JPH09510387A

JPH09510387A - 電気駆動式薬物投与デバイス

Info

Publication number: JPH09510387A
Application number: JP7524611A
Authority: JP
Inventors: メイヤーズ，ロバート・エム; ハーク，ロナルド・ピー; プルー，リチャード・ダブリュー
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1994-03-18
Publication date: 1997-10-21
Anticipated expiration: 2019-01-19
Also published as: DE69407061D1; ES2112552T3; DE69407061T2; JP3488466B2; US5466217A; CA2183875C; ATE160510T1; CA2183875A1; EP0751801A1; EP0751801B1; WO1995025562A1

Abstract

(57)【要約】簡単化された構造と製造の容易さとを有する電気駆動式作用剤投与デバイス（１０）を提供する。デバイス（１０）はフレキシブルな非導電性基板（４２）の２つの主要な面（４３、４５）の片面上に配置された電気回路（４０）を用いる。電気回路（４０）は電気エネルギー源（４６）と１個以上の導電性経路（４４）と回路出力手段（４８）とを含む。回路出力手段（４８）は直接又は間接に、例えば導電性接着剤（３４）によって、例えば電流分配要素、リードワイヤー又は電極（６０、６２）のような、デバイスの残りの要素に接続する。この配置では、その上に配置された電気回路（４０）を有するフレキシブル基板（４２）の表面（４５）が体表に面し、この体表を通して薬物又は他の作用剤が電気駆動によって投与されるように、回路（４０）は慣習的な電気駆動式デバイスの回路とは逆である。片面電気駆動式回路（４０）を製造するための経済的な巻き返し方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】電気駆動式薬物投与デバイス技術分野本発明は一般に、治療剤又は治療用化学種(therapeutics pecies)を電気的に補助して(electrically asisted)投与するためのデバイスに関する。本発明はまた、このようなデバイスの製造方法にも関する。さらに詳しくは、本発明は、低コストで、一般に使い捨ての、電気的に補助した薬物又は治療剤投与系に関する。さらにいっそう詳しくは、本発明は、好ましくはフレキシブルな回路がデバイスの分離した他の要素又はサブアセンブリーに、費用のかからない、しかも迅速に形成可能な方法で、電気的に接続又は連結する電気駆動式(electrotransport)薬物デバイスに関する。最後に、本発明は使い捨ての電気駆動式薬物投与デバイスに関する。発明の背景本発明は、電気駆動による治療剤の経皮投与又は輸送のためのデバイスに関する。本明細書では、“電気駆動”なる用語は、作用剤含有溜めに起電力(electro motive force)を与えることによって、荷電又は無荷電に拘わらず、治療剤を経皮投与するための方法及びデバイスを意味するために用いる。投与すべき特定の治療剤は完全に荷電（すなわち、１００％イオン化）、完全に無荷電、又は一部荷電及び一部無荷電であることができる。電界の影響下でのイオン作用剤(ionic agent)の投与は時にはイオン導入(iontophopresis)とも呼ばれる。治療剤若しくは化学種は電気的移動(electromigration)、電気浸透、又は両者の組合せによって投与されることができる。一般に、組織への治療用化学種の電気浸透は、治療用化学種溜めへの起電力の供給の結果としての、化学種を含む溶媒の移動によって生ずる。さらに他の種類の電気駆動プロセス、エレクトロポレーション(elect roporation)は電界の印加による生物学的膜における孔の一時的形成を含み、この孔を通して作用剤は受動的に（すなわち、電気的補助なしに）又は能動的に（すなわち、電位の影響下で）投与されることができる。しかし、如何なる所定の電気駆動プロセスにおいても、これらのプロセスの１つより多くがある程度まで同時に生ずることがありうる。したがって、本明細書で用いる“電気駆動”なる用語には、その最も広い、可能な解釈を与えるべきであるので、この用語は、作用剤を実際に駆動する特定の機構（単数又は複数）に拘わらず、荷電作用剤、無荷電作用剤又はこれらの混合物でありうる、少なくとも１種類の作用剤の電気的に誘導された又は強化された駆動を含む。電気駆動式デバイスは１９００年代の初期から知られている。英国特許第４１０，００９号明細書（１９３４）は、当時当該技術分野に知られた、このような初期デバイスの欠点の１つ、すなわち、特別な低テンション(tension)（低電圧）の電流源と言う必要条件を克服したイオン導入デバイスを開示する。この電流必要条件は、患者を電流源の近くに固定する必要があることを意味した。該英国特許明細書のデバイスは、複数の電極と、経皮投与すべき薬剤又は薬物を含む物質とから化学電池(galvanic cell)を形成することによって製造された。この化学電池は、薬剤をイオン導入によって投与するために必要な電流を生成した。このポータブルデバイスは、このようにして、患者の日常活動を実質的に殆ど妨害することなくイオン導入薬物投与を可能にした。さらに最近では、電気駆動分野において、幾つかの米国特許が発行されており、このことはこの形式の薬物投与への関心が再興したことを示す。例えば、Ｖｅｒｎｏｎ等の米国特許第３，９９１，７５５号；Ｊａｃｏｂｓｅｎ等の米国特許第４，１４１，３５９号；Ｗｉｌｓｏｎの米国特許第４，３９８，５４５号；及びＪａｃｏｂｓｅｎ等の米国特許第４，２５０，８７８号は電気駆動式デバイスの数例と、それらの幾つかの用途とを開示する。