JPH09510967A - 創傷の治癒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、創傷または線維症性疾患の治癒を促進するための組成物であって、ある系において生長因子またはそれに結合しているタンパク質に特異的であり、該系中で活性生長因子の量に影響を与える少なくとも１つの作用剤を、薬剤として許容される担体、稀釈剤または賦形剤と組み合わせて成る組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 創傷の治癒 本発明は、創傷または線維症性疾患の治癒を促進するための組成物（配合物） に関する。 創傷や線維症性疾患を治療するための組成物は現在不足している。 「創傷または線維症性疾患」とは、瘢痕組織の形成を招来するようないずれか の状態を意味する。特に、この発明は、皮膚創傷の治癒、腱障害の治療、圧挫損 傷の治癒、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷の治療を含み、これらは、ＣＮＳ中の瘢痕 組織の形成、発作に由来する瘢痕組織形成、および、例えば損傷や手術（例えば 、腱治癒および腹部の狭窄や癒着に適用される）に起因する組織癒着をもたらす 状態である。線維症性疾患の例としては、肺線維症、糸球体腎炎および肝臓の硬 変が挙げられ、これらにおいてはＴＧＦ−β₁が関係しており、また、ＴＧＦ− β₂が関係している増殖性硝子体網膜症が挙げられる。 特に、瘢痕化を減少させながら創傷や線維症性疾患の治癒を促進するための組 成物は不足している。瘢痕組織形成は、治癒された創傷に対して物理的な強度を 付与するものではあるが、見苦しくなり、また、組織の機能を損なうことがある 。 このことは、ＣＮＳ中での瘢痕組織形成をもたらす創傷の場合に特に該当し、 瘢痕組織は、切断された又は再成長中の神経末端の再結合を妨げ、その機能に著 しい影響を与える。 また、慢性の創傷、例えば、静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍および床ずれ（褥瘡潰瘍 ）とりわけ、老人や車椅子使用患者におけるそれらを治療するための組成物も不 足している。そのような組成物は、創傷治癒が遅いか、あるいは創傷治癒が開始 されていない患者に極めて有用であろう。そのような組成物は、創傷治癒を「キ ックスタート」するのに用いられることができ、さらに、瘢痕化を減少させなが ら創傷や線維症性疾患の治癒を促進する組成物（例えば、 ＰＣＴ／ＧＢ９３／００５８６のもの）と組み合わせて用いることができる。か くして、慢性の創傷を治癒することができるのみならず、瘢痕化を減少させる治 癒が可能となる。 ＷＯ９２／１７２０６は、治癒中の瘢痕組織形成を抑制するための創傷治療に 用いられる組成物であって、線維症性生長因子に対してのみ特異的な単数または 複数の生長因子中和剤の有効活性−抑制量を、薬剤的に許容できる担体（キャリ ヤ）とともに用いることから成る組成物を開示している。 ＷＯ９３／１９７６９は、少なくとも１つの非線維症性生長因子を薬剤として 許容できる担体と組み合わせて含有する治癒組成物を開示している。 これらの公報は、ＴＧＦ−β₁、ＴＧＦ−β₂およびＰＤＧＦに対する抗体；Ｔ ＧＦ−β₁、ＴＧＦ−β₂およびＰＤＧＦがそれらのレセプターに結合するのを妨 げてタンパク質またはそれらのレセプターに結合する結合タンパク質；生長因子 レセプターまたはレセプターの生長因子結合性ドメインの可溶形態；および、線 維症性生長因子ｍＲＮＡの翻訳を妨げるように働くアンチセンスオリゴヌクレオ チドまたはリボザイムの使用を開示している。 このたび本発明者により、生長因子（growth factor）に特異的な抗体および それに結合したタンパク質を用いることにより驚くべき結果が得られた。 本発明に従えば、創傷または線維症性疾患の治癒を促進するための組成物であ って、ある系において生長因子またはそれに結合しているタンパク質に特異的で あり、該系中の活性生長因子の量に影響を与える少なくとも１つの作用剤を、薬 剤として許容される担体、稀釈剤または賦形剤と組み合わせて成る組成物が提供 される。 「作用剤(agent)」とは、ある系において活性生長因子の量に影響を与えるこ とのできる任意の化合物または分子を意味する。このような作用剤は、生長因子 を中和、活性化または不活性化してその半減期に影響を与えたり、あるいはその 産生量を変化させるように作用する。 