JPH09505294A - 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

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JPH09505294A JP7514458A JP51445895A JPH09505294A JP H09505294 A JPH09505294 A JP H09505294A JP 7514458 A JP7514458 A JP 7514458A JP 51445895 A JP51445895 A JP 51445895A JP H09505294 A JPH09505294 A JP H09505294A
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Abstract

The present invention relates to novel 5,6-dihydropyrone derivatives and related structures which potently inhibit the HIV aspartyl protease blocking HIV infectivity. The 5,6-dihydropyrone derivatives are useful in the development of therapies for the treatment of bacterial and viral infections and diseases, including AIDS. The present invention is also directed to methods of synthesis of multifunctionalized 5,6-dihydropyrones and of related structures.

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての 5,6−ジヒドロピロン誘導体 1.発明の分野 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)を包 含するレトロウイルスに見出されるアスパルチルプロテアーゼの阻害剤である5, 6−ジヒドロピロン誘導体に関するものである。この5,6−ジヒドロピロンは、ア スパルチルプロテアーゼを利用するHIVまたは他のレトロウイルスにより起きる 感染を治療するための抗ウイルス剤としての利用性を有しそしてAIDSを包含する レトロウイルスにより起きる疾患の治療に有用であることが期待される。 2.発明の背景 後天性免疫不全症候群(AIDS)は、免疫不全の臨床的発現を説明するために19 82年に造語されたものである。AIDSの病因剤は、レンチウイルス亜科からのレト ロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と後天的に関連している。HIV−1およ びHIV−2のHIVの少なくとも2種の感染性菌株が確認されている。本明細書にお いては、HIVは、ヒト免疫不全ウイルスのすべての菌株および突然変異体を説明 する一般的用語として使用する。HIVの詳細な研究は、ウイルスのアスパルチル プロテアーゼの阻害を包含する抗ウイルス薬剤開発に多くの研究方法を与える〔 D.Richman,Control of Virus Diseases,45th Symposium of the Society for General Microbiology 261-313(1990)〕。 アスパルチルプロテアーゼは、猫免疫不全ウイルス(FIV)、骨髄 芽球症関連ウイルス(MAV)、HIVおよびラウス肉腫ウイルス(RSV)〔H.Toh等,Nat ure,315:691(1985);J.Kay,B.M.Dunn,Biochim.Biophys.Acta,1:10 48(1990);C.Cameron,J.Biological Chem.,168:11711-720(1993)〕を包 含する多くのレトロウイルスに見出される。既知のレトロウイルスプロテアーゼ の間には構造的類似性があるので、HIVプロテアーゼを阻害する化合物は、他の レトロウイルスのプロテアーゼを阻害する。 HIVアスパルチルプロテアーゼは、polおよびgagのようなウイルスのプレカー サーポリプロテインの翻訳後のプロセシングに関与する〔M. Graves,Structure and Function of the Aspartic Proteases,395-405(1991)〕。ポリプロテイン プロセシングに対して必要な蛋白分解活性は宿主細胞酵素により与えることがで きないので、これらのポリプロテインの開裂は、ウイルスの成熟に対して欠くこ とのできないものである。重要な知見は、このプロテアーゼに欠けているまたは 欠損プロテアーゼである突然変異体を含有するウイルスは感染性を欠いていると いうことである〔C.Ping等,J.Virol,63:2550-556(1989)およびN.Kohl等, Proc.Nati.Acad.Sci.USA,85:4686-90(1987)〕。すなわち、選択的HIVプロ テアーゼ阻害剤は、急性感染された細胞の培養におけるウイルスの広がりおよび 細胞変性作用の発生を阻害することが証明されている〔J.C.Craig,Antiviral R esearch,16:295-305(1991)〕。そのために、HIVプロテアーゼの阻害は、抗ウ イルス治療に対する実行可能な方法であると信じられる。 HIVプロテアーゼ阻害剤は、広く調査研究されている〔例えば、A.Tomasselli 等,Chimica Oggi,6-27(1991)およびT.Meek,J. Enzyme Inhibition 6:65-98(1992)参照〕。しかしながら、これらの阻害剤の多 くは、ペプチドであり、そしてその結果、大部分のペプチド薬剤により示される 公知の薬理学的欠損(胆汁排泄、低い生物学的利用能および生理学的環境の安定 性など)のために、薬剤として適当でない。したがって、HIVプロテアーゼの非 ペプチド阻害剤は、有用な治療剤であるので、非常に重要である。 Hei 3-227923は、抗HIV活性を有するクマリンを請求している。しかしながら 、作用の機構の説明なしに4−ヒドロキシクマリンのみが具体的に記載されてい るにすぎない。 ワールド特許89/07939は、強力な抗ウイルス活性を有するHIV逆転写酵素阻害 剤として8種のクマリン誘導体を請求している。これらの誘導体は、ヘキサクロ ロクマリン、7−アセトキシクマリンおよび以下に示す構造の化合物である。 R.Nagorny等によって、細胞−フリーおよび細胞−媒介HIV感染を阻害するも のとして、以下に示すワルファリン(3−(α−アセ トニルベンジル)−4−ヒドロキシクマリン)がAIDS 7:129-130(1993)に報告 されている。しかしながら、ワルファリンは、研究された唯一のピロン類似体で ありそしてHIV阻害におけるその作用機構は述べられていない。 本発明の5,6−ジヒドロピロンとは構造的に異なる選択されたフラボンが、Fai rli等〔Biochem.Biophys.Res.Comm.,188:631-637(1992)〕によって、HIV− 1プロテアーゼの阻害剤であることが報告されている。これらの化合物は、以下 に示される通りである。 米国特許第3,206,476号は、抗高血圧剤として、いくつかのピロン、特に3− 置換−4−ヒドロキシ−6−アリール−2−ピロンを記載している。しかしなが ら、これらの複素環の3−位における置換分の範囲は、ハロゲンおよびアミノ基 およびアルカノイルアミノ誘導体に限定される。 米国特許第3,818,046号は、発育妨止剤および抗菌剤として、いくつかのピロ ン誘導体、特に3−位に硫黄−含有炭素鎖を有する4−ヒドロキシピロンを記載 している。これらのピロンは、以下の通り置換されている。 R=Me;M=Hまたはアルカリ金属;R′=H、アルキル、フェニル、ハロフ ェニル、ニトロフェニル、低級アルキルフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフ チルメチル、ハロベンジル、低級アルキルベンジル、ニトロベンジル、プロパル ギル、アリル、シクロヘキシル、低級アルキル、低級チオアルキルまたはアダマ ンチル;n=0〜2。 米国特許第3,931,235号には、上述したピロンを製造する方法が記載されてい る。 EP 278742は、殺草活性を有するいくつかの環状2−ベンゾイル−1,3−ジオン を記載している。これらの化合物は、すべて3−ベンゾイル置換分を有している 。ケト互変異性形態のこれらの化合物の構造は、以下に示す通りである。 3.発明の要約 本発明は、大部分は広範囲の改造された分子構造から選択された新規な5,6− ジヒドロピロン誘導体および関連化合物は、HIVアスパルチルプロテアーゼを強 力に阻害し、HIVによる感染を遮断するという本発明者等の特別な発見に基づく ものである。本発明は、また、特に5,6−ジヒドロピロン誘導体を包含する抗HIV 化合物の特有の構 造−活性関係に対する研究によって証明されるような、抗ウイルス薬剤の作用の 機構に関する発明者等の理解に基づくものである。 発明された5,6−ジヒドロピロンは、ウイルスによって、特に複製および感染 に際してアスパルチルプロテアーゼ活性に依存するレトロウイルスによって起こ る感染の治療に非常に有用である。一つのこのようなレトロウイルスは、HIVで ある。このために、抗ウイルス性の5,6−ジヒドロピロンは、また、ウイルス病 原体の関連した疾患および症候群の治療に非常に有用であることが期待される。 一つのこのような症候群は、AIDSである。 5,6−ジヒドロピロン核の新規な組み立てまたは適当に官能化された5,6−ジヒ ドロピロンの変形を包含する生物学的に活性な5,6−ジヒドロピロンの有効な合 成が開示される。 さらに、構造が適当な幾何学的配置に所望の官能基を含有する具体的な5,6− ジヒドロピロンの製造を説明する多数の実施例を与える。 ウンデカペプチド酵素基質の加水分解の研究に基づくHIVアスパルチルプロテ アーゼの阻害剤としての具体的な5,6−ジヒドロピロンの試験およびHIV−1iiib 菌株によるH9細胞系の感染の研究に基づくウイルス発育および感染性の阻害剤 としての5,6−ジヒドロピロンの試験も、また開示する。 相当する抗HIV活性を有するナノモルレベルでの著しい酵素阻害を観察した。 本発明は、発明された5,6−ジヒドロピロンおよび関連化合物の1種または2 種以上および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬的に有用な抗ウイルス組成 物の製造を企図する。本発明は、また、 AIDSを包含するレトロウイルスにより起こされる感染および疾患の治療に、単独 でまたは他の抗ウイルス治療剤と組み合わせて、これらの組成物を使用すること を企図する。 本発明は、また、発明された5,6−ジヒドロピロンおよび関連化合物の1種ま たは2種以上および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬的に有用な抗菌組成 物の製造に関するものである。 本発明は、式1 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。 上記式において、 Xは、OR5、NHR5、CH2OR5、CO2R6またはSR5〔式中、R5はR6またはCOR6(式中 、R6は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状のアルキル基、3 〜7個の炭素原子を含有する分枝鎖状または環状のアルキル基、5〜9個の炭素 原子のアルキルシクロアルキル基、ベンジル、フェニルまたは複素環である)で ある〕であり; Zは、OまたはSであり; Yは、O、S、C(R6)2、NFまたはNR6であり; R1およびR1′は、それぞれ独立して〔CH2n1-〔W1n2-〔Ar〕n2-〔CH2n3- 〔W2n4-R7であり; R2は、独立して、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数であるという ことを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたものであり; R3は、独立して、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数 であるということを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたもので あり; R2およびR3は、一緒になって置換されていないかまたは置換されている3−、 4−、5−、6−または7−員の環(置換分は、以下に記載するR7基の1個また は2個以上である)を形成していてもよく; R4は、〔CH2n1-〔W3n2-〔CH2n3-〔W4n4-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2n 4 -R7であり; n1、n2、n3、n4およびn5は、独立して、それぞれ0〜4、0〜1、 0〜4、0〜1および0〜2の整数であり; W1、W2およびW4は、独立して、O、OCONR7、S(O)n5、CO、C(=NR7)NR7、CR7=CR7 、C≡C、NR7、CS、C=N-R7、C=NOR7、NR7SO2、SO2NR7、C=C(R7)2、CR7N(R7)2、C R7OR7、C(R7)2、NCO2R7、NR7CO2、CO2、NCON(R7)2、NR7CONR7、NCOR7、NR7COま たはCONR7であり; W3は、独立して、R4におけるn1が0である場合はW3は、-CO、-CR7=CR7、-C ≡C、-CS、-C=N-R7、-C=NOR、-CR7N(R7)2、-C=C(R7)2、-CR7OR7、-C(R7)2、-CO2 および-CONR7(左のハイフンは、ヒドロピロン環に対する結合の点を示す)から なる構造の群から選択されたものであるということを限定として、W1が選択され る構造の群から選択されたものであり; R7は、独立して、H、Ar、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖 状のアルキルまたはアルケニル基でありまたは2個のR7基は一緒になって3〜7 個の原子の環を形成していてもよくまたはそれらの置換された誘導体(置換分は 、CO2R6、COR6、CON(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6COR6、OR6、S(O)n5R6、N(R6)2、Cl 、Br、F、 CF3、Ar、OArまたはS(O)n5Arの1個または2個以上である)であり; Arは、独立して、フェニル、ナフチル、1〜4個の異種原子を含有する5−ま たは6−員の複素環、3〜6個の原子を含有するシクロアルキル、8〜10個の原 子を含有する縮合環系、またはこれらの置換された誘導体(置換分は、F、Cl、 Br、CN、NO2、(CH2)n6R6、(CH2)n6C(Me)=CH2、(CH2)n6N(R6)2、(CH2)n6NR6CON(R6 )2、(CH2)n6NR6COR6、(CH2)n6OR6、(CH2)n6OCOR6、(CH2)n6OCON(R6)2、(CH2)n6 CO2R6、(CH2)n6CON(R6)2、(CH2)n6COR6、CF3、(CH2)n6S(O)n5R6、OCH2OまたはO( CH2)2Oである)であり;そして n6は、独立して0〜3の整数である。 本発明のより好ましい化合物は、 Xが、OR5〔式中、R5はHまたはCOR6(式中、R6は上述した通りである)であ る〕であり; Zが、Oであり; Yが、O、SまたはCH2であり; R1およびR1′が、独立して、H、F、(CH2)n1CO2R6、(CH2)n1OR6または(CH2)n 1 CON(R6)2であり; R2が、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数であるということを条件 として、〔CH2n1-〔W1n2-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2n4-R7であり; R3が、独立して、R2が選択される構造の群から選択されたものであり; R2およびR3が、場合によってはR7が選択される構造の群から選択された基によ って置換されていてもよい5−、6−または7−員環 の一部であってもよく; R4が、〔CH2n1-〔W3n2-〔CH2n3-〔W4n4-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2n 4 -R7であり; n1、n2、n3、n4およびn5が、上述した通りであり; W1およびW4が独立してO、S(O)n5、CO、CR7=CR7、NR7、CR7OR7、C(R7)2、NR7C O2、CO2、NR7CONR7、CONR7またはNR7COであり; W2が、上述した通りであり; W3が、CR7OR7、C(R7)2またはCONR7であり; R7が、上述した通りであり; Arが、上述した通りであり;そして n6が、上述した通りである式1の化合物である。 本発明のさらにより好ましい化合物は、 Xが、OHであり; Zが、Oであり; Yが、OまたはCH2であり; R1およびR1′が、Hであり; R2が、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数であるということを条件 として、〔CH2n1-〔W1n2-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2n4-R7であり; R3が、〔CH2n1-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2n4-R7であり; R2およびR3が、場合によってはR7が選択される群から選択された基によって置 換されていてもよい5−、6−または7−員の環の一部であってもよく; R4が、〔CH2n2-〔W3n2-〔CH2n3-〔W4n4-〔Ar〕n2-〔CH2n3〔W2n4 -R7であり; n1、n2、n3、n4およびn5が、上述した通りであり; W1が、O、S(O)n5、NR7、CONR7またはC(R7)2であり; W2が、上述した通りであり; W3が、C(R7)2であり; W4が、独立してCR7=CR7、NR7CONR7、C(R7)2、NR7CO、COまたはCO2であり; R6が、上述した通りであり; R7が、上述した通りであり; Arが、上述した通りであり;そして n6が、上述した通りである式1の化合物である。 よりいっそう好ましい化合物は、 Xが、OHであり; Zが、Oであり; Yが、Oであり; R1およびR1′が、Hであり; R2が、CH2-Ar-(CH2)n3-〔W2n4-R7、CH2-CH2-Ar-(CH2)n3-〔W2n4-R7、CH2O Ar-(CH2)n3-〔W2n4-R7、シクロペンチルメチル、-(CH2)4C(=O)-N(R7)2、シク ロヘキシルメチル、2−(2−または3−テトラヒドロフラニル)エチル、2− (2−または3−フラニル)エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル 、イソペンチル、2−(シクロプロピル)エチル、(CH2)2C(CH3)=CH2、Ar-(CH2)n3 -〔W2n4-R7、フェニルまたは2−、3−または4−ピリジルであり; R3が、Ar-(CH2)n3-〔W2n4-R7、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、2−または3−フラニル、2−または3−チエニル、 2−、3−または4−ピリジル、イソブチル、ペンチル、CH2-CH2-Arまたはイソ ペンチルであり; R2およびR3が、置換されないまたは置換された5−、6−または7−員の環構 造(置換分は独立して上記R7に対して示したものの1個または2個以上である) の一部であってもよく; R4が、式1のさらにより好ましい化合物に対して上述した通りであり; n1、n2、n3、n4およびn5が、上述した通りであり; W2、W3およびW4が、上述した本発明のさらにより好ましい化合物に対して上述 した通りであり; R6が、上述した通りであり; R7が、上述した通りであり; Arが、上述した通りであり;そして n6が、上述した通りである式1の化合物である。 本発明のもっとも好ましい化合物の若干は次の通りである。 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ−2H〕−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(3−フェニルプロ ピル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル)−6−フェニ ル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル)−6−フェニ ル−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5−(3−クロロフェニル)−2−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−1,3− シクロヘキサンジオン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−3−〔( フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルチオフェニル)−3−〔 (フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニ ル〕−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン: 6−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−6−〔4−(フェニ ルメトキシ)フェニル〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−6−(4−メトキシフェニル)−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−6−(4−メチルチオフェニル)−3−〔(2−フェニルエ チル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−6−(4−メチルフェニル)−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニ ルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−3−〔(2 −フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−〔(〔1,1′−ビフェニル〕−4−イルオキシ)メチル〕−5,6−ジヒドロ −3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 4−〔2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−〔(フェニルメチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕ベンゾニトリル; 6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−(3,5−ジクロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔( フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−(ペンタフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔 (フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルフェニル)− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−(2−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−6−プロピル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−6−プロピル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔(2 −フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル −3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル −3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−〔(フェニルメチル )チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−〔(2 −フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル )−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル )−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−〔2−(4−モルホリニル)エ トキシ〕フェニル〕−6−(2−フェニルエチル)−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 1−〔4−〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−〔(2−フ ェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕フェニル〕−5−フェニル−1H −ピロール−2−プロパン酸; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔〔2− (1−メチルエチル)フェニル〕チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン ; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル )−3−〔〔3−(フェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−2− オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔5−メチル−2−(1−メチルエチ ル)フェノキシ〕−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン− 2−オン; N−(1,1−ジメチルエチル)−1−〔〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6 −オキソ−2−フェニル−5−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン− 2−イル〕メチル〕−シクロヘキサンカ ルボキサミド; 6−ブチル−3−〔(1−エチル−1H−インドール−3−イル)チオ〕−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−〔 (フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−〔 (2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 〔4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(フェニルメ チル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕フェノキシ〕酢酸; 〔4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(2−フェニ ルエチル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕フェノキシ〕酢酸; 〔4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(フェニルメ チル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕フェノキシ〕酢酸エチルエステル; 〔4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(2−フェニ ルエチル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕フェノキシ〕酢酸エチルエステル; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(2−ヒドロキシエトキシ)フ ェニル〕−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(2−ヒドロキシエトキシ)フ ェニル〕−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−〔 4−〔2−(4−チオモルホリニル)エトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン−2− オン−S,S−ジオキシド; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−6 −〔4−〔2−(4−チオモルホリニル)エトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン− 2−オン−S,S−ジオキシド; 4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(フェニルメチ ル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕安息香酸; 4−〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−3−〔(2−フェニル メチル)チオ〕−2H−ピラン−6−イル〕安息香酸; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(ヒドロキシメチル)フェニル 〕−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(ヒドロキシメチル)フェニル 〕−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔5−メ チル−1−(フェニルメチル)ヘキシル〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オ ン; 3−〔1−(シクロヘキシルチオ)−5−メチルヘキシル〕−5,6−ジヒドロ −4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2 −オン; 3−〔2−シクロヘキシル−1−〔(3−メチルブチル)アミノ〕エチル〕− 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2 H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔(4− メチルペンチル)(フェニルメチル)アミノ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−6−〔(テトラヒドロ−3−フラニル)メチル〕−2H−ピラン−2−オ ン; 2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔(フェニ ルメチル)チオ〕−2H−ピラン−3−アセトアミド; 2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔(フェニ ルメチル)チオ〕−2H−ピラン−3−ブタンアミド; 5−(4−ヒドロキシブチル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェ ニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2(1H)−ピリジノン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−6−フェニル−3−〔(2− フェニルエチル)チオ〕−2(1H)−ピリジノン; 2−(1−メチルエチル)−2−〔〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− オキソ−2−フェニル−5−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2 −イル〕メチル〕ヒドラジンカルボン酸フェニルメチル; N−〔1−〔〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル −5−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕メチル〕シク ロペンチル〕尿素; N−〔1−〔〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2 −フェニル−5−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕メ チル〕シクロペンチル〕−N′−(フェニルメチル)尿素; 〔1−〔〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5 −〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕メチル〕シクロペ ンチル〕カルバミン酸フェニルメチル; 6−〔(2,3−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)メチル〕−5,6−ジヒドロ− 4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピ ラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(1−ピペラジニル)エチル〕 −6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン ; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−モルホリニル)エチル〕 −6−フェニル〕−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−モルホリニル)プロピル 〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−モルホリニル)ブチル〕 −6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−チオモルホリニル)エチ ル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン ; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−チオモルホリ ニル)プロピル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラ ン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−チオモルホリニル)ブチ ル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン ; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(1−ピペラジニル)エチル〕 −6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(1−ピペラジニル)プロピル 〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(1−ピペラジニル)ブチル〕 −6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)エチル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)プロピル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)ブチル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−モルホリニル)エチル〕 −6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チ オ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−モルホリニル)プロピル 〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−モルホリニル)ブチル〕 −6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−チオモルホリニル)エチ ル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−チオモルホリニル)プロ ピル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラ ン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−チオモルホリニル)ブチ ル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(1−ピペラジニル)エチル〕 −6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(1−ピペラジニル)プロピル 〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(1−ピペラジニル)ブチル〕 −6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)エチル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H −ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔3−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)プロピル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(4−メチル−1−ピペラジニ ル)ブチル〕−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−2H −ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニル− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブチル)−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)−6−フェニル− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(3−チオモルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニ ル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イルプロピルフェニル)チオ 〕−6−(4−チオモルホリン−4−イル−4−オキソブチル)−6−フェニル −2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェ ニル)チオ〕−6−(5−チオモルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(3−ピペラジン−1−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニル− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(4−ピペラジン−1−イル−4−オキソブチル)−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−(5−ピペラジン−1−イル−5−オキソペンチル)−6−フェニル− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イルプロピルフェニル)チオ 〕−6−〔3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル〕− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−〔4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル〕−6 −フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−〔5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−オキソペンチル〕− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 4−モルホリン−4−イル−4−オキソブチル)−6−フ ェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 3−チオモルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニル−2H−ピ ラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 4−チオモルホリン−4−イル−4−オキソブチル)−6−フェニル−2H−ピラ ン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 5−チオモルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)−6−フェニル−2H−ピ ラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 3−ピペラジン−1−イル−3−オキソプロピル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 4−ピペラジン−1−イル−4−オキソブチル)−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−( 5−ピペラジン−1−イル−5−オキソペンチル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−〔 3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル〕−6−フェニ ル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−〔 4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル〕−6−フェニル −2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−6−〔 5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−オキソペンチル〕−6−フェニ ル−2H−ピラン−2−オン; 2−t−ブチル−3−〔〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6 −フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−3−イル〕チオ〕安息 香酸メチル; 5−〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−〔〔5−メチル−3−(3−ピ リジニルメトキシ)−2−イソプロピルフェニル〕チオ〕−6−オキソ−2−フ ェニル−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸; 3−〔〔5−エチル−2−(1−メチル−2−ヒドロキシエチル)フェニル〕 チオ〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2− オン; 5−〔5−〔(2−シクロペンチル−5−イソプロピルフェニル)チオ〕−3, 6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2− イル〕ペンタン酸; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル −3−〔〔2−〔2−(3−ピリジニル)エチル〕フェニル〕チオ〕−2H−ピラ ン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔5−(2−ヒドロキシエチル)− 3−(2−フェニルエチル)−2−イソプロピルフェニル〕チオ〕−6−フェニ ル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピ ラン−2−オン; 4−〔〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6,6−ジフェニル−2H −ピラン−3−イル〕チオ〕−2−ヒドロキシインダン; 3−〔〔4,5−ジエチル−2−(1−ヒドロキシエチル)フェニル〕チオ〕−5 ,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)− 2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフ ェニル)メチル〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−ヒドロキシメチル−2−イソ プロピル−5−メチルフェニル)メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔4−(ヒドロキシメチル)フェニ ル〕メチル〕−6−ペンチル−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−ヒドロキシフェニル)メチル 〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔〔4 −(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−2−オン ; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔2−イソプロピル−3−〔2−( モルホリン−4−イル)エトキシ〕フェニル〕メチル〕−6−(2−フェニルエ チル)−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−1−フェニル−ブト− 2−エニル)−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン; 3−〔(1,4−ジ第3−ブチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ〕−5,6− ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H− ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−(3−メ チル−1−プロピル−ブト−2−エニル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オ ン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔2−(ヒドロキシメチル)フェニ ル〕メチル〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン; 3−ジイソブチルアミノ−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル −2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニ ル−3−(N−フェニル−N−プロピルアミノ)−2H−ピラン−2−オン; 3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−6−ヘキシル−5,6−ジヒ ドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフ ェニル)アミノ〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン; 6−ブチル−3−〔(1,4−ジ第3ブチル−1H−イミダゾール−2 −イル)アミノ〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラ ン−2−オン; 6−ブチル−3−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキ シ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 3−〔4−〔(フェニルメトキシ)メチル〕−1−第3ブチル−1H−イミダゾ ール−2−イル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチ ル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 3−(1−第3ブチル−4−メチル−1H−ピロール−2−イル)−5,6−ジヒ ドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン; 6−〔2−〔4−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル )フェニル〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプ ロピル−5−メチルフェニル)チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 6−〔2−〔4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2− イル)フェニル〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イ ソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オ ン; 6−〔2−〔4−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)フェニル〕エ チル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メ チルフェニル)チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 1−ヒドロキシ−4−〔2−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピル− 5−メチルフェニル)チオ〕−6−オキソ−2−フェ ニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕エチル〕−1H−ピリジン−2− オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(1H−インドール−5−イル) エチル〕−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕−6−フェ ニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニ ル−3−(2−フェニルー〔1,3〕ジチオラン−2−イル)−2H−ピラン−2− オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフ ェニル)チオ〕−6−(2−フェニルエチル)−6−〔4−〔(ピリジン−3− イル)メトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ 〕−6−フェニル−6−〔5−(フェニルメチル)アミノ−2,2−ジメチル−ペ ンチル〕−2H−ピラン−2−オン; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕−4,4−ジメチル −ペンタン酸ベンジルアミド; 1−〔2−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕− 6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕−1−フ ェニルエチル〕−3−ピリジン−2−イルメチル尿素; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(5−ヒドロキシペンチル)−3−〔 (2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チ オ〕−6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペ ンタン酸第3ブチルエステル; 6−〔4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)ブチ ル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル) チオ〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 1−〔〔3,5−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニ ル)チオ〕−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル〕メチル〕シク ロヘキシル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−6−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(5−ヒドロキシ−2−メチル フェニル)エチル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピ ラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−(3−(モルホリン−4−イル )フェニル)エチル〕−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H− ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔2−フェニルエチル〕−3−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−6−(4−ピリジル)−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−6−〔2−(2−チエニル)エチル〕−2H−ピ ラン−2−オン; 6−〔2−(2−フリル)エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−6−〔2−(1H−ピロール−2−イル)エチル〕−2H−ピラン−2−オ ン; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸メチ ルエステル; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸エチ ルエステル; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸プロ ピルエステル; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸イソ プロピルエステル; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸第3 ブチルエステル; 5−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸ベン ジルエステル; 〔3−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6− オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕−プロピル〕 −カルバミン酸第3ブチルエステル; 〔3−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6− オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕プロピル〕− カルバミン酸ベンジルエステル; 1−ベンジル−3−{3−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェ ニル)チオ〕−6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2− イル〕−プロピル}−尿素; 4−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕−ブタン−1− スルホン酸ベンジルアミド; 4−〔4−ヒドロキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−オ キソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕−ブタン−1− スルホン酸アミド; 4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕− 6−フェニル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕− 6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン− 1−オン; 3−ヒドロキシ−2−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕− 5−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−シクロヘキス−2−エノン; 3−ヒドロキシ−2−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニ ル)チオ〕−5−フェニル−シクロヘキス−2−エノン; 4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)スルホニ ル〕−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラ ン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピルベンゾイル)−6−フェニル−6− (2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−〔メトキシイミノ(フェニル)メチル〕−6−フェニル −6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−〔メチルイミノ(フェニル)メチル〕−6−フェニル− 6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−5′−〔(2−イソプロピ ルフェニル)チオ〕−スピロ〔4H−1−ベンゾピラン−4,2′−〔2H〕ピラン−6 ′(3′H)−オン; 2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5′−〔(5−メチル−2 −イソプロピルフェニル)チオ〕−スピロ〔1H−インデン−1,2′−〔2H〕ピラ ン〕−6′(3′H)−オン; 2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔(5−メチル−2−イソプロピル フェニル)チオ〕−スピロ〔1H−インデン−1,2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H) −オン; 4″−ヒドロキシ−5″−〔(5−メチル−2−イソプロピルフェニル)チオ〕 −ジスピロ〔シクロプロパン−1,2′(3′H)−〔1H〕インデン−1′,2″−〔2H〕 ピラン〕−6″(3″H)−オン; 3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔(5−メチル−2−イソプロピル フェニル)チオ〕−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′ H)−オン; 3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5′−〔(5−メチル−2 −イソプロピルフェニル)チオ〕−スピロ〔ナフタレン−1,2′−〔2H〕ピラン 〕−6′(3′H)−オン; 3′,4′−ジヒドロ−4″−ヒドロキシ−5″−〔(5−メチル−2−イソプロ ピルフェニル)チオ〕−ジスピロ〔シクロプロパン−1,2′(1′H)−ナフタレン −1′,2″〔2H〕ピラン〕−6″(3″H)−オン; 4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピルフェノキシ)−6−フェニル−6− (2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)−6−フ ェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン ; 3−(2−第3ブチルフェノキシ)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−( 2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 5−〔5−(2−シクロペンチルフェノキシ)−4−ヒドロキシ−6−オキソ −2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸; 4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)−6−( 2−フェニルエチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン ; 6−シクロペンチルメチル−4−ヒドロキシ−3−(2−イソプ ロピルフェノキシ)−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 3−(シクロプロピルフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6 −(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; N−〔3−〔シクロプロピル〔4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニル− 6−(2−フェニルエチル〕−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕アミノ 〕フェニル〕ベンゼンスルホンアミド; 〔3−〔シクロプロピル〔4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−フェニル エチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕アミノ〕フ ェニル〕アミドキノリン−8−スルホン酸; 3−(シクロプロピルフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニ ルエチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−6−イソブチル−6−(2−フェニルエチル)−3−(フェ ニルプロピルアミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; N−〔4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチ ル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕−N−フェニルーメタンスルホ ンアミド; N−〔6−(2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−エチル)−4−ヒ ドロキシ−2−オキソ−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル 〕−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド; 3−〔シクロペンチル(シクロペンチルメチル)アミノ〕−4− ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H −ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−3−〔メトキシ(フェニル)メチル〕−6−フェニル−6− (2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 3−〔シクロペンチル(シクロペンチルオキシ)メチル〕−4−ヒドロキシ− 6−(2−フェニルエチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2 −オン; 3−(1−シクロペンチルオキシ−3−メチルブチル)−4−ヒドロキシ−6 −(3−メチルブチル)−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オ ン; 6−シクロペンチル−3−〔シクロペンチル(イソプロポキシ)メチル〕−4 −ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2− オン; 4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕−6−(2−フ ェニルエチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−6−イソブチル−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルフ ェニル)チオ〕−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン− 2−オン; 3−〔(2−第3ブチル−フラン−3−イル)チオ〕−4−ヒドロキシ−6− フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オ ン; 4−ヒドロキシ−3−〔(3−イソプロピル−ピリジン−4−イル)チオ〕− 6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジ ヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 3−〔(2−シクロペンチル−ピリジン−3−イル)チオ〕−4−ヒドロキシ −6−ペンチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン; 4−ヒドロキシ−6−イソブチル−3−〔(3−イソプロピル−イソキサゾー ル−4−イル)チオ〕−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピ ラン−2−オン; 5−〔(2−イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕−6−オキソ−2− フェニル−2−(2−フェニルエチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イ ル酢酸エステル; 2−〔2−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル)エチル〕−5−〔(2 −イソプロピル−5−メチルフェニル)チオ〕−6−オキソ−2−フェニル−3, 6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピオン酸エステルおよび 5−〔4−イソブチリルオキシ−5−〔(2−イソプロピルフェニル)チオ〕 −6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタ ン酸。 N−〔3−〔シクロプロピル〔4−(アセチルオキシ)−5,6−ジヒドロ−2 −オキソ−6−フェニル−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−3−イル〕メ チル〕フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド; プロパン酸5−〔シクロプロピル〔3−〔(フェニルスルホニル)アミノ〕フ ェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−6−オキソ−2,2−ジフェニル−2H−ピラン −4−イルエステル; 2,2−ジメチルブタン酸3,5−ジヒドロ−6−オキソ−2−(2− フェニルエチル)−5−(1−フェニルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラン −4−イルエステルおよび ベンゼン酢酸5−〔シクロプロピル〔3−〔(エチルスルホニル)アミノ〕フ ェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−(2−フェニルエチル) −2−プロピル−2H−ピラン−4−イルエステル。 4.