Ｔ−Ｌを有する化合物と構造Ｎ−Ｔ− Ｌを有する共有結合を形成するのに有効な時間および反応条件下で接触させるこ とも含む、請求の範囲第７項に記載の方法。 ９.（ａ）供与体シントンＶおよび受容体シントンVI： を準備し、 （ｂ）該ＣＨ2基に集まるラジカルを有するラジカルを担持する供与体シントン を形成するのに有効な時間および反応条件下で該供与体シントンをラジカル生成 種と接触させ、そして （ｃ）該受容体シントンと−ＣＨ2−Ｎ−結合を有する化合物を形成するのに有 効な時間および反応条件下で該ラジカルを担持する供与体シントンを接触させる 段階を含む、共有結合を形成する方法 ［式中、 ＲBはＩ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｈ5、Ｓｅ−Ｃ6Ｈ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｆ5、ＯＣ(Ｓ) Ｏ−Ｃ6Ｃｌ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(２,４,６−Ｃ6Ｃｌ3)、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｃｌ、ＯＣ( Ｓ)Ｓ−Ｍｅ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(ｐ−ＣＨ4Ｆ)、ビス−ジメチルグリオキシマト−ピ リジンコバルト、ＯＣ(Ｓ)Ｃ6Ｈ5、ＯＣ(Ｓ)ＳＣＨ3、ＯＣ(Ｓ)−イミダゾール 、およびＯＣ(Ｏ)Ｏ−ピリジン−２−チオンから選択されるラジカル生成基であ り、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲＮ)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌ クレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまたはそ れらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導体を 含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、アミン保護基を形成 し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または [Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2−]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド 、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌク レオシド、ＰＮＡまたはそれらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはア ミン−保護された誘導体を含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒にな って、カルボニル保護基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或いは窒素保護基 であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジ ル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル 、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、ア ルケニル、もしくはアルキニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそし て１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール ；窒素、硫黄もしくは酸素を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン； ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（Ｃ ＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ( ＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲ Ｒ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)；ナイトレート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ −アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル ；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒド ラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ） ；スルホン（ＳＯ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル ；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基で あり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］。 １０.さらに構造Ｎ−Ｔ−Ｌを有する共有結合を形成するのに有効な時間および 反応条件下で該化合物中のアミノ基を式ＲL−Ｔ−Ｌを有する化合物と接触させ ることも含む、請求の範囲第９項に記載の方法。 １１.（ａ）構造VIIを有する第一シントンおよび構造VIIIを有する第二シントン ： を準備し、 （ｂ）該第二シントン上の該窒素部分が該第一シントンの該ＲL基を置換させる のに有効な時間および反応条件下で該シントンを接触させ、それにより−ＣＨ2 −Ｎ−結合を有する化合物を形成する 段階を含む、共有結合を形成する方法 ［式中、 ＲLはクロロ、フルオロ、ブロモ、アイオド、ｐ−(２,４−ジニトロアニリノ)ベ ンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル（メシレート）、ｐ −メチルベンゼンスルホニル（トシレート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、 トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）、トリクロロアセトイミデート 、アシルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル、イミダゾールスル ホニル、および２,４,６−トリクロロフェニル基から選択される脱離基であり、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]r（ここでｒは１−１００である）であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒 になって、アミン保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]r（ここでｒは１−１００である）であるか、或いはＲN1およびＲN2が、 一緒になって、カルボニル保護基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもし くは置換されたアルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル 、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アル キルもしくはアルケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは 硫黄原子を有するエーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラル キルもしくは置換されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環； 或いは窒素保護基であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、ア ルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン 、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され 、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもし くはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノおよびハロゲ ンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキ ニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは 硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄もしくは酸素 を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チ オール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮ Ｒ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジ ン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ Ｒ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)；ナイトレート（ＯＮＯ2）；ニ トロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ3）；トリフルオ ロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ− ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（Ｎ Ｈ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮ Ｈ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジス ルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬 品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］。 １２.