「系(system)」とは、当該組成物が使用される組織を意味し、創傷または線維 症性疾患の特徴および組成物の使用法の両方によって定義されるものである。例 えば、ある組成物が表皮創傷に局所的に適用される場合には、「 系」とは表皮創傷を意味し、また、血液内に組成物を注入することによって治療 されるＣＮＳ疾患においては、「系」とは身体全体を意味するが、ＣＮＳに組成 物を局所的に注入する場合は、「系」とはＣＮＳ、特に注入物が局在化している 領域を意味する。 「活性生長因子」および「生長因子の活性量」とは、その標的細胞中において 応答を行うことのできる生長因子を意味する。 少なくとも１つの作用剤は、生長因子またはそれに結合したタンパク質に結合 する抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体とすることができる。 そのような抗体は、モノクローナル抗体、ファージ抗体、ポリクローナル抗体 および遺伝子工学によって得られる抗体から成る群より選択することができる。 少なくとも１つの作用剤は、活性結合部位のみを有する抗体フラグメントとする ことができる。 少なくとも１つの作用剤は、単一のエピトープに特異的であるようにすること ができる。 少なくとも１つの作用剤を非線維症性生長因子に特異的であるようにすること ができる；この場合、そのような生長因子は、例えばＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、 ＦＧＦ−７、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＴＧＦ −β₃およびＩＦＮαから成る群より選択されることができる。 少なくとも１つの作用剤を線維症性生長因子に特異的であるようにすることも できる；この場合、そのような生長因子は、例えば、ＴＧＦ−β₁、ＴＧＦ−β₂ 、ＰＤＧＦＡＡ、ＰＤＧＦＢＢ、ＰＤＧＦＡＢ、ＣＴＧＦファミリーの一員、Ｉ Ｌ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−８およびＴＦＮαから成る群より選択されることがで きる。 本発明に従う組成物は、慢性創傷の治癒を促進することができ、また、瘢痕化 を減少させながら創傷の治癒を促進することができる。 少なくとも１つの作用剤は、活性生長因子の量を増強するように作用する。か くして、このように増強された活性な内生生長因子が増加することにより創傷の 治癒を促進するように作用する。 本発明に従うこのような組成物は、慢性創傷の治癒を促進することができ、 そして、線維症性生長因子を増強する少なくとも１つの作用剤を含むようにする ことができる。該組成物は、ＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂から成る群のいずれ か一方から選択された生長因子上の単一のエピトープに特異的な抗体を含むよう にすることができる。 本発明者が見出したところによれば、驚くべきことに、ＴＧＦ−β₁およびＴ ＧＦ−β₂の単一エピトープに特異的な抗体は、生長因子に何らの影響を与えな いか、あるいは、該生長因子によっては増強効果をもたらすことができる。 明らかなことであるが、生長因子に特異的な抗体の全てが該因子を増強するよ うに作用するわけではない。多くのものが、生長因子を中和したり、またはその 活性を抑制するように作用し、さらには、何らの顕著な効果を奏しない場合すら あるからである。しかしながら、標準的な実験手法を用いて、抗体を産生、試験 し、生長因子を増強するように作用するものを単離することができる。 生長因子をそのように増強することは予想されないことであった。もっとも、 いろいろの系における増強効果はこれまでも観察されてはいた。Heremans他(Eur ．J．Immunol.，1992，22：2395〜2401)およびMartens他(Eur．J．Immunol.，19 93，23：2026〜2029)は、予めエンドトキシンが注入されたマウスにＩＬ−６に 特異的なモノクローナル抗体を注入して全身性化シュワルツマン反応（エンドト キシンショック）を誘起することにより、サイトカインＩＬ−６の増強について 示した。 増強の正確な機構は未だ不明のままである。しかしながら、上記のような研究 チームにより結果を説明するのに提示された仮定が、本発明者自身により見出さ れた事実にも適用できるかも知れない。