発明の詳細な説明 本明細書において、“アルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、1〜 12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして例え ば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第2ブチル、 イソブチル、第3ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オ クチル、n−ノニル、n−デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。アル キル基は、二重または三重炭素−炭素結合のような不飽和の1または2以上の部 位を含有することができる。アルキル基は、置換されていないかまたはアルキル 、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、ア ミノ、ホルミル、カルボキシル、ニトリル、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR、 アリールまたはヘテロアリール(アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリールは 本明細書において定義した通りである)などから選択された1〜3個の置換分に よって置換されている。 “シクロアルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、3〜12個の炭素原 子を含有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを意味する。可能である場合は、シクロ アルキル基は、二重結合を 含有することができる。シクロアルキル環は、置換されていないかまたはアルキ ル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、 アミノ、ホルミル、カルボキシル、ニトリル、-NH-COR、-CO-NHR、-CO2R、-COR 、アリールまたはヘテロアリール(アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリール は本明細書において定義した通りである)などから選択された1〜3個の置換分 によって置換されている。 “アルキルシクロアルキル”なる用語は、上述したようなアルキル基に直接結 合した上述したようなシクロアルキル基を意味する。 “アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語は、アルキルに対して上述 したようなO−アルキルまたはS−アルキルである。 スピロサイクルなる用語は、末端が鎖または他の環における単一の炭素におい て結合している炭素環式または複素環式環を意味する。 “アリール”なる用語は、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル 基、ピレニル基、アントラセニル基、フルアレニル基またはフェニル、ナフチル の何れから2個から得られた縮合環である芳香族基およびキノロン、イソキノロ ン、インドール、インダン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾー ル、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、クマリン、ベンズイミダゾール などから選択された0〜3個の異種原子を含有する5−または6−員環を意味し 、これらの基は置換されていないかまたは上述したようなアルキル、上述したよ うなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニト ロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、ニトリル、-NHCOR、-CONHR、-C O2R、-COR、ア リールまたはヘテロアリール(アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリールは上 述した通りである)などから選択された1〜3個の置換分によって置換されてい る。 “Ar”によって示される“ヘテロアリール”および“複素環”なる用語は、2 −または3−チエニル、2−または3−フラニル、2−または3−ピロリル、2 −、4−または5−イミダゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4 −または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−ま たは5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、3−または5− 1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、2 −、3−または4−ピリジニル、3−、4−または5−ピリダジニル、2−ピラ ジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、 7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イ ソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3 −、4−、5−、6−または7−ベンゾ〔b〕チエニル、2−、4−、5−、6 −または7−ベンゾキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズイミ ダゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−または2 −ピペラジニル、2−、3−または−4−モルホリニル、2−、3−または4− チオモルホリニル、1−、2−または3−ピロリジニル、2−または3−テトラ ヒドロフラニル、2−、3−または4−テトラヒドロピラニル、2−、3−また は4−ピペリジニル、1−、2−、4−、5−または6−テトラヒドロピリミジ ニル、2−ジオキソリニル、2−、4−または5−イミダゾリジニル、1−、2 −、3−、4−、5−、6−また は7−インドリニルである複素環式基を意味し、これらの基は、置換されていな いかまたは上述したようなアルキル、上述したようなアリール、上述したような アルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、 ハロゲン、ホルミル、アミノ、カルボキシル、ニトリル、-NHCOR、-CO2R、-COR( アルキルは上述した通りである)またはフェニルから選択された1〜2個の置換 分によって置換されている。 “ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。 式1の化合物の若干は、さらに医薬的に許容し得る酸付加塩および(または) 塩基塩を形成することができる。これらのすべての形態が本発明の範囲に包含さ れる。 式1の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘 導された塩ならびに脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル−置換された アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳 香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すな わち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩 、硝酸塩、燐酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロラ イド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸 塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸 塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、 クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸 塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを 包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、 ガラクトウロン酸塩も企図される。例えばBerge S.M.等、“Pharmaceutical Sal ts”,Journal of Pharma-ceutical Science 66:1-19(1977)参照。 上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を塩を生成する のに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。 医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリまたは アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用 される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどであ る。適当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ イン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミ ン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである。例えば、Berge S.M.等、“ Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977) 参照。 上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するの に十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。 本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒 和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶 媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるように企図する。 本発明の化合物のあるものは、1または2以上のキラル中心を有 しそしてそれぞれの中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明 は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物 を包含する。 本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造しそ して投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すな わち、静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的にまたは腹 腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例え ば鼻内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与す ることができる。当該技術に精通せし者に明らかであるように、以下の投与形態 は、活性成分として式1の化合物または式1の化合物の相当する医薬的に許容し 得る塩を含有することができる。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して、医薬的に許容し得る担体 は、固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、ピ ル、カプセル、カシエー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希 釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として作用すること のできる1種または2種以上の物質であることができる。 粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。 錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合 しそして所望の形状および大きさに圧縮する。 粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物約5または10〜約70%を含有する。 適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ クトース、ペクチン、デキストリン、殿 粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は 、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体により囲まれ、活 性成分が担体と一緒になっているカプセルを与える担体としての封入物質と活性 化合物との処方を包含するよう企図する。同様に、カシエーおよびロゼンジも包 含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジは、経口投与 に適した固体の投与形態として使用することができる。 坐剤の製造に際しては、はじめに低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの 混合物またはココアバターを融解しそして活性成分を、撹拌によって、その中に 均一に分散する。それから、融解した均質な混合物を普通の大きさの型に注入し 、冷却しそしてそれによって固化させる。 液状の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水性プロピ レングリコール溶液を包含する。非経口的注射に際しては、液状製剤は、ポリエ チレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。 経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当 な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することがで きる。 経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然 または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造すること ができる。 また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体形 態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包 含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤 、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができ る。 医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製 剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態 は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような 不連続の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また、単位使 用形態は、カプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であってもよくま たはそれは包装された形態にあるこれらの何れかの適当な数であってもよい。 単位投与製剤における活性化合物の量は、特定の適用および活性成分の力価に よって、0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変化または調節することがで きる。必要に応じて、組成物は、また他の相容性の治療剤を含有することができ る。 レトロウイルスプロテアーゼのアンタゴニストとして、HIVを包含するレトロ ウイルスにより起こる感染を治療する剤としてまたはAIDSによる疾患を治療する 剤としての治療において、本発明の医薬的方法に利用される化合物は、一日につ き約0.01mg〜約100mg/hgの初期使用量で投与される。約0.01mg〜約10mg/kgの 一日当りの投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は患者の必要性、処理 される疾患の程度、使用される化合物によって変化することができる。特定の状 況に対する適当な使用量の決定は、当業者の熟練の範 囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より少ない小使用量で開始さ れる。その後、状況下における最適の作用に達するまで、使用量を少しずつ増大 する。便宜上、必要に応じて、全体の一日当りの使用量を分割しそして一日中小 量ずつ投与することができる。 4.1 5,6−ジヒドロピロン誘導体に対する一般的合成方法。 以下に示すスキームIは、置換されたジヒドロピロンIIIの製法を説明するも のである。 アセト酢酸メチル(I)を、順次に、−20℃〜+10℃でTHFまたはエーテル中で 金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムで、および−20℃〜+10℃でTHFま たはエーテルのような溶剤中で強塩基、普通n-BuLiで処理して、ジアニオンを生 成させる。反応混合物を、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンでクエンチ (quench)し、さらに15分〜24時間反応させそして最後に処理してβ−ケトラク トン(ジヒドロピロン)IIを得る。化合物IIを、25℃〜80℃でトリエ チルアミンおよび(または)重炭酸ナトリウムのような不活性塩基を含有するエ ノタールまたはDMF溶液中でチオトシレート、ハロゲン化アルキルなどのような 適当な求電子試薬で処理することによって標的ピロンIIIを製造する。 本発明の化合物の上記のおよび他の合成の目的に対して、出発物質、反応中間 体または反応生成物中に存在する反応性官能基は、反応条件に対して実質的に不 活性である反応性官能基を与える保護基を使用して、化学反応中保護することが できる。(例えば、Protec-tive Groups in Organic Synthesis,2ed.,T.W.Gr een and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,New York,NY 1991参照)。すなわち、 例えば、次のような保護基を利用して、適当なアミノ基、ヒドロキシルおよび関 連した反応性の他の基を保護することができる:カルボン酸アシル基、例えばホ ルミル、アセチル、トリフルオロアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばエ トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β−トリクロロエト キシカルボニル(TCEC)、β−ヨードエトキシカルボニル;アリールオキシカルボ ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボ ニル、フェノキシカルボニル;トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル およびt−ブチルジメチルシリル(TBDMS);およびトリチル、テトラヒドロピラ ニル、ビニルオキシカルボニル、O−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニル ホスフィニル、p−トルエンスルホニルおよびベンジルのような基を利用するこ とができる。保護基は、合成反応の完了後に、当業者に知られている操作により 除去することができる。例えばBOC基はアシドリシスによって、トリチル基は水 素化分解によって、TBDMSはフル オライドイオンで処理することによってそしてTCECは亜鉛で処理することによっ て除去することができる。 スキームIIは、C−3において置換されたジヒドロピロンの他の合成方法を説 明する。 アセト酢酸エステルIを、−20℃〜10℃でTHF、エーテルまたはアルコールの ような適当な溶剤中で、水素化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドのような 塩基で処理しそして得られたアニオンを、適当に置換されたアルキルまたはベン ジルハライド、普通ブロマイドまたはアイオダイドでクエンチしてケトエステル V(Y=CH2)を得る。または、このようにする代りに、クロロアセト酢酸エステ ル IVを、−10℃〜+25℃でジクロロメタンのような適当な溶剤中で、好ましくはト リエチルアミン、ピペリジンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下におい てチオールと反応させてケトエステル(Y=S)を得る(Z.Yoshida等,Tetrah edron 26:2987(1970)参照)。必要なチオールは、Newman-Kwart転位によって相 当するフェノールから〔例えばH.KwartおよびH.Omura,J.Amer.Chem.Soc. 93:7250(1971);M.S.NewmanおよびF.W.Hetzel,Org.Syn.Coll.Vol.VI :824(1988);M.S.NewmanおよびH.A.Karnes,J.Org.Chem.31:3980(1966) 参照〕またはニッケル触媒の存在におけるチオ尿素との求核置換によって相当す るヨードベンゼンから〔K.Takagi.Chem.Letters 1307(1985)〕製造すること ができる。同様に、−10℃〜25℃でのベンゼン、DMFまたはTHFおよびHMPAの混合 物のような適当な溶剤中におけるIVとアルコキシドとの反応は、アセト酢酸エス テルV(Y=O)を与える〔T.Sasaki等,Tetra-hedron 38:85(1982)参照〕。 その後、中間体Vは、上記スキームIに述べた一般的操作によってジヒドロピロ ンVIに変換する。 3−位にアミノ置換分を有する類似体は、スキームIIIに示したようにして製 造することができる。 エステルVIIを、−78℃〜0℃でTHFまたはエーテルのような適当な溶剤中でリ チウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基で処理しそして得られたアニオ ンを、エステルVIIIのような適当に置換されたアシル化剤と反応させてケトエス テルIXを得る。例えば水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドのような 適当な塩基による処理によってIXを環化して所望のジヒドロピロリXを得る。 III、VIまたはXのような4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オンの何れも、R1 またはR2置換分の1個に適当な脱離基(例えばハロゲン、アセテート、トシレ ートなど)を含有するように構成することができる。このような脱離基は、第一 級アミンまたは第二級アミンにより置換してさらにR1またはR2置換分を形成する ことができる。このような置換は、−10℃〜125℃でアルコールまたはDMFまたは DMSO中で実施される。同様に、R1またはR2がカルボン酸関連基を含有する場合は 、このような基に対する化学反応によって、さらに他のR1またはR2置換分を形成 することができる。このような反応は、 当該技術においてよく知られている方法を使用するエステル化またはアミド形成 を包含する。 さらに、以下に示すMのような4−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノンは、当該 技術において既知であり〔例えばM.J.Ashton等、Heterocycles 28:(2)1015(19 89)参照〕そして上記スキームIに示したII→IIIの変換に使用した反応と同様な 反応を使用して5,6−ジヒドロピロンと類似した所望のプロテアーゼ阻害剤およ び抗ウイルス剤に変換することができる。 置換された1,3−シクロヘキサンジオンは、Werbel〔J.Med.Chem.35:3429- 47(1992)およびその中に引用された文献〕により記載されているようにして製造 することができる。1,3−シクロヘキサンジオンは、変換II→IIIに対して使用し た反応と同様な反応を使用して、置換された類似体に変換することができる。 テトラヒドロ(チオ)ピラン−2,4−ジオン誘導体は、米国特許第4,842,638号 およびその中に引用された文献に記載されているようにして製造することができ る。テトラヒドロ(チオ)ピラン−2,4−ジオンは、II→IIIの変換に対して使用し た反応と同様な反応を使用して、種々な置換された類似体に変換することができ る。 3−位にチオ部分を含有する誘導体は、また、スキームIVに示したようにして 製造することができる。 ジヒドロピロンIIを、t−ブタノールのような適当な溶剤中で、N−ブロモサ クシンイミドのような適当な臭素化剤で1〜18時間処理する。得られたブロモ中 間体XIIを、0℃〜+25℃でジクロロメタンのような適当な溶剤中で、普通ピリ ジンまたはピペリジンのような適当な塩基の存在下においてチオールと反応させ て所望の生成物XIIIを得る。 3−位に炭素置換分を含有する誘導体の他の合成方法は、スキームVに示され る通りである。 ジヒドロピロンIIを、適当な酸クロライドと反応させそして生成物を、米国特 許第4,842,635号(1989)に記載されている操作によって転位させて中間体XVを 得る。XVのケト基を、シアノ硼水素化ナトリウムまたは触媒の存在下における 水素のような適当な還元剤でメチレンに変換させて化合物XVIを得る。 スキームVIにおいては、R1またはR2として複合アミド含有側鎖を有するある4 −ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(例えばIIIまたはVI)を製造する任意的 な方法を示す。 文献条件により製造された必要な酸XVIIを、0〜75℃の温度でDMFおよびジク ロロメタン中でラクトンXVIIIに環化する。このラクトンを、75〜110℃で、正 味またはトルエンのような溶剤中で適当に置換されたアミンにより開環してケト ンアミドXIXを得る。このアミドXIXを、スキームIに記載したようにジアニオ ンで処理してラクトンXXを得る。このものは、R1が新規なアミド含有鎖である IIと同一である。XXは、スキームIに記載した条件を使用して標的化合物に変 換することができる。 本発明の化合物は互変異性形態、すなわちスキームIに示したエノールおよび ケト形態で存在することができる。このような形態ならびにそれらの混合物は、 いずれも本発明の好ましい見地である。 置換されたフェニルプロピオフェノンは、触媒として5%Pd付BaSO4を使用し てテトラヒドロフラン中で相当するカルコンを水素添加することにより製造され る。 カルコンは、KohlerおよびChadwell、Org.Synth.Coll.Vol. I,78,1941によって製造される。 4.2 5,6−ジヒドロピロン誘導体を製造する操作 一般的方法1 アセト酢酸メチルを、0℃の無水のテトラヒドロフラン中のヘキサン洗浄した 水素化ナトリウムのスラリーに加えそして反応混合物を0℃で撹拌(15分〜1時 間)する。それからn−ブチルリチウムを0℃で加えそして反応混合物を0℃で 撹拌(15分〜1時間)する。テトラヒドロフラン中のアルデヒドまたはケトンを ジアニオンに加えそして反応混合物を0℃で撹拌(15分〜24時間)しそして室温 に加温(15分〜24時間)する。反応混合物に水を加えそして混合物を15分〜一夜 撹拌する。ジエチルエーテルで抽出した後、水性層を0℃で酸(2〜6N HCl) で酸性にしてpH1〜2となしそして水性層を酢酸エチルまたはCH2Cl2で抽出する 。酸溶液の有機抽出液を、合し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。 実施例 A 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル13.67g、油中のNaH 60%分散液8.5g、ヘキ サン中の1.6M n−ブチルリチウム73.6ml、ベンズアルデヒド10gおよびテトラ ヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。 アルデヒドの添加後、反応混合物を−78℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加 温した。濃縮後、固体を濾去した。融点145〜146℃。1H NMR(CDCl3)δ2.8-3.05( m,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),5.7(dd,1H),7.3-7.5(m,5H)。 実施例 B 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル)−6−フェニル −2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル12g、油中のNaH 60%分散液4.3g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム64.5ml、イソ−バレロフェノン10gおよびテト ラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した 。フェノンの添加後、反応混合物を、−78℃で15分そして室温で2時間撹拌した 。粗製の反応混合物を、溶離剤として6/40〜40/60のヘキサン/酢酸エチルを 使用してフラッシュクロマトグラフィー処理した。固体をジエチルエーテルから すりつぶした。融点123.5〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ0.81(d,3H),0.89(d,3H) ,1.6-1.7(m,1H),1.91(m,2H),2.90(d,1H),2.95(d,1H),3.25(d,1H),3.35 (d,1H),7.25-7.45(m,5H)。 実施例 C 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラン −2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5ml、油中のNaH 60%分散液2.0g、ヘキサ ン中の2.0M n−ブチルリチウム25ml、4−メトキシベンズアルデヒド7.0mlお よびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして 製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それから一夜 室温に加温した。粗製生成物を、ジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た 。融点159〜162℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.91(dd,2H),3.57(dd,2H),3.8 3(s,3H),5.66(dd,1H),6.93-9.97(m,2H),7.30- 7.34(m,2H)。 実施例 D 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(メチルチオ)フェニル〕−2H− ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60%分散液4.0g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム60ml、4−メチルチオベンズアルデヒド18.8ml およびテトラヒドロフラン200mlを使用して、一般的方法1に記載したようにし て製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それから一 夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た 。融点139〜141℃。1H NMR(CDCl3)δ2.51(s,3H),2.92(dd,2H),3.58(dd,2H) ,5.68(dd,1H),7.27-7.31(m,4H)。 実施例 E 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピラン− 2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60%分散液3.7g、ヘキサ ン中の1.6Mn−ブチルリチウム58ml、p−トリアルデヒド10.9mlおよびテトラ ヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。 アルデヒドの添加後、反応混合物を、0℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加 温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点138 〜139℃。1H NMR(CDCl3)δ2.39(s,3H),2.93(dd,2H),3.58(dd,2H),5.69(dd ,1H),7.23-7.31(m,4H)。 実施例 F 6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−5,6−ジヒドロ− 4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60%分散液2.0g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム31.5ml、4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズア ルデヒド9.0gおよびテトラヒドロフラン100mlを使用して、一般的方法1に記載 したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し 、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶし て固体を得た。融点164〜165℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.33(s,9H),2.94(dd,2H) ,3.59(dd,2H),5.69(dd,1H),7.31-7.47(m,4H)。 実施例 G 6−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン− 2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60%分散液3.9g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム58ml、4−クロロベンズアルデヒド13.5gおよ びテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製 造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それから一夜室 温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融 点149〜150℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.83(dd,1H),2.95(dd,1H),3.60(dd,2H), 5.67(dd,1H),7.33-7.44(m,4H)。 実施例 H 6−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン− 2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60%分散液 2.0g、ヘキサン中の2.0M n−ブチルリチウム25ml、3−クロロベンズアルデ ヒド6.5mlおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法1に記載した ようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、そ れから一夜室温に加温した。粗製生成物を、ジエチルエーテルからすりつぶして 固体を得た。融点122〜124℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.83(dd,1H),2.96(dd,1H), 3.60(dd,2H),5.68(dd,1H),7.25-7.42(m,4H)。 実施例 I 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(フェニルメトキシ)フェニル〕 −2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60%分散液2.0g、ヘキサ ン中の2.0M n−ブチルリチウム25ml、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド12 .0gおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法1に記載したよう にして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それか ら一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を 得た。融点165〜166℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.91(dd,2H),3.56(dd,2H),5.09(s ,2H),5.65(dd,1H),6.98-7.04(m,2H),7.30-7.44(m,7H)。 実施例 J 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H− ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸エチル13.0g、油中のNaH 50%分散液5.3g、ヘキ サン中の1.6M n−ブチルリチウム60ml、4−ビフェニルカルボクスアルデヒド 16.3gおよびテトラヒドロフラン300ml を使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後 、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物を ジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点150〜152℃。1H NMR(CDCl3 )δ 2.97(dd,2H),3.60(dd,2H),5.77(dd,1H),7.27-7.68(m,9H)。 実施例 K 6−〔〔(1,1′−ビフェニル)−4−イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ− 4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル4.76g、油中のNaH 50%分散液1.97g、ヘキ サン中の2.1M n−ブチルリチウム19.5ml〔〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル オキシ〕−アセトアルデヒド8.7gおよびテトラヒドロフラン200mlを使用して、 一般的方法1に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物 を0℃で60分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエー テルからすりつぶして固体を得た。融点152〜154℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.83(dd ,1H),2.95(dd,1H),3.61(dd,2H),4.23(dd,1H),4.38(dd,1H),5.03-5.0 7(m,1H),6.94-6.98(m,2H),7.30-7.57(m,7H)。 実施例 L 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒド ロキシ−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸エチル13g、油中のNaH 60%分散液5.3g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム60ml、1−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル −1−ペンタノン21gおよびテトラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法 1に記載したようにして製造 した。ケトンの添加後、反応混合物を、−78℃で15分および室温で2時間撹拌し た。粗製反応混合物から固体を得、これをCH2Cl2でおよび酢酸エチルで2回洗浄 した。融点165〜170℃。1H NMR(d6-DMSO)δ 0.7-1.9(m,7H),2.0(m,2H),3.0 (s,2H),4.9(s,1H),7.3-7.8(m,9H),11.3(s,1H)。 実施例 M 4−〔2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル〕 −ベンゾニトリル(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60%分散液2.0g、ヘキサ ン中の2.0M n−ブチルリチウム25ml、4−シアノベンズアルデヒド7.6gおよ びテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製 造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分撹拌し、それから一夜室 温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融 点149〜152℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.80(dd,1H),2.99(dd,1H),3.65(dd,2H), 5.75(dd,1H),7.55(d,2H),7.75(d,2H)。 実施例 N 6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2 H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60%分散液3.7g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム58ml、4−トリフルオロメチルベンズアルデヒ ド11.5gおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法1に記載した ようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分、それから 室温で30分撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体 を得た。融点155〜156℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.83(dd,1H),2.99(dd,1H),3.58 (dd,2H),5.76(dd,1H),7.50-7.76(m,4H)。 実施例 O 6−(3,5−ジクロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン −2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ml、油中のNaH 60%分散液1.0g、ヘキサ ン中の2.0M n−ブチルリチウム12.5ml、3,5−ジクロロベンズアルデヒド5.1g およびテトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして 製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分撹拌し、それから一夜 室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。 融点135〜137℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.78(dd,1H),2.97(dd,1H),3.63(dd,2H) ,5.64(dd,1H),7.31-7.40(m,3H)。 実施例 P 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(ペンタフルオロフェニル)−2H−ピラ ン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル2.5ml、油中のNaH 60%分散液1.0gヘキサン 中の2.0Mブチルリチウム12.5ml、ペンタフルオロベンズアルデヒド3.4mlおよび テトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造し た。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分撹拌し、それから一夜室温に 加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点17 6〜178℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.89(dd,1H),3.15(dd,1H),3.70(dd,2H),6.02 (dd,1H)。 実施例 Q 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルフェニル)−2H−ピラン− 2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル2.0ml、油中のNaH 60%分散液0.8gヘキサン 中の2.0M n−ブチルリチウム10ml、3−メチルベンズアルデヒド2.6mlおよび テトラヒドロフラン100mlを使用して一般的方法1に記載したようにして製造し た。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分撹拌し、それから一夜室温に 加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点13 7〜138℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.38(s,3H),2.88(dd,1H),2.95(dd,1H),3.57( dd,2H),5.68(dd,1H),7.16-7.33(m,4H)。 実施例 R 6−(2−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン− 2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル2.5ml、油中のNaH 60%分散液1.0g、ヘキサ ン中の2.0M n−ブチルリチウム12.5ml、2−クロロベンズアルデヒド3.3mlお よびテトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製 造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を0℃で10分それから室温で2時間撹 拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点124 〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.63(dd,1H),3.10(dd,1H),3.68(dd,2H),6.07( dd,1H),7.3-7.65(m,4H)。 実施例 S 6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2 −オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル2.7ml、油中のNaH 60%分散液 1.1g、ヘキサン中の2.0M n−ブチルリチウム12.5ml、バレロフェノン5.0mlお よびテトラヒドロフラン125mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして 製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で10分撹拌し、それから一夜室温 に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点 124〜126℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t,3H),1.28(m,4H),1.97(m,2H),2.90( dd,2H),3.30(dd,2H),7.28-7.42(m,5H)。 実施例 T 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−プロピル−2H−ピラン− 2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル5ミリモル、油中のNaH 60%分散液5.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム5.5ミリモル、ブチロフェノン5.5 ミリモルおよびテトラヒドロフラン14mlを使用して、一般的方法1に記載したよ うにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で90分撹拌した。反応混 合物を、飽和NH4Cl溶液に注加しそして酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上 で乾燥し、濃縮しそして残留物を、溶離剤として80/20のヘキサン/酢酸エチル を使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理した。アルドール生成物を0.1 N NaOH 100ml中で室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を一般的方法1における ように処理しそして生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融 点131.5〜132℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(t,3H),1.1-1.4(m,2H),1.95(m,2H) ,2.90(d,1H),2.92(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.4(m,5H)。 実施例 U 5,6−ジヒドロ−6−ペンチル−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/− ) 標記化合物は、アセト酢酸メチル10ミリモル、油中のNaH 60%分散液11ミリモ ル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム10.5ミリモル、ヘキサノフェノン10 ミリモルおよびテトラヒドロフラン28mlを使用して、一般的方法1に記載したよ うにして製造した。反応混合物を濃縮することによって、固体を析出させ、これ をエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点123〜124℃。1H NMR(CDCl3 )δ 0.83(t,3H),1.1-1.4(m,6H),1.9-2.0(m,2H),2.90(d,1H),2.92(d,1H ),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。 実施例 V 5,6−ジヒドロ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモル、イソヘキサノフ ェノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法1に記 載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエー テルと一緒にすりつぶして濾過した。融点134〜136℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.83(d d,6H),1.1-1.3(m,2H),1.4-1.6(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.90(d,1H),2.9 2(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。 実施例 W 5,6−ジヒドロ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、アセト酢酸メチル20ミリモル、油中のNaH 60%分 散液22ミリモル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム21ミリモル、ベンゾフ ェノン20ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法1に記 載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエー テルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点170.5〜173℃。1H NMR(CDCl3)δ 3.18(s,2H),3.4(s,2H),7.3-7.5(m,10H)。 実施例 X 5,6−ジヒドロ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2 −オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモル、3−フェニルプ ロピオフェノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方 法1に記載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、こ れをエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点130〜130.55℃。1H NMR( CDCl3)δ 2.2-2.4(m,2H),2.4-2.6(m,1H),2.6-2.8(m,1H),2.9(d,1H),3.0 (d,1H),3.3(d,1H),3.4(d,1H),7.0-7.5(m,15H)。 実施例 Y 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2(1H)−ピリジノン(±) この化合物は、アセトニトリル中で還流することによって、6−フェニル−2, 4−ジオキソピペリジン−3−カルボン酸メチル〔Ashton等,Heterocycles 28: (2)1015(1989)〕の脱カルボキシル化〔Toda等,J.Antibrotics 23:(2)173(198 0)〕により製造した。 溶剤を除去して固体を得た。融点166〜169℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.77(dd,1H), 2.90(dd,1H),3.38(s,2H),4.80(dd,1H),6.40(s,1H),7.32-7.46(m,5H)。 実施例 Z 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシメチル−6−フェニル−2H− ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル0.85ml、油中のNaH 60%分散液350mg、ヘキ サン中の1.6M n−ブチルリチウム5ml、2−フェノキシ−1−フェニルエタノ ン2.0gおよびテトラヒドロフラン60mlを使用して、一般的方法1に記載したよ うにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それから 室温に加温しそして1時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつ ぶして固体を得た。融点133〜135℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.03(d,1H),3.35(d ,1H),4.18(dd,2H),4.90(s,1H),6.92-6.95(m,3H),7.24-7.49(m,7H),11 .56(s,1H)。 実施例 A1 6−(2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−エチル)−5,6−ジヒドロ− 4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル0.22ml、油中のNaH 60%分散液90mg、ヘキサ ン中の2.1M n−ブチルリチウム1ml、3−(3,4−メチレンジオキシフェニル) プロピオフェノン500mgおよびテトラヒドロフラン15mlを使用して、一般的方法 1に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で15分撹 拌し、それから室温に加温しそして2時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエー テ ルからすりつぶして固体を得た。融点112〜114℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.20-2.28( m,2H),2.37-2.44(m,1H),2.61-2.69(m,1H),2.95(dd,2H),3.32(dd,2H), 5.90(s,2H),6.25-6.70(m,3H),7.33-7.44(m,5H)。 実施例 B1 6−〔2−(3,4−ジクロロフェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキ シ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル1.7ml、油中のNaH 60%分散液630mg、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム9.85ml、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピ オフェノン4.0gおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法1に記 載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、 それから室温に加温しそして4時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルか らすりつぶして固体を得た。融点145〜147℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.18-2.35(m,2 H),2.39-2.50(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.96(dd,2H),3.36(dd,2H),6.90 -7.50(m,8H)。 実施例 C1 6−〔2−(4−フルオロフェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロ キシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、アセト酢酸メチル3.1ml、油中のNaH 60%分散液1.2g、ヘキサ ン中の1.6M n−ブチルリチウム18ml、3−(4−フルオロフェニル)プロピオフ ェノン6.0gおよびテトラヒドロフラン200mlを使用して、一般的方法1に記載し たようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を0℃で15分撹拌し、それ から室温に加温しそして4時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルから すりつぶして固体を得た。融点155〜157℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.23-2.29(m,2H) ,2.42-2.52(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.97(dd,2H),3.35(dd,2H),7.34-7 .47(m,5H),6.91-7.07(m,4H)。 実施例 D1 5,6−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモル、ヘプタノフェノ ン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法1に記載し たように製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエーテルと一 緒にすりつぶしそして濾過した。融点119〜120.5℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.84(t, 3H),1.1-1.4(m,8H),1.9-2.0(m,2H),2.89(d,1H),2.93(d,1H),3.24(d,1 H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。 実施例 E1 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルペンチル)−6−フェニル−2 H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル14.2ミリモル、油中のNaH 60%分散液15.6ミ リモル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム14.9ミリモル、イソヘプタノフ ェノン14.2ミリモルおよびテトラヒドロフラン50mlを使用して、一般的方法1に 記載したようにして製造した。イソヘプタノフェノンは、VogelによってPractic al Organic Chemistry 1978,770-775に記載されているように、ベンゼン中で適 当な酸クロライドをAlCl3と反応させることによって製造した。反応混合物を濃 縮して固体を析出させ、これを酢酸エチルから再結 晶した。融点124〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.80(d,d,6H),1.1-1.2(m,2H),1 .15-1.40(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.88(d,1H),2.9(d,1H) ,3.2(d,1H),3.3(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。 実施例 F1 6−(シクロペンチルメチル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル −2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモル、2−シクロペン チル−1−フェニル−エタノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用 して、一般的方法1に記載したようにして製造した。2−シクロペンチル−1− フェニル−エタノンはVogelによってPractical Organic Chemistry 1978,770-7 75に記載されているように、ベンゼン中で適当な酸クロライドをAlCl3と反応さ せることによって製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これを酢酸 エチルから再結晶した。融点158〜160℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.8-0.9(m,1H), 1.0-1.1(m,1H),1.2-1.8(m,7H),1.9-2.1(m,2H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H) ,7.2-7.4(m,5H),11.3(s,1H)。 実施例 G1 3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピ ラン〕−6′(3′H)−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモル、α−テトラロン2 5ミリモルおよびテトラヒドロフラン70 mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。生成物を、酢酸エ チル/ジエチルエーテルから再結晶した。融点117〜119℃。1H NMR(CDCl3)δ 1. 7-1.9(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.1-2.3(m,1H),2.7-3.0(m,2H),2.95(d,1H ),3.1(d,1H),3.5(s,2H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H )。 実施例 H1 3−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン −2−イル)プロパン酸(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.2 5ミリモルおよびテトラヒドロフラン60ml中の3−ベンゾイルプロピオン酸ナト リウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。 3−ベンゾイルプロピオン酸ナトリウム塩は、0℃で30分、テトラヒドロフラン 中で酸(25ミリモル)をヘキサン洗浄したNaH(26.25ミリモル)と反応させることに よって製造した。粗製生成物を、CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H(90/10/0.2)を使用 してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(C DCl3)δ 2.1-2.6(m,4H),2.9(d,1H),3.0(d,1H),3.3(d,1H),3.4(d,1H), 7.2-7.5(m,5H)。 実施例 I1 4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン −2−イル)酪酸(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の 1.6M n−ブチルリチウム26.25ミリモルおよびテトラヒドロフラン100ml中の4 −ベンゾイル酢酸ナトリウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法1に記載した ようにして製造した。4−ベンゾイル酪酸ナトリウム塩は、0℃で25分、テトラ ヒドロフラン中で酸(25ミリモル)をヘキサン洗浄したNaH(17.5ミリモル)と反 応させることによって製造した。粗製生成物を、CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H(99/1 /0.1〜97.5/2.5/0.1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーして固体を得 た。この固体は、酢酸エチルから再結晶した。融点134〜137℃。1H NMR(DMSO-d6 )δ 1.1-1.2(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.9( ABq,2H),4.85(s,1H),7.2-7.4(m,5H)。 実施例 J1 5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン −2−イル)ペンタン酸(±) 標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60%分散液27.5ミリ モル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム26.2 5ミリモルおよびテトラヒドロフラン100ml中の5−ベンゾイルペンタン酸ナトリ ウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。5 −ベンゾイルペンタン酸ナトリウム塩は、0℃で25分、テトラヒドロフラン中で 酸(25ミリモル)をヘキサン洗浄したNaH(27.5ミリモル)と反応させることによ って製造した。粗製の固体を酢酸エチルから再結晶した。融点136〜140℃。1H N MR(DMSO-d6)δ 0.8-1.0(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m ,2H),2.1(t,2H),2.9(ABq,2H),4.85(s,1H),7.2-7.4(m,5H),11.4(bs,1 H), 12.0(bs,1H)。 