電気駆動プロセスは塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フルオリド、ペニシリン、デキサメタゾン、リン酸ナトリウム及び多くの他の薬物を含めた、薬剤又は薬物の経皮投与に有用であると判明している。恐らく、電気駆動の最も一般的な用途はピロカルビンの投与によるのう胞性線維症の診断にある。イオン導入によって投与されたピロカルビンは発汗を刺激する、この汗を回収し、汗の塩化物イオン含量に関して分析する。ある一定の限界を超えた塩化物イオン濃度は、この疾患の可能な存在を示唆する。現在知られている電気駆動式デバイスでは、少なくとも２個の電極が用いられる。これらの電極の両方は身体の皮膚の一部に密接に電気的に接触するように配置される。活性電極若しくはドナー電極と呼ばれる、一方の電極はそれからイオン性物質、作用剤、薬剤、薬物先駆体又は薬物が電気駆動によって皮膚を通って身体中に投与される電極である。カウンター若しくはリターン電極と呼ばれる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉じるように作用する。電極によって接触される患者の皮膚と共に、電気エネルギー源、例えば電池への電極の結合によって回路が完成する。例えば、身体中へ駆動されるべきイオン性物質が正に荷電する場合には、アノードが活性電極であり、カソードが回路の完成に役立つ。投与すべきイオン性物質が相対的に負に荷電する場合には、カソード電極が活性電極であり、アノード電極はカウンター電極になる。或いは、アノードとカソードとの両方を適当な電荷の薬物又は中性電荷の薬物の身体への投与に用いることができる。このような場合には、両方の電極が活性電極又はドナー電極であると考えられる。例えば、アノード電極は正に荷電した物質及び／又は中性の物質を身体中に駆動することができ、カソード電極は負に荷電した物質及び／又は中性の物質を身体中に駆動することができる。さらに、既存の電気駆動式デバイスは一般に、身体中に投与又は導入されるべき化学種（又はこのような化学種の先駆体）の溜め若しくは供給源を必要とする。化学種のこのような溜め若しくは供給源の例には、前記Ｊａｃｏｂｓｅｎの米国特許第４，２５０，８７８号に述べられているようなポウチ、Ｗｅｂｓｔｅｒの米国特許第４，３８２，５２９号に述べられているような予成形ゲル体及びＳａｎｄｅｒｓｏｎ等の米国特許第４，７２２，７２６号の一般に円錐形若しくはドーム状成形品(domed molding)がある。このような薬物溜めは電気駆動式デバイスのアノード又はカソードに電気的に結合して、１種以上の好ましい化学種若しくは作用剤の固定した若しくは再生可能な供給源を形成する。最近、遺伝子操作された(genetically engineered)タンパク質を含めた、ペプチド及びタンパク質の電気駆動による経皮投与が増大する注目を集めている。一般的に言うと、経皮又は経粘膜投与に適すると考えられるペプチド及びタンパク質は、約３００〜４０，０００ダルトン（又はこれ以上）の範囲内の分子量を有する。これらの高分子量物質は通常あまりに大きすぎて、治療的に有効な速度で皮膚を通して受動的に（すなわち、起電力なしに）拡散することができない。多くのペプチド及びタンパク質は正味の正の電荷又は正味の負の電荷を有し、これらは治療的に有効な速度で皮膚を通して受動的に拡散することができないので、電気駆動式投与の可能な候補と考えられる。例えば電源(power source)及び関連する電流発生及び／又は制御回路要素(cir cuitry)のような、電気駆動式デバイスの要素を電極に連結するために、幾つかのアプローチが提案されている。提案された１つのアプローチは両面(two-sided )回路板を用いることである。両面回路板は非導電性基板（すなわち、基板(boar d)）の主要な対立する両面上に導電性トレース(trace)又は導電性回路を有する。両面回路板はまた、基板の対立する面上の２組の回路を電気的に接続するために接続導電路(connective conductive conduits)又は基板を通り抜ける“貫通孔 ”を有する。次に、片面（すなわち、基板の下面）上の回路をデバイスの残りの要素と物理的かつ電気的に接触させて設ける。接続路(connective conduits)を有する両面回路板の製造は比較的費用がかかる。他のアプローチは片面回路アセンブリ又は回路板を用いて、この基板を１８０ °折り畳み、回路出力(circuit outputs)が回路板の主要部分の真下に折り曲げられるようにすることである。これは回路出力とデバイスの下側部分(underlyin g portions)（例えば、電極）との間の物理的接触を可能にする。残念ながら、回路板の折り曲げは折り目に応力点を生じる傾向があり、これは折線において回路の電気的故障（すなわち、断線）を生じる可能性がある。商業的見地からは、電気駆動式装置が費用効果的な方法で、好ましくは大量に生産可能であることが一般に望ましい。本発明は両方の目的を達成することができるデバイスと、製造方法とを提供する。発明の開示簡単には、本発明は１態様において、片面の好ましくはフレキシブルな電気回路を含む電気駆動式デバイスである。片面の電気回路は電気エネルギー源（例えば、電池）に連結し、さらに例えば上述した電極のような、デバイスの他の要素にも連結する。本明細書で用いる“連結(coupled)”なる用語は、物理的又は電気的に、直接又は間接に（すなわち、他の要素若しくはコネクター手段を介して）接続することを意味する。本発明のフレキシブル回路は対立する第１主要面と第２主要面とを有する、相対的に非導電性のフレキシブル基板を含む。このような基板の例はフレキシブルフィルムのセグメントである。この基板はその対立する主要面の１つ上に印刷された、付着した又は接着した、少なくとも１つの導電性（又は少なくとも制御可能に導電性）の電子回路トレース又は経路を有する。この電気回路の少なくとも１部分はデバイス構造の残りの部分と電気的に接続する。