例えば、彼らの提示したところによれば 、サイトカインに対するレセプターの親和性が抗体のそれよりも高いと、該サイ トカインは、抗体へ結合するにも拘わらず、依然として活性であり得るとされる 。 別の考え方として、抗体投与後にサイトカインのレベルが増加するのは、排出 が遅延したり、または産生が増加することに因るのかも知れない。内生 的なサイトカインの排出遅延は、サイトカインと抗体のコンプレックス形成によ ってもたらされるのかも知れない。そのような抗体は、サイトカインのキャリア として作用し、循環系、尿などからの排出を妨げるのであろう。別の考え方とし て、または上記の考え方に加えて、サイトカインが、生体内のそれ自身の合成お よび／または放出に対する負のコントロールとして作用していることも考えられ る。かくして、組織レベルにおけるサイトカインの部分的な中和または隔離によ り放出が抑制され、産生量が高くなるのかも知れない（図１参照）。最後に、生 長因子の活性部位に対する低親和性の抗体（所謂「中和抗体」）が、該活性部位 の減成を防止して、増強性コンプレックス化剤として最も効果的となっているこ とも考えられる。 本発明に従う組成物は、少なくとも２つの作用剤を含むようにしてもよく、こ こで、作用剤のそれぞれは、生長因子上の異なる単一エピトープに特異的であり 、その結果、それらの作用剤は、単独では、生長因子の活性量に影響を与えない か、または、増強するように作用するのいずれかであるが、組み合わせることに より、生長因子の活性量を減少するように作用し、活性生長因子の量が減少する ことのより、創傷の治癒を促進するように作用するようになっている。 そのような組成物は、２種類の抗体を含むようにすることができる。 そのような組成物は、ＴＧＦ＝β₁およびＴＧＦ−β₂から成る群の１つから選 択される生長因子に特異的であるようにして、瘢痕化を減少させながら創傷の治 癒を促進するように作用する。 したがって、本発明に従う組成物は、少なくとも２種類の抗体を含むようにし 、ここで、該抗体は、ＴＧＦ−β₁上の異なる単一エピトープに特異的であり、 その結果、それらの作用剤は、単独では、ＴＧＦ−β₁の活性量に影響を与えな いか、または、増強するように作用するのいずれかであるが、組み合わせること により、ＴＧＦ−β₁の活性量を減少するように作用し、活性生長因子の量が減 少することにより創傷の治癒を促進するように作用する。 この中和の正確な機構も判らない。しかしながら、おそらく、２種または それ以上の中和抗体またはそのフラグメントにより２つまたはそれ以上のエピト ープが認識されることにより、充分に大きい抗体／生長因子コンプレックスが形 成されて身体内のシステム（肝臓のクッペル細胞）による迅速な検知と清浄化、 したがって中和が起こるものと考えられる。これに対して、単一の抗体またはそ のフラグメントにより単一のエピトープが検知される場合には、小さいコンプレ ックスしか生ぜず、検知も容易でなく、生長因子に影響を与えないか、あるいは 生長因子を増強しないのであろう。さらに、図２および図３にまとめているよう に、抗体の親和性（増強に関して低親和性、中和に関して高親和性）および生長 因子に対する抗体の比率（中和に関して高く、増強に関して低い）なども、最終 的な結果に影響を与えるものと推測される。これらのことから、同一の抗体が、 状況に応じて、また、別のエピトープを認識する他の中和抗体に結合されるか否 かに応じて、中和または増強のいずれかの作用をするのかも知れない。さらに、 遺伝子工学的手法によって得られる抗体もしくは結合抗体またはそれらのフラグ メント、例えば、１つ以上のエピトープまたは大きいコンプレックスに結合する などの能力を有するダイアボディも中和に用いられているのかも知れない。 本発明に従う組成物は、少なくとも２つの生長因子に特異的な少なくとも２つ の作用剤を含むようにしてもよく、この結果、それらの作用剤は、単独では、そ れぞれの生長因子の活性量に影響を与えないかまたは僅かな中和効果を与えるが 、組み合わせることにより、それぞれの生長因子の活性量に有意の大きな効果を 与えるようにする。 そのような組成物は、２種類の抗体を含むようにすることができる。 そのような組成物は、２種類の抗体を含み、その一方は、ＴＧＦ−β₁上の単 一エピトープに特異的であり、且つＴＧＦ−β₁の活性量に僅かな中和効果を与 えるものであり、もう一方は、ＴＧＦ−β₂上のエピトープに特異的であり、且 つＴＧＦ−β₂に影響を与えないものであるが、組み合わせることにより、ＴＧ Ｆ−β₁およびＴＧＦ−β₂の活性量を減少させるように作用することにより、瘢 痕化を減少させながら創傷の治癒を促進するようにすることができる。 