実施例 K1 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−ピリジン−4−イル−2H −ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、アセト酢酸エチル90ミリモル、油中のNaH 60%分散液99ミリモ ル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム95ミリモル、4−ベンゾイルピリジ ン90ミリモルおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法1に記載 したようにして製造した。反応混合物を、酢酸で酸性にしそして粗製の固体を氷 水で洗浄した。融点148〜150℃。 実施例 L1 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔(メチルフェニルアミノ)メチル〕− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±) ジエチルエーテル中で、N−メチルアニリン(50ミリモル)、α−ブロモアセ トフェノン(50ミリモル)、トリエチルアミン(55ミリモル)を一夜反応させる ことによって、2−(メチルフェニルアミノ)−1−フェニル−エタノンを製造 した。ジエチルエーテルを蒸発し、p−ジオキサンで置換しそして混合物を15時 間還流した。固体のトリエチルアミン塩酸塩を濾過した。濾液を濃縮しそして固 体を酢酸エチルから再結晶して、固体(融点118〜120℃)として所望の化合物を 得た。 標記化合物は、アセト酢酸メチル6.7ミリモル、油中のNaH 60%分散液7.3ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム7.0ミリモル、2−(メチルフェニ ルアミノ)−1−フェニルエタノン6.7ミリモルおよびテトラヒドロフラン40mlを 使用して、一般的方法1 に記載したようにして製造した。反応混合物を濃塩酸でpH7に酸性化しそして酢 酸でpH3にした。生成物を、CH2Cl2/MeOH(99/1)を使用してフラッシュクロ マトグラフィー処理して固体を得た。融点152〜153℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.9(d ,1H),3.05(s,3H),3.1(d,1H),3.2(d,1H),3.3(d,1H),3.7(ABq,2H),6. 7-6.8(m,3H),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.5(m,5H)。 実施例 M1 N−ベンジル−4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニ ル−2H−ピラン−2−イル)−N−メチルブチラミド(±) N−メチルベンジルアミン(10.5ミリモル)および6−フェニル−3,4−ジヒ ドロピラン−2−オン(10.5ミリモル)をトルエン中で1時間還流することによっ て、5−オキソ−5−フェニルペンタン酸ベンジル−メチルアミドを製造した。 反応混合物を、室温で一夜撹拌した。それを、酢酸エチル100mlおよび1N HCl 100ml中に注加した。有機抽出液を1N NaOH 100ml、水100mlで洗浄しそしてMgS O4上で乾燥した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理(98/2のC H2Cl2/MeOH)して液体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.0-2.2(m,2H),2.5(t,2H), 2.93/2.96(s/s,3H),3.0-3.2(m,2H),4.5/4.6(s/s,2H),7.1-7.6(m,8H),7. 8-8.0(m,2H)。 標記化合物は、アセト酢酸メチル5.6ミリモル、油中のNaH 60%分散液6.1ミリ モル、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム5.9ミリモル、5−オキソ−5− フェニルペンタン酸ベンジル−メチルアミド5.6ミリモルおよびテトラヒドロフ ラン25mlを使用して、一般的方法1に記載したようにして製造した。生成物を、 CH2Cl2/MeOH (98/2)を使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理して固体(融点47〜 51℃)を得た。1H MR(DMSO-d6)δ 1.1-1.3(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-2.0(m ,2H),2.2-2.4(m,2H),2.75/2.81(s/s 3H),2.85-3.1(m,2H),4.4/4.5(s/s ,2H),4.85/4.9(s/s 1H),7.1-7.4(m,10H),11.36/11.38(s/s,1H)。 一般的製法2 等モル量のハロゲン化アルキルおよびチオトシル酸カリウム(potassium thio tosylate)を無水のエタノール中で反応させそして24時間還流することによって または反応をDMF中で行いそして室温で12〜72時間撹拌することによって、チオ トシレート試薬を製造した。溶剤を除去しそして残留物を酢酸エチルにとりそし て水で洗浄する。または、このようにする代りに、水を加えそして水性層をジエ チルエーテルまたは酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥しそし て真空中で濃縮した。 または、このようにする代りに、Syn.Comm.18(3):227(1988)にM.G.Ranasi ngheおよびP.L.Fuchusによって記載されているようにして、チオトシレート試 薬を製造した。 実施例 AA. p−トルエンチオスルホン酸ベンジル 標記化合物は、エタノール150ml中の塩化ベンジル0.05モル、チオトシル酸カ リウム0.05モルを使用して、一般的方法2に記載したようにして製造した。残留 物をヘキサンに溶解しそして生成物の結晶種子を加えてp−トルエンチオスルホ ン酸ベンジル(融点52〜56.5℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.45(s,3H),4.26(s ,2H),7.18-7.30(m,7H),7.74(d,2H)。 実施例 BB. p−トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル 標記化合物は、臭化フェネチル(0.088ミリモル)、チオトシル酸カリウム(0.0 88ミリモル)および無水エタノール(250ml)を使用して、一般的方法2によって 製造した。透明な液体を得た。このものは、精製することなしに使用した。1H N MR(CDCl3)δ 2.47(s,3H),2.92(t,2H),3.24(t,2H),7.1-7.4(m,7H),7.84( d,2H)。 実施例 CC. p−トルエンチオスルホン酸3−フェニルプロピル 標記化合物は、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.044ミリモル)、チオト シル酸カリウム(0.044ミリモル)および無水エタノール(125ml)を使用して、一般 的方法2に記載したようにして製造して油を得た。この油は、精製することなし に使用した。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(quint.,2H),2.459(s,3H),2.63(t,2H) ,2.95(t,2H),7.0-7.4(m,8H),7.7(d,2H)。 実施例 DD. p−トルエンチオスルホン酸2−フェノキシエチル 標記化合物は、臭化2−フェノキシエチル(0.025ミリモル)、チオトシル酸カ リウム(0.025ミリモル)およびDMF(100ml)を使用して、一般的方法2に記載した ようにして製造して固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.45(s,3H),3.34(t,2H), 4.14(t,2H),6.80(d,2H),6.95(t,1H),7.26(t,2H),7.35(d,2H),7.82(d ,2H)。 一般的方法3 暗所で乾燥t−ブタノール中において等モル量の必要な6−置換された5,6− ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(一般的方法1で製造した) をN−ブロモサクシンイミド(1.0当量)と反応させることによって、3−ブロモ −5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン中間体を製造する。 溶剤を蒸発しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配する。有機層をブラ インで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮する。 実施例 AAA. 3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン− 2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(実施例Wにおいて製造した)4.0ミリモルおよびNBS 4.0ミリモルを 使用して、一般的方法3に記載したようにして製造した。生成物は、固体として 得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.68(s,2H),7.27-7.40(m,10H)。 実施例 BBB. 3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェ ニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(実施例Xにおいて製造した)2.0ミ リモルおよびNBS 2.0ミリモルを使用して、一般的方法3に記載したようにして 製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.16-2.58(m,4H),3.30(m,2H),7.04-7.60(m, 10H)。 実施例 CCC. 3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6− フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例Vにおいて製造した)2.0ミリモ ルおよびNBS 2.0ミリモルを使用して、一般的方法3に記載したようにして製造 した。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.08(m,6H),1.00(m,1H),1.14(m,1H),1.42(m,1 H),1.95(m,2H),3.35(m,2H),7.25-7.52(m,5H)。 実施例 DDD. 5−〔5−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジヒド ロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸(+/−) 標記化合物は、5−〔4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−3,6−ジ ヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸(実施例J1で製造した)1.4ミリ モルおよびNBS 1.4ミリモルを使用して、一般的方法3に記載したようにして製 造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.94(m,1H),1.22-1.40(m,3H),1.92(m,2H),2. 13(t,2H),3.28(q,2H),7.16-7.52(m,5H)。 一般的方法4 5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、無水のエタノール、p−トルエンチ オスルホン酸エステル試薬およびEt3Nを反応容器に加えることによって所望の化 合物を製造する。溶液を、室温〜還流下で4時間〜1週間撹拌する。溶剤を除去 しそして残留物を1N HClとCH2Cl2または酢酸エチルとの間に分配する。層を分 離しそして水性層をCH2Cl2または酢酸エチルで抽出する。有機層を合しそしてMg SO4上で乾燥する。 実施例 1 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チ オ〕−2H−ピラン−2−(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン2.1ミリモル、無水のEtOH 10ml、p−トルエンチオスルホン酸ベンジ ル2.3ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のEt3N 2.3ミリモルを使用して、一般的 方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で3日間撹拌した。真空中で 濃縮して固体を得、これを破砕しそしてジエチルエーテルおよび酢酸エチル中の スラリーにした。固体を濾去しそして母液を濃縮しそして溶離剤としてCH2Cl2/ MeOH(99/1〜97/3)を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ ー処理した。固体(融点150〜151.5℃)として所望の生成物の合した収量0.365 g(55%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.65(dd,1H),2.78(dd,1H),3.85(d,1H ),3.94(d,1H),5.29(dd,1H),7.2-7.4(m,11H)。 実施例 2 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン2.1ミリモル、無水のEtOH 6ml、無水のEtOH 6ml中のp−トルエン チオスルホン酸2−フェニルエチル2.3ミリモルおよび無水のEtOH 3ml中のトリ エチルアミン2.3ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造 した。反応混合物を、室温で4日間撹拌した。生成物は、溶離剤としてCH2Cl2/ MeOH(99/1〜97/3)を使用してフラッシュクロマトグ ラフィー処理することにより精製した。単離した粘稠なペーストを、エーテルか らすりつぶして固体(融点98〜99℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.8-3.1(m,6H) ,5.3(dd,1H),7.1-7.7(m,11H)。 実施例 3 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(3−フェニルプロピ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン2.63ミリモル、無水のEtOH 7ml、無水のEtOH 6ml中のp−トルエン チオスルホン酸3−フェニルプロピル2.76ミリモルおよび無水のEtOH 2ml中の トリエチルアミン2.89ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして 製造した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。生成物を酢酸エチルからすりつ ぶして固体(融点134〜135℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.8(quint.,2H),2.6 -2.8(m,4H),2.87(dd,1H),3.01(dd,1H),5.43(dd,1H),7.1-7.5(m,10H), 7.81(bs,1H)。 実施例 4 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェノキシエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン0.54ミリモル、無水のEtOH 7ml、無水のEtOH 6ml中のp−トルエン チオスルホン酸フェノキシエチル0.57ミリモルおよび無水のEtOH 2ml中のトリ エチルアミン0.06ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造 した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラ フィー処理しそしてジエチルエーテルからすりつぶして固体(融 点107〜108℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.80(dd,1H),2.9-3.0(m,2H),3. 08(dd,1H),4.07(t,2H),5.47(dd,1H),6.9-7.0(m,3H),7.2-7.5(m,7H)。 実施例 5 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル)−6−フェニル −3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル )−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン0.61ミリモル、無水のEtOH 5ml、無 水のEtOH 3ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.67ミリモルおよび無 水のEtOH 2ml中のトリエチルアミン0.67ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。生成物を、 フラッシュクロマトグラフィー処理(99.5/0.5のCH2Cl2/MeOH)して粘稠な油を 得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.72(d,3H),0.90(d,3H),1.5-1.7(m,1H),1.81(dd ,1H),1.91(dd,1H),2.95(ABq,2H),3.53(d,1H),3.75(d,1H),6.8-6.9(m ,2H),7.1-7.4(m,8H)。 実施例 6 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチルプロピル)−6−フェニル− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、6−i−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2 −メチルプロピル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン0.61ミリモル、無水 のEtOH 5ml、無水のEtOH 3ml中のp-ートルエンチオスルホン酸2−フェニル エチル0.67ミリモルおよび無 水のEtOH 2ml中のトリエチルアミン0.67ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。生成物を、 フラッシュクロマトグラフィー処理(99.5/0.5のCH2Cl2/MeOH)して粘稠な油を 得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.75(d,3H),0.89(d,3H),1.5-1.7(m,1H),1.87(dd ,1H),1.95(dd,1H),2.2-2.3(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,1H),3.1 3(ABq,2H),6.90-6.95(m,2H),7.1-7.4(m,8H)。 実施例 7 5−(3−クロロフェニル)−2−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−1,3−シク ロヘキサンジオン 5−(3−クロロフェニル)−1,3−シクロヘキサンジオンは、J.Med.Chem.19 92,35,19,3429-3447に記載されているようにして製造することができる。 50mlの反応フラスコに、無水のEtOH 5ml中の5−(3−クロロフェニル)−1,3 −シクロヘキサンジオン0.30g(1.35ミリモル)、無水のEtOH 3ml中のp−トルエ ンチオスルホン酸2−フェニルエチル0.43g(1.48ミリモル)および無水のEtOH 2ml中のEt3N 0.16g(1.62ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で27時間撹拌 した。EtOHを真空中で除去しそして残留物を、ジエチルエーテル200mlおよび1 N HCl 100mlに溶解した。水性層を、ジエチルエーテル(2×100ml)で抽出し た。有機抽出液を合し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、99/1のC H2Cl2/MeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体(融点69〜7 3℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.5-3.1(m,8H),3.3(m,1H),7.1-7.4(m,9H) ,7.9(bs,1H)。 実施例 8 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラン−2−オン300mg、p−トルエンチ オスルホン酸ベンジル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方 法4に記載したようにして製造した。溶液を、室温で一夜撹拌した。溶離剤とし てCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつ ぶして固体(融点168〜170℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.60(dd,1H),2.77(d d,1H),3.82(s,3H),3.89(dd,2H),5.23(dd,1H),6.89-7.33(m,10H)。 実施例 9 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルチオフェニル)−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メチルチオフェニル)−2H−ピラン−2−オン480mg、p−トルエン チオスルホン酸ベンジル620mgおよびトリエチルアミン0.34mlを使用して、一般 的方法4に記載したようにして製造した。溶液で室温で3日間撹拌した。溶離剤 としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にす りつぶして固体(融点185〜188℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.49(s,3H),2.6 2(dd,1H),2.75(dd,1H),3.90(dd, 2H),5.25(dd,1H),7.19-7.32(m,10H)。 実施例 10 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルフェニル)−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール3ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メチルフェニル)−2H−ピラン−オン123mg、p−トルエンチオスル ホン酸ベンジル170mgおよびトリエチルアミン0.90mlを使用して、一般的方法4 に記載したようにして製造した。溶液を室温で18時間撹拌した。粗製生成物を、 ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点166〜167℃)を得た。1H NMR(C DCl3)δ 2.36(s,3H),2.62(dd,1H),2.77(dd,1H),3.94(dd,2H),5.25(dd, 1H),7.19-7.32(m,10H)。 実施例 11 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル 〕−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−2H−ピラン−2−オン445mg、 p−トルエンチオスルホン酸ベンジル550mgおよびトリエチルアミン0.3mlを使用 して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で3日間撹拌し た。粗製生成物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点140〜142 ℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.32(s,9H),2.65(dd,1H),2.79(dd,1H),3.8 9(dd,2H),5.27(dd,1H),7.18-7.43(m,10H)。 実施例 12 6−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニ ルメチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール8ml中の6−(4−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン250mg、p−トルエンチオ スルホン酸ベンジル315mgおよびトリエチルアミン0.16mlを使用して、一般的方 法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤として CH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶ して固体(融点167〜170℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.62(dd,1H),2.74(dd ,1H),3.90(dd,2H),5.21(dd,1H),7.23-7.41(m,10H)。 実施例 13 6−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(3−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン300mg、p−トルエンチオ スルホン酸ベンジル450mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法 4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2 Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィー により精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶし て固体(融点139〜142℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.64(dd,1H),2.73(dd,1 H),3.89(dd,2H),5.25(dd,1H),7.18-7.41(m,10H)。 実施例 14 5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−6−〔4−(フェニルメ トキシ)フェニル〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール3ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−〔4−(フェニルメトキシ)フェニル〕−2H−ピラン−2−オン109mg、p −トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル114mgおよびトリエチルアミン0.0 6mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一 夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチル エーテルと一緒にすりつぶして固体(融点99〜101℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.78(dd,1H),2.85(dd,1H),2.92-3.11(m,4H),5.07(s,2H),5.30(dd,1H) ,6.97-7.44(m,14H),7.62(s,1H)。 実施例 15 5,6−ジヒドロ−6−(4−メトキシフェニル)−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラン−2−オン300mg、p−トルエンチ オスルホン酸2−フェニルエチル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して 、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。粗 製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点112〜115℃)を得 た。1H NMR(CDCl3)δ 2.78(dd,1H),2.86(dd,1H),2.92-3.11(m,4H),3.81(s ,3H),5.31(dd,1H),6.91-7.35(m,10H)。 実施例 16 5,6−ジヒドロ−6−(4−メチルチオフェニル)−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メチルチオフェニル)−2H−ピラン−2−オン430mg、p−トルエン チオスルホン酸2−フェニルエチル585mgおよびトリエチルアミン0.03mlを使用 して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で3日間撹拌し た。粗製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点135〜137℃ )を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.48(s,3H),2.77-3.10(m,6H),5.32(dd,1H),7 .16-7.33(m,9H),7.63(s,1H)。 実施例 17 5,6−ジヒドロ−6−(4−メチルフェニル)−3−〔(2−フェニルエチル) チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール12ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−(4−メチルフェニル)−2H−ピラン−2−オン500mg、p−トルエンチオ スルホン酸2−フェニルエチル720mgおよびトリエチルアミン0.4mlを使用して、 一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離 剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマト グラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒に すりつぶして固体(融点112〜113℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.36(s,3H),2 .79(dd,1H),2.84(dd,1H),2.91-3.10(m,4H),5.33(dd,1H),7.16-7.33(m,9H ),7.61(s,1H)。 実施例 18 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニル エチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−2H−ピラン−2−オン200mg、p−トル エンチオスルホン酸2−フェニルエチル300mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使 用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌し た。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテル と一緒にすりつぶして固体(融点130〜133℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.84-2 .89(m,2H),2.96-3.12(m,4H),5.42(dd,1H),7.08-7.67(m,15H)。 実施例 19 5,6−ジヒドロ−6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−3−〔(2−フ ェニルエチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−〔4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−2H−ピラン−2−オン430mg、 p−トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル560mgおよびトリエチルアミン0 .28mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で 3日間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融 点130〜131℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.31(s,9H),2.79−2.88(m,2H),2. 94-3.11(m,4H),5.34(dd,1H),7.16-7.43(m,9H),7.61(s,1H)。 実施例 20 6−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−3−〔(2−フェニルエチル)チ オ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(3−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2H−オン300mg、p−トルエンチオ スルホン酸2−フェニルエチル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、 一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離 剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマト グラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒に すりつぶして固体(融点99〜100℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.78-2.91(m,2H ),2.97-3.13(m,4H),5.32(dd,1H),7.17-7.43(m,9H),7.62(s,1H)。 実施例 21 6−〔〔(1,1′−ビフェニル)−4−イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の6−〔〔(1,1′−ビフェニル)−4 −イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2− オン150mg、p−トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル185mgおよびトリエ チルアミン1.0mlを使用して、一般的方法4におけるようにして製造した。溶液 を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を 使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれ をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点124〜126℃)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.77(dd,1H),2.88(dd,1H), 2.95-3.10(m,4H),4.19-4.28(m,2H),4.71-4.76(m,1H),6.96-7.56(m,14H) ,7.65(s,1H)。 実施例 22 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒド ロキシ−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジ ヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン0.388ミリモル、無水のEtOH 5 ml、無水のEtOH 3ml中のp−トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル0.407 ミリモルおよび無水のEtOH 2ml中のトリエチルアミン0.426ミリモルを使用して 、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌し た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理(99/1のCH2Cl2/MeOH)して 固体を得、これを酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶した。融点100〜104 ℃。1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t,3H),1.15-1.5(m,4H),1.9-2.1(m,2H),2.2-2. 5(m,2H),2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.2(m,3H), 7.3-7.7(m,9H)。 実施例 23 4−〔2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキシ−5−〔(フェニルメチル) チオ〕−2H−ピラン−2−イル〕ベンゾニトリル(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の4−〔2,3−ジヒドロ−4−ヒドロ キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル〕ベンゾニトリル250mg、p−トルエ ンチオスルホン酸ベンジル385mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般 的方法4に記載したようにし て製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100 /0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な 油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点148〜151 ℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.66-2.75(m,2H),3.91(dd,2H),5.33(dd,1H) ,7.20-7.72(m,10H)。 実施例 24 6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3 −〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(4−トリフルオロメチルフェ ニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン211mg、p−ト ルエンチオスルホン酸ベンジル273mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、 一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離 剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマト グラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれを、ジエチルエーテルと一緒 にすりつぶして固体(融点183〜186℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.65-2.77(m ,2H),3.92(dd,2H),5.35(dd,1H),7.19-7.68(m,10H)。 実施例 25 6−(3,5−ジクロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(3,5−ジクロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン 250mg、p−トルエンチオスルホン酸ベンジル320mgおよびトリエチルアミン1.0m lを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜 撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエ ーテルと一緒にすりつぶして固体(融点147〜149℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2. 61-2.74(m,2H),3.90(dd,2H),5.21(dd,1H),7.18-7.36(m,9H)。 実施例 26 6−(ペンタフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(ペンタフルオロフェニル)−5, 6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン226mg、p−トルエンチオ スルホン酸ベンジル269mgおよびトリエチルアミン1.0mgを使用して、一般的方法 4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2 Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィー により精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶし て固体(融点113〜115℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.50(dd,1H),3.14(dd,1 H),3.90(dd,2H),5.57(dd,1H),7.19-7.365(m,6H)。 実施例 27 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルフェニル)−3−〔(2−フェ ニルエチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−4− ヒドロキシ−6−(3−メチルフェニル)−2H−ピラン−2−オン300mg、p− トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル515mgおよびトリエチルアミン1.0ml を使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹 拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエー テルと一緒にすりつぶして固体(融点81〜83℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.38 (s,3H),2.78-3.10(m,6H),5.35(dd,1H),7.17-7.34(m,9H),7.61(s,1H)。 実施例 28 6−(2−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(フェニ ルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−(2−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン200mg、p−トルエンチオ スルホン酸ベンジル300mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法 4に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2 Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィー により精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶし て固体(融点89〜91℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.58(dd,1H),2.80(dd,1H) ,3.92(dd,2H),5.64(dd,1H),7.20-7.67(m,10H)。 実施例 29 6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニ ルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール10ml中の6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4− ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン400mg、p−トルエンチオス ルホン酸ベンジル540mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法4 に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2C l2/メタノール(100/0〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーに より精製して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(t,3H),1.0-1.4(m,4H) ,1.83-1.99(m,2H),2.97(dd,2H),3.63(dd,2H),6.83-7.41(m,11H)。 実施例 30 6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒド ロキシ−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、6−〔1,1′−ビフェニル〕−4−イル−6−ブチル−5,6−ジ ヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン0.388ミリモル、無水のEtOH 5 ml、無水のEtOH 3ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.407ミリモルお よび無水のEtOH 2ml中のトリエチルアミン0.426ミリモルを使用して、一般的方 法4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物 を、フラッシュクロマトグラフィー処理(99/1のCH2Cl2/MeOH)して固体(融 点45〜52℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t,3H),1.15-1.7(m,5H),1.9-2. 1(m,2H),3.0(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.7( m,12H)。 実施例 31 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニル メチル)チオ〕−6−プロピル−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−プロピ ル−2H−ピラン−2−オン1.08ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中 のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.29ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中 のトリエチルアミン1.51ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにし て製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー処理(75/25のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た。1H NMR(C DCl3)δ 0.83(t,3H),1.0-1.2(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.9 7(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,9H)。 実施例 32 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−6−プロピル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−プロピ ル−2H−ピラン−2−オン1.08ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中 のp−トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル1.29ミリモルおよび無水のEt OH 5ml中のトリエチルアミン1.51ミリモルを使用して、一般的方法4に記載し たようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュ クロマトグラフィー処理(60/40のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た 。1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t,3H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2.0(m ,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.1(ABq,2H),6.9 (d,2H),7.1-7.5(m,9H)。 実施例 33 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔(フェ ニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−ペンチル−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン0.96ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中のp−トルエンチ オスルホン酸ベンジル1.05ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミ ン1.05ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応 混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理( 75/25のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.81(t ,3H),1.0-1.4(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d ,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。 実施例 34 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔(2− フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−ペンチル−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン0.96ミリモル、無水EtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中のp−トルエンチオ スルホン酸2−フェネチル1.05ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチル アミン1.05ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。 反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理 (70/30のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.82 (t,3H),1.0-1.4(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H) ,2.6-2.8(m,2H),3.13(ABq,2H), 6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,9H)。 実施例 35 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル− 3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン0.96ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中のp− トルエンチオスルホン酸ベンジル1.05ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリ エチルアミン1.15ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造 した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフ ィー処理(80/20のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3 )δ 0.80(d,d,6H),0.9-1.1(m,1H),1.2-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2 .0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7. 4(m,9H)。 実施例 36 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン0.96ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中のp− トルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル1.05ミリモルおよび無水のEtOH 5m l中のトリエチルアミン1.05ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したよう にして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィー処理(80/20のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.80(d,d,6H),1.0-1.15(m,1H),1.2-1.3(m,1H),1.4-1.5(m ,1H),1.9-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3 .15(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,9H)。 実施例 37 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−〔(フェニルメチル) チオ〕−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン0.94ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 10ml中のp−トルエ ンチオスルホン酸ベンジル1.13ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチル アミン1.31ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。 反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処 理(100/0〜98/2のCH2Cl2/MeOH)して固体(融点44〜47.5℃)を得た。1H NMR( CDCl3)δ 3.34(s,2H),3.63(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,14H)。 実施例 38 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−〔(2−フェニルエチ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン0.94ミリモル、無水エタノール5ml、無水のEtOH 10ml中のp−ト ルエンチオスルホン酸2−フェニルエチル1.13ミリモルおよび無水のEtOH 5ml 中のトリエチルアミン1.31ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したように して製造した。 反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体の生成物をジエチルエーテルと一緒にす りつぶして固体(融点153-154.5℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.3(t,2H),2.6 (t,2H),3.49(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.6(m,14H)。 実施例 39 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル) −3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン0.85ミリモル、無水のEtOH 5ml、無 水のEtOH 10ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.02ミリモルおよび無 水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.19ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィー処理(80/20のヘキサン/酢酸エチル)して粘稠な 油を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.1-2.4(m,3H),2.7-2.8(m,1H),3.0(ABq,2H), 3.5(d,1H),3.8(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,14H)。 実施例 40 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル) −3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン0.85ミリモル、無水のEtOH 5ml、無 水のEtOH 10ml中のp−トルエンチオスル ホン酸2−フェニルエチル1.02ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチル アミン1.19ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。 反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体の生成物をエーテルからすりつぶして固 体(融点56〜58℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.2-2.5(m,5H),2.6-2.8(m,3H) ,3.2(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,14H)。 実施例 41 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−2(1H)−ピリジノン(±) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−フェニル−2(1H)−ピリジノン105mg、p−トルエンチオスルホン酸2−フェ ニルエチル175mgおよびトリエチルアミン0.1mlを使用して一般的方法4に記載し たようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタ ノール(100/0〜97/3)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融 点111〜113℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.80-3.03(m,6H),4.70(t,1H),5.75 (s,1H),7.16-7.40(m,11H)。 実施例 42 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシメチル−6−フェニル−3− 〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−フェノキシメチル−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン200mg、p−トル エンチオスルホン酸ベンジル210mgおよび トリエチルアミン0.125mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造 した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜 95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点161 〜163℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.10(d,1H),3.52(d,1H),3.54(d,1H),3 .75(d,1H),3.97(d,1H),4.23(d,1H),6.84-7.52(m,16H)。 実施例 43 6−〔2−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル)エチル〕−5,6−ジヒドロ −4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラ ン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の6−〔2−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソ ール−5−イル)エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン165mg、p−トルエンチオスルホン酸ベンジル150mgおよびト リエチルアミン0.075mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造し た。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95 /5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点45〜5 0℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.08-2.30(m,3H),2.62-2.71(m,1H),2.98(dd ,2H),3.53(d,1H),3.76(d,1H),5.89(s,2H),6.50-6.86(m,5H),7.06-7.2 6(m,4H),7.33-7.44(m,5H)。 実施例 44 6−〔2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキ シ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H-ピラン−2−オン( +/−) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の6−〔2−(3,4−ジク ロロフェニル)エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H −ピラン−2−オン365mg、p−トルエンチオスルホン酸ベンジル310mgおよびト リエチルアミン0.15mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した 。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/ 5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点43〜50 ℃)得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.07-2.16(m,1H),2.21-2.28(m,2H),2.71-2.77( m,1H),2.99(dd,2H),3.54(d,1H),3.78(d,1H),6.84-6.91(m,3H),7.10-7 .45(m,11H)。 実施例 45 6−〔2−(4−フルオロフェニル)エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキ シ−6−フェニル−3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン( +/−) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の6−〔2−(4−フルオロフェニル) エチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン312mg、p−トルエンチオスルホン酸ベンジル310mgおよびトリエチルアミン 0.15mlを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。溶液を室温で 一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/メタノール(100/0〜95/5)を使用して フラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点86〜90℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.08-2.35(m,3H),2.70-2.77(m,1H),2.99(dd,2H),3.54(d, 1H),3.77(d,1H),6.85-7.44(m,15H)。 実施例 46 5,6−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−フェニル− 3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−フェニ ル−2H−ピラン−2−オン(±)0.91ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.1ミリモルおよび無水のEtOH 5 ml中のトリエチルアミン1.27ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したよう にして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2/MeOH(9 9.5/0.5)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質 を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.81(t,3H),1.0-1.4(m,8H),1.8-2.0(m,2H),2.9 7(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。 