好ましい実施態様では、電気回路は電極に直接物理的及び電気的に接続した、１個以上の回路出力を有する。この配置は電気回路が、回路要素が連結する電気駆動式デバイスの電極又は他の要素と、基板の同じ側にあることを必要とする。好ましい実施態様では、フレキシブル基板の他方の又は残りの主要面は保護バッキング層に対して並置される又は保護バッキング層によって覆われる。このようにして、本発明のデバイスにおけるその頂部（又は外側）からその底部（又は皮膚側）までの要素の配置は、任意の保護フィルム、フレキシブル基板 −第１対立面、フレキシブル基板−第２対立面、少なくとも１個の導電性経路（基板と導電性経路（単数又は複数）は片面回路を含む）及び、例えば電極のような、電気駆動式構造の残部である。一般的に言うと、電気エネルギー源は導電性経路に連結し（例えば、電池出力は回路入力端子に連結する）、フレキシブル基板の同じ側に配置される。種々な層が相互に接着するために、適当な接着剤をそれらの間に挿入することができる。或いは、熱可塑性物質又は層を相互に、例えばヒートシーリング(heat sealing)によってシールすることができる。上記発明を別の形式で述べると、このデバイスは、頂部又は外側と底部又は内側とを有する片面回路手段を含む電気駆動式薬剤又は作用剤投与デバイスを含む。上記文の見解(frame of reference)は、片面回路の第１面、頂部又は上面は外側である、すなわち電気駆動によって薬物が投与されるべき部位から最も離れた側であると言うことである。次に、第２面、底部又は下面は、片面回路の内側又は、薬物が投与されるべき部位に最も密接した、回路の側である。いずれの場合にも、この実施態様では、伝導性のフレキシブル導電性経路（入力手段と出力手段とを含むと考えられる）が基板の第２面又は底面に配置されると考えられる。好ましい実施では、基板は３５ｍｍ写真フィルムと同様に、その片側又は両側に沿って配置された複数個のスプロケット孔を任意に含むことができるフィルムのセグメントを含む。一般的には、電流発生手段と、電流制御手段と、電流出力手段とを含む導電性経路を“アップサイドダウン”する、又はその頂部を患者方向に向けて逆さにする。デバイスを完成すると、回路は電気エネルギー源（例えば、電池）に連結される。最も複雑でない構造を得るために、電気エネルギー源（例えば、電池）は一般に導電性経路と、非導電性要素又は基板の同じ側に配置される。回路の出力手段は、一般に電極手段と呼ばれる、電気駆動式薬物投与構造の残部に連結する。これは、例えば、電子回路出力手段が電極電流分配膜又は他の電極構造に連結することができることを意味すると考えられる。このことは、例えば、電子回路出力手段が電極の例えば電流分配膜と直接物理的又は電気的に接触することができることを意味する。本発明の他の構成では、片面のアップサイドダウン回路を例えば公開された国際出願ＷＯ９３／２４１７８に述べられる手段のような導電性接着剤手段を用いてデバイスの残部に連結することができる。導電性接着剤は回路出力手段と例えば電極手段との間の間接的な電気的連結を可能にする。本発明は、その最も広範囲な適用において、回路出力を電極と電気的に連結させることによって折り曲げ電気コネクター(folding electrical connector)又は“貫通孔”電気接続なしに、電気駆動式デバイス構造の簡単化を可能にする。本明細書で用いる“フレキシブル”なる用語は、デバイスを取り付ける又はデバイスが最も密接にアプローチする身体部分の輪郭に適合することができる、すなわち、例えば腕、脚又は胸部のような、高度に輪郭のある体表に適合可能であることを意味する。本明細書で用いる“フレキシブル”はまた、身体部分(bodya rea)の通常範囲の運動を通して、デバイスを取り付けた身体部分の輪郭に適合し続けるように曲がる、ねじれる又は変形することができることも意味する。本明細書で用いる“導電性”なる用語は、約１ｏｈｍ−ｃｍより大きいバルク電子伝導率(bulk electronic conductivity)を有することを意味する。本明細書で用いる“１面(one-sided)”又は“片面(single-sided)”回路又は回路要素なる用語は、支持基板、膜又はフィルムの実質的に片面上に存在する又は配置されることを意味する。この定義は、その好ましい用法において、この定義が適用されるデバイスの複数の回路要素が実質的に同一平面であることを必要とする。図面の簡単な説明特に添付図面を参照しながら、以下の詳細な説明を検討するならば、本発明がさらに良好に理解され、本発明の他の目的及び利益が明らかになると思われる。図面においては全体を通して同じ数字は同じ部分を表す、図面では：図１は、上記電気駆動式投与デバイスの主要な要素を示す側断面図であり；図２は、本発明の電気駆動式デバイスの側断面図であり；図３は、本発明の第２電気駆動式デバイスの断面図であり；図４は、本発明に使用可能な、好ましい電子伝導性接着剤物質の断面図であり；図５は、本発明に使用可能な、定常電流回路の平面図である。発明の実施態様このようにして、図１は電気駆動式投与デバイス１０の側断面図である。デバイス１０が本質的に任意の便利なサイズ又は形状（方形、楕円形、円形のいずれか）を有することができるか又は身体の特定の位置に合わせて調整することができることを理解すべきである。図示するように、デバイス１０は患者の皮膚に適当な生体適合性(biocompartible)の接着剤を用いて適用される。デバイス１０は本明細書で定義するようにフレキシブルである。デバイス１０は、電気エネルギー源（例えば、電池又は電池シリーズ）並びに電流調節のための制御回路要素、例えば、レジスター又はトランジスターに基づいた電流制御回路、オン／オフスイッチ、及び／又は電源の電流出力を経時的に制御するために適合したマイクロプロセッサーを有する。層２１は一般に、デバイスの残りの要素に予定可能な特徴の電流を供給するために必要な、全ての要素を含む。層２１は上記で定義したようにフレキシブルであり、一般に、例えば、以下でさらに詳細に説明するフィルム又はポリマーウェブのような、薄いフレキシブル基板又はサポート上に配置された電子回路から成る。