構造Ｎ−Ｔ−Ｌを有する共有結合を形成するのに有効な時間および反応条 件下でさらに該化合物中のアミノ基を式ＲL−Ｔ−Ｌを有する化合物と接触させ ることも含む、請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３.構造IIIまたはIV： ［式中、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌ クレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまたはそ れらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導体を 含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、アミン 保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリ ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまた はそれらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導 体を含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、カルボニル保護 基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或いは窒素保護基 であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジ ル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル 、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、 アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコ キシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル 基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄 原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄もしくは酸素を含 有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チオー ル（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ） ；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジン（ ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)；ナイトレー ト（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（Ｃ Ｆ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ −アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラル キル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキ シルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ2）；スルフィ ド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側 鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］ を有する化合物。 １４.構造ＶまたはVI： ［式中、 ＲBはＩ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｈ5、Ｓｅ−Ｃ6Ｈ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−Ｃ6Ｆ5、ＯＣ(Ｓ) Ｏ−Ｃ6Ｃｌ5、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(２,４,６−Ｃ6Ｃｌ3)、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｃｌ、ＯＣ( Ｓ)Ｓ−Ｍｅ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ−(ｐ−ＣＨ4Ｆ)、ビス−ジメチルグリオキシマト−ピ リジンコバルト、ＯＣ(Ｓ)Ｃ6Ｈ5、ＯＣ(Ｓ)ＳＣＨ3、ＯＣ(Ｓ)−イミダゾール 、およびＯＣ(Ｏ)Ｏ−ピリジン−２−チオンから選択されるラジカル生成基であ り、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌ クレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまたはそ れらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導体を 含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、アミン保護基を形成 し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリ ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまた はそれらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導 体を含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、カルボニル保護 基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキ ルもしくは置換されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或 いは窒素保護基であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アル コール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、 またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−［Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター 分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性質を改良するための基；または化 合物の薬力学的性質を改良するための基であるか、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキ ニル基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは 硫黄原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄もしくは酸素 を含有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チ オール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮ Ｒ）；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジ ン（ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ）；ナイ トレート（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチ ル（ＣＦ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル ；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ− アラルキル；アミノ（ＮＨ2 ）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ2 ）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ2）；スルフィド（Ｓ−）；ジスル フィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬品 ；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］ を有する化合物。 １５.（ａ）構造VIIまたはVIII： ［式中、 ＲLはクロロ、フルオロ、ブロモ、アイオド、ｐ−(２,４−ジニトロアニリノ)ベ ンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル（メシレート）、ｐ −メチルベンゼンスルホニル（トシレート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、 トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）、トリクロロアセトイミデート 、アシルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル、イミダゾールスル ホニル、および２,４,６−トリクロロフェニル基から選択される脱離基であり、 ＲN1およびＲN2は、独立して、アミン保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−ＣＨ2 −]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌ クレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまたはそ れらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導体を 含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、アミン 保護基を形成し、そして ＲA1およびＲA2は、独立して、カルボニル保護基、または[Ｎ(ＲN)−Ｑ−Ａ−Ｃ Ｈ2−]r（ここでｒは１−１００である）、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリ ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド同族体、オリゴヌクレオシド、ＰＮＡまた はそれらのヒドロキシル−保護されたおよび／もしくはアミン−保護された誘導 体を含む基であるか、或いはＲN1およびＲN2が、一緒になって、カルボニル保護 基を形成し、 各々のＲNは、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換された アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アル キニルもしくは置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアル ケニル、炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄原子を有する エーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルもしくは置換 されたアラルキル；窒素、硫黄または酸素を含有する複素環；或いは窒素保護基 であり、そしてここで置換基はヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジ ル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル 、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル基から選択され、 各々のＱは、独立して、Ｎ−ＲN、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、または(ＣＨ2)mであり 、ここでｍは１−５であり、 各々のＡは、独立して、ＲS−Ｘ(Ｔ−Ｌ)−ＲS；Ｎ−ＲN；Ｃ(Ｏ)；単結合；(Ｃ Ｈ2)m（ここでｍは１−５である）；またはＣＲ1ＲNであり、 各々のＲSは、独立して、単結合または炭素数１−約１２のアルキルであり、 各々のＴは、独立して、単結合、メチレン基または構造II： −[ＣＲ1Ｒ2]n−Ｂ−[ＣＲ1Ｒ2]o−[Ｃ(Ｄ)]p−[Ｎ(ＲN)]q−を有する基であ り、 ここで、 ＤはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｓｅ)、Ｃ(Ｒ1)(ＮＲ3Ｒ4)、ＣＨ2Ｒ1、ＣＨＲ1Ｒ2、 またはＮＲ3Ｒ4であり、 Ｂは単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 各々のＲ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１−約１２のアルキルもしくはアル ケニル、炭素数１−約１２のヒドロキシ−もしくはアルコキシ−もしくはアルキ ルチオ−置換されたアルキルもしくはアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ルキルチオ、アミノおよびハロゲンよりなる群から選択され、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、−Ｔ−Ｌ、炭素数１−約１０のアルキル；炭素 数２−約１０のアルケニル、炭素数２−約１０のアルキニル；炭素数７−約１４ のアリール；複素環；リポーター分子；ＲＮＡ分割基；化合物の薬物動態学的性 質を改良するための基；または化合物の薬力学的性質を改良するための基である か、或いは Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、炭素数３−約１０のシクロアルキルまたは炭素 数４−約１０のシクロアルケニルであり、 ｎおよびｏは、独立して、０−５であり、 ｑは０または１であり、 ｐは０−約１０であり、 各々のＬは、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキルもしくは置換されたアルキル、Ｃ2− Ｃ10アルケニルもしくは置換されたアルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルもしくは 置換されたアルキニル、Ｃ4−Ｃ7炭素環式アルキルもしくはアルケニルまたはＣ7 −Ｃ14アラルキルもしくは置換されたアラルキル（ここで置換基はヒドロキシ ル、 アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコ キシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、アルケニル、もしくはアルキニル 基から選択される）；炭素数２−１０でありそして１−４個の酸素もしくは硫黄 原子を有するエーテル；ポリアルキルグリコール；窒素、硫黄もしくは酸素を含 有する複素環；金属配位基；共役基；ハロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）、チオー ル（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ） ；エーテル類；チオエーテル類；アミジン（Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グアニジン（ ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲＲ）；グルタミルＣＨ(ＮＲＲ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)；ナイトレー ト（ＯＮＯ2）；ニトロ（ＮＯ2）；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（Ｃ Ｆ3）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ −アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラル キル；アミノ（ＮＨ2）；アジド（Ｎ3）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）；ヒドロキ シルアミノ（ＯＮＨ2）；スルホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ2）；スルフィ ド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド塩基；アミノ酸側 鎖；炭水化物；薬品；または水素結合可能基であり、そして 各々のＸは、独立して、ＮまたはＣＨであるか、或いはＸおよびＴが、一緒にな って、アリール部分を形成する］ を有する化合物。 １６.ＲNがｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、スルフェニルトリフェニルまたは フタロイル窒素保護基である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １７.個々の員が構造： Ｎ(ＲN)−[(ＣＨ2)m−Ｑ−Ｎ(ＲN)]z−Ｎ(ＲN) ［式中、 ＱはＮ、Ｏまたは(ＣＨ2)mであり、 各々のＲNは文字の群の１員であり、 ｍは１−５であり、そして ｚが２−１００である］ の化合物を含む、化合物のライブラリー。 １８.各々のＲNがアリールまたは置換されたアリール文字である、請求の範囲第 １７項のライブラリー。 １９.各々のＲNがアミノ酸側鎖文字である、請求の範囲第１７項のライブラリー 。 ２０.各々のＲNが脂肪族、置換された脂肪族、芳香族または置換された芳香族文 字である、請求の範囲第１７項のライブラリー。 ２１.構造； ＲX−(ＣＨφ)0-1−(ＣＨ2)0-5−(ＣＨφ)0-1−ＲY ［式中、 φは文字、つながれた文字またはＨであり、但し条件として、１つのφを有する 化合物ではφは文字またはつながれた文字であり、そして複数のφを有する化合 物では少なくとも１つのφは組み合わされた文字またはつながれた組み合わされ た文字でありそして残りはＨ、文字またはつながれた文字であり、 ＲXはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 ＲYはＮ3、ＮＯ2、Ｎ−ｂｇ、ＯＮ−ｂｇ、ＮφＮ−ｂｇまたはＳＯ2Ｎ−ｂｇで あり、そして ｂｇは窒素保護基または固相担体である］ の化合物。 ２２.該ｂｇがフタルイミドである、請求の範囲第２１項の化合物。 ２３.個々の負が構造： ＲX−(ＣＨφ)0-1−(ＣＨ2)0-5−(ＣＨφ)0-1−ＲY ［式中、 φは文字、つながれた文字またはＨであり、但し条件として、１つのφを有する 化合物ではφは文字またはつながれた文字であり、そして複数のφを有する化合 物では少なくとも１つのφは文字またはつながれた文字でありそして残りはＨ、 文字またはつながれた文字であり、 ＲXはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 ＲYはＮ3、ＮＯ2、Ｎ−ｂｇ、ＯＮ−ｂｇ、ＮφＮ−ｂｇまたはＳＯ2Ｎ−ｂｇで あり、そして ｂｇは窒素保護基または固相担体である］ の中間体から誘導される結合された単位から製造されている、化合物のライブラ リー。 ２４.構造： Ｒ−(ＣＲ2Ｒ3)1-10−Ｒ4−ＮＲ6 ［式中、 Ｒはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 Ｒ2およびＲ3はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ ール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、アミノ酸のα−位置で見ら れるような部分、ハロゲン、アミン、置換されたアミン類、ヒドロキシ、アルコ キシル類、置換されたアルコキシル類、ＳＨ、または置換されたチオアルコキシ ル 類であり、 Ｒ4はＯ、ＣＨ2、ＣＲ2Ｒ3、ＮＨ、ＮＲ5またはＳＯ2であり、 Ｒ5はアルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであ り、そして Ｒ6はフタロイル、Ｈ2、Ｎ2、Ｏ2、Ｈアセチル、ジアセチル、メチレンアミノ、 またはアミノ保護基である］ の化合物。 ２５.個々の員が構造： Ｒ−(ＣＲ2Ｒ3)1-10−Ｒ4−ＮＲ6 ［式中、 Ｒはアルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、酸または酸ハロゲン化物であり、 Ｒ2およびＲ3はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ ール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、アミノ酸のα−位置で見ら れるような部分、ハロゲン、アミン、置換されたアミン類、ヒドロキシ、アルコ キシル類、置換されたアルコキシル類、ＳＨ、または置換されたチオアルコキシ ル類であり、 Ｒ4はＯ、ＣＨ2、ＣＲ2Ｒ3、ＮＨ、ＮＲ5またはＳＯ2であり、 Ｒ5はアルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであ り、そして Ｒ6はフタロイル、Ｈ2、Ｎ2、Ｏ2、Ｈアセチル、ジアセチル、メチレンアミノ、 またはアミノ保護基である］ の中間体から誘導される結合された単位から製造される化合物のライブラリー。
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