実施例 47 5,6−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2− フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−6−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−フェニ ル−2H−ピラン−2−オン(±)0.91ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.09ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.27ミリモルを使用して、一般的方法4に記載した ようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2/Me OH(99.75/0.25〜99/1)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘 稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.84(t,3H),1.0-1.4(m,8H),1.8-2 .0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.13(ABq,2H) ,6.9(dd,2H),7.1-7.5(m,8H)。 実施例 48 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルペンチル)−6−フェニル− 3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルペンチル )−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±)1ミリモル、無水のEtOH 5ml 、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.2ミリモルおよび 無水のEtOH 5ml中のNaHCO34ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したよ うにして製造した。反応混合物を1.5時間50℃に加熱し、それから室温で1時間 撹拌した。生成物を、CH2Cl2/MeOH(100/0〜99/1)を使用してフラッシュク ロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.78(d, 6H),1.0-1.5(m,5H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1 H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。 実施例 49 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルペンチル)−6−フェニル− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(4−メチルペンチル) −6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±)1ミリモル、無水のEtOH 5ml、 無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.2ミリモルおよび 無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.4ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。生成物を、 ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理 して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.79(d,6H),1.0-1.5(m,5H) ,1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.14(A Bq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.5(m,8H)。 実施例 50 6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル− 3−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±)1ミリモル、無水のEtOH 5ml、無 水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.2ミリモルおよび無水 のEtOH 5ml中のNaHCO3 4ミリモルを使用して、一般的方法4に記載したように して製造した。反応混合物を15分120℃に加熱した。生成物を、ヘキサン/酢酸 エチル(75/25)そしてそれからCH2Cl2/MeOH(99.5/0.5)を使用してフラッシュ クロマトグラフィー処理して、粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.8- 1.0(m,1H),1.0-1.2(m,1H),1.3-1.6(m,5H),1.6-1.8(m,2H),1.97(dd,1H) ,2.07(dd,1H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7 .0-7.4(m,9H)。 実施例 51 6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル− 3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±)1ミリモル、無水のEtOH 5ml、 無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.2ミリモルおよび 無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.4ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。生成物を、 ヘキサン/酢酸エチル(75/25〜60/40)を使用してフラッシュクロマトグラフ ィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.8-1.0(m,1H),1. 0-1.1(m,1H),1.2-1.8(m,7H),1.9-2.1(m,2H),2.3(t,2H),2.5-2.6(m,2H) ,3.25(s,2H),6.95(d,2H),7.1-7.4(m,8H)。 実施例 52 3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔(フェニルメチル)チオ〕−スピロ 〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン(±) 標記化合物は、3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H ),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン(±)1.1ミリモル、無水のEtOH 5ml 、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.3ミリモルおよび 無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.5ミリモルを使用して、一般的方法4に 記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、ヘ キサン/酢酸エチル(90/10〜60/40)を使用してフラッシュクロマトグラフィ ー処理しそしてそれからエーテルからすりつぶして固体(融点143〜145℃)を得 た。1H NMR(CDCl3)δ 1.5-1.8(m,2H),1.8-2.1(m,2H),2.6(d,1H),2.7-2.9( m,2H),3.0(dd,1H),3.9(ABq, 2H),7.0-7.2(m,1H),7.2-7.4(m,7H),7.4-7.5(m,1H)。 実施例 53 3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−ス ピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン(±) 標記化合物は、3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H ),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン(±)1.1ミリモル、無水のEtOH 5ml 、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.3ミリモルおよ び無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン1.5ミリモルを使用して、一般的方法4 に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、 CH2Cl2/MeOH(100/0〜98/2)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処 理して固体を得そしてこれをCH2Cl2/ジエチルエーテルから再結晶して固体(融 点125〜126.5℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.6-1.9(m,1H),1.9-2.1(m,1H),2 .1-2.3(m,2H),2.7-3.3(m,8H),7.1-7.4(m,7H),7.5-7.7(m,2H)。 実施例 54 3−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔( 2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸(±) 標記化合物は、3−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フ ェニル−2H−ピラン−2−イル)−プロパン酸(±)0.95ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.1ミリモ ルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン2.3ミリモルを使用して、一般的 方法4に記載 したようにして製造した。反応混合物を2時間還流した。生成物を、CH2Cl2/Me OH/MeCO2H(95/5/0.05)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して 固体を得そしてこれを酢酸エチルから再結晶した。融点150.5〜152℃。1H NMR(C DCl3)δ 2.1-2.9(m,8H),3.15(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4(m,8H)。 実施例 55 4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔( 2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)酪酸(±) 標記化合物は、4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェ ニル−2H−ピラン−2−イル)酪酸(±)1.8ミリモル、無水のEtOH 5ml、無水のE tOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル2.1ミリモルおよび無水のE tOH 5ml中のトリエチルアミン4.3ミリモルを使用して、一般的方法4に記載し たようにして製造した。反応混合物を3時間還流した。生成物を、CH2Cl2/MeOH /MeCO2H(95/5/0.05)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して無定 形の固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.4-1.6(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.9-2.1( m,2H),2.2-2.4(m,3H),2.4-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.15(ABq,2H),6 .9(d,2H),7.1-7.5(m,8H)。 実施例 56 5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔( 2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸(±) 標記化合物は、5−(3.6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキ ソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸(±)1.8ミリモル、無水 のEtOH 10ml、無水のEtOH 10ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル2.2 ミリモルおよび無水のEtOH 10ml中のトリエチルアミン4.3ミリモルを使用して、 一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を3時間還流した。生 成物をCH2Cl2/MeOH/MeCO2H(99/1/0.05)を使用してフラッシュクロマトグ ラフィー処理して固体(融点113〜119.5℃)を得た。1H NMR(CDCE3)δ 0.8-1.1( m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1(t,2H),2.2( t,2H),2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4(m,8H),11.5(b s,1H),11.9(bs,1H)。 実施例 57 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル )チオ〕−6−ピリジン−4−イル−2H−ピラン−2−オン(±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−ピリジ ン−4−イル−2H−ピラン−2−オン(±)0.47ミリモル、無水のEtOH 5ml中の p−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.56ミリモル、NaHCO3 2ミリモルおよ び無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.65ミリモルを使用して、一般的方法 4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体生成 物を酢酸エチルからすりつぶした。融点203〜205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.1(t ,2H),2.5(t,2H),3.7(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.6(m,10H),8.6(d,2H) 。 実施例 58 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔(メチルフェニルアミノ)メチル〕− 6−フェニル−3−〔(2−フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン( ±) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−〔(メチルフェニルア ミノ)メチル〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(±)0.55ミリモル、無水 のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.61ミリモル、NaHCO3 2.2ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.61ミリモルを使用し て、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜そし てそれから50℃で2時間撹拌した。固体の生成物を、CH2Cl2/MeOH(99/1)を 使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体(融点48〜57℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.08(s,3H ),3.15(d,1H),3.35(d,1H),3.7(ABq,2H),6.7-6.9(m,3H),7.1-7.6(m,12 H)。 実施例 59 4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔(フ ェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)ブチラミド(±) 50mlの反応フラスコに、4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ −2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸(±)0.75ミリモル、4−メ チルモルホリン1.5ミリモルおよびCH2Cl27.5mlを加えた。反応混合物を、0℃に 冷却しそしてCH2Cl23.5ml中のクロロギ酸メチル1.5ミリモルを加えた。反応混合 物を0℃で2時間撹拌した。アンモニアを、容器に10〜15分泡立ち導入しそして 反応混合物を0°で30分、そしから室温で1.5時間撹拌した。 反応混合物を、酢酸エチルおよび1N HClに注加し、水性層を酢酸エチル2×で 抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製反応混合物をCH2Cl2/MeOH/M eCO2H(98/2/0.05)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体 (融点51〜54℃)として4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2 −フェニル−2H−ピラン−2−イル)ブチラミド(±)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.0-1.2(m,1H),1.3-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,4H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H ),6.6(s,1H),7.2(s,1H),7.2-7.5(m,5H),11.4(bs,1H)。 標記化合物は、4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェ ニル−2H−ピラン−2−イル)−ブチラミド(±)0.42ミリモル、無水のEtOH 5 ml、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.58ミリモル、N aHCO31.67ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.42ミリモルを 使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一 夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2/MeOH(90/10)を使用してフラッシュクロマトグ ラフィー処理して、固体(融点47.5〜53℃)として所望の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.0-1.3(m,1H),1.3-1.6(m,1H),1.7-2.1(m,4H),3.1(s,2H), 3.5(ABq,2H),6.7(s,1H),7.0-7.5(m,11H),11.4(s,1H)。 実施例 60 5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔(2 −フェニルエチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸アミド(±) 50mlの反応フラスコに、5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸(±)1.2ミリモル 、4−メチルモルホリン2.4ミリモルおよびCH2Cl210mlを加えた。反応混合物を 0℃に冷却しそしてCH2Cl2 3ml中のクロロギ酸メチル2.4ミリモルを加えた。反 応混合物を0℃で2時間撹拌した。アンモニアを容器に10〜15分泡立ち導入しそ して反応混合物を0℃で30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび1NHCl に注加し、水性層を酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗 製の固体を、CH2Cl2を使用してすりつぶして、固体(融点173〜174℃)として5− (3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2 −イル)ペンタン酸アミド(±)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.8-1.0(m,1H),1.1 -1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H),6 .6(s,1H),7.2(s,1H),7.2-7.5(m,5H),11.4(s,1H)。 標記化合物は、5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェ ニル−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸アミド(±)0.60ミリモル、無水のEtOH 5ml、p−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.85ミリモル、NaHCO3 2.4ミリモ ルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.60ミリモルを使用して、一般 的方法4におけるようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成 物を、CH2Cl2/MeOH(90/10)を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し 、それから、エーテルからすりつぶして固体(100〜105℃で軟化、120℃で完全に 融解)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.9-1.1(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m ,2H),1.8-2.0(m,4H),2.2(t,2H),2.5-2.6(m,2H),3.2(s,2H),6.6(s,1H ),6.9(d,2H),7.1-7.6(m,9H),11.5(bs,1H)。 実施例 61 N−ベンジル−4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニ ル−5−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)ブチラミド(± ) 50mlの反応フラスコに、4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ− 2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)プロパン酸(±)0.75ミリモル、4−メチ ルモルホリン1.5ミリモルおよびCH2Cl2 7.5mlを加えた。反応混合物を0℃に冷 却しそしてCH2Cl235ml中のクロロギ酸メチル1.5ミリモルを加えた。反応混合物 を0℃で2時間撹拌した。CH2Cl2(5ml)中のベンジルアミン(1.6ミリモル)を 加えそして反応混合物を0℃で30分、それから室温で1.5時間撹拌した。反応混 合物を酢酸エチルおよび1N HClに注加し、水性層を酢酸エチル2×で抽出し、 MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製反応混合物を、CH2Cl2/MeOH(99/1) を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理した。 得られたカルバメート(200mg)を、室温でp−ジオキサン(4ml)中で1時間0.1 N HCl(20ml)で処理することによって加水分解して、N−ベンジル−4−(3,6− ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H-ピラン−2−イル )−ブチラミド(+/−)を得た。 標記化合物は、N−ベンジル−4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ キソ−2−フェニル−2H-ピラン−2−イル)ブチラミド(±)0.33ミリモル、無 水のEtOH 5ml、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.47 ミリモル、NaHCO3 1.33ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0. 33ミリモ ルを使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を室温 で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2/MeOH(95/5)を使用してフラッシュクロ マトグラフィー処理して固体(融点48〜52℃)として所望の化合物を得た。1H N MR(DMSO-d6)δ 1.1-1.3(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.2(m ,2H),3.1(s,2H),3.6(ABq,2H),4.2(d,2H),7.0(m,2H),7.1-7.5(m,13H) ,8.3(t,1H),11.4(bs,1H)。 実施例 62 5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−5−〔(2 −フェニルエチル)チオ〕−2H-ピラン−2−イル)ペンタン酸ベンジルアミド (±) 50mlの反応フラスコに、5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ− 2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)ペンタン酸(±)0.83ミリモル、4−メ チルモルホリン1.65ミリモルおよびCH2Cl210mlを加えた。反応混合物を0℃に冷 却しそしてCH2Cl2 5ml中のクロロギ酸メチル1.65ミリモルを加えた。反応混合 物を0℃で2時間撹拌した。CH2Cl2(5ml)中のベンジルアミン(1.7ミリモル) を加えそして反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルお よび1N HClに注加し、水性層を酢酸エチル2×で抽出し、MgSO4上で乾燥しそ して濃縮した。粗製の反応混合物を精製することなしに使用した。 得られたカルバメート(200mg)を、室温でp−ジオキサン(4ml)中で0.1N HCl で8時間処理することにより加水分解して5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル)−ペンタン酸ベンジルア ミド(±)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.8-1.0(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2 H),2.0-2.2(m,2H),2.9(ABq,2H),4.2(ABq,2H),4.85(s,1H),7.1-7.5(m, 10H),8.2(bt,1H),11.4(s,1H)。 標記化合物は、N−ベンジル−5−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ キソ−2−フェニル−2H-ピラン−2−イル)−ペンタン酸アミド(±)0.58ミリ モル、無水のEtOH 5ml、p−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.82ミリモル、N aHCO32.34ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.82ミリモルを 使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を、室温で 一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2/MeOH(99/1)を使用してフラッシュクロマ トグラフィー処理して、固体(融点47〜49℃)として、所望の化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.0-l.2(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.5-1.7(m,2H),1.8-2.0( m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.9(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),4.4(m,2H) ,5.7(bt,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,13H)。 実施例 63 N−ベンジル−4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニ ル−5−〔(フェニルメチル)チオ〕−2H−ピラン−2−イル)−N−メチルブ チラミド(±) 標記化合物は、N−ベンジル−4−(3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オ キソ−2−フェニル−2H-ピラン−2−イル)−N−メチルブチラミド(±)0.66ミ リモル、無水のEtOH 5ml中のp−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.92ミリモ ル、NaHCO3 2.63ミリモルおよび無水のEtOH 5ml中のトリエチルアミン0.92ミリ モルを使 用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。反応混合物を50℃で2時 間加熱した。固体の生成物を、CH2Cl2/MeOH(99/1〜98/2)を使用してフラ ッシュクロマトグラフィー処理して固体(融点47〜49℃)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 1.5-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,2H),2.3(ABq,2H),2.84/2.91(s/s 3H),2.98- 3.02(m,2H),3.5(dd,1H),3.7(dd,1H),4.46/4.55(s/s,2H),6.8-6.9(m,2H ),7.0-7.5(m,13H)。 一般的方法5 適当な酸クロライド(1.05当量)を、5℃の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2− オン(1.0当量)、トリエチルアミン(1.05当量)およびTHFの溶液に加えることに よって所望の化合物を製造する。懸濁液を、室温で一夜撹拌しそしてそれから酢 酸エチルおよび水でうすめる。有機相を、氷冷1N HClおよびブラインで洗浄し 、MgSO4で乾燥しそして濃縮する。残留物をトルエンに溶解し、触媒のDMAPで処 理しそして80〜85℃で4〜8時間加熱する。溶液を室温に冷却しそして水でうす める。有機相を氷冷した1N HClおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそし て濃縮する。生成物を、溶離剤として5:1のへキサン:酢酸エチルを使用して シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して3−アシル化中間体を得る。この物 質を、氷酢酸に溶解し、シアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)( 2当量)で処理しそして室温で2時間撹拌する。反応混合物を水でうすめ、濃塩 酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(M gSO4)しそして濃縮して所望の化合物を得る。 実施例 64 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−(2−フェニルエチル )−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン2.0ミリモル、フェニルアセチルクロライド2.1ミリモル、トリエチ ルアミン2.1ミリモルおよびTHF10ml、次いでトルエン10mlおよび触媒のDMAPを使 用して、一般的方法5に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラフ ィー処理して中間体3−アシル化合物を得た。このアシル誘導体の還元は、シア ノ硼水素化ナトリウム3ミリモルより達成した。生成物を、エーテルからすりつ ぶした。融点158〜159℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(m,4H),3.37(m,2H),6.93( d,1H),7.07-7.17(m,3H),7.24-7.28(m,2H),7.35(m,8H)。 また、標記化合物は以下に示すようにして製造することができた。乾燥THF 5 ml中の水素化ナトリウム0.25g(6.2ミリモル)の懸濁液を、窒素下で0℃に冷却し そしてTHF(2ml)中の2−(2−フェニルエチル)アセト酢酸エチル1.40g(6.0 ミリモル)の溶液で処理した。溶液を0℃で10分撹拌し、1.4M n−ブチルリチ ウム4.3mlで処理しそしてさらに15分撹拌した。THF(3ml)中のベンゾフェノン0. 55g(3.0ミリモル)の溶液を、一度に加えそして反応混合物を室温で2時間撹拌し た。水(75ml)を加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。溶液をエーテルで洗 浄した。水性相を6N HClで酸性にしてpH2となしそして酢酸エチルで抽出した 。この抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した 。残留物を1:1のエーテル:ヘキサンと一緒にすりつぶしそして固体を濾 過しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 65 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−3 −(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン2.0ミリモル、フェニルアセチルクロライ ド2.1ミリモル、トリエチルアミン2.1ミリモルおよびTHF 10ml、次いでトルエ ン10mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法5に記載したようにして製造し た。残留物をクロマトグラフィー処理して、中間体アシル化合物を得た。この中 間体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウム2ミリモルを使用して行なった。生成 物は、固体(融点125〜126℃)として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.76(m,7H ),1.12(m,1H),1.38(m,1H),1.87(m,2H),2.27-2.46(m,4H),2.97(q,2H) ,6.98-7.38(m,10H)。 実施例 66 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−(3−フェニルエチル )−2H-ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン2.5ミリモル、フェニルアセチルクロライド2.7ミリモル、トリエチ ルアミン2.8ミリモルおよびTHF 20ml、次いでトルエン20mlおよび触媒のDMAPを 使用して、一般的方法5に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラ フィー処理して中間体3−アシル化合物を得た。このアシル誘導体の還元は、シ アノ硼水素化ナトリウムによって達成した。生成物を、エーテルか らすりつぶして標記化合物(融点61〜63℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.35(m ,2H),2.05(t,2H),2.14(t,2H),3.42(bs,2H),6.92(m,2H),7.17-7.40(m ,13H)。 実施例 67 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3,6−ビス(2−フェニルエチ ル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フ ェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン3.0ミリモル、ヒドロシンナモイルクロラ イド3.2ミリモル、トリエチルアミン3.2ミリモル、およびTHF 30ml、次いでトル エン30mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法5に記載したようにして製造 した。残留物をクロマトグラフィー処理して中間体3−アシル化合物を得た。こ のアシル誘導体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウムによって達成した。生成物 をエーテル:ヘキサン(1:5)からすりつぶして標記化合物(融点68〜70℃) を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.20(m,2H),2.35(m,2H),2.42-2.59(m,4H plus DMSO),3.06(q,2H),7.00(dd,2H),7.07-7.43(m,13H)。 一般的方法6 ピペリジン(1.05当量)を、3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H −ピラン−2−オン(1.0ミリモル、一般的方法3において製造)、必要なチオー ル(1.05ミリモル)およびジクロロメタン(20ml)の冷却(氷浴)溶液に加える ことによって、所望の化合物を製造する。混合物を室温で8〜48時間撹拌する。 水を加えそして有機相を分離し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。 実施例 68 4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピルフェニルチオ)−5,6−ジヒドロ−6,6− ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造)1. 0ミリモル、2−イソプロピルベンゼンチオール1.05ミリモルおよびピペリジン1 .05ミリモルから一般的方法6に記載したようにして製造した。生成物を、エー テルと一緒にすりつぶして固体(融点216〜217℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1 7(d,J=6.8Hz,6H),3.20(m,1H),3.77(bs,2H),5.64(d,1H),6.45(t,1H), 6.92(t,1H),7.12(d,1H),7.32-7.48(m,10H)。 実施例 69 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−フェニルチオ−2H−ピ ラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造)0. 96ミリモル、ベンゼンチオール1.0ミリモルおよびピペリジン1.0ミリモルから一 般的方法6に記載したようにして製造した。生成物を、ヘキサン:エーテル(1 :1)と一緒にすりつぶして固体(融点78〜80℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.37(bs,2H),6.35(m,2H),6.93(m,3H),7.29-7.48(m,10H)。 実施例 70 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニルチオ)−6,6−ジフ ェニル−2H-ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒ ドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAに おいて製造)1.3ミリモル、3−メチルベンゼンチオール1.4ミリモルおよびピペ リジン1.4ミリモルから一般的方法6に記載したようにして製造した。生成物を ヘキサン:エーテル(1:1)と一緒にすりつぶして固体を得、これを2N NaOH に溶解し、エーテルで洗浄し、pH2に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。こ の抽出液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して固体(融点58〜60℃)を 得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.07(s,3H),3.77(s,2H),6.06(m,1H),6.45(s,1 H),6.78(m,2H),7.25-7.47(m,10H)。 実施例 71 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)− 3−フェニルチオ−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン (実施例BBBにおいて製造した)1.50ミリモル、ベンゼンチオール1.60ミリモルお よびピペリジン1.60ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した 。生成物を、ヘキサン:エーテル(1:1)と一緒にすりつぶして固体を得た。 粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそれからクロロホルム中の5 %メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合 物(融点58〜60℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.22-2.39(m,3H),2.62(m,1H ),3.46(q,2H),6.48(m,2H),6.98(m,3H),7.15(m,3H),7.25(m,2H),7.46 (m,5H)。 実施例 72 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピルフェニル チオ)−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン( ±) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造した)1.50ミリモル、2−イソプロピルベンゼンチオール 1.60ミリモルおよびピペリジン1.60ミリモルから、一般的方法6に記載したよう にして製造した。生成物を、ヘキサン:エーテル(1:1)と一緒にすりつぶし て固体を得た。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれか らクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理して標記化合物(融点66〜67℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.16(t,6H ),2.21-2.35(m,3H),2.60(m,1H),3.21(m,1H),3.42(q,2H),5.88(d,1H) ,6.56(t,1H),6.94(t,1H),7.13(m,4H),7.25(m,2H),7.45(m,5H)。 実施例 73 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニルチオ)−6−フェ ニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造)2.0ミリモル、3−メチルベンゼンチオール2.2ミリモ ルおよびピペリジン2.2ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造 した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロ ホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラ フィー処理して標記化合物(融点68〜70℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.06( s,3H),2.18-2.36(m,3H),2.60(m,1H),3.38(2H+H2O),6.26(d,1H),6.46(s ,1H),6.75(m,1H),6.83(t,1H),7.15(m,3H),7.24(m,2H),7.45(m,5H)。 実施例 74 5−〔3,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−(2−イソプロピルフェニルチオ )−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン酸(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の5−〔5−ブロモ−3,6−ジヒドロ− 4−ヒドロキシ−6−オキソ−2−フェニル−2H−ピラン−2−イル〕ペンタン 酸(実施例DDDにおいて製造した)1.1ミリモル、2−イソプロピルベンゼンチオ ール1.3ミリモルおよびピペリジン1.3ミリモルから、一般的方法6に記載したと 同様にして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルム中の5 %メタノールそしてそれから9:1:0.5のクロロホルム:メタノール:酢酸を 使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(融点145〜1 46℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.19(t plus m,7H),1.25(m,1H),1.4 3(m,2H),1.90(m,2H),2.15(t,2H),3.19(m,1H),3.41(2H+H2O),5.81(d,1 H),6.54(t,1H),6.93(t,1H),7.12(d,1H),7.29-7.44(m,5H)。 実施例 75 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−3 −(2−イソプロピルフェニルチオ)−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒ ドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン(実施例CCCにおいて製造した)2.0ミリモル、2−イソプロピルベン ゼンチオール2.2ミリモルおよびピペリジン2.2ミリモルから、一般的方法6に記 載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルム そしてそれからクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して標記化合物(融点64〜66℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 0.80(m,6H),0.95(m,1H),1.17(t,7H),1.42(m,1H),1.93(m,2H),3.20( m,1H),3.45(2H+H2O),5.84(d,1H),6.55(t,1H),6.93(t,1H),7.12(d,1H) ,7.40(m,5H)。 実施例 76 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−3 −フェニルチオ−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン( 実施例CCCにおいて製造)1.5ミリモル、ベンゼンチオール1.6ミリモルおよびピ ペリジン1.6ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。粗製 生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の 5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化 合物(融点154〜155℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m,6H),0.97(m,1H) ,1.16(m,2H),1.42(m,1H),1.91(m,2H),3.40(2H+H2O),6.45(m,2H),6.93 (m,3H),7.37(m,5H)。 実施例 77 2−〔〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−2−オ キソ−6−フェニル−2H−ピラン−3−イル〕チオ〕安息酸メチル 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン( 実施例CCCにおいて製造)1.9ミリモル、チオサリチル酸メチル2.2ミリモルおよ びピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。 粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム 中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標 記化合物(融点115〜116℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(m,6H),1.0(m, 1H),1.17(m,1H),1.43(m,1H),1.96(m,2H),3.4(2H+H2O),3.81(s,3H),6. 02(bd,1H),6.88(t,1H),7.05(t,1H),7.42(m,5H),7.80(dd,1H)。 実施例 78 2−〔〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−2−オ キソ−6−フェニル−2H−ピラン−3−イル〕チオ〕安息香酸(+/−) 1N水酸化ナトリウム15ml中の実施例77で製造された化合物0.3ミリモルの溶 液を室温で3時間撹拌した。溶液を、エーテルで洗浄しそしてそれから、6N塩 酸で酸性にしてpH2.0にした。溶液を酢酸エチルで抽出しそして抽出液をブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合物(融点99〜1 01℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(m,6H),0.95(m,1H),1.15(m,1H),1. 43(m,1H),1.91(m,2H),3.4(2H+H2O),6.05(d,1H),6.85(bt, 1H),7.03(t,1H),7.42(m,5H),7.79(dd,1H)。 実施例 79 5,6−ジヒドロ−3−(2−第2ブチルフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−6,6−ジ フェニル−2H−ピラン−2−オキソ(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造) 1.6ミリモル、2−第2ブチルベンゼンチオール17ミリモルおよびピペリジン1.7 ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤 としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の5%メタノールを 使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(融点161〜1 62℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.81(t,3H),1.15(d,3H),1.43-1.64(m,2 H),2.98(m,1H),3.77(s,2H),5.65(dd,1H),6.47(t,1H),6.92(t,1H),7. 07(d,1H),7.34-7.48(m,10H),12.4(bs,1H)。 実施例 80 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニルチオ)−6,6−ジフ ェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造) 1.5ミリモル、2−メトキシベンゼンチオール1.6ミリモルおよびピペリジン1.6 ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤 としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の5%メタノールを 使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物 〔融点170〜172℃(分解)〕を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.76(bs,5H),5.44(dd ,1H),6.26(t,1H),6.85(m,1H),6.91(t,1H),7.34-7.50(m,10H)。 実施例 81 5,6−ジヒドロ−3−(2−第2ブチルフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−6−フ ェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造)2.0ミリモル、2−第2ブチルベンゼンチオール2.1ミ リモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして 製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロ ホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理 して標記化合物(融点67〜68℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.82(q,3H),1. 09(t,3H),1.46-1.61(m,2H),2.26(m,2H),2.35(m,1H),2.62(m,1H),2.98 (m,1H),3.47(q,2H),5.90(t,1H),6.56(t,1H),6.94(t,1H),7.07-7.18(m ,4H),7.25(m,2H),7.45(m,5H)。 実施例 82 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メチル−2−イソプロピルフェニル チオ)−6,6−ジフェニル−2H-ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造) 2.0ミリモル、4−メチル−2−イソプ ロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的 方法6に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロ ホルムそしてそれからクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(融点185〜186℃)を得た。1H NMR(D MSO-d6)δ1.17(d,J=10Hz,6H),2.15(s,3H),3.17(m,1H),3.76(bs,2H),5. 56(d,1H),6.29(d,1H),6.94(s,1H),7.32-7.47(m,10H)。 実施例 83 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルチオ)−6,6−ジフ ェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造) 1.8ミリモル、3−メトキシベンゼンチオール2.0ミリモルおよびピペリジン2.0ミ リモルから、一般的製法6に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤と してはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の5%メタノールを使 用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(融点61〜62℃ )を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.63(s,3H),3.76(s,2H),5.64(bd,1H),6.42 (s,1H),6.54(d,1H),6.74(t,1H),7.32-7.47(m,10H)。 実施例 84 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(5−メチル−2−イソプロピルフェニル チオ)−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン (実施例AAAにおいて製造)2.0ミリモル、5−メチル−2−イソプロピルベンゼ ンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載 したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそして それからクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマト グラフィー処理して標記化合物(融点183〜184℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1 5(d,6H),1.85(s,3H),3.22(m,1H),3.80(bs,2H),5.88(bs,1H),6.77(d, 1H),7.03(d,1H),7.32-7.47(m,10H)。 実施例 85 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(5−メチル−2−イソプロピルフェニル チオ)−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( +/−) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造)2.0ミリモル、5−メチル−2−イソプロピルベンゼン チオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載し たようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそ れからクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグ ラフィー処理して標記化合物(融点66〜67℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.16 (m,6H),1.87(s,3H),2.26(m,3H),2.57(m,1H),3.23(m,1H),3.43(q,2H) ,6.01(bs,1H),6.78(d,1H),7.03-7.27(m,6H),7.37-7.47(m,5H)。 実施例 86 5,6−ジヒドロ−3−(4−クロロ−2−イソプロピルフェニルチオ) −4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(実施例AAAにおいて製造) 2.0ミリモル、4−クロロ−2−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよ びピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。 生成物を、溶離剤としてクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の5%メタ ノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(融 点95〜96℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.16(d,6H),3.23(m,1H),3.73(bs ,2H),5.60(d,1H),6.45(d,1H),7.14(d,1H),7.32-7.48(m,10H)。 実施例 87 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メチル−2−イソプロピルフェニル チオ)−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(+ /−) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造)2.0ミリモル、4−メチル−2−イソプロピルベンゼン チオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載し たようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそ れからクロロホルム中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグ ラフィー処理して標記化合物(融点75〜76℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.15 (m,6H),2.16(s,3H),2.19-2.36(m,3H),2.62(m,1H),3.21(m,1H),3.44(q ,2H),5.82(d,1H), 6.40(dd,1H),6.95(d,1H),7.10-7.18(m,3H),7.25(m,2H),7.44(m,5H)。 実施例 88 2−〔〔5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−フェニルエ チル)−6−フェニル−2H-ピラン−3−イル〕チオ〕安息香酸メチル(+/− ) 標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4−ヒ ドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( 実施例BBBにおいて製造)1.9ミリモル、チオサリチル酸メチル2.2ミリモルおよ びピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法6に記載したようにして製造した。 粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム 中の5%メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標 記化合物(融点91〜92℃)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(m,2H),2.38(m,1H) ,2.62(m,1H),3.44(q,2H),3.82(s,3H),6.06(bd,1H),6.90(t,1H),7.05 -7.52(m,11H),7.81(dd,1H)。 一般的方法7 5,6−ジヒドロピロ−2H−ピラン−2−オン、無水のエタノール、p−トルエ ンチオスルホン酸エステル試薬(一般的方法2において製造)、重炭酸ナトリウ ムおよびEt3Nを反応容器に加えることによって所望の化合物を製造した。それか ら、混合物を4〜48時間40℃に加熱した。それから、混合物をH2Oでうすめ、濃H Clで酸性にしそして生成物をジエチルエーテル、CH2Cl2または酢酸エチルで抽出 する。有機層を合しそしてNa2SO4で乾燥する。 実施例 89 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)− 3−〔(2−トリフルオロメチルフェニル)メチルチオ〕−2H−ピラン−2−オ ン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、p−ト ルエンチオスルホン酸(2−トリフルオロメチル)ベンジル(0.350g、1.02ミリモ ル)、Et3N(0.280ml、2.00ミリモル)、NaHCO3(0.50g、0.68ミリモル)、無水の エタノール(3.0ml)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。 混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそ してH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラム クロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して 固体(0.316g、融点59〜62℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.603-7.5 81(m,1H),7.432-7.026(m,13H),3.780(d,1H,J=14Hz),3.69(d,1H,J=14Hz ),3.310(d,1H,J=17.5Hz),3.220(d,1H,J=17.5Hz),2.5677-2.505(m,1H), 2.253-2.157(m,3H)。 実施例 90 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2,5−ジメチルフェニル)メチルチオ〕 −6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/− ) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、p−ト ルエンチオスルホン酸2,5−ジメチルベン ジル(0.312g、1.02ミリモル)、Et3N(0.230ml、1.60ミリモル)、NaHCO3(0.0 71g、0.85ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)を使用して、一般的方法7に 記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチ ルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除 去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2 中2%メタノール)して固体(0.116g、融点54〜56℃)を得、これを真空中で乾燥 した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.498(bs,1H),7.405-7.380(m,4H),7.3 27-7.285(m,1H),7.258-7.221(m,2H),7.168-7.128(m,1H),7.090(d,2H,J= 7.5Hz),6.970(d,1H,J=8Hz),6.890(d,1H,J=8Hz),6.821(s,1H),3.600(d ,1H,J=11Hz),3.505(d,1H,J=11Hz),3.250(d,1H,J=17Hz),3.176(d,1H, J=17),2.619-2.564(m,1H),2.235-2.168(m,9H)。 実施例 91 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(ナフタレン−1−イルメチルチオ)−6 −フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.20g、0.68ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸(1−ナフタレン−1−イルメチル)(0.27g、0.82ミリモ ル)、Et3N(0.18ml、1.3ミリモル)、NaHCO3(0.68ミリモル)、無水のエタノー ル(3.0ml)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物 を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで 洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残 留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2)して固体(0.158g、融 点132〜134℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.533(bs,1H),8.177(d ,1H,J=8Hz),7.886(dd,1H,J=2Hz,J=7Hz),7.761(d,1H,J=8Hz),7.501-7. 