デバイス１０はさらに、括弧１８と１９で示される電極アセンブリを含む。電極アセンブリ１８，１９は、“ホットスポット”を除去するために、電極２２，２３の電流分配要素のような、他の電極構造を含むことができる。電極アセンブリ１８と１９は相互から電気絶縁体２６によって分離され、それらと共に単一の組込みユニットを形成する。説明のために、電極アセンブリ１８は“ドナー”電極と呼ばれることがあり、電極アセンブリ１９は“カウンター電極”と呼ばれることがある。電極アセンブリのこれらの名称は決定的ではなく、特定デバイスにおいて又は図示したデバイスの操作中に逆転することがある。図１の実施態様では、ドナー電極２２が薬物溜め２４に隣接して配置され、カウンター電極２３は電解質を含む溜め２５に隣接して配置される。電極２２と２３は金属ホイル又は、金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維又は任意の他の伝導性物質が負荷したポリマーマトリックスを含むことができる。溜め２４と２５はポリマーマトリックス又はゲルマトリックスであることができる。天然又は合成のポリマーマトリックスを用いることができる。絶縁体２６は電気絶縁性かつ非イオン伝導性の物質から構成され、デバイス１０の短絡を防止するためのバリヤーとして作用する。絶縁体２６はエアギャップ、非イオン伝導性かつ電気絶縁性ポリマー若しくは接着剤、又はイオン及び電荷(charge)流に対する他の適当なバリヤーであることができる。デバイス１０は任意に皮膚に、イオン伝導性接着剤層２７と２８によって接着することができる。デバイス１０はまた、デバイスを皮膚に適用する直前に除去されるストリップ可能な(strippable)剥離ライナー２９をも任意に含む。或いは、経皮薬物投与デバイスに通常用いられる種類の接着性オーバーレイを用いて、デバイス１０を皮膚に接着させることができる。一般的に言うと、接着性オーバーレイはデバイスの周辺のまわりで皮膚に接触して、溜め２４，２５と患者の皮膚との間の接触を維持する。このようにして、配向のために、デバイス１０の頂部、外部(exterior)又は外側は図１の頂部に最も密接する。これとは逆に、デバイスの底部、内部(interior)又は内側は図１の底部の方向に存在する。典型的なデバイス１０では、薬物溜め２４は投与されるべき薬物又は作用剤の供給源(supply)を、好ましくはイオン化した若しくはイオン化可能な形態で含み、カウンター溜め２５は例えば塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム又は他の生体適合性塩のような、適当な電解質を含む。或いは、デバイス１０は溜め２４と２５の両方に薬物のイオン化可能な又は中性の供給源を、両方の電極アセンブリ１８と１９がドナー電極アセンブリとして機能するような方法で含むことができる。例えば、正の薬物イオンはアノード電極アセンブリから皮膚を通して投与されることができ、負の薬物イオンはカソード電極アセンブリから投与されることができる。一般に、電極アセンブリ１８と１９の複合皮膚接触面積は約１ｃｍ²〜約２００ｃｍ²の範囲であることができるが、典型的には、約５ｃｍ²〜約５０ｃｍ² の範囲である。本発明によると、電気駆動式投与デバイス１０の薬物溜め２４とリターン溜め２５は、作用剤又は薬剤を電気駆動によって投与するために、患者と作用剤又は薬物伝達関係に配置されなければならない。通常このことは、剥離ライナーの除去後に、デバイスが患者の皮膚と密接に接触して配置されることを意味する。医師若しくは患者の好み、薬物若しくは作用剤投与計画又は例えば美容(cosmetic) のような他の要素に依存して、人体の種々な部位を選択することができる。図２と３は、概略断面図として、本発明の２実施態様を示す。図２は、本発明の“アップサイドダウン”又は逆さになったフレキシブル回路が装置構造の残りの部分と直接物理的及び／又は電気的に接触して配置される、本発明の実施態様を説明する。フレキシブルな１面又は片面回路４０は実質的に非導電性のフレキシブルな基板４２を含み、この上に導電性経路４４が配置される。基板４２は対立した第１面と第２面それぞれ４３，４５を有する。経路４４は第２面４５上に配置される。電池４６は導電性経路４４に（界面４７において）電気的に接続する。この実施態様において、電池４６はボタン電池を含む。多くの他の電気エネルギー源（フレキシブルなポリマー電池又はシート電池を含む）を、本発明の範囲又は内容から逸脱せずに用いることができる。導電性経路４４は出力手段（例えば、出力パッド４８）を有する。出力パッド４８は電極手段６０，６２にそれぞれ、直接接触する、したがって、物理的及び電気的に連結する。電極手段６０と６２との間には、電気的かつイオン的に非導電性のセパレーター６３が挿入される。決定的ではないが、電極手段６０はアノードであり、電極手段６２はカソードである。好みに依存して、フレキシブル基板４２を覆う１個以上の層（例えば、耐水性バッキング層）をさらに設けることができる。また、装置は付加的な構造、例えば、電極手段にそれぞれ接続した薬物溜めと電解質溜めを含むこともできる。これらの追加の構造(further structures)は本発明の説明を損なわないように意図的に省略されている。図３は、導電性接着剤手段３４を用いて、出力パッド４８を電極手段６０，６２にそれぞれ電気的に接続する、本発明の実施態様を説明する。この実施態様では、導電性接着剤手段３４はフレキシブルな導電性接着剤（ＥＣＡ）を含む。ＥＣＡ３４は、構造が導電性、接着性及び好ましくはフレキシブルであるかぎり、特定の用途に依存して、簡単な構造であることも、複雑な構造であることもできる。図示するように、ＥＣＡ３４は回路出力手段又はパッド４８と電極手段６０，６２とを連結させる。ＥＣＡ３４は回路出力パッド４８と、アノード６０及びカソード６２のそれぞれの少なくともバック(back)側との効果的な連結を形成する。