本発明者が見出したところによれば、驚くべきことに、２つの抗体を含み、そ の一方がＴＧＦ−β₁に特異的な抗体であり、他方がＴＧＦ−β₂に特異的な抗体 であるがそれに影響を与えないようにした組成物は、事実、所期の結果を与える ものであった。ＴＧＦ−β₁には僅かに中和効果を与えＴＧＦ−β₂には効果を与 えない組成物とは異なり、ＴＧＦ−β₁とＴＧＦ−β₂に対して有意に中和効果を 増加させ、２つの抗体は、異なるタンパク質に特異的でありながら明らかに相乗 的に作用したことが見出された。 ＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂に対する中和抗体の阻害および増強特性は図２ および図３にまとめられている。 別の態様として、本発明に従う組成物は、生長因子に結合したタンパク質に特 異的であり、該生長因子の活性量を減少させる作用剤を含むようにすることがで きる。 そのような組成物は、瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進するように作 用し、そして、例えば、潜伏性ＴＧＦ−β₁コンプレックスまたは潜伏性ＴＧＦ −β₂コンプレックスに結合した潜伏性関連ペプチド（ＬＡＰ：Latency Associa ted Pept1de）に特異的な作用剤を含むようにする。 本発明者が見出したところによれば、驚くべきことに、潜伏性ＴＧＦ−βコン プレックスの一部を形成する潜伏性関連ペプチドは活性ＴＧＦ−β₁の量を減少 させるように作用する。 このようにＴＧＦ−β₁の活性量が減少する正確な機構は未だ判らないが、平 滑筋細胞への巨大潜伏性（Large Latent）ＴＧＦ−βの結合は抗ＬＡＰ抗体によ り阻害される（Sato他,1993，J．of Cell Biol.，123：1249〜1245）。 本発明に従う組成物は、創傷治癒を促進する他の組成物と併用することができ る。 そのような創傷治癒促進組成物は、瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進 することができる。 瘢痕化を減少させながら創傷治癒を促進するそのような組成物は、少なくとも １つの非線維症性生長因子を含むようにすることができる。ここで、少 なくとも１つの非線維症生長因子は、例えば、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ −７、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＩＬ−Ｉ０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＴＧＦ−β₃ およびＩＦＮαから成る群より選択される。 このようにして、本発明の組成物は、瘢痕化を減少させながら創傷治癒を促進 する既知の組成物と組み合わせて使用することができる。特に、本発明に従い慢 性創傷の治癒を促進する組成物の使用法として、当初、創傷治癒を「キックスタ ート」するための組成物を投与し、次いで、瘢痕化を減少させながら創傷治癒を 促進する別の組成物を用いることができる。このようにして、慢性の創傷は、単 に治癒されるだけでなく、瘢痕化を減少されて治癒される。 本発明に従う組成物は、ヒトまたは動物の身体の治療法および診断法に用いる ことができる。 さらに、本発明は、本発明に従う組成物を使用するヒトまたは動物の身体の治 療方法を提供するものである。 本発明は、添付図面を参照しながら行う以下の説明から更に明らかになるであ ろう。図面の説明は以下のとおりである。 図１は、サイトカインレベルに対する抗体の可能な影響を示す。 図２および図３は、生長因子活性に対する抗体の親和性および抗体対生長因子 の比率の影響を示す。 図４は、増強／中和実験に用いたラット実験モデルを示す。 図５は、潜伏性関連ペプチド実験に用いたラット実験モデルを示す。 実験方法 ＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂の増強／中和 体重２２５〜２５０ｇのオスの成熟ＳＤ（Sprague-Dawley）ラット（英国Kent のCharles R1ver UK社より入手）をハロタン、亜酸化窒素および酸素吸入により 麻酔した。