05(m,14H),4.120(d,1H,J=12Hz),3.995(d,1H,J=12Hz),3.274(d,1H,J=1 8Hz),3.194(d,1H,J=18Hz),2.636-2.581(m,1H),2.288-2.169(m,3H)。 実施例 92 3−(ビフェニル−2−イルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6 −フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸(ビフェン−2−イルメチル)(0.360g、1.02ミリモル) 、Et3N(0.14ml、1.0ミリモル)、NaHCO3(0.85ミリモル)、無水のエタノール(5. 0ml)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を、16時 間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄し た。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィ ー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%メタノール)して固体(0.317g、融点58 〜60℃)を得た。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.569(bs,1H),7.429-7.066(m, 19H),3.528(d,1H,J=12Hz),3.477(d,1H,J=12Hz),3.280(dd,1H,J=17Hz) ,3.183(d,1H,J=17Hz),2.607-2.502(m,1H),2.246-2.144(m,3H)。 実施例 93 3−(2−クロロフェニルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸(2−クロロベンジル)(0.320g、1.02ミリモル)、Et3N(0.14 ml、1.0ミリモル)、無水のエタノール(5.0ml)を使用して一般的方法7に記載し たようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエー テル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。溶剤を真空中で除去しそして残留 物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノ ール)して固体(0.317g、融点53〜55℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.551(bs,1H),7.435-7.005(m,13H),6.800(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),3. 750(d,1H,J=13Hz),3.620(d,1H,J=13Hz),3.251(d,1H,J=17Hz),3.171(d ,1H,J=17Hz),2.595-2.542(m,1H),2.233-2.125(m,3H)。 実施例 94 3−(2−クロロフェニルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− (3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3− メチルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸(2−クロロベンジ ル)(0.390g、1.24ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.24ミリモル)、無水のエタノ ール(5.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにし て製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml )でうすめそしてH2Oで洗浄した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラム クロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘 稠な油(0.36g)を得、これを真空中で乾燥した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.388-7.267(m,6H),7.181(td,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),7.052(t,1H,J=7.5H z),6.800(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),3.718(d,1H,J=13Hz),3.596(d,1H, J=13Hz),3.112(s,2H),1.921-1.797(m,2H),1.402-1.320(m,1H),1.156-1.0 65(m,1H),0.844-0.739(m,7H)。 実施例 95 3−(ビフェン−2−イルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− (3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3− メチルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.96ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸(2−メチルビフェニル)(0.439g、1.24ミリモル)、Et3N(0.1 7ml、1.24ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して 、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、 それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、 溶剤を真空中で除去し残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2C l2〜CH2Cl2中2%メタノール)して 固体(0.33g、融点49〜51℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.425-7.153( m,13H),7.74(dd,1H,J=1Hz,J=7Hz),3.480(dd,2H,J=12Hz,J=17Hz),3.14 9(dd,2H,J=17Hz,J=22Hz),1.921-1.821(m,2H),1.402-1.336(m,1H),1.161 -1.071(m,1H),0.847-0.707(m,7H)。 実施例 96 5,6−ジヒドロ−3−(2,5−ジメチルフェニルメチルチオ)−4−ヒドロキシ− 6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.96ミリモル)、p−トルエンチ オスルホン酸(2,5−ジメチルベンジル)(0.380g、1.24ミリモル)、Et3N(0.17ml 、1.24ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、 一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、そ れからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶 剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100% CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘稠な油(0.286g)を得た。1H NMR(400 MH z,DMSO-d6)δ 11.433(bs,1H),7.380-7.251(m,5H),6.973(d,1H,J=7.5Hz) ,6.905(d,1H,J=7.5Hz),6.187(s,1H),3.584(d,1H,J=11.5Hz),3.481(d, 1H,J=11.5Hz),3.133(s,2H),2.209(s,3H),2.184(s,3H),1.933-1.858(m, 2H),1.421-1.355(m,1H),1.177-1.086(m,1H),0.870-0.751(m,7H)。 実施例 97 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルメチルチオ)−6 −フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸(3−メトキシベンジル)(0.340g、1.11ミリモル)、Et3N(0 .25ml、1.81ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用し て、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱 し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それか ら、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理(SiO2 、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘稠な油(0.286g)を得た。1H NM R(400 MHz,DMSO-d6)δ 77.411-7.376(m,4H),7.361-7.280(m,1H),7.235(t, 2H,J=7Hz),7.146(t,1H,J=7Hz),7.078-7.019(m,3H),6.769(d,1H,J=2H) ,6.762-6.698(m,1H),6.555(d,1H,J=7Hz),3.694(s,3H),3.670(d,1H,J= 13Hz),3.585(d,1H,J=13Hz),3.220(d,1H,J=17Hz),3.158(d,1H,J=17),2 .590-2.525(m,1H),2.219-2.141(m,3H)。 実施例 98 3−(ビフェニル−2−イルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6 −ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.250g、0.94ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸(2−メチルビフェニル)(0.389g、1.1ミリモル)、Et3N(0.26ml 、1.9ミリモル)、無水のエタノール(5.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して一般的方 法7に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジ エチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空 中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2 〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘稠な油(0.286g)を得た。1H NMR(400 MHz,D MSO-d6)δ 11.770(bs,1H),7.434-7.148(m,18H),6.969(d,1H,J=7Hz),3.59 5(s,2H),3.407(s,2H)。 実施例 99 3−(3−クロロフェニルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸〔(3−クロロフェン−1−イル)メチル〕(0.340g、1.11 ミリモル)、Et3N(0.25ml、1.81ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)、NaH CO3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物 を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2O で洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグ ラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘稠な油(0.1 55g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.420-7.060(m,13H),6.848(d,1H ,J=7Hz),3.688(d,1H,J=13Hz),3.597(d,1H,J=13Hz),3.219(d,1H,J= 17Hz),3.153(d,1H,J=17Hz),2.592-2.526(m,1H),2.241-2.120(m,3H)。 実施例 100 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル− 3−〔((3−トリフルオロメチル)フェニル)メチルチオ〕−2H−ピラン−2 −オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸〔(3−トリフルオロメチルフェン−1−イル)メチル〕( 0.380g、1.11ミリモル)、Et3N(0.25ml、1.81ミリモル)、無水のエタノール( 3.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造し た。混合物を16時間40℃に加熱し、ジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2 Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマト グラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して粘稠な油(0. 273g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.60(bs,1H),7.523-7.481(m,2H ),7.392-7.124(m,9H),7.064(d,2H,J=8Hz),3.794(d,1H,J=13Hz),3.703( d,1H,J=13Hz),3.162(s,2H),2.583-2.525(m,1H),2.233-2.124(m,3H)。 実施例 101 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニルメチルチオ)−6− フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル −6−(2−フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル )、p−トルエンチオスルホン酸〔(3−メチルフェン−1−イル)メチル〕(0 .298g、1.02ミリモル)、Et3N(0.25ml、1.81ミリモル)、無水のエタノール(5. 0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造し た。混合物を16時間40℃に加熱し、それから、ジエチルエーテル(100ml)でうす めそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラ ムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl中2%メタノール)して 粘稠な油(0.242g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.427(bs,1H),7.423 -7.374(m,4H),7.330-7.288(m,1H),7.238(t,2H,J=7Hz),7.145(t,1H,J=8 Hz),7.086-7.007(m,2H),6.952(d,2H,J=6Hz),6.790(d,1H,J=7Hz),3.630 (d,1H,J=12.5Hz),3.544(d,1H,J=12.5Hz),3.227(d,1H,J=17.5Hz),3.153 (d,1H,J=17.5Hz),2.567(bt,1H,J=12Hz),2.244-2.132(m,3H)。 実施例 102 3−〔4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニ ル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルチオメチル〕ベンゾニトリル(+/ −) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トル エンチオスルホン酸〔(3−シアノフェン−1−イル)メチル〕(0.309g、1.02 ミリモル)、Et3N(0.25ml、1.81ミリモル)、無水のエタノール(5.0ml)、NaH CH3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物 を、 16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗 浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラ フィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%メタノール)して固体(0.242g、 融点58〜60℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.572(bs,1H),7.585(d ,1H,J=7Hz),7.499(s,1H),7.426-7.078(m,10H),7.066(d,2H,J=7Hz),3. 736(d,1H,J=13.5Hz),3.637(d,1H,J=13.5Hz),3.185(AB,2H,JAB=17.5Hz) ,2.570-2.511(m,1H),2.207-1.074(m,3H)。 実施例 103 3−(2−クロロフェニルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6− ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.250g、0.94ミリモル)、p−トルエンチオスルホン酸〔(2−ク ロロフェン−1−イル)メチル(0.304g、1.10ミリモル)、Et3N(0.26ml、1.9ミ リモル)、無水のエタノール(5.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、一般的方法 7に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジ エチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空 中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜 CH2Cl2中2%メタノール)して固体(0.123g、融点153〜155℃)を得た。1H NMR( 400 MHz,DMSO-d6)δ 7.415-7.271(m,11H),7.187(td,1H,J=1.3Hz,J=7Hz), 7.047(td,1H,J=1.3Hz,J=7Hz),6.658(dd,1H,J=1.5Hz,J=7Hz),3.610(s,2 H),3.582(s,2H)。 実施例 104 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−3 −〔(トリフルオロメチルフェニル)メチルチオ〕−2H−ピラン−2−オン(+ /−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3−メ チルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.94ミリモル)、p−トルエンチ オスルホン酸(3−トリフルオロメチルベンジル)(0.43g、1.24ミリモル)、E t3N(0.17ml、1.24ミリモル)、無水のエタノール(5.0ml)、NaHCO3(0.5g)を 使用して、一般的方法4に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃ に加熱し、それから、ジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄した。 それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理 (SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5%メタノール)して粘稠な油(0.364g)を得 た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.523-7.503(m,2H),7.318-7.232(m,6H),7 .188(d,1H,J=7.5Hz),3.781(d,1H,J=13Hz),3.689(d,1H,J=13Hz),3.076( AB,2H,JAB=14Hz),1.869-1.783(m,2H),1.380-1.314(m,1H),1.141-1.040(m ,1H),0.828-0.727(m,7H)。 実施例 105 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(メトキシフェニルメチルチオ)−6−( 3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3− メチルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.94ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸(3−メトキシベン ジル)(0.385g、1.24ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.24ミリモル)、無水のエタノ ール(3.0ml)、NaHCO3(0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにし て製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml )でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留 物を、カラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5%メタ ノール)して粘稠な油(0.364g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.365-7.2 43(m,5H),7.071(t,1H,J=8Hz),7.754-6.715(m,2H),6.562(d,1H,J=7.5Hz ),3.699(s,3H),3.651(d,1H,J=12Hz),3.567(d,1H,J=12Hz),3.098(s,2H ),1.869-1.819(m,2H),1.387-1.321(m,1H),1.125-1.066(m,1H),0.809-0.7 02(m,7H)。 実施例 106 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニルメチルチオ)−6− (3−メチルブチリル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3− メチルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.94ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸〔(3−メチルフェン−1−イル)メチル〕(0.36g、1.24ミ リモル)、Et3N(0.17ml、1.24ミリモル)、無水のエタノール(3.0ml)、NaHCO3 (0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を16 時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄 した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィ ー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2 中1.5%メタノール)して粘稠な油(0.290g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.384-7.262(m,5H),7.054(t,1H,J=7.5Hz),6.979(d,1H,J=7.5Hz),6.9 37(s,1H),6.782(d,1H,J=7.5Hz),3.609(d,1H,J=12.5Hz),3.524(d,1H,J =12.5Hz),3.108(s,2H),2.226(s,3H),1.902-1.803(m,2H),1.398-1.332(m ,1H),1.149-1.059(m,1H),0.849-0.709(m,7H)。 実施例 107 3−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチルチオ)−5,6−ジヒドロ−4 −ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2− オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.85ミリモル)、p−トルエ ンチオスルホン酸ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチル(0.36g、1.02ミ リモル)、Et3N(0.25ml、1.81ミリモル)、無水エタノール(3.0ml)、NaHCO3( 0.5g)を使用して、一般的方法7に記載したようにして製造した。混合物を、16 時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル(100ml)でうすめそしてH2Oで洗浄 した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフ ィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5%メタノール)して固体(0.290g、 融点53〜55℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.404(bs,1H),7.449-7 .249(m,5H),7.239-7.216(m,2H),7.168-7.124(m,1H),7.077(d,2H,J=7Hz) ,6.683(d,1H,J=1.5Hz),6.607(d,1H,J=8Hz),6.390(dd,1H,J=1.5Hz,J=8 Hz),5.942(d,2H,J=2Hz),3.600(d,1H,J=13Hz),3.509(d,1H,J=13Hz),3. 195(AB,2H,JAB=17Hz), 2.595-2.511(m,1H),2.244-2.094(m,3H)。 一般的方法8 5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび乾燥ジクロロメタンを反応容器 に加え次いで酸クロライドおよびEt3Nを加えることによって、所望の化合物を製 造する。混合物を15分撹拌しそしてそれからジエチルエーテルでうすめる。それ から、混合物を、飽和NaHCO3(2×)で洗浄しそして有機層をMgSO4で乾燥する。 それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をCH2CNに再溶解しそしてEt3Nおよび アセトンシアノヒドリンで処理する。混合物を、18時間撹拌しそしてそれからジ エチルエーテルでうすめる。それから混合物を、1.0N HClで洗浄し、Na2SO4で 乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。それから、残留物を氷酢酸に溶解しそし てNaBH3CNで処理する。反応を30分進行させ、それからブラインで処理する。そ れから、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、MgSO4で乾燥しそして溶 剤を真空中で除去する。 実施例 108 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−フェニルメチル−2H− ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.250g、0.940ミリモル)、Et3N(0.13ml、0.94ミリモル)、塩化ベ ンゾイル(0.109ml、0.94ミリモル)、CH2Cl2(2.0ml)、アセトニトリル(5.0m l)、アセトンシアノヒドリン(0.01ml、0.09ミリモル)、Et3N(0.27ml、1.9ミリ モル)、氷酢酸(10.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.133g、2.11ミリモル) を使用して一般的方法8に記載したようにして製造した。最終 残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、4/1のヘキサン/酢酸エチル 〜3/2のヘキサン/酢酸エチル)することによって精製を達成して固体(0.10 5g、融点63〜65℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.136(s,1H),7.50 1-7.280(m,11H),6.997-6.932(m,2H),6.566(d,1H,J=7Hz),3.530(s,2H), 3.432(s,2H)。 実施例 109 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)− 3−フェニルメチル−2H-ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フ ェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、Et3N(0.26ml 、1.94ミリモル)、塩化ベンゾイル(0.109モル、0.94ミリモル)、CH2Cl2(2.0m l)、アセトニトリル(5.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.04ml、0.43ミリモル )、Et3N(0.26ml、1.9ミリモル)、氷酢酸(10.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウ ム(0.151g、2.4ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製 造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2C l2中2%MeOH)することによって精製を達成して粘稠な油(0.384g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.922(bs,1H),7.395-7.315(m,5H),7.297-7.126( m,3H),7.084-7.028(m,5H),6.775-6.611(m,2H),3.423(m,2H),3.248(d,1 H,J=17Hz),3.175(d,1H,J=17Hz),2.619-2.551(m,1H),2.292-2.227(m,3H) 。 実施例 110 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルフェニル)メ チル〕−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン( +/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H-ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、Et3N(0.1 2ml、0.85ミリモル)、塩化2−メチルベンゾイル(0.11ml、0.85ミリモル)、CH2C l2(5.0ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.04ml、0.43 ミリモル)、Et3N(0.24ml、1.7ミリモル)、氷酢酸(10.0ml)、シアノ硼水素化ナ トリウム(0.151g、2.4ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したように して製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2 〜CH2Cl2中2%MeOH)することによって精製を達成して固体(0.195g、融点109〜 111℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.886(bs,1H),7.457-7.359(m ,5H),7.242(t,2H,J=7Hz),7.169-7.130(m,1H),7.097(d,2H,J=7.5Hz),7 .001(d,1H,J=7.5Hz),6.937(t,1H,H=7.5Hz),6.695(t,1H,J=7Hz),6.215( d,1H,J=7.5Hz),3.292(d,1H,J=17Hz),3.169(d,1H,J=17Hz),2.643-2.584 (m,1H),2.50-2.475(2H+溶剤)2.296-2.182(m,3H),2.125(s,3H)。 実施例 111 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルフェニル)メチル〕−6 −フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、Et3N(0. 12ml、0.85ミリモル)、塩化3−メチル ベンゾイル(0.12ml、0.89ミリモル)、CH2Cl2(3.0ml)、アセトニトリル(5.0ml )、アセトンシアノヒドリン(0.037ml、0.40ミリモル)、Et3N(0.24ml、1.8ミ リモル)、氷酢酸(5.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.16g、2.6ミリモル) を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラ ムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中2%MeOH)することに よって精製を達成して固体(0.250g、融点53〜55℃)を得た。1H MHz(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.884(bs,1H),7.418-7.310(m,5H),7.231(t,2H,J=7.5Hz),7. 148-7.122(m,1H),7.071(d,2HJ=7Hz),6.929(t,1H,J=7.5Hz),6.843(d,1H ,J=7.5Hz),6.587(d,1H,J=7.5Hz),6.545(s,1H),3.398(AB,2H,JAB=15.5H z),3.248(d,1H,J=17Hz),3.125(d,1H,J=17Hz),2.607-2.511(m,1H),2.33 8-2.159(m,3H),2.094(s,3H)。 実施例 112 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルフェニル)メチル〕−6,6 −ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.13ミリモル)、Et3N(0.16ml、1.15ミリモル)、塩化3− メチルベンゾイル(0.15ml、1.13ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニトリ ル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.58ミリモル)、Et3N(0.32ml 、2.3ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.28g、4.5ミリ モル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物を カラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%MeOH)する ことによって精製を達成して、固 体(0.223g、融点57〜59℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.112(bs ,1H),7.414-7.270(m,10H),6.875-6.812(m,211),6.429-6.392(m,2H),3.5 27(s,2H),3.409(s,2H),2.060(s,3H)。 実施例 113 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルフェニル)メチル〕−6,6 −ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.13ミリモル)、Et3N(0.16ml、1.15ミリモル)、塩化 2−メチルベンゾイル(0.15ml、1.13ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニト リル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.58ミリモル)、Et3N(0.32ml 、2.3ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.28g、4.5ミリ モル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物を カラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%MeOH)する ことによって精製を達成して固体(0.135g、融点169〜171℃)を得た。1H NMR(4 00 MHz,DMSO-d6)δ 11.102(bs,1H),7.444-7.260(m,10H),6.981(d,1H,J=7 .5Hz),6.900(t,1H,J=7.5Hz),6.577(t,1H,J=7Hz),5.897(d,1H,J=7.5Hz) ,3.557(s,2H),3.341(s,2H),2.115(s,3H)。 実施例 114 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)− 3−〔(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル〕−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル −6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.02ミリモル )、Et3N(0.15ml、1.1ミリモル)、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイル(0.21 ml、1.02ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシア ノヒドリン(0.04ml、0.47ミリモル)、Et3N(0.29ml、2.1ミリモル)、氷酢酸(3.0m l)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.20g、3.1ミリモル)を使用して、一般的方法8 に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(S iO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%MeOH)することによって精製を達成して油(0.10 2g)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO- d6)δ 11.21(bs,1H),7.584(d,1H,J=8Hz ),7.457-7.030(m,12H),6.179(d,1H,J=7.5Hz),3.594(s,2H),3.362(d,1H J=17Hz),3.249(d,1H,J=17Hz),2.686-2.603(m,1H),2.374-2.182(m,3H)。 実施例 115 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)メチル 〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.2ミリモル)、塩化2 −イソプロピルベンゾイル(1.02ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニトリル (4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N(0.35ml、2 .5ミリモル)、氷酢酸(5.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.50g、8.5ミリモ ル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物をカ ラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%MeOH)すること によって精製を達成して固体(0.128g、 融点224〜226℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.180(bs,1H),7.445- 7.235(m,10H),7.109(d,1H,J=7.5Hz),6.970(t,1H,J=7.5Hz),6.515(t,1H ,J=7.5Hz),5.841(d,1H,J=7.5Hz),3.560(s,2H),3.463(s,2H),1.174-1.0 94(m,7H)。 実施例 116 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔(3−メチ ルフェニル)メチル〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(3− メチルブチル)−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17m l、1.2ミリモル)、塩化3−メチルベンゾイル(0.15ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2 (4.0ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5 ミリモル)、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化 ナトリウム(0.51g、8.1ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにし て製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィ−処理(SiO2、100%CH2Cl2 〜CH2Cl2中0.5%MeOH)することによって精製を達成して、固体(0.252g、融点53 〜55℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.376-7.244(m,5H),6.915(t,1 H,J=7.5Hz),6.831(d,1H,J=7.5Hz),6.549(d,1H,J=7.5Hz),6.509(s,1H) ,3.369(AB,2H,JAB=14.4Hz),3.112(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.088(s,3H),1. 962(m,2H),1.416-1.333(m,1H),1.152-1.061(m,1H),0.898-0.726(m,7H)。 実施例 117 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6− フェニル−3−フェニルメチル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H-ピラン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml、1. 2ミリモル)、塩化ベンゾイル(0.13ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、ア セトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N (0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.51g 、8.1ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終 生成物を、カラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1%Me OH)することによって精製を達成して、固体(0.215g、融点46〜48℃)を得た。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.864(bs,1H),7.375-7.248(m,7H),7.026-7.00 0(m,2H),6.737-6.713(m,1H),3.393-3.332(2H,溶剤によって不明瞭),3.110 (AB,2H,JAB=17Hz),1.933-1.870(m,2H),1.402-1.353(m,1H),1.132-1.084( m,1H),0.891-0.710(m,7H)。 実施例 118 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔(2−メチ ルフェニル)メチル〕−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml、1 .2ミリモル)、塩化2−メチルベンゾイル(0.15ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0 ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル) 、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナト リウム(0.51g、8.1ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製 造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2C l2中1%MeOH)することによって精製を達成して、固体(0.215g、融点46〜48℃ )を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.829(bs,1H),7.395-7.303(m,5H) ,6.994(d,1H,J=7Hz),6.927(t,1H,J=7Hz),6.674(t,1H,J=7Hz),6.149(d ,1H,J=7Hz),3.305(AB,2H,JAB=17Hz),3.158(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.115( s,3H),1.988-1.854(m,2H),1.439-1.356(m,1H),1.177-1.087(m,1H),0.94 3-0.852(m,1H),0.792-0.767(m,6H)。 実施例 119 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−メトキシフェニル)メチル〕− 6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.02ミリモル)、Et3N(0.1 5ml、1.1ミリモル)、塩化2−メトキシベンゾイル(0.17g、1.02ミリモル)、CH2C l2(4.0ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミ リモル)、Et3N(0.35mIl、2.5ミリモル)、氷酢酸(5.0ml)、シアノ硼水素化ナ トリウム(0.47g、7.5ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして 製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィ一処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2 Cl2中1%MeOH)することによって精製を達成して固体(0.227g、融点62〜64℃ )を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.823(bs,1H),7.436-7.362(m,5H) , 7.265(t,2H.7.176-7.098(m,3H),7.022(td,1H,J=1Hz,J=8Hz),6.825(d,1H ,J=7.5Hz),6.400(td,1H,J=1Hz,J=7.5Hz),5.952(dd,1H,J=1Hz,J=7Hz), 3.716(s,3H),3.391-3.169(m,4H),2.650-2.582(m,1H),2.354-2.182(m,3H) 。 実施例 120 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(ナフタレン−1−イル)メチル〕−6 ,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.13ミリモル)、Et3N(0.160ml、1.15ミリモル)、塩化 1−ナフトイル(1.13ミリモル)、CH2Cl2(6.0ml)、アセトニトリル(4.0ml) 、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N(0.35ml、2.5ミリモ ル)、氷酢酸(6.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.50g、7.9ミリモル)を使 用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラムク ロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5%MeOH)することによ って精製を達成して、固体(0.120g、融点203〜205℃(分解))を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 11.223(bs,1H),8.057(d,1H,J=7Hz),7.855-7.821(m ,1H),7.603(d,1H,J=8Hz),7.514-7.302(m,12H),6.866(dd,1H,J=6.5Hz, J=8Hz),5.975(d,1H,J=7Hz),3.874(s,2H),3.621(s,2H)。 実施例 121 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)メチル 〕−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/− ) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml、1 .2ミリモル)、塩化2−イソプロピルベンゾイル(1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0 ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル) 、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(5.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム (0.50g、8.1ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した 。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2)すること によって精製を達成して、固体(0.1189g、融点124〜126℃)を得た。1H NMR(40 0 MHz,DMSO-d6)δ 10.855(bs,1H),7.395-7.306(m,5H),7.115(dd,1H,J=1H z,J=7.5Hz),6.991(t,1H,J=7Hz),6.622(td,1H,J=1Hz,J=7Hz),6.123(d, 1H,J=7Hz),3.422(s,2H),3.210-3.102(m,3H),1.975-1.871(m,2H),1.437- 1.371(m,1H),1.142-1.084(m,7H),0.938-0.807(m,1H),0.791-0.766(m,6H) 。 実施例 122 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピルフェニル)メチル 〕−6−フェニル−6−(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(+/ −) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.300g、 1.02ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.2ミリモル)、塩化2−イソプロピルベンゾイ ル(1.02ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシア ノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸( 4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.45g、7.1ミリモル)を使用して、一般的 方法8に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィ ー処理(SiO2、100%CH2Cl2)することによって精製を達成して固体(0.130g、融 点73〜74℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.424-7.328(m,6H),7.259 -7.222(m,2H),7.197-7.082(m3H),6.996(t,1H,J=7Hz),6.638(td,1H,J=1. 5Hz,J=8Hz),6.195(d,1H,J=7Hz),3.440(s,2H),3.268-3.133(m,2H),2.63 0-2.528(m,1H),2.332-2.147(m,3H),2.332-2.147(m,7H)。 実施例 123 3−〔(2−クロロフェニル)メチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6− (3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)− 6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml、1 .2ミリモル)、塩化2−クロロベンゾイル(0.15ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0 ml)、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル) 、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム (0.720g、11.5ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造し た。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2)すること によって精製を達成して、固体 (0.165g、融点51〜53℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.062(bs,1H ),7.425-7.275(m,6H),7.072(td,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),6.774(td,1H,J= 1.2Hz,J=7.5Hz),6.059(dd,1H,J=1.2Hz,J=7.5Hz),3.428(AB,2H,JAB=16.5 Hz),3.191(AB,2H,JAB=17Hz),1.964-1.884(m,2H),1.450-1.384(m,1H),1. 163-1.118(m,1H),0.951(m,1H),0.802-0.776(m,6H)。 実施例 124 3−〔(2−クロロフェニル)メチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6− ジフェニル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.13ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.2ミリモル)、塩化2 −クロロベンゾイル(0.14ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセトニトリ ル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N(0.35ml 、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.50g、7.9ミ リモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留物 をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中0.5%MeOH)する ことによって精製を達成して、固体(0.130g、融点185〜187℃)を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 11.351(bs,1H),7.464-7.282(m,11H),7.054(t,1H, J=7Hz),6.679(td,1H,J=1Hz,J=7.5Hz),5.797(d,1H,J=7Hz),3.586(s,2H) ,3.472(s,2H)。 実施例 125 6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル− 3−フェニルメチル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、6−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(0.300g、1.10ミリモル)、Et3N(0.17 ml、1.2ミリモル)、塩化ベンゾイル(0.13ml、1.10ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml) 、アセトニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、 Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0 .50g、7.9ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。 最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100%CH2Cl2)することによ って精製を達成して固体(0.188g、融点53〜55℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO -d6)δ 10.849(bs,1H),7.371-7.284(m,5H),7.040-7.004(m,3H),6.747-6.7 24(m,2H),3.395(s,2H),3.117(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.059-1.950(m,2H), 1.652-1.578(m,2H),1.561-1.289(m,5H),1.021-0.844(m,2H)。 実施例 126 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−フェニル メチル−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−n−ペンチル−6−フ ェニル−2H−ピラン−2−オン(0.300g,1.15ミリモル)、Et3N(0.17ml,1.2ミ リモル)、塩化ベンゾイル(0.13ml、1.15ミリモル)、CH2Cl2(4.0ml)、アセ トニトリル(4.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル)、Et3N(0 .35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(4.0ml)、シアノ硼水素化ナトリウム(0.50g、7.9 ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造した。最終残留 物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、100% CH2Cl2)することによって精製を達成して、油(0.215g)を得た。1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6)δ 10.850(bs,1H),7.367-7.287(m,5H),7.018-7.002(m,3H),6.7 24-6.700(m,2H),3.380(AB,2H,JAB=14Hz),3.096(AB,2H,JAB=17Hz),1.950 -1.820(m,2H),1.230-1.100(m,5H),1.080-0.920(m,1H),0.775(t,3H,J=7H z)。 実施例 127 3−〔(3−クロロメチルフェニル)メチル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ −6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラ ン−2−オン(0.300g、1.13ミリモル)、Et3N(0.17ml、1.2ミリモル)、3−( クロロメチル)ベンゾイルクロライド(0.13ml、1.13ミリモル)、CH2Cl2(5.0ml )、アセトニトリル(5.0ml)、アセトンシアノヒドリン(0.05ml、0.5ミリモル) 、Et3N(0.35ml、2.5ミリモル)、氷酢酸(6.0ml)、シアノ硼素水素化ナトリウ ム(0.50g、7.9ミリモル)を使用して、一般的方法8に記載したようにして製造し た。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理(SiO2、4/1のヘキサン/酢 酸エチル〜3/2のヘキサン/酢酸エチル)することによって精製を達成して固 体(0.118g、融点135〜137℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.211(s,1 H),7.418-7.280(m,10H),7.088(d,1H,7.5Hz),6.975(t,1HJ=7.5Hz),6.689 (s,1H),6.513(d,1H,J=7.5Hz),4.498(s,2H),3.540(s,2H),3.447(s,2H) 。 実施例 128 5,6−ジヒドロ−3−(ベンゾイルカルボニル)−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニ ル−2H−ピラン−2−オン 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン( 0.500g、1.88ミリモル)および乾燥ジクロロメタン(10.0ml)を、反応容器に加え 次いで塩化ベンゾイル(0.22ml、1.88ミリモル)およびEt3N(0.28ml、2.0ミリモル )を加えることによって所望の化合物を製造した。混合物を、15分撹拌しそして それからジエチルエーテルでうすめた。混合物を、それから飽和NaHCO3(2×)で 洗浄しそして有機層をMgSO4で乾燥した。それから、溶剤を真空中で除去し、残 留物をCH3CNに再溶解しそしてそれから、Et3N(0.56ml、4.0ミリモル)およびアセ トンシアノヒドリンで処理した。混合物を18時間撹拌し、それからジエチルエー テルでうすめた。それから、混合物を1.0N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そ して溶剤を真空中で除去した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィー処理( SiO2、3/2のヘキサン/酢酸エチル)することによって精製を達成して固体( 0.357g、融点66〜68℃)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.495-7.208(m,15 H),3.558(s,2H)。 実施例 129 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3−フェニルメチルチオ− 2H−ピラン−2−オン 一般的方法4に記載したようにして標記化合物を製造して油を得た。1H NMR(4 00 MHz,CDCl3)δ 7.3-7.14(m,5H),3.8(s,2H),2.54(s,2H),1.5-1.35(m,4 H),1.26-1.11(m,12H),0.87-0.80(t,6H)。 実施例 130 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピル− 5−メチルフェニル)チオ〕−2(1H)−ピリジノン(±) 標記化合物は、無水のエタノール5ml中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ− 6−フェニル−2(1H)−ピリジノン95.6mg、トルエン−4−チオスルホン酸S− (2−イソプロピル−5−メチルフェニルエステル〔RanasingheおよびFuchs,S ynthetic Communications18:227(1988)によって製造した〕180mgおよびトリエ チルアミン0.08mlを使用して、一般的方法IIIに記載したようにして製造した。 溶液を、室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2/イソプロパノール(99/1 〜95/5)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点1 84〜186℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.28(d,3H),1.29(d,3H),2.23(s,3H) ,2.98(d,2H),3.52(qn,1H),4.85(t,1H),5.63(s,1H),6.78(s,1H),6.96 (m,1H),7.14(d,1H),7.35-7.44(m,5H),7.55(s,1H)。 実施例 131 4−ヒドロキシ−3−〔(1−イソプロピル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ− 1H−イミダゾール−2−イル)チオ〕−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピ ラン−2−オン 4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン( 0.250g、0.85ミリモル)および乾燥t−ブタノール(4.5ml)を反応容器に加え 、次いでn−ブロモサクシンイミド(0.151g、0.850ミリモル)を加えることに よって所望の化合物を製造した。混合物を暗所で1時間撹拌しそしてそれから、 溶剤を真空中で除去した。それから、残留物をCH2Cl2に溶解しそして混合物をH2 Oで洗浄した。それから、有機層をNa2SO4で乾燥しそして溶剤を真空中で除去し た。それから、得られた残留物をCH2Cl2(6.0ml)に再溶解しそしてA.F.McKay 等、J.Am.Chem.Soc.1956,78, 1618によって記載されている方法によって製造した1−イソプロピルイミダゾリ ジン−2−チオン(0.184g、1.28ミリモル)次いでピペリジン(0.084ml、0.85ミリ モル)で処理した。混合物を、暗所で14時間撹拌し、それから追加的なCH2Cl2で うすめそして混合物をH2Oで洗浄した。それから、有機層をNa2SO4で乾燥しそし て溶剤を真空中で除去した。それから、得られた固体を、カラムクロマトグラフ ィー処理(SiO2、1/1のCH2Cl2/酢酸エチル〜14/4/1のCH2Cl2/酢酸エチ ル/メタノール)して固体を得そしてこの固体を、CH2Cl2に再溶解し、繊維ガラ スフィルターを通して濾過しそして溶剤を真空中で除去して標記化合物〔0.234g 、融点160〜162℃(分解)〕を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.732(s,1H) ,7.420-7.336(m,4H),7.277-7.212(m,3H),7.137(t,1H,J=7Hz),7.080-7.0 60(m,2H),3.970-3.904(m,1H),3.842(t,2H,J=10Hz),3.602-3.517(m,2H) ,2.925(AB,2H,JAB=16Hz),2.617-2.540(m,1H),2.315-2.240(m,1H),2.160 -2.025(m,2H),1.206-1.180(m,6H)。 