しかし、本発明はＥＣＡの使用に限定される訳ではなく、他の種類の連結手段又はコネクターを用いて、本発明の教示から逸脱することなく、回路出力パッド４８と電極手段６０，６２とを電気的に連結させることができる。ＥＣＡ３４は、許容される電気的導電率及びフレキシビリティを与える、実質的に任意の構造又は組成を有することができる。しかし、接着性物質の１個以上の層５２，５４を１個以上の導電性ウェブ、マット又はメッシュ５０にラミネートして、図４に示すような複合ＥＣＡ３４を形成することによって、特に好ましい１つのＥＣＡが形成される。２つの接着剤層５２，５４の間の単一導電性マット又はメッシュ５０を、対立するラミネーティングローラー４０の間でラミネートすることによって、特に有用な１つの複合ＥＣＡ３４が形成される。層５２と５４がメッシュ５０の繊維／ストランドの間の間隙スペース中に確実に“流動して”、メッシュ５０の繊維／ストランドに確実に密接に接触し、接着して、複合ＥＣＡ３４全体がフレキシブルで、接着性かつ導電性であり、実質的に均一な横断面を有するように、適当な温度及び圧力において積層を実施する。単一接着剤層５２を単一導電性メッシュ５０にラミネートすることによって形成される複合ＥＣＡ（図示せず）も適切である。２個の導電性メッシュ５０にそれらの間に挟まれた接着剤の単一層５２をラミネートすることによって、代替え複合ＥＣＡ（図示せず）を形成することができる。マット又はメッシュ５０は任意の、適当な、導電性フレキシブルな構造でありうる。例えば、マット又はメッシュ５０は、スクリーンに近い、目の粗い(open- weave)デザインを有することができる。１つの好ましいメッシュは１００％ナイロン、６−６型、４０デニール、１３フィラメント／末端から製造され、約０．０６４ｃｍ（０．０２５インチ）の厚さを有する。この目の粗い物質は例えば黒鉛、炭素、銀、酸化銀、アルミニウム粉末又は金のような導電性物質で被覆されて、編み込まれたそのストランドを有する。このマットは１．６ｏｈｍ／ｃｍ² （１０ｏｈｍ／ｉｎ²）未満の生成表面抵抗と、８．７９ｋｇ／ｃｍ²（１２５ｌｂ／ｉｎ²）を越える引張り強さと、０．７ｋｇ／ｃｍ²（１０ｌｂ／ｃｍ² ）を越える引き裂き強さとを有する。この物質はＴｅｃｋｎｉｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニュージャーシー州，クランフォード）から入手することができる。他の導電性接着剤物質は公開された国際出願ＷＯ９３／２４１７８に開示される。混合された不織炭素繊維マットの少なくとも１つの層と、接着性ポリイソブチレンマトリックスの少なくとも１つの他の層とをラミネートすることによって、特に好ましい複合ＥＣＡが形成される。この不織炭素繊維マットはＥＣＡの総体積の約１〜１０体積％、好ましくは約２〜５体積％を占める。ＥＣＡはＰＩＢがマット中に流入して、マットと密接に混合されるように、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）を炭素繊維マット中にラミネートすることによって製造される。上記範囲内で、種々な同等組成物が当業者に明らかになるであろう。接着性マトリックスの１層に、又は接着性マトリックスの２層の間に導電性メッシュをラミネートすることによって、複合ＥＣＡを製造することができる。例えば、２枚の剥離ライナーでくるむことによって使用可能に保持された、ロール形状のシートＰＩＢを解き出して、導電性不織炭素メッシュの主要片面又は主要両面にラミネートする。このようにして、例えば図４に示すような、シート形状のＥＣＡが形成される。次に、このシートを電気駆動式デバイスに用いるための適当な長さ、形状又は構成に切断するか又は別のやり方で加工することができる。図５は本発明の特定のフレキシブル片面回路アセンブリの説明である。回路４０は非導電性でフレキシブルな基板４２と、図２と３において一般に４４で表示される電気経路を含む一連の要素とを含む。基板４２は好ましくは、３５ｍｍ写真フィルムに用いられるフィルムベース(film base)と同様な、フレキシブルなフィルムのセグメントである。回路４０は、可変な負荷抵抗と供給電圧とが生ずる電気駆動式薬物投与デバイスに使用可能な定常電流デバイスである。回路４０は出力パッド４８ａと４８ｂを含む。出力パッド４８ａはアノード６０に電気的に接続する（図２に示したように直接に、又は図３に示したようにＥＣＡ層３４を介して間接に）のに適合する。同様に、出力パッド４８ｂはカソード６２に電気的に結合するのに適合する。図示するように、出力パッド４８ａは１００ｏｈｍレジスター６４と、０−２２ｋｉｌｏ−ｏｈｍ可変レジスター６６及び電界効果形トランジスター６８に電気的に連結する。３個の３ボルトのボタン電池であるリチウム電池４６が回路４０を完成する。連続検査点７０、７２、７４を回路上に表示する。図５に示したクロスハッチド(cross-hatched)部分は“キープアウト”又は排除帯８０である。帯８０はその中又はその上に、例えば、スプロケット孔４３又はその他のフィルム移動手段（図示せず）を任意に設けることができる周辺スペースを与える。スプロケット孔は、回路４０が迅速にかつ安価に連続的に加工されることができる手段を与える。この方法で、低コストで、比較的費用のかからないフレキシブル回路を製造することができる。片面回路アセンブリ４０の典型的な寸法はフィルム全体の幅約１．４ｃｍ、回路反復距離約４．０ｃｍ、“キープアウト”帯幅約０．２ｃｍである。加工中にフィルム基板を前進させる容易さ又は困難さによって決定される距離、スプロケット孔４３を分離することができる。典型的には、スプロケット孔４３を約０．５ｃｍの距離、分離する。標準的なフレックス回路加工方法(flex circuit processing technique)を用いて、比較的薄いフレキシブル導電性回路をフレキシブルフィルム基板に形成することができる。