表毛の一部を切除した後、４ヶ所に充分に深く肉層まで到達する長さ １ｃｍの線状の切創をラットの背側皮膚上につけた。これらの切創は、四肢に隣 接して中線から等距離にあるようにした（図４参照）。 各ラットにおいて、切創の１つは未処理のままとし（コントロール）、１つに はＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ／４ｍＭ ＨＣｌ［ＴＧＦ−βイソ体（isoforms）を 調製するのに用いた担体（キャリア）］を注入し（偽性コントロール）、１つに はＴＧＦ−β₁、ＴＧＦ−β₂またはＴＧＦ−β₃を注入し、さらに、他の１つに は、ＴＧＦ−β₁に対する中和抗体のみ、ＴＧＦ−β₂に対する中和抗体のみ、ま たはＴＧＦ−β₁に対する抗体とＴＧＦ−β₂に対する抗体を組み合わせたものを 注入した（表１参照）。実際に各処理を行う部位は、４ヶ所の傷の間で交代させ 、げっ歯動物の創傷治癒に際して前方と後方の相違を見ることにした。注入は、 各１００μｌとし、切創縁部を局所浸潤することにより投与した（図４参照）。 切創付与後、０日、１日、および２日目に切創を治療した。ラットを個別ケージ に収容して回復に委せ、通常のラット用餌と水を任意に与えた。切創付与後の日 をいろいろ変えてクロロホルム過剰投与によりラットを殺し、切創をハーベスト した。 ＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂に対するイソ体特異性中和抗体の最適投与量を 決定するため、投与量応答実験を行った。ラットを２つのグループに分けた；グ ループＩにおいては、切創の１つをＴＧＦ−β₁に対する中和抗体で治療し、ま た、切創の別の１つをＴＧＦ−β₁で治療し；グループIIにおいては、切創の１ つをＴＧＦ−β₂に対する中和抗体で治療し、また、切創の別の１つをＴＧＦ− β₂で治療した。 これらの実験で用いたイソ体特異性中和抗体およびＴＧＦ−βイソ体は、Dr.A .B.Roberts（米国BethesdaのNIHの Lab．of Chemoprevention 所属）から供与さ れたものである。これらの抗体は、充分に特性解析され、特異性が確立されたも のである(Roberts，A．B.他，1990，Growth Factors，３：277〜286；Danieipou r他，In Gowth Factors，２：61，1989)。 各グループ毎に１６匹のラットについて実験を行い、各実験セットにおいて、 切創付与後、７日目および１４日目に切創の分析を行った。 ハーベスト後、切創を二つに分け、その半分を凍結して免疫化学的検査用に処 理し、また、残りの半分は４％パラフォルムアルデヒド中に固定してパラフィン 包埋用に処理した。結果 この実験の結果から、成熟したげっ歯動物の皮膚切創に、ＴＧＦ−β₁に対す る中和抗体に加えてＴＧＦ−β₂に対する中和抗体を外来添加すると瘢痕化が減 少することが示された。すなわち、ＴＧＦ−β₁に対する中和抗体にＴＧＦ−β₂ に対する中和抗体を加えたものは、創傷治癒の初期段階で単球およびマクロファ ージプロフィル、血管新生、フィブロネクチン、コラーゲンIIIおよびコラーゲ ンＩの沈着を減少させ、且つ新生皮膚の構造を改良し、これにより瘢痕化を減少 させた。ＴＧＦ−β₁に対する中和抗体の外来添加は、縁部の搬痕のみを減少さ せた。これとは対照的に、切創にＴＧＦ−β₂に対する中和抗体の外来添加して も瘢痕化を変化させなかった。遅延治癒を 示す創傷はなかった。 これらの実験の詳細な結果は、Mamta ShahのPhD論文、「皮膚瘢痕化（Cutaneo us Scarring）：転換性生長因子ベータとその拮抗剤による調節（Modulation by Transforming Growth Factor-Beta and its Antagonists）Manchester大学、19 93，第５章」に発表されている。潜伏性関連ペプチド ２匹のオスの成熟ＳＤラットを麻酔した。この２匹のオスの成熟ＳＤラットの 表毛の一部を切除し、背側皮膚上の４ヶ所に充分に深い長さ１ｃｍの線状の切創 をつけた。これらの切創は、肉層まで到達するようにし、四肢に隣接して中線か ら等距離にあるように位置させた。 各ラットにおいて、切創の１つにコントロール用抗体を注入し、１つにはリン 酸緩衝塩溶液（抗体の担体）、１つは未処理のままとし、さらに別の１つには大 きいＴＧＦ−β₁コンプレックスに結合した潜在性関連ペプチド（ＬＡＰ）に対 する中和抗体を注入した。