実施例 132 4−ヒドロキシ−3−〔(1−イソプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ ン−2−イル)チオ〕−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン 標記化合物は、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2− フェニルエチル)−2H−ピラン−2−オン(0.250g、0.850ミリモル)、t−ブ タノール(3.5ml)、n−ブロモサクシンイミド(0.151g、0.85ミリモル)、CH2 Cl2(6.0ml)、1−イソプロピルテトラヒドロピリミジン−2−チオン(A.F.M cKay等、J. Am.Chem.Soc.78:1618(1956)によって記載されている方法によって製造した )(0.270g、1.70ミリモル)、ピペリジン(0.084ml、0.85ミリモル)を使用し て、実施例41に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラ フィー処理(SiO2、1/1のCH2Cl2/酢酸エチル〜2/14/1の酢酸エチル/CH2 Cl2/メタノール)することによって精製を達成して固体を得た。この固体を、 CH2Cl2に再溶解し、繊維ガラスフィルターを通して濾過しそして溶剤を真空中で 除去して標記化合物(0.356g、融点103〜105℃)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.440-7.371(m,4H),7.296(t,1H,J=7Hz),7.233(t,2H,J=7Hz),7.139 (t,1H,J=7Hz),7.077(d,2H,J=7Hz),6.515(bs,1H),4.365-4.300(m,1H), 3.335-3.308(m,2H),3.024-2.924(m,4H),2.624-2.548(m,1H),2.341-2.265( m,1H),2.156-2.061(m,2H),1.763-1.737(m,2H),1.201-1.180(m,6H)。 実施例 133 6−(2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−エチル)−5,6−ジヒドロ−4 −ヒドロキシ−6−フェニル−3−〔(2−イソプロピル−5−メチルーフェニ ル)チオ〕−2H−ピラン−2−オン(+/−) 標記化合物は、無水のエタノール中の6−(2−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール− 5−イル−エチル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラ ン−2−オン400mg、トルエン−4−チオスルホン酸S−(2−イソプロピル− 5−メチルフェニル)エステル415mgおよびトリエチルアミンを使用して、一般 的方法iiiに記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤 としてヘキサン/イソプロパノール(90/10〜50/50)を使用してフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(融点83〜85℃)を得た。1H NMR (CDCl3)d 1.21(d,3H),1.25(d,3H),1.93(s,3H),2.20-2.40(m,3H),2.60-2 .75(m,1H),3.30(dd,2H),3.42(q,1H),5.89(s,2H),6.11(s,1H),6.52(d ,1H),6.56(s,1H),6.69(d,1H),6.87(d,1H),7.07(d,1H),7.30-7.50(m, 5H),7.64(br.s,1H)。 4.3 HIVプロテアーゼ阻害の測定 4.3.1 出発材料 DTT緩衝液:0.1%ポリエチレングリコール(MW 8000)、80mMのNaOAc、160mM のNaCl、1.0mMのEDTA中で、1.0mMのジチオスレイトール(DTT)を新らしく毎日 製造しそしてHClでpH4.7にした。 HIV−1プロテアーゼ:この酵素は、Bachem Biosience Inc.から得た。未希 釈の酵素を−80℃から解凍しそしてDTT緩衝液で50倍希釈する。溶液は常に氷水 上で0℃に保持しそして解凍後20分以内に実験において使用する。 酵素基質:Bachem Biosience Inc.からの基質IIIは、ウンデカペプチドH-His -Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-ニトロフェニルアラニン-Glu-Ala-ノルロイシン-Ser-N H2(純度>97%)である。DTT緩衝液中の200μMの原溶液を製造しそして氷上で貯 蔵する。基質溶液を毎日新らしく製造する。 試験化合物:ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mMの阻害剤(I)を、DTT緩衝 液で200μMにうすめる。200μMの原溶液から、DTT緩衝液中の2%DMSOで10μMの 原溶液を製造する。2種の阻害剤溶液を使用して、それぞれの反応ウエル中にお いて、DTT緩衝液中の2%DMSOで最終〔I〕=100、50、20、10、5、2、1、0. 5および0μM を製造する(50μlの全阻害剤容量)。 4.3.2 検査 それぞれの反応ウエルに基質20μl(40μMの最終濃度)、阻害剤50μl(最終 希釈が試験濃度を与えるような濃度における)およびDTT緩衝液20μlを加える。 反応プレート(ウエル96)を、37℃で少なくとも5分インキュベートする。 反応プレートを振盪しながら、希釈したプロテアーゼ10μlを反応ウエルに加 える。10秒間振盪したら直ちに、プレートを、37℃の加熱ブロックに戻す(最終 反応容量100μl)。 反応混合物を、37℃で5分インキュベートする。反応プレートを振盪器上にお きそして10%トリフルオロ酢酸(TFA)20μlを加えそして10秒振盪することによ って反応を中止する。それから、3種の成分の相対的ピーク面積を測定するため に220nmにおける吸光度を測定しながら、開裂しない基質および2種の開裂した 生成物を逆相HPLCで分離することによって、蛋白分解の量を測定する。相対的ピ ーク面積を使用して、阻害剤濃度の関数として生成物への変換%を計算する。デ ータは、抑制%(阻害剤の存在および不存在下における変換%の比×100)対阻 害剤濃度としてプロットしそして式 Y=100/1+(X/IC50)A (式中、IC50は、50%阻害における阻害剤の濃度でありそしてAは阻害曲線のス ロープである)にあてはめる。 結果は、表Iに示される通りである。 抗HIV−1活性 Pauwels等(J.Virol.Methods,16,171-185,1987)およびMann等(AIDS Rese arch and Human Retroviruses 253-255,1989)の一般的方法を使用して、急性H IV−1感染の抗ウイルス検査を、H9細胞系において遂行した。培養は、0.01の 有効な感染多重度に対するHIV−1iiibの105感染性使用量を含有するRPM1 1640 培地/10%ウシ胎仔血清1ml中で感染したバッチである。ウイルス吸収の2時間 後に、細胞を一度洗浄しそして1ウエル当り104細胞の密度で96−ウエルミクロ タイタープレート中に入れる。試験化合物は、200μlの最終容量中の薬剤の所望 の濃度および0.1%DMSOを与えるように加える。感染しない平行培養を、感染後 7日にXTT細胞毒性検査に対して維持する。培養は、感染後4日および7日目に 逆転写酵素によるウイルス複製について試験した。 プロテアーゼ阻害剤と他のAIDS治療剤、例えば限定するものではないが、HIV 逆転写酵素阻害剤AZTまたはddCとの組み合わせは、相乗的な結果を与えることが できる。J.C.Craig等、Anticiral Chem.Chemother.,4/3:161-166(1993);E. V.Connell等、Antimicrob.Agents Chemother.,38:348-352(1994);D.M.La mbert等、Antiviral Res.,21:327-342(1993):A.M.Caliendo等、Clin.Inf ect.Dis.,18/4:516-524(1994)。 本発明の化合物は、Heifetz等〔Antimicr.Agents & Chemoth. 6:124(1974)〕により記載されているようなミクロタイトレーション希釈法によ り試験した場合、抗菌活性を示す。上記文献の記載は、参照として本明細書中に 加入する。 上述した方法の使用によって、本発明の代表的な化合物対近年普通の治療に対 して非常に耐性となる臨床的に適切なグラム陽性病原体について、次の最小阻止 濃度値(μg/mlのMIC)が得られた。 当該技術に精通せし者に明らかであるように、本明細書中に具体的に開示され ていない他の化合物も治療に対して企図される。このような化合物は、本発明の 範囲および精神内にあるとみなされる。それ故に、本発明は、本明細書中に開示 された具体的な実施化の説明によって限定されるものでなくそして以下の請求の 範囲によってのみ限定されるものである。Detailed Description of the Invention           As a protease inhibitor and antiviral agent           5,6-dihydropyrone derivative 1. Field of the invention   The present invention includes aspartyl proteases, particularly human immunodeficiency virus (HIV). , Which is an inhibitor of aspartyl protease found in retroviruses containing It relates to a 6-dihydropyrone derivative. This 5,6-dihydropyrone is Caused by HIV or other retroviruses that utilize the spartyl protease Has utility as an antiviral agent to treat infections and includes AIDS It is expected to be useful in treating diseases caused by retroviruses. 2. BACKGROUND OF THE INVENTION   Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is used to explain the clinical manifestations of immunodeficiency. It was coined in 1982. The etiological agent of AIDS is a retinoid from the Lentivirus subfamily. Associated with rovirus, human immunodeficiency virus (HIV). HIV-1 and And at least two infectious strains of HIV of HIV-2 have been identified. In this specification In fact, HIV describes all strains and mutants of the human immunodeficiency virus. It is used as a general term. A detailed study of HIV is the virus aspartyl Providing many research approaches to the development of antiviral drugs, including the inhibition of proteases D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology 261-313 (1990)].   Aspartyl proteases include feline immunodeficiency virus (FIV), bone marrow Blastosis-associated virus (MAV), HIV and Rous sarcoma virus (RSV) [H. Toh et al., Nat ure, 315: 691 (1985); Kay, B.M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1:10 48 (1990); C.I. Cameron, J. Biological Chem., 168: 11711-720 (1993)] It is found in many retroviruses, including. Known retroviral protease Compounds that inhibit HIV protease are similar to other compounds because of the structural similarity between Inhibits retroviral protease.   HIV aspartyl protease is a precursor of viruses such as pol and gag. Involved in post-translational processing of serpoliprotein [M. Graves, Structure  and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)]. Polyprotein The proteolytic activity required for processing can be provided by host cell enzymes. Cleavage of these polyproteins is essential for viral maturation. It is something that cannot be done. An important finding is that this protease is missing or Viruses Containing Mutants That Are Defective Proteases Lack Infectivity That is [C. Ping et al. Virol, 63: 2550-556 (1989) and N.M. Kohl et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 4686-90 (1987)]. That is, selective HIV pro Thease inhibitors inhibit viral spread and spread in cultures of acutely infected cells. Proven to inhibit the development of cytopathic effects [J.C. Craig, Antiviral R esearch, 16: 295-305 (1991)]. Therefore, inhibition of HIV protease is It is believed to be a viable way to cure Ils.   HIV protease inhibitors have been extensively researched [eg A. Thomasselli. Chimica Oggi, 6-27 (1991) and T. et al. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)]. However, many of these inhibitors Are peptides and, as a result, are exhibited by most peptide drugs Known pharmacological defects (bile excretion, low bioavailability and stable physiological environment) It is not suitable as a drug because of Therefore, HIV protease Peptide inhibitors are of great importance as they are useful therapeutic agents.   Hei 3-227923 claims coumarin with anti-HIV activity. However , Only 4-hydroxycoumarin is specifically described without explanation of the mechanism of action. Nothing more than   World patent 89/07939 is HIV reverse transcriptase inhibitor with potent antiviral activity Eight coumarin derivatives are claimed as agents. These derivatives are Rocmarin, 7-acetoxycoumarin and compounds having the structures shown below.   R. Inhibits cell-free and cell-mediated HIV infection by Nagorny et al. Of warfarin (3- (α-acetate Tonylbenzyl) -4-hydroxycoumarin) reported in AIDS 7: 129-130 (1993). Have been. However, warfarin is the only pyrone analog studied. Yes and its mechanism of action in HIV inhibition is not described.   A selected flavone structurally distinct from the 5,6-dihydropyrone of the present invention is Fai rli et al. [Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637 (1992)], HIV- It has been reported to be an inhibitor of 1 protease. These compounds are As shown in.   U.S. Pat.No. 3,206,476 discloses that as an antihypertensive agent some pyrones, especially 3- Substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrone is described. However The range of substitution at the 3-position of these heterocycles is halogen and amino groups. And alkanoylamino derivatives.   U.S. Pat.No. 3,818,046 describes several pyrolysis and antibacterial agents. Derivatives, especially 4-hydroxypyrone having a sulfur-containing carbon chain in the 3-position doing. These pyrones have been replaced as follows.   R = Me; M = H or alkali metal; R '= H, alkyl, phenyl, halo Phenyl, nitrophenyl, lower alkylphenyl, benzyl, phenethyl, naphth Tylmethyl, halobenzyl, lower alkylbenzyl, nitrobenzyl, propal Gil, allyl, cyclohexyl, lower alkyl, lower thioalkyl or adama Ntyl; n = 0-2.   U.S. Pat.No. 3,931,235 describes a method of making the above mentioned pyrones. You.   EP 278742 describes some cyclic 2-benzoyl-1,3-diones with herbicidal activity. Is described. These compounds all have 3-benzoyl substituents . The structures of these compounds in the keto tautomeric form are as shown below. 3. SUMMARY OF THE INVENTION   The present invention is directed to novel 5,6-, selected largely from a wide range of modified molecular structures. Dihydropyrone derivatives and related compounds enhance HIV aspartyl protease Based on the special findings of the present inventors that they inhibit force and block infection by HIV Things. The present invention also relates to anti-HIV, especially including 5,6-dihydropyrone derivatives. Unique structure of compound Of the action of antiviral drugs, as evidenced by studies on the structure-activity relationship. This is based on the understanding of the inventors regarding the mechanism.   The invented 5,6-dihydropyrone is specifically replicated and infected by viruses. Is caused by a retrovirus that depends on aspartyl protease activity. It is very useful in the treatment of infections. One such retrovirus is HIV is there. Because of this, the antiviral 5,6-dihydropyrone is also associated with viral disease. It is expected to be very useful in the treatment of drug-related diseases and syndromes. One such syndrome is AIDS.   Novel assembly of 5,6-dihydropyrone nuclei or appropriately functionalized 5,6-dihydroxy Effective combinations of biologically active 5,6-dihydropyrone including variants of dropyrone Success is disclosed.   In addition, the specific 5,6-, whose structure contains the desired functional groups in the appropriate geometry. A number of examples are given illustrating the preparation of dihydropyrone.   HIV aspartyl protein based on study of hydrolysis of undecapeptide enzyme substrate Testing of specific 5,6-dihydropyrone as an inhibitor of ase and HIV-1iiib Inhibitors of viral development and infectivity based on studies of infection of H9 cell line by strains Also disclosed are tests of 5,6-dihydropyrone as.   Significant enzyme inhibition at nanomolar level with corresponding anti-HIV activity was observed.   The present invention provides one or two of the invented 5,6-dihydropyrone and related compounds. Pharmaceutically Useful Antiviral Composition Containing More Than One and a Pharmaceutically Acceptable Carrier Contemplate the manufacture of goods. The present invention also provides Used alone to treat infections and diseases caused by retroviruses, including AIDS The use of these compositions with or in combination with other antiviral therapeutic agents Intent.   The present invention also relates to one of the invented 5,6-dihydropyrone and related compounds. Or two or more and a pharmaceutically useful antibacterial composition containing a pharmaceutically acceptable carrier It relates to the manufacture of goods.   The present invention uses the formula 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   In the above equation,   X is ORFive, NHRFive, CH2ORFive, CO2R6Or SRFive(Where RFiveIs R6Or COR6(In the formula , R6Are independently H, a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, 3 Branched or cyclic alkyl groups containing ~ 7 carbon atoms, 5-9 carbons Is an alkylcycloalkyl group of atoms, benzyl, phenyl or heterocycle) Yes];   Z is O or S;   Y is O, S, C (R6)2, NF or NR6Is;   R1And R1'Independently [CH2]n1-(W1]n2-[Ar]n2-(CH2]n3- 〔W2]n4-R7Is;   R2Independently, W1Is a hetero atom, n1 is an integer of 1 to 4. R1Is selected from the group of structures selected;   RThreeIndependently, W1Is a heteroatom, n1 is an integer of 1 to 4. R, provided that1Is selected from the group of structures selected Yes;   R2And RThreeAre together unsubstituted or substituted 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring (substituents are R7One of the groups Is 2 or more).   RFourIs [CH2]n1-(WThree]n2-(CH2]n3-(WFour]n4-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2]n Four -R7Is;   n1, n2, n3, n4 and n5 are each independently 0-4, 0-1 and An integer of 0-4, 0-1 and 0-2;   W1, W2And WFourIndependently, O, OCONR7, S (O)n5, CO, C (= NR7) NR7, CR7= CR7 , C≡C, NR7, CS, C = N-R7, C = NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C = C (R7)2, CR7N (R7)2, C R7OR7, C (R7)2, NCO2R7, NR7CO2, CO2, NCON (R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO or Or CONR7Is;   WThreeIndependently, RFourW when n1 in is 0ThreeIs -CO, -CR7= CR7, -C ≡C, -CS, -C = N-R7, -C = NOR, -CR7N (R7)2, -C = C (R7)2, -CR7OR7, -C (R7)2, -CO2 And -CONR7(The hyphen on the left indicates the point of attachment to the hydropyrone ring) W, with the proviso that it is selected from the group of1Is selected Selected from the group of structures   R7Are independently H, Ar, straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms Alkyl or alkenyl radicals or two R7The groups are 3 to 7 together May form a ring of atoms or their substituted derivatives (substituent is , CO2R6, COR6, CON (R6)2, NR6CON (R6)2, NR6COR6, OR6, S (O)n5R6, N (R6)2, Cl , Br, F, CFThree, Ar, OAr or S (O)n5One or more of Ar));   Ar is independently phenyl, naphthyl, 5- or 5-containing 1 to 4 heteroatoms. Or 6-membered heterocycle, cycloalkyl containing 3 to 6 atoms, 8 to 10 atoms Fused ring systems containing a child, or substituted derivatives thereof (substitutions include F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R6, (CH2)n6C (Me) = CH2, (CH2)n6N (R6)2, (CH2)n6NR6CON (R6 )2, (CH2)n6NR6COR6, (CH2)n6OR6, (CH2)n6OCOR6, (CH2)n6OCON (R6)2, (CH2)n6 CO2R6, (CH2)n6CON (R6)2, (CH2)n6COR6, CFThree, (CH2)n6S (O)n5R6, OCH2O or O ( CH2)2Is O); and   n6 is independently an integer of 0 to 3.   More preferred compounds of the invention are   X is ORFive(Where RFiveIs H or COR6(Where R6Is as described above) ]];   Z is O;   Y is O, S or CH2Is;   R1And R1′ Are independently H, F, (CH2)n1CO2R6, (CH2)n1OR6Or (CH2)n 1 CON (R6)2Is;   R2But W1Is a heteroatom, it is necessary that n1 is an integer of 1 to 4. As [CH2]n1-(W1]n2-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2]n4-R7Is;   RThreeBut independently, R2Is selected from the group of structures selected;   R2And RThreeBut in some cases R7Is a group selected from the group of structures selected Optionally substituted 5-, 6- or 7-membered ring May be part of;   RFourHowever, [CH2]n1-(WThree]n2-(CH2]n3-(WFour]n4-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2]n Four -R7Is;   n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;   W1And WFourIndependently O, S (O)n5, CO, CR7= CR7, NR7, CR7OR7, C (R7)2, NR7C O2, CO2, NR7CONR7, CONR7Or NR7Is CO;   W2As described above;   WThreeBut CR7OR7, C (R7)2Or CONR7Is;   R7As described above;   Ar is as described above; and   n6 is a compound of formula 1 as described above.   An even more preferred compound of the present invention is   X is OH;   Z is O;   Y is O or CH2Is;   R1And R1′ Is H;   R2But W1Is a heteroatom, it is necessary that n1 is an integer of 1 to 4. As [CH2]n1-(W1]n2-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2]n4-R7Is;   RThreeHowever, [CH2]n1-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2]n4-R7Is;   R2And RThreeBut in some cases R7Depending on the group selected from the group selected Optionally part of a 5-, 6- or 7-membered ring which may be substituted;   RFourHowever, [CH2]n2-(WThree]n2-(CH2]n3-(WFour]n4-[Ar]n2-(CH2]n3〔W2]n4 -R7Is;   n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;   W1But O, S (O)n5, NR7, CONR7Or C (R7)2Is;   W2As described above;   WThreeBut C (R7)2Is;   WFourBut independently CR7= CR7, NR7CONR7, C (R7)2, NR7CO, CO or CO2Is;   R6As described above;   R7As described above;   Ar is as described above; and   n6 is a compound of formula 1 as described above.   An even more preferred compound is   X is OH;   Z is O;   Y is O;   R1And R1′ Is H;   R2But CH2-Ar- (CH2)n3-(W2]n4-R7, CH2-CH2-Ar- (CH2)n3-(W2]n4-R7, CH2O Ar- (CH2)n3-(W2]n4-R7, Cyclopentylmethyl,-(CH2)FourC (= O) -N (R7)2, Shiku Rohexylmethyl, 2- (2- or 3-tetrahydrofuranyl) ethyl, 2- (2- or 3-furanyl) ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl , Isopentyl, 2- (cyclopropyl) ethyl, (CH2)2C (CHThree) = CH2, Ar- (CH2)n3 -(W2]n4-R7, Phenyl or 2-, 3- or 4-pyridyl;   RThreeBut Ar- (CH2)n3-(W2]n4-R7, Phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl , 2- or 3-furanyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, isobutyl, pentyl, CH2-CH2-Ar or Iso Pentyl;   R2And RThreeIs an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-membered ring structure (Replacement is independent of the above R7Is one or more than those shown for May be part of;   RFourAre as described above for the even more preferred compounds of formula 1;   n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;   W2, WThreeAnd WFourIs described above for the even more preferred compounds of the invention described above. As I did;   R6As described above;   R7But, As described above;   Ar As described above; And   n6 is A compound of formula 1 as described above.   Some of the most preferred compounds of the present invention are as follows.   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio-2H] -pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(3-phenylpro Pill) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl Lu-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl Lu-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   5- (3-chlorophenyl) -2-[(2-phenylethyl) thio] -1, 3- Cyclohexanedione;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-[( Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -3- [ (Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -3-[(ph Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1, 1-dimethylethyl) pheny ]]-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one:   6- (4-chlorophenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(f Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- (3-chlorophenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(f Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-Dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -6- [4- (phenyl Lumethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(2-phenylene Tyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-6- (4-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl ) Thio] -2H-pyran-2-one;   6- [1, 1'-biphenyl] -4-yl-5, 6-dihydro-3-[(2-phenyl Ruethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-6- [4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(2 -Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- (3-chlorophenyl) -5, 6-dihydro-3-[(2-phenylethyl ) Thio] -2H-pyran-2-one;   6-[([[1, 1'-biphenyl] -4-yloxy) methyl] -5, 6-dihydro -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- [1, 1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5, 6-dihydro-4-hi Droxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   4- [2, 3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-[(phenylmethy Ru) thio] -2H-pyran-2-yl] benzonitrile;   6- (4-trifluoromethylphenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- (3, 5-dichlorophenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[( Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- (pentafluorophenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3- [ (Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl)- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- (2-chlorophenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(f Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6-butyl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   6- [1, 1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5, 6-dihydro-4-hi Droxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(ph Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(2 -Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6, 6-diphenyl-3-[(phenylmethyl ) Thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6, 6-diphenyl-3-[(2 -Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl ) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl ) -3-[(2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- [2- (4-morpholinyl) ethyl] Toxy] phenyl] -6- (2-phenylethyl) -3-[(2-phenylethyl) Lu) thio] -2H-pyran-2-one;   1- [4- [3, 6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-[(2-phenyl Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] phenyl] -5-phenyl-1H -Pyrrole-2-propanoic acid;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[[2- (1-Methylethyl) phenyl] thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl ) -3-[[3- (Phenylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2- on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3- [5-methyl-2- (1-methylethyl) ) Phenoxy] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran- 2-on;   N- (1, 1-dimethylethyl) -1-[[3, 6-dihydro-4-hydroxy-6 -Oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran- 2-yl] methyl] -cyclohexanecapa Ruboxamide;   6-butyl-3-[(1-ethyl-1H-indol-3-yl) thio] -5, 6 -Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -3- [ (Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -3- [ (2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   [4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmeth Tyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid;   [4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenyl Ruethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid;   [4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmeth Tyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid ethyl ester;   [4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenyl Ruethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid ethyl ester;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl [Ethyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl Enyl] -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [ 4- [2- (4-thiomorpholinyl) ethoxy] phenyl] -2H-pyran-2- On-S, S-dioxide;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -6 -[4- [2- (4-thiomorpholinyl) ethoxy] phenyl] -2H-pyran- 2-on-S, S-dioxide;   4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmethyl Ru) thio] -2H-pyran-6-yl] benzoic acid;   4- [5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenyl Methyl) thio] -2H-pyran-6-yl] benzoic acid;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (hydroxymethyl) phenyl ] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (hydroxymethyl) phenyl ] -3-[(2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- [5-me Cyl-1- (phenylmethyl) hexyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-o N;   3- [1- (cyclohexylthio) -5-methylhexyl] -5, 6-dihydro -4-Hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2 -On;   3- [2-cyclohexyl-1-[(3-methylbutyl) amino] ethyl]- Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2 H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(4- Methylpentyl) (phenylmethyl) amino] -6-phenyl-2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -6-[(tetrahydro-3-furanyl) methyl] -2H-pyran-2-o N;   2, 3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenyl Lumethyl) thio] -2H-pyran-3-acetamide;   2, 3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenyl Lumethyl) thio] -2H-pyran-3-butanamide;   5- (4-hydroxybutyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phen Nyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2 (1H) -pyridinone;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-3-[(2- Phenylethyl) thio] -2 (1H) -pyridinone;   2- (1-methylethyl) -2-[[3, 6-dihydro-4-hydroxy-6- Oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2 -Yl] methyl] hydrazinecarboxylate phenylmethyl;   N- [1-[[3, 6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl -5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] methyl] cycl Lopentyl] urea;   N- [1-[[3, 6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2 -Phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] me Tyl] cyclopentyl] -N '-(phenylmethyl) urea;   [1-[[3, 6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 -[(2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] methyl] cyclope Phenyl] carbamate phenylmethyl;   6-[(2, 3-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) methyl] -5, 6-dihydro- 4-Hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pi Run-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-Phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one ;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -6-phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-morpholinyl) propyl ] -6-Phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-morpholinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-thiomorpholinyl) ethyl ]]-6-Phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one ;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-thiomorpholin Nyl) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyra N-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-thiomorpholinyl) butyl ]]-6-Phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one ;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (1-piperazinyl) propyl ] -6-Phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1-piperazinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-methyl-1-piperazini Ru) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-methyl-1-piperazini Ru) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-methyl-1-piperazini ) Butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio O] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-morpholinyl) propyl ] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-morpholinyl) butyl] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-thiomorpholinyl) ethyl ] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-thiomorpholinyl) pro Pill] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyra N-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-thiomorpholinyl) butyl ] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (1-piperazinyl) propyl ] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1-piperazinyl) butyl] -6-Phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-methyl-1-piperazini Lu) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H -Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-methyl-1-piperazini Ru) propyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio]- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-methyl-1-piperazini ) Butyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H -Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (3-Morpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (4-Morpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H -Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (5-Morpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (3-Thiomorpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl Ru-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-ylpropylphenyl) thio ] -6- (4-Thiomorpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphene Nyl) thio] -6- (5-thiomorpholin-4-yl-5-oxopentyl)- 6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (3-Piperazin-1-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (4-Piperazin-1-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H -Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- (5-Piperazin-1-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-ylpropylphenyl) thio ] -6- [3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl]- 6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutyl] -6 -Phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6- [5- (4-Methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentyl]- 6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 4-morpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-fu Phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 5-morpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 3-Thiomorpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pi Run-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 4-thiomorpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyra N-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 5-thiomorpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pi Run-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 3-Piperazin-1-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 4-Piperazin-1-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- ( 5-Piperazin-1-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [ 3- (4-Methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] -6-phenyl Ru-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [ 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutyl] -6-phenyl -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [ 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentyl] -6-phenyl Ru-2H-pyran-2-one;   2-t-butyl-3-[[5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6 -Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-3-yl] thio] benzo Methyl fragrance;   5- [3, 6-dihydro-4-hydroxy-5-[[5-methyl-3- (3-pi Lysinylmethoxy) -2-isopropylphenyl] thio] -6-oxo-2-fluoro Phenyl-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid;   3-[[5-ethyl-2- (1-methyl-2-hydroxyethyl) phenyl] Thio] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-6, 6-diphenyl-2H-pyran-2- on;   5- [5-[(2-cyclopentyl-5-isopropylphenyl) thio] -3, 6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2- Il] pentanoic acid;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl -3-[[2- [2- (3-pyridinyl) ethyl] phenyl] thio] -2H-pyra N-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[[5- (2-hydroxyethyl)- 3- (2-Phenylethyl) -2-isopropylphenyl] thio] -6-phenyl Ru-6- (2-phenylethyl) -2H-pi Run-2-on;   4-[[5, 6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6, 6-diphenyl-2H -Pyran-3-yl] thio] -2-hydroxyindane;   3-[[[4, 5-diethyl-2- (1-hydroxyethyl) phenyl] thio] -5 , 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl)- 2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl Phenyl) methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran- 2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl-2-iso Propyl-5-methylphenyl) methyl] -6, 