例えば、印刷、付着又はエッチングプロセスを用いて、銅又は銀の回路をフレキシブルフィルム基板上に形成することができる。巻き返しプロセス(reel-to-reel process)を用いて、導電性回路を有するフレキシブルフィルム基板を１個以上の付加的デバイス要素（例えば、バッキング層又はドナー及び／又はカウンター電極アセンブリ）に迅速に結合させることができる。例えば、印刷された又は付着した又はエッチングされた回路を有するフレキシブルフィルム基板はリール形又は巻かれた形で受け取ることができる。ポリマーフィルムのバッキング(backing)材料もリール形又は巻かれた形で受け取ることができる。適当に配列した後に、次に、電気回路をバッキング材料と結合させて、連続リボン形で迅速な方法で二層（例えば、バッキング層と回路層）複合加工物を形成する。例えば、ローラー圧力の適用によって、回路をバッキング材料と結合させることができる。必要な場合には、感圧接着剤を用いて、回路層をバッキング層に接着させることができる。次に、この二層複合材料を切断して、それぞれフレキシブル回路層とバッキング層とから成る個々のユニットを製造することができる。逆さにした後に、個々の回路ユニットの出力手段（４８）をドナー及びカウンター電極アセンブリに連結して、自動化（例えば、ピックアンドプレイス）プロセスを用いて、完成した電気駆動式デバイスを再び形成する。このようにして、自動化製造と同時の費用節約とを達成することができる。上述したように、電気エネルギー源、例えば１個以上の電池を回路の組み立て前又は組み立て時に電気回路に組み入れる。回路を基板に適用する前に、このフレキシブル回路の一部として電池を含めることができる。或いは、後に、例えば患者の使用時に、既知の機械的又は電気的接点(contact)を用いて、電池を回路に接続又は連結することができる。次に、完成デバイスを薬物又は作用剤投与プロトコールに依存して医療人員又は患者によって作動させることができる。電源は並列又は直列に連結した１群の電池を含んで、特定の薬剤の電気駆動式投与に必要な、望ましい電流出力を得るために必要な、所望のキャパシティ及び／又は電圧を得ることができる。電池の極性配向(polarity orientation)は薬物イオンのイオン電荷に依存する。薬物が溶液中又は懸濁液中で負に荷電する場合には、負の電池端子(battery terminal)がドナー電極に接続し、正の電池端子がカウンター電池に接続するように、電池（単数又は複数）を配向させる。正に荷電した化学種(species)を投与すべき場合には、この逆が該当する。現在一般に入手可能な、任意の慣習的小型化電池（例えば、ボタン電池）を用いて、配置し、直列に接続して、所望の作用電圧を得ることができる。さらに、充分な電流密度を与えるために、厚さに対して高い表面積を有する導電性ポリマーの非常に薄いフレキシブルシートから構成される電池に関するテクノロジーが現在存在する。このような、いわゆるプラスチック電池の１種は“ＢａｔｔｅｒｙＴｏｄａｙ”，Ａｕｔｕｍｎ１９８１，１０、１１及び１２頁に記載される。このような電池を用いる場合には、シートを層状に積み重ねて、電池を直列に配置することができる。当然、電池の選択は、例えば、必要なフレキシビリティ度又は順応度(degree of conformability)、特定の用途のために必要な電流密度及び放電時間のような要素に依存する。小型電池又はシート電池のいずれを用いるとしても、電池出力端子は直接又は間接に、例えばクリップ、ワイヤ、印刷回路要素のような慣習的手段によって又は導電性接着剤によって、回路４０に接続することができる。 “作用剤(agent)”又は“薬物”なる用語は、本明細書では広範囲に用いられる。本明細書で用いられるかぎり、“作用剤”及び“薬物”なる表現は相互交換可能に用いられ、生活する生物に投与されて所望の、通常は有益な効果を生ずる治療有効物質としてのそれらの最も広い解釈を有するように意図される。一般に、これは主要な治療分野の全てにおける治療剤を含み、限定する訳ではなく、例えば抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬と鎮痛複合薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬(antimigraine preparation)、乗り物酔い防止剤、抗おう吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血管製剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状、末稍及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系剌激薬、咳き薬及び風邪薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、蛋白質、ペプチド、ポリペプチドと他の高分子(macromolecule)、精神剌激薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む。本発明の装置を用いて、下記薬物：バクロフェン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブスピロン、クロモリンナトリウム、ドブタミン、ドキサゾシン、ドロペリドール、フェンタニル、スフェンタニル、ケトプロフェン、リドカイン、メトクロプラミド、メトトレキセート、ミコナゾール、ミダゾラム、ニカルジピン、プラゾシン、ピロキシカム、スコポラミン、テストステロン、ベラパミル、テトラカイン、ジルチアゼム、インドメタシン、ヒドロコルチゾン、テルブタリン及びエンカイニドを投与することができる。本発明はまた、ペプチド、ポリペプチド、及び少なくとも約３００ダルトンの分子量、典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する他の高分子のイオン導入投与にも有用であると考えられる。