注入は各１００μｌとし、切創縁部を局所皮膚浸潤す ることにより投与した。ラットを個別ケージに収容して回復に委せ、通常のラッ ト用餌と水を任意に与えた。切創付与後の日をいろいろ変えてクロロホルム過剰 投与によりラットを殺し、切創をハーベストした。 第１のラットは、１つの切創当たり５０μｇの抗体を投与することによって治 療し、切創付与時に単一回の注入を行った。このラットを切創付与後７日目に殺 して切創を取り除き、組織学的検査に供した。 第２のラットは、１つの切創当たり１００μｇの中和抗体を投与することによ って治療した。このラットを切創付与後４０日目に殺した。切創を取り除いて組 織学的検査に供した。組織学的検査は、切創部内のコラーゲン、配向および器質 化を目立たせるための結合組織染色剤（例えば、マロリー）を用いる染色を含ん だ。結果 切創付与後７日目における第１のラットの組織学的検査では、中和抗体により 治療された切創とコントロール用切創には非常に僅かの相違しか認められなかっ た。しかしながら、中和抗体で治療した切創には、僅かであるがコ ラーゲンが減少していることが示された。 第２のラットの組織学的検査によれば、１００μｇの中和抗体で治療された切 創において切創付与後４０日目の切創の質（瘢痕化）に顕著な好転が認められた 。染色によれば、切創内のコラーゲン繊維は太く「篭織り(basketweave)」様に 器質化しており、通常の皮膚に近いものであることが示された。事実、切創の１ つは皮膚の乳頭層において通常の皮膚と識別するのが極めて難しく、皮膚の網状 層と切開された肉層にのみ軽い組織崩壊が認められた。 以上のように、線維症性生長因子に結合されたタンパク質に特異的な抗体、特 に巨大潜伏性ＴＧＦ−β₁コンプレックスに結合した潜伏性関連ペプチド（ＬＡ Ｐ）は、瘢痕化組織形成を減少させながら創傷の治癒を促進する能力を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ファーガソン マーク ウィリアム ジェ イムズ イギリス国 マンチェスター エム13 ９ ピーティー クープランド サード ビル ディング （番地なし） デパートメント オブ セル アンド ストラクチュラル バイオロジー ユニヴァーシティ オブ マンチェスター内 (72)発明者 シャ マンタ イギリス国 マンチェスター エム20 ９ エヌエックス ウィジィントン ラソム ロード 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．創傷または線維症性疾患の治癒を促進するための組成物であって、ある系に おいて生長因子またはそれに結合しているタンパク質に特異的であり、該系中で 活性生長因子の量に影響を与える少なくとも１つの作用剤、および薬剤として許 容される担体、稀釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする組成物。 ２．少なくとも１つの作用剤が、生長因子またはそれに結合したタンパク質に結 合する抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体から成ることを特徴とする請 求項１に従う組成物。 ３．少なくとも１つの作用剤が、モノクローナル抗体、ファージ抗体、ポリクロ ーナル抗体および遺伝子工学によって得られる抗体から成る群の１つより選択さ れる抗体であることを特徴とする請求項２に従う組成物。 ４．少なくとも１つの作用剤が、活性結合部位のみを有する抗体フラグメントか ら成ることを特徴とする請求項２または３のいずれかに従う組成物。 ５．少なくとも１つの作用剤が、単一のエピトープに特異的であることを特徴と する請求項２〜４のいずれかに従う組成物。 ６．少なくとも１つの作用剤が、非線維症性生長因子に特異的であることを特徴 とする請求項１〜５のいずれかに従う組成物。 ７．少なくとも１つの作用剤が、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−７、ＥＧＦ 、ＴＧＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＴＧＦ−β₃およびＩＦＮ αから成る群より選ばれる非線維症性生長因子に特異的であることを特徴とする 請求項６に従う組成物。 ８．少なくとも１つの作用剤が、線維症性生長因子に特異的であることを特徴と する請求項１〜７のいずれかに従う組成物。 ９．