6-diphenyl-2H-pyran-2 -On;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[[4- (hydroxymethyl) phenyl ]] Methyl] -6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl) methyl ] -6- (2-Phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[[4 -(Pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2-one ;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[[2-isopropyl-3- [2- ( Morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] methyl] -6- (2-phenyle Cyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methyl-1-phenyl-but- 2-enyl) -6, 6-diphenyl-2H-pyran-2-one;   3-[(1, 4-di-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl) thio] -5, 6- Dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H- Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- (3-me Cyl-1-propyl-but-2-enyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-o N;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[[2- (hydroxymethyl) phenyl ] Methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- on;   3-diisobutylamino-5, 6-dihydro-4-hydroxy-6, 6-diphenyl -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl Lu-3- (N-phenyl-N-propylamino) -2H-pyran-2-one;   3- (3, 4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -6-hexyl-5, 6-Jihi Dro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl N) amino] -6, 6-diphenyl-2H-pyran-2-one;   6-butyl-3-[(1, 4-Ditertiary butyl-1H-imidazole-2 -Yl) amino] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyra N-2-on;   6-butyl-3- (3, 5-dimethylphenyl) -5, 6-dihydro-4-hydroxy Ci-6-phenyl-2H-pyran-2-one;   3- [4-[(phenylmethoxy) methyl] -1-tert-butyl-1H-imidazo L-2-yl] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl Ru) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   3- (1-tert-butyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -5, 6-Jihi Doro-4-hydroxy-6, 6-diphenyl-2H-pyran-2-one;   6- [2- [4- (5, 5-dimethyl-4, 5-dihydro-oxazol-2-yl ) Phenyl] ethyl] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isop Ropyr-5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   6- [2- [4- (4, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-oxazole-2- Il) phenyl] ethyl] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-i Sopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-o N;   6- [2- [4- (1, 1-Dioxothiomorpholin-4-yl) phenyl] d Chill] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-me Tylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   1-hydroxy-4- [2- [4-hydroxy-5-[(2-isopropyl- 5-Methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phen Nil-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1H-pyridine-2- on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1H-indol-5-yl) Ethyl] -3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-phen Nil-2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl Le-3- (2-phenyl- [1, 3] dithiolan-2-yl) -2H-pyran-2- on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl Phenyl) thio] -6- (2-phenylethyl) -6- [4-[(pyridine-3- Yl) methoxy] phenyl] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio ] -6-phenyl-6- [5- (phenylmethyl) amino-2, 2-dimethyl-pe Methyl] -2H-pyran-2-one;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -4, 4-dimethyl -Pentanoic acid benzylamide;   1- [2- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio]- 6-oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -1-fu Phenylethyl] -3-pyridin-2-ylmethylurea;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- (5-hydroxypentyl) -3- [ (2-Isopropylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio O] -6-oxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pe Tannic acid tert-butyl ester;   6- [4- (4, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-oxazol-2-yl) buty ]]-5, 6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) Thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;   1-[[3, 5-dihydro-4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl Lu) thio] -6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] methyl] sik Lohexyl] methylcarbamic acid phenylmethyl ester;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -6- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (5-hydroxy-2-methyl Phenyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pi Run-2-on;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (3- (morpholin-4-yl ) Phenyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H- Pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6- [2-phenylethyl] -3-[(ph Phenylmethyl) thio] -6- (4-pyridyl) -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -6- [2- (2-thienyl) ethyl] -2H-pi Run-2-on;   6- [2- (2-furyl) ethyl] -5, 6-dihydro-4-hydroxy-6- Phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;   Five, 6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -6- [2- (1H-pyrrol-2-yl) ethyl] -2H-pyran-2-o N;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid methyl Luster;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid ethi Luster;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid pro Pill ester;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid iso Propyl ester;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid tertiary Butyl ester;   5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-Dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid benzene Diester;   [3- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- Oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -propyl] -Carbamic acid tert-butyl ester;   [3- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- Oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] propyl]- Carbamic acid benzyl ester;   1-benzyl-3- {3- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphene Nyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2- Il] -propyl} -urea;   4- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -butane-1- Sulfonic acid benzylamide;   4- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-o Xoxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -butane-1- Sulfonic acid amide;   4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio]- 6-phenyl-5, 6-dihydro-1H-pyridin-2-one;   4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio]- 6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-1H-pyridine- 1-on;   3-hydroxy-2-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio]- 5-phenyl-5- (2-phenylethyl) -cyclohex-2-enone;   3-hydroxy-2-[(2-isopropyl-5-methylpheny Ru) thio] -5-phenyl-cyclohex-2-enone;   4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) sulfoni ] -6-Phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyra N-2-on;   4-hydroxy-3- (2-isopropylbenzoyl) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-3- [methoxyimino (phenyl) methyl] -6-phenyl -6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-3- [methylimino (phenyl) methyl] -6-phenyl- 6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   2, 3-dihydro-4'-hydroxy-3, 3-dimethyl-5 '-[(2-isopropyi Luphenyl) thio] -spiro [4H-1-benzopyran-4, 2 '-[2H] pyran-6 ′ (3′H) -on;   2, 3-dihydro-4'-hydroxy-2, 2-dimethyl-5 '-[(5-methyl-2 -Isopropylphenyl) thio] -spiro [1H-indene-1, 2 '-[2H] pillar ] -6 '(3'H) -one;   2, 3-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(5-methyl-2-isopropyl (Phenyl) thio] -spiro [1H-indene-1, 2 '-[2H] pyran] -6' (3'H) -On;   4 "-hydroxy-5"-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -Disspiro (cyclopropane-1, 2 '(3'H)-[1H] indene-1', 2 "-[2H] Pyran] -6 "(3" H) -on;   3, 4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(5-methyl-2-isopropyl (Phenyl) thio] -spiro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3 ' H) -on;   3, 4-dihydro-4'-hydroxy-2, 2-dimethyl-5 '-[(5-methyl-2 -Isopropylphenyl) thio] -spiro [naphthalene-1, 2 '-[2H] pyran ] -6 '(3'H) -one;   3 ′, 4'-dihydro-4 "-hydroxy-5"-[(5-methyl-2-isopro Pyrphenyl) thio] -dispiro [cyclopropane-1, 2 '(1'H) -naphthalene −1 ′, 2 "[2H] pyran] -6" (3 "H) -on;   4-hydroxy-3- (2-isopropylphenoxy) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-3- (2-isopropyl-5-methylphenoxy) -6-fu Phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one ;   3- (2-tert-butylphenoxy) -4-hydroxy-6-phenyl-6- ( 2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   5- [5- (2-cyclopentylphenoxy) -4-hydroxy-6-oxo -2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid;   4-hydroxy-3- (2-isopropyl-5-methylphenoxy) -6- ( 2-phenylethyl) -6-propyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one ;   6-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-3- (2-isop Ropylphenoxy) -6-phenyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   3- (cyclopropylphenylamino) -4-hydroxy-6-phenyl-6 -(2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   N- [3- [cyclopropyl [4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl- 6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl] amino ] Phenyl] benzenesulfonamide;   [3- [cyclopropyl [4-hydroxy-2-oxo-6- (2-phenyl Ethyl) -6-propyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl] amino] fu [Ethyl] amidoquinoline-8-sulfonic acid;   3- (cyclopropylphenylamino) -4-hydroxy-6- (2-phenyl Ruethyl) -6-propyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-6-isobutyl-6- (2-phenylethyl) -3- (phen) Nylpropylamino) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   N- [4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-6- (2-phenylethyl ) -5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -N-phenyl-methanesulfon Namide;   N- [6- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-yl-ethyl) -4-hi Droxy-2-oxo-6-phenyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl ] -N- (3-methylbutyl) benzenesulfonamide;   3- [cyclopentyl (cyclopentylmethyl) amino] -4- Hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H -Pyran-2-one;   4-hydroxy-3- [methoxy (phenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   3- [Cyclopentyl (cyclopentyloxy) methyl] -4-hydroxy- 6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2 -On;   3- (1-Cyclopentyloxy-3-methylbutyl) -4-hydroxy-6 -(3-methylbutyl) -6-phenyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-o N;   6-Cyclopentyl-3- [cyclopentyl (isopropoxy) methyl] -4 -Hydroxy-6- (3-methylbutyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2- on;   4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (2-phenyl) Phenylethyl) -6-propyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-6-isobutyl-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl Phenyl) thio] -6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran- 2-on;   3-[(2-tert-Butyl-furan-3-yl) thio] -4-hydroxy-6- Phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pyran-2-o N;   4-Hydroxy-3-[(3-isopropyl-pyridin-4-yl) thio]- 6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5, 6-ge Hydro-2H-pyran-2-one;   3-[(2-Cyclopentyl-pyridin-3-yl) thio] -4-hydroxy -6-pentyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-one;   4-hydroxy-6-isobutyl-3-[(3-isopropyl-isoxazo Lu-4-yl) thio] -6- (2-phenylethyl) -5, 6-dihydro-2H-pi Run-2-on;   5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2- Phenyl-2- (2-phenylethyl) -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-i Lu acetate;   2- [2- (benzo [1, 3] dioxol-5-yl) ethyl] -5-[(2 -Isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-4-ylpropionic acid ester and   5- [4-isobutyryloxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl] penta Acid.   N- [3- [cyclopropyl [4- (acetyloxy) -5, 6-dihydro-2 -Oxo-6-phenyl- (2-phenylethyl) -2H-pyran-3-yl] me Tyl] phenyl] -benzenesulfonamide;   Propanoic acid 5- [cyclopropyl [3-[(phenylsulfonyl) amino] furan [Ethyl] methyl] -3, 6-dihydro-6-oxo-2, 2-diphenyl-2H-pyran -4-yl ester;   2, 2-dimethylbutanoic acid 3, 5-dihydro-6-oxo-2- (2- Phenylethyl) -5- (1-phenylpropyl) -2-propyl-2H-pyran -4-yl ester and   Benzeneacetic acid 5- [cyclopropyl [3-[(ethylsulfonyl) amino] furan [Ethyl] methyl] -3, 6-dihydro-6-oxo-2- (2-phenylethyl) -2-Propyl-2H-pyran-4-yl ester. 4. Detailed Description of the Invention   In this specification, unless stated otherwise, the term "alkyl" is from 1 to A straight-chain or branched hydrocarbon radical having 12 carbon atoms is meant and illustrated. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, Isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-o It includes cutyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl and dodecyl. Al A kill group is one or more moieties of unsaturation, such as double or triple carbon-carbon bonds. Can be included. The alkyl group is unsubstituted or alkyl , Alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, nitro, halogen, a Mino, formyl, carboxyl, nitrile, -NH-CO-R, -CO-NHR, -CO2R, -COR, Aryl or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl are 1 to 3 substituents selected from (as defined in this specification) and the like. Therefore, it has been replaced.   The term “cycloalkyl” refers to a 3-12 carbon source unless otherwise specified. Child-containing hydrocarbon rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl It means ru, cyclohexyl and adamantyl. Cyclo if possible The alkyl group has a double bond Can be included. The cycloalkyl ring may be unsubstituted or Le, alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, nitro, halogen, Amino, formyl, carboxyl, nitrile, -NH-COR, -CO-NHR, -CO2R, -COR , Aryl or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl Is as defined in the present specification), etc. Has been replaced by   The term "alkylcycloalkyl" is attached directly to an alkyl group as described above. Combined cycloalkyl group as described above.   The terms "alkoxy" and "thioalkoxy" are as defined above for alkyl. O-alkyl or S-alkyl as described above.   The term spirocycle refers to a single carbon at the end of a chain or other ring. Means a carbocyclic or heterocyclic ring linked together.   The term "aryl" refers to phenyl, benzyl, naphthyl, biphenyl. Group, pyrenyl group, anthracenyl group, fluorenyl group or phenyl, naphthyl An aromatic group, a quinolone, or an isoquinolo, which is a condensed ring obtained from two of , Indole, indane, benzofuran, benzothiophene, benzoxazo , Benzothiazole, benzisoxazole, coumarin, benzimidazole A 5- or 6-membered ring containing 0 to 3 heteroatoms selected from , These groups are unsubstituted or alkyl as described above, Unaalkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, nit as described above. B, halogen, amino, formyl, carboxy, nitrile, -NHCOR, -CONHR, -C O2R, -COR, Reel or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl are (As described above), etc. You.   The terms "heteroaryl" and "heterocycle" represented by "Ar" are 2 -Or 3-thienyl, 2- or 3-furanyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2 -, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2, -4 -Or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4-or Or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3- or 5- 1,2,4-triazolyl, 4- or 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2 -, 3- or 4-pyridinyl, 3-, 4- or 5-pyridazinyl, 2-pyra Dinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-i Soquinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-3 -, 4-, 5-, 6- or 7-benzo [b] thienyl, 2-, 4-, 5-, 6 -Or 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimi Dazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 1- or 2 -Piperazinyl, 2-, 3- or -4-morpholinyl, 2-, 3- or 4- Thiomorpholinyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 3-tetra Hydrofuranyl, 2-, 3- or 4-tetrahydropyranyl, 2-, 3- or Is 4-piperidinyl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-tetrahydropyrimidi Nyl, 2-dioxolinyl, 2-, 4- or 5-imidazolidinyl, 1-2 -, 3-, 4-, 5-, 6- Means a heterocyclic group which is 7-indolinyl, these groups being unsubstituted Squid or alkyl as above, aryl as above, as above Alkoxy, thioalkoxy as described above, hydroxy, thiol, nitro, Halogen, formyl, amino, carboxyl, nitrile, -NHCOR, -CO2R, -COR ( Alkyl is as described above) or 1 to 2 substituents selected from phenyl Replaced by minutes.   "Halogen" is fluorine, chlorine, bromine or iodine.   Some of the compounds of formula 1 may further have pharmaceutically acceptable acid addition salts and / or Base salts can be formed. All of these forms are included within the scope of the invention. It is.   Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula 1 include hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, odors. Derived from non-toxic inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, etc. Derived salts and aliphatic mono- and di-carboxylic acids, phenyl-substituted Alkanoic acid, hydroxyalkanoic acid, alkandioic acid, aromatic acid, aliphatic and aromatic It includes salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic sulfonic acids. sand That is, such salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, and bisulfite. , Nitrate, phosphate, primary phosphate, secondary phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chlora Id, bromide, iodide, acetate, trifluoroacetate, propionic acid Salt, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberic acid Salt, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, Chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, beta Benzene sulfonate, toluene sulfonate, phenylacetic acid Salt, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc. Include. Also, salts of amino acids, such as alginates and gluconates, Galacturonate is also contemplated. For example, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Sal ts ”, Journal of Pharma-ceutical Science 66: 1-19 (1977).   The acid addition salts of the above basic compounds form the salt in the free base form in the usual way. It is prepared by contacting with a sufficient amount of the desired acid.   Pharmaceutically acceptable base addition salts include metals or amines such as alkali or Formed using alkaline earth metals or organic amines. Used as cation Examples of metals used are sodium, potassium, magnesium, calcium, etc. You. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroproca In, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylene diamine , N-methylglucamine and procaine. For example, Berge S.M. Pharmaceutical Salts ”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) reference.   The base addition salts of the above acidic compounds form the free acid form of the salt in the usual manner. Prepared by contacting with a sufficient amount of the desired base.   Some of the compounds of the present invention are solvent, including unsolvated as well as hydrated forms. It can exist in the Japanese form. In general, solvated forms, including hydrated forms, are insoluble It is intended to be equivalent to the solvated form and be within the scope of the invention.   Some of the compounds of the present invention have one or more chiral centers. And each center can exist in the R (D) or S (L) configuration. The present invention Means all enantiomeric and epimeric forms and suitable mixtures thereof. Includes.   The compounds of the present invention can be manufactured in a wide variety of oral and parenteral dosage forms. Can be administered. That is, the compound of the present invention can be easily administered by injection. That is, intravenously, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, intraduodenally or abdomen. It can be administered intracavitally. Also, the compounds of the present invention may be administered by inhalation, for example For example, it can be administered intranasally. Further, the compounds of the present invention can be administered transdermally. Can be As will be apparent to those skilled in the art, the following dosage forms Is a compound of formula 1 or a corresponding pharmaceutically acceptable compound of formula 1 as the active ingredient. The resulting salt may be included.   In preparing a pharmaceutical composition from a compound of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers Can be solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, Tablets, capsules, cachets, suppositories and dispersible granules. Solid carriers are rare Act as a diluent, flavoring agent, binder, preservative, tablet disintegrant or encapsulating material It can be one or more substances that can be used.   In powders, the carrier is a finely divided solid which is in admixture with the finely divided active ingredient.   In tablets, the active ingredient is mixed with a carrier having the necessary binding properties in suitable proportions. And compressed to the desired shape and size.   Powders and tablets preferably contain from about 5 or 10 to about 70% of active compound. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, LA. Kutose, pectin, dextrin, buttocks Powder, gelatin, tragacanth gum, methyl cellulose, sodium carboxymethy Examples include cellulose, low melting point wax, and cocoa butter. The term "formulation" , The active ingredient, with or without other carriers, is surrounded by the carrier and active Encapsulating material and activity as a carrier to give capsules in which the active ingredient is associated with the carrier It is contemplated to include formulation with compounds. Similarly, include casie and lozenge Included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and lozenges given orally Can be used as a solid dosage form suitable for.   When manufacturing suppositories, first a low melting wax, such as a fatty acid glyceride The mixture or cocoa butter is melted and the active ingredient is stirred into it. Disperse evenly. Then pour the molten homogeneous mixture into a normal size mold. , Cool and thereby solidify.   Formulations in liquid form include solutions, suspensions and emulsions, such as water or aqueous propylene. Ren glycol solution is included. For parenteral injection, the liquid formulation should It can be formulated as a solution in an aqueous solution of tylene glycol.   Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active ingredient in water and then It can be prepared by adding various colorants, flavors, stabilizers and thickeners. Wear.   Aqueous suspensions suitable for oral use may contain finely divided active ingredients which may be Or synthetic rubber, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose Produced by dispersing in water together with other known suspending agents Can be.   It is also a solid form intended to be converted into a liquid form for oral administration immediately before use. The formulation of the form is also included. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. Including. These formulations contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers. Can contain artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers, etc. You.   The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In such a form, The agent is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. Unit usage form Like powders in packaged tablets, capsules and vials or ampoules It can be a packaged formulation containing discrete amounts of the formulation. Also, the unit usage The dosage form may be a capsule, tablet, cachet or lozenge itself. Or it may be any suitable number of these in packaged form.   The amount of active compound in a unit dose formulation will depend on the particular application and the potency of the active ingredient. Therefore, it can be changed or adjusted to 0.1 mg to 100 mg, preferably 0.5 mg to 100 mg. Wear. The composition, if desired, can also contain other compatible therapeutic agents. You.   HIV-containing retroviruses as antagonists of retroviral protease As a drug to treat infections caused by viruses or to treat diseases caused by AIDS In the treatment as an agent, the compound used in the pharmaceutical method of the present invention is administered daily. The initial dose is about 0.01 mg to about 100 mg / hg. About 0.01 mg to about 10 mg / kg A daily dose range is preferred. However, the amount used depends on the patient's needs and treatment. The degree of disease to be caused can vary depending on the compound used. Specific condition Determination of the appropriate amount to use for a given situation is within the skill of one in the art. Surrounded by Generally, treatment is initiated with smaller dosages, which are less than the optimum dose of the compound. It is. After that, gradually increase the amount used until the optimum effect under the circumstances is reached. I do. For convenience, divide the total daily usage as needed and It can be administered in doses. 4.1 General synthetic method for 5,6-dihydropyrone derivatives.   Scheme I, shown below, illustrates the preparation of substituted dihydropyrone III. Of.   Methyl acetoacetate (I) was sequentially added in THF or ether at -20 ° C to + 10 ° C. Metal hydride, preferably sodium hydride, and THF at -20 ° C to + 10 ° C. The dianion is formed by treatment with a strong base, usually n-BuLi, in a solvent such as ether or ether. Complete Quench the reaction mixture with an appropriately substituted aldehyde or ketone. (Quench), react for an additional 15 minutes to 24 hours, and finally treat with β-ketrac Ton (dihydropyrone) II is obtained. Compound II at 25 ° C-80 ° C An ether containing an inert base such as tilamine and / or sodium bicarbonate. Such as thiotosylate, alkyl halides in notal or DMF solutions Target pyrone III is prepared by treatment with a suitable electrophile.   For the purposes of the above and other syntheses of compounds of the present invention, starting materials, reaction intermediates The reactive functional groups present in the body or in the reaction product are substantially insensitive to the reaction conditions. It is possible to protect during a chemical reaction by using a protecting group that gives a reactive functional group that is active. it can. (For example, Protec-tive Groups in Organic Synthesis, 2ed., T.W. Gr. een and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). That is, For example, protecting groups such as: Another group of reactive groups may be protected: a carboxylate acyl group such as Rumil, acetyl, trifluoroacetyl; alkoxycarbonyl groups, eg Toxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (BOC), β, β, β-trichloroeto Xycarbonyl (TCEC), β-iodoethoxycarbonyl; aryloxycarbo Nyl group such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbo Nyl, phenoxycarbonyl; trialkylsilyl groups, eg trimethylsilyl And t-butyldimethylsilyl (TBDMS); and trityl, tetrahydropyra Nyl, vinyloxycarbonyl, O-nitrophenylsulfenyl, diphenyl Utilizing groups such as phosphinyl, p-toluenesulfonyl and benzyl Can be. Protecting groups can be prepared by procedures known to those skilled in the art after completion of the synthetic reaction. Can be removed. For example, the BOC group is formed by acidolysis and the trityl group is formed by water TBDMS is full due to digestion decomposition TCEC is treated by treatment with zinc and by treatment with zinc oxide. Can be removed.   Scheme II describes another synthetic method for dihydropyrone substituted at C-3. I will tell.   Acetoacetic acid ester I was treated with THF, ether or alcohol at -20 ° C to 10 ° C. In a suitable solvent such as sodium hydride or sodium ethoxide Treatment with a base and the resulting anion is treated with an appropriately substituted alkyl or benzene. Quetester with quenching with dil halide, normal bromide or iodide V (Y = CH2). Or, instead of doing this, Le The IV is treated in a suitable solvent such as dichloromethane at -10 ° C to + 25 ° C, preferably with toluene. Smell in the presence of a suitable base such as lyethylamine, piperidine or pyridine Reaction with thiols to give ketoesters (Y = S) (Z. Yoshida et al., Tetrah edron 26: 2987 (1970)). The required thiol is phased by the Newman-Kwart rearrangement. From the corresponding phenol [eg H. Kwart and H.C. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M.S. Newman and F.W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Vol. VI : 824 (1988); M.S. Newman and H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966) Or a nucleophilic substitution with thiourea in the presence of a nickel catalyst. From iodobenzene [K. Takagi. Chem. Letters 1307 (1985)] Manufacturing Can be. Similarly, mixing benzene, DMF or THF and HMPA at -10 ° C to 25 ° C. The reaction of IV with an alkoxide in a suitable solvent such as Give Tel V (Y = O) [T. Sasaki et al., Tetra-hedron 38:85 (1982)]. The intermediate V is then converted to the dihydropyrocycle by the general procedure described in Scheme I above. Convert to VI.   An analog having an amino substituent at the 3-position was prepared as shown in Scheme III. Can be built.   Ester VII was reconstituted at -78 ° C to 0 ° C in a suitable solvent such as THF or ether. Anion obtained by treatment with a suitable base such as thiium diisopropylamide Of the keto-ester by reacting the amine with an appropriately substituted acylating agent such as ester VIII. Get Tell IX. Such as sodium hydroxide or sodium alkoxide Cyclization of IX by treatment with a suitable base gives the desired dihydropyrrolid X.   Any of 4-hydroxy-2H-pyran-2-one such as III, VI or X may be R1 Or R2A suitable leaving group for one of the substituents (eg halogen, acetate, tosile Etc.). Such leaving groups are R by substituting with a primary or secondary amine1Or R2Form a replacement be able to. Such substitution may be accomplished by alcohol or DMF or -10 ° C to 125 ° C. Performed in DMSO. Similarly, R1Or R2When contains a carboxylic acid related group , R by the chemical reaction to such groups1Or R2Forming a replacement can do. Such a reaction Esterification or amide formation using methods well known in the art Includes.   Further, 4-hydroxy-2 (1H) -pyridinone such as M shown below is Known in the art [eg M.J. Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (19 89)] and a reaction similar to that used for the conversion of II → III shown in Scheme I above. Reactions were used to detect desired protease inhibitors similar to 5,6-dihydropyrone. And can be converted into antiviral agents.   The substituted 1,3-cyclohexanedione was prepared using Werbel [J. Med. Chem. 35: 3429- 47 (1992) and references cited therein]. can do. 1,3-Cyclohexanedione used for conversion II → III Reactions similar to those described above can be used to convert to substituted analogs.   Tetrahydro (thio) pyran-2,4-dione derivatives are described in US Pat. No. 4,842,638 And can be manufactured as described in the references cited therein. You. Tetrahydro (thio) pyran-2,4-dione is used for the conversion of II → III. Can be converted to various substituted analogs using reactions similar to those described above. You.   Derivatives containing a thio moiety at the 3-position can also be prepared as shown in Scheme IV. It can be manufactured.   Dihydropyrone II was treated with N-bromosaline in a suitable solvent such as t-butanol. Treat with a suitable brominating agent such as succinimide for 1-18 hours. In the obtained Bromo Intermediate XII is usually pyrogenic at 0 ° C to + 25 ° C in a suitable solvent such as dichloromethane. Reacting with a thiol in the presence of a suitable base such as gin or piperidine To give the desired product XIII.   Another synthetic method for derivatives containing a carbon substituent in the 3-position is shown in Scheme V. It ’s right.   Dihydropyrone II was reacted with the appropriate acid chloride and the product Intermediate XV was transposed by rearrangement by the procedure described in Xu No. 4,842,635 (1989). obtain. XV keto group in the presence of sodium cyanoborohydride or a catalyst Conversion to methylene with a suitable reducing agent such as hydrogen gives compound XVI.   