このサイズ範囲内のペプチドと蛋白質との特別の例には、限定する訳ではなく、ＬＨＲＨ、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］− Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ，ＨＣＧ，酢酸デスモプレッシン等）、卵胞ロイトイド(leuto id)、αＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板誘導成長因子、アスパルギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモプレッシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンシン１１アンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラディキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド(pentigetide)、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレッシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）がある。一般的に言うと、投与すべき薬物又は作用剤の水溶性塩を用いることが、最も好ましい。薬物又は作用剤の先駆体、すなわち、例えばイオン化、解離又は溶解のような、物理的又は化学的プロセスによって特定の化学種(selected species) を発生する化学種は、本明細書における“作用剤”又は“化学種”の範囲内である。“薬物”又は“作用剤”は上述したような、荷電及び無荷電の化学種を含むと理解すべきである。ある場合には、薬物又は作用剤を１種以上の皮膚透過促進剤(skin permeation enhancer)と共に投与することが望ましい。皮膚透過促進剤は経皮薬物流を促進することができる広範囲な既知物質から選択することができる。既知の皮膚透過促進剤は、例えば、米国特許第３，９８９，８１６号、第４，４０５，６１６号、第４，４１５，５６３号、第４，４２４，２１０号、第４，７２２，７２６号及び第５，０２３，０８５号に開示される、界面活性剤、アルキル置換スルホキシド、アルキルポリエチレングリコール、低級アルコール及び透過促進剤を含む。上記開示は当業者に本発明の多くの代替え、変更及び変化を示唆する。上記開示によって示唆される、このような変更、変化及び代替えは添付請求の範囲内に含まれるべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月８日【補正内容】請求の範囲（請求項１と請求項４〜１９とを変更し、請求項２０を削除する）１．少なくとも一方の電極が電気的移送によって投与されるべき作用剤を含む電極（６０、６２）と；実質的に非導電性のフレキシブル基板（４２）の対立する２面（４３、４５）の片面に配置された導電性経路（４４）を含み、電力源（４６）と、電極（６０、６２）に電気的に接続した回路出力（４８）とを含む、デバイスによって与えられる電流を発生及び／又は制御するための電子回路（４０）とを有する電気的移送式作用剤投与デバイス（１０）であって、電子回路（４０）、導電性経路（４４）及び回路出力（４８）の全てが、対立する２面（４３、４５）の片面上のみに配置され、この片面が電極（６０）に面し、回路出力（４８）がこの電極に電気的に接続することを特徴とする前記デバイス。２．その上に配置された導電性経路（４４）を有する表面（４５）とは反対の、基板（４２）の表面（４３）と密接に接触する被覆手段をさらに含む、請求項１記載のデバイス。３．基板（４２）が実質的に平面状である、請求項１又は２に記載のデバイス。４．回路出力（４８）が導電性接着剤（３４）によって、電極（６０、６２）に連結する、請求項１〜３のいずれかに記載のデバイス。５．導電性接着剤（３４）が接着性物質（５２、５４）と導電性ウェブ、マット又はメッシュ（５０）とのラミネートを含む、請求項４記載のデバイス。６．回路出力（４８）が電極（６０、６２）に物理的に接触する、請求項１〜３のいずれかに記載のデバイス。７．非導電性基板（４２）がフィルムのセグメントを含む、請求項１〜６のいずれかに記載のデバイス。８．主要面（４５）の１つが患者の体表に面するように配向し、他方の主要面（４３）が患者の体表とは逆向きであるように配向し、患者の体表に面する主要面（４５）上に導電性経路（４４）が配置される、請求項１〜７のいずれかに記載のデバイス。９．基板（４２）と導電性経路（４４）とが片面回路（４０）を成す、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。１０．回路出力（４８）が電極（６０、６２）に分離連結手段によって連結する、請求項１〜９のいずれかに記載のデバイス。１１．回路（４０）を支持し、含むために適当なサイズの、実質的に非導電性のフレキシブル基板（４２）の対立する２面（４３、４５）の片面に、電力源（４６）と少なくとも１個の導電性経路（４４）と回路出力（４８）とを含み、デバイス（１０）が供給する電流を発生及び／又は制御することができる回路（４０）を形成することを含む、フレキシブル電子回路とその他の要素とを含む電気駆動式作用剤投与デバイス（１０）の製造方法であって、電子回路（４０）と導電性経路（４４）と回路出力（４８）とを、対立する２面（４３、４５）の、電極に面する片面上のみに配置し、回路出力を電極（６０）６２）に連結することを特徴とする前記方法。１２．基板（４２）と電極（６０、６２）との間に電子回路を配置する、請求項１１記載の方法。１３．連結工程を自動化プロセスを用いて達成する、請求項１１又は１２記載の方法。１４．自動化プロセスがピックアンドプレイスプロセスである、請求項１３記載の方法。１５．