少なくとも１つの作用剤が、ＴＧＦ−β₁、ＴＧＦ−β₂、ＰＤＧＦＡＡ、Ｐ ＤＧＦＢＢ、ＰＤＧＦＡＢ、ＣＴＧＦファミリーの一員、ＩＬ−１、ＩＬ−２、 ＩＬ−８およびＴＦＮαから成る群より選ばれる線維症性生長因子に特異的であ ることを特徴とする請求項８に従う組成物。 １０．慢性創傷の治癒を促進することを特徴とする請求項６〜９のいずれかに従 う組成物。 １１．瘢痕化を減少させながら創傷の治療を促進することを特徴とする請求項６ 〜９のいずれかに従う組成物。 １２．少なくとも１つの作用剤が、活性生長因子の量を増強するように作用する ことを特徴とする請求項１０または１１のいずれかに従う組成物。 １３．慢性創傷の治癒を促進し、また、線維症性生長因子を増強する少なくとも １つの作用剤を含むことを特徴とする請求項１２に従う組成物。 １４．ＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂から成る群のいずれかにより選ばれる生長 因子上の単一エピトープに特異的な抗体を含むことを特徴とする請求項１３に従 う組成物。 １５．少なくとも２つの作用剤を含み、該作用剤のそれぞれは、生長因子上の異 なる単一エピトープに特異的であり、その結果、それらの作用剤は、単独では、 生長因子の活性量に影響を与えないか、または、増強するように作用するのいず れかであるが、組み合わせることにより、生長因子の活性量を減少するように作 用し、活性生長因子の量が減少することにより創傷の治癒を促進するようになっ ていることを特徴とする請求項１２に従う組成物。 １６．２種類の抗体から成ることを特徴とする請求項１５に従う組成物。 １７．生長因子がＴＧＦ−β₁およびＴＧＦ−β₂から成る群のいずれからより選 択され、該組成物が瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進するように作用す ることを特徴とする請求項１６に従う組成物。 １８．少なくとも２つの生長因子に特異的な少なくとも２つの作用剤を含み、こ の結果、それらの作用剤は、単独では、それぞれの生長因子の活性量に影響を与 えないかまたは僅かな中和効果を与えるが、組み合わせることにより、それぞれ の生長因子の活性量に有意の大きな効果を与えるようになっていることを特徴と する請求項１２に従う組成物。 １９．２種類の抗体を含むことを特徴とする請求項１８に従う組成物。 ２０．２種類の抗体を含み、その一方は、ＴＧＦ−β₁上の単一エピトープ に特異的であり、且つＴＧＦ−β₁の活性量に僅かな中和効果を与えるものであ り、もう一方は、ＴＧＦ−β₂上のエピトープに特異的であり、且つＴＧＦ−β₂ に影響を与えないものであるが、組み合わせることにより、ＴＧＦ−β₁および ＴＧＦ−β₂の活性量を減少させるように作用することにより、瘢痕化を減少さ せながら創傷の治癒を促進するようにすることを特徴とする請求項１９に従う組 成物。 ２１．生長因子に結合したタンパク質に特異的な作用剤を含み、該タンパク質に 結合された生長因子の活性量を減少させることを特徴とする請求項１０または１ １のいずれかに従う組成物。 ２２．瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進するように作用し、また、潜伏 性ＴＧＦ−β₁または潜伏性ＴＧＦ−β₂のいずれかに結合した潜伏性関連ペプチ ドに特異的な作用剤を含むことを特徴とする請求項２１に従う組成物。 ２３．創傷の治癒を促進する他の組成物と併用されることを特徴とする請求項１ 〜２２のいずれかに従う組成物。 ２４．瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進する組成物と組み合わせて使用 されることを特徴とする請求項２３に従う組成物。 ２５．瘢痕化を減少させながら創傷の治癒を促進する組成物が少なくとも１つの 非線維症生長因子を含むことを特徴とする請求項２４に従う組成物。 ２６．少なくとも１つの非線維症性生長因子が、ＴＧＦ−β₃、ＦＧＦ−１、Ｆ ＧＦ−２、ＦＧＦ−７、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ −１７から成る群より選ばれることを特徴とする請求項２５に従う組成物。 ２７．ヒトまたは動物の身体の治療法または診断法に用いられることを特徴とす る請求項１〜２６のいずれかに従う組成物。 ２８．請求項１〜２６のいずれかに従う組成物を使用することを特徴とするヒト または動物の身体の治療方法。