導電性接着剤（３４）を用いて、回路出力手段（４８）を電極（６０、６２）に連結する、請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。１６．導電性接着剤（３４）が接着性物質（５２、５４）と導電性ウェブ、マット又はメッシュ（５０）とのラミネートを含む、請求項１５記載の方法。１７．電子回路（４０）が回路出力手段（４８）に定常電流を与える、請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。１８．巻かれた連続基板（４２）上に複数個の同じ回路（４０）を連続的に形成し；隣接する回路（４０）間で基板（４２）を切断し；個々の回路の出力手段（４８）をドナー及びカウンター極アセンブリ（１８、１９）に連結することによって、電子回路（４０）を組み立てる、請求項１１〜１７のいずれかに記載の方法。１９．巻かれた連続基板（４２）を巻かれた連続形状のバッキング材料に接着することを含む、請求項１８記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者プルー，リチャード・ダブリューアメリカ合衆国カリフォルニア州94132, サン・フランシスコ，シールズ・ストリート 715

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも一方の電極が電気的移送によって投与されるべき作用剤を含む電極（６０、６２）と；実質的に非導電性のフレキシブル基板（４２）の対立する２面（４３、４５）の片面に配置された導電性経路（４４）を含み、電力源（４６）と、電極（６０、６２）に電気的に接続した回路出力手段（４８）とを含む、デバイスによって与えられる電流を発生及び／又は制御するための電子回路（４０）とを有する電気的移送式作用剤投与デバイス（１０）であって、回路出力手段が、（ｉ）基板（４２）と経路（４４）との折り畳みと（ii）非導電性基板（４２）を通る導電性経路との不存在下で、電極（６０、６２）に電気的に接続することを特徴とする前記デバイス。２．その上に配置された導電性経路（４４）を有する表面（４５）とは反対の、基板（４２）の表面（４３）と密接に接触する被覆手段をさらに含む、請求項１記載のデバイス。３．基板（４２）が実質的に平面状である、請求項１又は２に記載のデバイス。４．電力源（４６）が導電性経路（４４）と、基板（４２）の同じ面（４５）に配置される、請求項１〜３のいずれかに記載のデバイス。５．電力源（４６）が導電性接着剤（３４）によって電極（６０、６２）に連結される、請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。６．導電性接着剤（３４）が接着性物質（５２、５４）と導電性ウェブ、マット又はメッシュ（５０）とのラミネートを含む、請求項５記載のデバイス。７．回路出力手段（４８）が電極（６０、６２）に物理的に接触する、請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。８．非導電性基板（４２）がフィルムのセグメントを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のデバイス。９．主要面（４５）の１つが患者の体表に面するように配向し、他方の主要面（４３）が患者の体表とは逆向きであるように配向し、患者の体表に面する主要面（４５）上に導電性経路（４４）が配置される、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。１０．基板（４２）と導電性経路（４４）とが片面回路（４０）を成す、請求項１〜９のいずれかに記載のデバイス。１１．回路出力手段（４８）が電極（６０、６２）に分離した連結手段によって連結される、請求項１〜１０のいずれかに記載のデバイス。１２．回路（４０）を支持し、含むために適当なサイズの、実質的に非導電性のフレキシブル基板（４２）の対立する２面（４３、４５）の片面に、電力源（４６）と少なくとも１個の導電性経路（４４）と回路出力手段（４８）とを含み、デバイス（１０）が供給する電流を発生及び／又は制御することができる回路（４０）を形成することを含む、フレキシブル電子回路とその他の要素とを含む電気駆動式作用剤投与デバイス（１０）の製造方法であって、電子回路（４０）が、（ｉ）基板（４２）と経路（４４）との折り畳みと（ii ）非導電性基板（４２）を通る導電性経路との不存在下で、電極（６０、６２）に電気的に接続するように、回路出力手段（４８）を電極（６０、６２）に電気的に連結することを特徴とする前記方法。１３．基板（４２）と電極（６０、６２）との間に電子回路を配置する、請求項１２記載の方法。１４．連結工程を自動化プロセスを用いて達成する、請求項１２又は１３記載の方法。１５．自動化プロセスがピックアンドプレイスプロセスである、請求項１４記載の方法。１６．導電性接着剤（３４）を用いて、回路出力手段（４８）を電極（６０、６２）に連結する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。１７．導電性接着剤（３４）が接着性物質（５２、５４）と導電性ウェブ、マット又はメッシュ（５０）とのラミネートを含む、請求項１６記載の方法。１８．電子回路（４０）が回路出力手段（４８）に定常電流を与える、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。１９．巻かれた連続基板（４２）上に複数個の同じ回路（４０）を連続的に形成し；隣接する回路（４０）間で基板（４２）を切断し；個々の回路の出力手段（４８）をドナー及びカウンター電極アセンブリ（１８、１９）に連結することによって、電子回路（４０）を組み立てる、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。２０．巻かれた連続基板（４２）を巻かれた連続形状のバッキング材料に接着することを含む請求項１９記載の方法。