In Scheme VI, R1Or R2With a complex amide-containing side chain as 4 Optional to produce -hydroxy-2H-pyran-2-one (eg III or VI) Here's how.   The required acid XVII prepared by literature conditions was added to DMF and diglyceride at a temperature of 0-75 ° C. Cyclize to the lactone XVIII in loromethane. This lactone was positively charged at 75-110 ° C. The ring-opened keto with an appropriately substituted amine in a solvent such as taste or toluene. Namide XIX is obtained. This amide XIX was converted to dianio as described in Scheme I. Treatment with benzene gives lactone XX. This thing is R1Is a novel amide-containing chain Same as II. XX is converted to the target compound using the conditions described in Scheme I. Can be exchanged.   The compounds of the invention are tautomeric forms, ie the enols shown in Scheme I and It can exist in keto form. Such forms and their mixtures are Both are preferred aspects of the present invention.   Substituted phenylpropiophenone is BaSO with 5% Pd as a catalyst.FourUse Is prepared by hydrogenating the corresponding chalcone in tetrahydrofuran. You.   Chalcones are from Kohler and Chadwell, Org. Synth. Coll. Vol. Manufactured by I, 78, 1941. 4.2 Procedure for producing 5,6-dihydropyrone derivative General method 1   Methyl acetoacetate was washed with hexane in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. Add to the slurry of sodium hydride and stir the reaction mixture at 0 ° C (15 min-1 h). (Pause) Then n-butyllithium was added at 0 ° C and the reaction mixture was added at 0 ° C. Stir (15 minutes to 1 hour). The aldehyde or ketone in tetrahydrofuran In addition to the dianion and stirring the reaction mixture at 0 ° C. (15 minutes to 24 hours) and room temperature. Heat to 15 minutes to 24 hours. Water is added to the reaction mixture and the mixture is left for 15 minutes to overnight. Stir. After extraction with diethyl ether, the aqueous layer was acidified (2-6N HCl) at 0 ° C. Acidified to pH 1-2 and aqueous layer with ethyl acetate or CH.2Cl2To extract with . The organic extracts of the acid solution were combined and combined with MgSO 4.FourDry above and concentrate. Example A 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 13.67 g, NaH 60% dispersion in oil 8.5 g, hex 73.6 ml of 1.6M n-butyllithium in sun, 10 g of benzaldehyde and tetra Prepared as described in General Method 1 using 300 ml of hydrofuran. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. Warmed up After concentration, the solid was filtered off. 145-146 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.8-3.05 ( m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 5.7 (dd, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H). Example B 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 12 g, NaH 60% dispersion in oil 4.3 g, hexa 6M n-Butyllithium 64.5ml, iso-valerophenone 10g and Tet Prepared as described in General Method 1 using 300 ml of Lahydrofuran . After the addition of phenone, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. . The crude reaction mixture was treated with 6/40 to 40/60 hexane / ethyl acetate as eluent. Used for flash chromatography. Solid from diethyl ether Mashed Melting point 123.5-125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.81 (d, 3H), 0.89 (d, 3H) , 1.6-1.7 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H). Example C 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyran -2-on (±)   The title compound is methyl acetoacetate 5 ml, NaH 60% dispersion in oil 2.0 g, hexa 2.0M n-Butyllithium 25ml, 4-methoxybenzaldehyde 7.0ml And 150 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1. Manufactured. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then overnight. Warmed to room temperature. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid . Melting point 159-162 ° C (decomposition).1H NMR (CDClThree) δ2.91 (dd, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.8 3 (s, 3H), 5.66 (dd, 1H), 6.93-9.97 (m, 2H), 7.30- 7.34 (m, 2H). Example D 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (methylthio) phenyl] -2H- Pyran-2-on (±)   The title compound is methyl acetoacetate 10 ml, NaH 60% dispersion in oil 4.0 g, hexa 60M n-butyllithium in methanol, 60ml, 4-methylthiobenzaldehyde 18.8ml And 200 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1. Manufactured. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then allowed to stir. Warmed to room temperature at night. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid . Melting point 139-141 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H) , 5.68 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H). Example E 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -2H-pyran- 2-on (±)   The title compound was methyl acetoacetate 10 ml, NaH 60% dispersion in oil 3.7 g, hexa 58 ml of 1.6 Mn-butyl lithium, 10.9 ml of p-trialdehyde and tetra Prepared as described in General Method 1 using 250 ml of hydrofuran. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. Warmed up The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 138 ~ 139 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.39 (s, 3H), 2.93 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.69 (dd , 1H), 7.23-7.31 (m, 4H). Example F 6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -5,6-dihydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 5.0 ml, NaH 60% dispersion in oil 2.0 g, hexa 1.6M n-butyllithium in methanol 31.5ml, 4- (1,1-dimethylethyl) benzua Described in General Method 1 using 9.0 g of aldehyde and 100 ml of tetrahydrofuran It was manufactured as described above. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes , Then warmed to room temperature overnight. Triturate crude product from diethyl ether To give a solid. Melting point 164-165 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 1.33 (s, 9H), 2.94 (dd, 2H) , 3.59 (dd, 2H), 5.69 (dd, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H). Example G 6- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on (±)   The title compound is methyl acetoacetate 10 ml, NaH 60% dispersion in oil 3.9 g, hexa 58 ml of 1.6 M n-butyllithium, 13.5 g of 4-chlorobenzaldehyde and And 250 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1. I made it. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then left overnight. Warmed to warm. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Fusion Points 149-150 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.67 (dd, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H). Example H 6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on (±)   The title compound is 5.0 ml of methyl acetoacetate, a 60% dispersion of NaH in oil. 2.0 g, 2.0 M n-butyllithium in hexane 25 ml, 3-chlorobenzalde Described in General Method 1 using 6.5 ml of hydride and 150 ml of tetrahydrofuran It was manufactured as described above. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then It was then warmed to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether A solid was obtained. Melting point 122-124 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H). Example I 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 5.0 ml, NaH 60% dispersion in oil 2.0 g, hexa 2.0M n-butyllithium 25 ml, 4-benzyloxybenzaldehyde 12 As described in General Method 1 using 0.0 g and 150 ml of tetrahydrofuran. It was manufactured. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The mixture was warmed to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Obtained. Melting point 165-166 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.91 (dd, 2H), 3.56 (dd, 2H), 5.09 (s , 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 7H). Example J 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H- Pyran-2-on (±)   The title compound is 13.0 g ethyl acetoacetate, 5.3 g NaH 50% dispersion in oil, hex 1.6M n-Butyllithium 60ml in Sun, 4-biphenylcarboxaldehyde 16.3 g and tetrahydrofuran 300 ml Was prepared as described in General Method 1. After addition of aldehyde The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes then warmed to room temperature overnight. The crude product Trituration from diethyl ether gave a solid. Melting point 150-152 ° C.1H NMR (CDClThree ) δ 2.97 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 5.77 (dd, 1H), 7.27-7.68 (m, 9H). Example K 6-[[(1,1'-biphenyl) -4-yloxy] methyl] -5,6-dihydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 4.76 g, NaH 50% dispersion in oil 1.97 g, hexane 2.1M n-butyllithium 19.5ml in sun [[1,1'-biphenyl] -4-yl Using 8.7 g of [oxy] -acetaldehyde and 200 ml of tetrahydrofuran, Prepared as described in General Method 1. Reaction mixture after addition of aldehyde Was stirred at 0 ° C. for 60 minutes and then warmed to room temperature overnight. The crude product was Triturated from tell to give a solid. Melting point 152-154 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd , 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.61 (dd, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.03-5.0 7 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.30-7.57 (m, 7H). Example L 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydr Roxy-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is ethyl acetoacetate 13 g, NaH 60% dispersion in oil 5.3 g, hexa 1.6M n-Butyllithium 60ml in 1- [1,1'-biphenyl] -4-yl General procedure using 21 g of 1-pentanone and 300 ml of tetrahydrofuran Manufactured as described in 1. did. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. Was. A solid was obtained from the crude reaction mixture which was2Cl2And twice with ethyl acetate did. Melting point 165-170 ° C.1H NMR (d6-DMSO) δ 0.7-1.9 (m, 7H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 7.3-7.8 (m, 9H), 11.3 (s, 1H). Example M 4- [2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] -Benzonitrile (±)   The title compound is methyl acetoacetate 5.0 ml, NaH 60% dispersion in oil 2.0 g, hexa 25 ml of 2.0 M n-butyllithium, 7.6 g of 4-cyanobenzaldehyde and And tetrahydrofuran 150 ml as described in General Method 1. I made it. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then left overnight. Warmed to warm. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Fusion Points 149-152 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.80 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 5.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H). Example N 6- (4-trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was methyl acetoacetate 10 ml, NaH 60% dispersion in oil 3.7 g, hexa 58 ml of 1.6M n-butyllithium in methanol, 4-trifluoromethylbenzaldehyde As described in General Method 1 using 11.5 g of sodium hydroxide and 250 ml of tetrahydrofuran. It was manufactured as described above. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was allowed to stand at 0 ° C for 10 minutes, then The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crude product was solid triturated from diethyl ether I got Melting point 155-156 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.58 (dd, 2H), 5.76 (dd, 1H), 7.50-7.76 (m, 4H). Example O 6- (3,5-dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran -2-on (+/-)   The title compound is 25 ml of methyl acetoacetate, 1.0 g of NaH 60% dispersion in oil, hexa 2.0M n-Butyllithium 12.5ml, 3,5-dichlorobenzaldehyde 5.1g And 75 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1. Manufactured. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then overnight. Warmed to room temperature. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 135-137 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.78 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.63 (dd, 2H) , 5.64 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H). Example P 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (pentafluorophenyl) -2H-pyra N-2-on (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 2.5 ml, NaH 60% dispersion in oil 1.0 g hexane 2.0M butyl lithium in 12.5ml, pentafluorobenzaldehyde 3.4ml and Prepared as described in General Method 1 using 75 ml of tetrahydrofuran Was. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then allowed to reach room temperature overnight. Heated. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 17 6 to 178 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.89 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.70 (dd, 2H), 6.02 (dd, 1H). Example Q 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -2H-pyran- 2-on (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 2.0 ml, NaH 60% dispersion in oil 0.8 g hexane 2.0 M n-butyllithium in 10 ml, 3-methylbenzaldehyde 2.6 ml and Prepared as described in General Method 1 using 100 ml of tetrahydrofuran Was. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then allowed to reach room temperature overnight. Heated. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 13 7-138 ℃.1H NMR (CDClThree) δ 2.38 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.57 ( dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H). Example R 6- (2-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 2.5 ml, NaH 60% dispersion in oil 1.0 g, hexa 2.0M n-butyllithium 12.5ml, 2-chlorobenzaldehyde 3.3ml And 75 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1. I made it. After addition of the aldehyde, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours. Stirred. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 124 ~ 125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.63 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.68 (dd, 2H), 6.07 ( dd, 1H), 7.3-7.65 (m, 4H). Example S 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2 -ON (+/-)   The title compound is 2.7 ml of methyl acetoacetate, a 60% dispersion of NaH in oil. 1.1 g, 2.0 M n-butyllithium in hexane 12.5 ml, valerophenone 5.0 ml And 125 ml of tetrahydrofuran as described in General Method 1 Manufactured. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, then at room temperature overnight. Was heated. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 124-126 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.85 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.90 ( dd, 2H), 3.30 (dd, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H). Example T 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran- 2-on (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 5 mmol, NaH 60% dispersion in oil 5.5 mm Mol, 1.6M n-butyllithium in hexane 5.5 mmol, butyrophenone 5.5 The procedure described in General Method 1 was used using millimoles and 14 ml of tetrahydrofuran. Manufactured in this way. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 90 minutes. Reaction mixture Compound, saturated NHFourIt was poured into a Cl solution and extracted with ethyl acetate. MgSOFourUp Dried with water, concentrated, and the residue is mixed with 80/20 hexane / ethyl acetate as eluent. Was used for flash chromatography. Aldol product 0.1 It was stirred in 100 ml of N NaOH at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was prepared according to the general method 1. Worked up and triturated the product from diethyl ether to give a solid. Fusion Points 131.5-132 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.88 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) , 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). Example U 5,6-Dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/- )   The title compound is 10 mmol methyl acetoacetate, 11 millimolar dispersion of 60% NaH in oil. , 1.6 M n-butyllithium in hexane 10.5 mmol, hexanophenone 10 The procedure described in General Method 1 was used using millimolar and 28 ml of tetrahydrofuran. Manufactured in this way. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which Was triturated with ether and filtered. Melting point 123-124 ° C.1H NMR (CDClThree ) δ 0.83 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H) ), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H). Example V 5,6-Dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- ON (+/-)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mol, 1.6M n-butyllithium in hexane 26.25 mmol, isohexanof General procedure 1 using 25 mmol of enone and 70 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was filtered off. Triturated with Ter and filtered. Melting point 134-136 [deg.] C.1H NMR (CDClThree) δ 0.83 (d d, 6H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.9 2 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H). Example W 5,6-dihydro-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 20 mmol methyl acetoacetate, 60% NaH in oil. Dispersion 22 mmol, 1.6 M n-butyllithium in hexane 21 mmol, benzof Using General Procedure 1 using 20 mmol of enone and 70 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was filtered off. Triturated with Ter and filtered. Melting point 170.5-173 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 3.18 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 10H). Example X 5,6-Dihydro-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2 -ON (+/-)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mol, 1.6M n-Butyllithium in hexane 26.25 mmol, 3-phenylpropyl Using 25 mmol Ropiophenone and 70 ml tetrahydrofuran, Prepared as described in Method 1. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, It was triturated with ether and filtered. Melting point 130-130.55 ° C.1H NMR ( CDClThree) δ 2.2-2.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 15H). Example Y 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2 (1H) -pyridinone (±)   This compound was converted to 6-phenyl-2, Methyl 4-dioxopiperidine-3-carboxylate [Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)] decarboxylation [Toda et al., J. Antibrotics 23: (2) 173 (198 0)]. The solvent was removed to give a solid. Mp 166-169 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.77 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 4.80 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H). Example Z 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-2H- Pyran-2-one (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 0.85 ml, NaH 60% dispersion in oil 350 mg, hexane 5 ml of 1.6M n-butyllithium in sun, 2-phenoxy-1-phenylethano The procedure described in General Method 1 using 2.0 g of tetrahydrofuran and 60 ml of tetrahydrofuran. Manufactured in this way. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then Warm to room temperature and stir for 1 h. Crude product scraped from diethyl ether A solid was obtained. Melting point 133-135 [deg.] C.1H NMR (DMSO-d6) δ 3.03 (d, 1H), 3.35 (d , 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 3H), 7.24-7.49 (m, 7H), 11 .56 (s, 1H). Example A1 6- (2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -5,6-dihydro- 4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 0.22 ml, NaH 60% dispersion in oil 90 mg, hexa 2.1 M n-butyllithium in methanol, 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) General procedure using 500 mg propiophenone and 15 ml tetrahydrofuran Prepared as described in 1. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. Stir, then warm to room temperature and stir for 2 h. The crude product was Te Triturated to give a solid. 112-114 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.20-2.28 ( m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.32 (dd, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.25-6.70 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 5H). Example B1 6- [2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy Ci-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 1.7 ml, NaH 60% dispersion in oil 630 mg, hexa 1.6M n-butyllithium in methanol, 9.85ml, 3- (3,4-dichlorophenyl) propionate General procedure 1 using 4.0 g of ophenone and 150 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, It was then warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Is the crude product diethyl ether? Triturated to give a solid. Melting point 145-147 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.18-2.35 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.96 (dd, 2H), 3.36 (dd, 2H), 6.90 -7.50 (m, 8H). Example C1 6- [2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -5,6-dihydro-4-hydro Xy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is methyl acetoacetate 3.1 ml, NaH 60% dispersion in oil 1.2 g, hexa 18 ml of 1.6M n-butyllithium in methanol, 3- (4-fluorophenyl) propion Described in General Method 1 using 6.0 g of enone and 200 ml of tetrahydrofuran. It was manufactured as described above. After addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, which To warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Crude product from diethyl ether Triturated to give a solid. Melting point 155-157 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.23-2.29 (m, 2H) , 2.42-2.52 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.97 (dd, 2H), 3.35 (dd, 2H), 7.34-7 .47 (m, 5H), 6.91-7.07 (m, 4H). Example D1 5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran- 2-on (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mol, 1.6M n-butyllithium in hexane 26.25 mmol, heptanopheno The procedure described in General Method 1 using 25 mmol of methanol and 70 ml of tetrahydrofuran. Manufactured as The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was combined with ether. Triturated and filtered. Melting point 119-120.5 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.84 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 8H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.24 (d, 1) H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H). Example E1 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-2 H-pyran-2-one (±)   The title compound is methyl acetoacetate 14.2 mmol, NaH 60% dispersion in oil 15.6 mi. Limol, 1.6M n-butyllithium in hexane 14.9 mmol, isoheptanof General procedure 1 was carried out using 14.2 mmol of enone and 50 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described. Isoheptanophenone is Practic by Vogel Suitable in benzene as described in al Organic Chemistry 1978, 770-775. The appropriate acid chloride is AlClThreeIt was produced by reacting with. The reaction mixture is concentrated Shrink to precipitate a solid, which is reconstituted from ethyl acetate. Crystallized. Melting point 124-125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.80 (d, d, 6H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1 .15-1.40 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.88 (d, 1H), 2.9 (d, 1H) , 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H). Example F1 6- (cyclopentylmethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mol, 1.6M n-butyllithium in hexane 26.25 mmol, 2-cyclopen Using 25 mmol of tyl-1-phenyl-ethanone and 70 ml of tetrahydrofuran And prepared as described in General Method 1. 2-cyclopentyl-1- Phenyl-ethanone is described by Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770-7. 75, the appropriate acid chloride was added to AlCl 3 in benzene as described.ThreeReacted with It was manufactured by The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was Recrystallized from ethyl. 158-160 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.8-0.9 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H), 11.3 (s, 1H). Example G1 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pi Run] -6 '(3'H) -on (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mol, 1.6M n-butyllithium in hexane 26.25 mmol, α-tetralone 2 5 mmol and tetrahydrofuran 70 Prepared as described in General Method 1 using ml. The product was Recrystallized from chill / diethyl ether. Melting point 117-119 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 1. 7-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.95 (d, 1H ), 3.1 (d, 1H), 3.5 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H ). Example H1 3- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran -2-yl) propanoic acid (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Molar, 1.6M n-butyllithium 26.2 in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran Nato 3-benzoylpropionate in 5 mmol and 60 ml of tetrahydrofuran Prepared as described in General Method 1 using 25 mmol of the sulium salt. 3-benzoylpropionic acid sodium salt was added to tetrahydrofuran at 0 ° C for 30 minutes. To react the acid (25 mmol) with hexane washed NaH (26.25 mmol) in Therefore, it was manufactured. The crude product is2Cl2/ MeOH / CHThreeCO2Uses H (90/10 / 0.2) Flash chromatography to give a viscous gum.1H NMR (C DClThree) δ 2.1-2.6 (m, 4H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H). Example I1 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran -2-yl) butyric acid (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Mole, in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium and 4 in 100 ml of tetrahydrofuran As described in General Method 1, using 25 mmol of benzoyl acetic acid sodium salt It was manufactured as described above. 4-benzoyl butyric acid sodium salt was added to tetra The acid (25 mmol) in hydrofuran was washed with hexane and washed with NaH (17.5 mmol). It was manufactured by adapting it. The crude product is2Cl2/ MeOH / CHThreeCO2H (99/1 /0.1-97.5/2.5/0.1) to give a solid by flash chromatography Was. The solid was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 134-137 ° C.1H NMR (DMSO-d6 ) δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 ( ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). Example J1 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran -2-yl) pentanoic acid (±)   The title compound is 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 milliliters of a 60% dispersion of NaH in oil. Molar, 1.6M n-butyllithium 26.2 in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran Sodium 5-benzoylpentanoate in 5 mmol and 100 ml of tetrahydrofuran Prepared as described in General Method 1 using 25 mmol of um salt. 5 -Benzoylpentanoic acid sodium salt was added in tetrahydrofuran at 0 ° C for 25 minutes. By reacting the acid (25 mmol) with hexane washed NaH (27.5 mmol). It was manufactured. The crude solid was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 136-140 ° C.1H N MR (DMSO-d6) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m , 2H), 2.1 (t, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 11.4 (bs, 1 H), 12.0 (bs, 1H). Example K1 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H -Pyran-2-one (±)   The title compound is 90 millimolar ethyl acetoacetate, 99 millimolar dispersion of 60% NaH in oil. 95M mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 4-benzoylpyridyl Described in General Method 1 using 90 mmol of methanol and 250 ml of tetrahydrofuran. It was manufactured as described above. The reaction mixture was acidified with acetic acid and the crude solid was iced. Washed with water. Melting point 148-150 ° C. Example L1 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino) methyl]- 6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)   N-methylaniline (50 mmol), α-bromoacetate in diethyl ether. React with tophenone (50 mmol) and triethylamine (55 mmol) overnight To produce 2- (methylphenylamino) -1-phenyl-ethanone did. Diethyl ether was evaporated, replaced with p-dioxane and the mixture was left at 15 h. It was refluxed for a while. The solid triethylamine hydrochloride was filtered. The filtrate is concentrated and solid The body is recrystallized from ethyl acetate to give the desired compound as a solid (mp 118-120 ° C). Obtained.   The title compound is methyl acetoacetate 6.7 mmol, NaH 60% dispersion in oil 7.3 mm Mole, 1.6 M n-butyllithium in hexane 7.0 mmol, 2- (methylphenoxy) Luamino) -1-phenylethanone (6.7 mmol) and tetrahydrofuran (40 ml) General method of using 1 Was prepared as described in. The reaction mixture was acidified to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and vinegared. The pH was adjusted to 3 with acid. CH the product2Cl2Flash flash using / MeOH (99/1) It was subjected to a mattography to obtain a solid. Melting point 152-153 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.9 (d , 1H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.7 (ABq, 2H), 6. 7-6.8 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H). Example M1 N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl L-2H-pyran-2-yl) -N-methylbutyramide (±)   N-methylbenzylamine (10.5 mmol) and 6-phenyl-3,4-dihydroxy By refluxing doropyran-2-one (10.5 mmol) in toluene for 1 hour. To produce 5-oxo-5-phenylpentanoic acid benzyl-methylamide. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. 100 ml of ethyl acetate and 1N HCl Poured into 100 ml. The organic extract was washed with 100 ml 1N NaOH, 100 ml water and MgS. OFourDried on. The crude product was flash chromatographed (98/2 C H2Cl2/ MeOH) to give a liquid.1H NMR (CDClThree) δ 2.0-2.2 (m, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.93 / 2.96 (s / s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 4.5 / 4.6 (s / s, 2H), 7.1-7.6 (m, 8H), 7. 8-8.0 (m, 2H).   The title compound is methyl acetoacetate 5.6 mmol, NaH 60% dispersion in oil 6.1 mm Mol, 1.6 M n-butyllithium in hexane 5.9 mmol, 5-oxo-5- Phenylpentanoic acid benzyl-methylamide 5.6 mmol and tetrahydrofuran Prepared as described in General Method 1 using 25 ml of orchid. The product CH2Cl2/ MeOH Flash chromatography using (98/2) to give a solid (mp 47- 51 ° C) was obtained.1H MR (DMSO-d6) δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m , 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.75 / 2.81 (s / s 3H), 2.85-3.1 (m, 2H), 4.4 / 4.5 (s / s , 2H), 4.85 / 4.9 (s / s 1H), 7.1-7.4 (m, 10H), 11.36 / 11.38 (s / s, 1H). General manufacturing method 2   Equimolar amounts of alkyl halide and potassium thiotosylate tosylate) in anhydrous ethanol and refluxed for 24 hours. Alternatively, the reaction was carried out in DMF and stirred at room temperature for 12-72 hours to give the thiol. A tosylate reagent was prepared. The solvent was removed and the residue was taken up in ethyl acetate. And wash with water. Alternatively, instead of doing this, add water and rinse the aqueous layer. Extracted with chill ether or ethyl acetate. The organic extract is MgSOFourDried shiso And concentrated in vacuo.   Or, instead of doing this, Syn. Comm. 18 (3): 227 (1988). Ranasi nghe and P.L. The thiotosylate test as described by Fuchus. Manufactured a drug. Example AA. Benzyl p-toluenethiosulfonate   The title compound is 0.05 mol of benzyl chloride and 150 mol of thiotosylate in 150 ml of ethanol. Prepared as described in General Method 2 using 0.05 moles of helium. Residual The product was dissolved in hexane and crystal seeds of the product were added to p-toluenethiosulfone. Benzyl acid salt (mp 52-56.5 ° C) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.45 (s, 3H), 4.26 (s , 2H), 7.18-7.30 (m, 7H), 7.74 (d, 2H). Example BB. 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate   The title compound was phenethyl bromide (0.088 mmol), potassium thiotosylate (0.0 88 mmol) and absolute ethanol (250 ml) using general method 2. Manufactured. A clear liquid was obtained. This was used without purification.1H N MR (CDClThree) δ 2.47 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.84 ( d, 2H). Example CC. 3-phenylpropyl p-toluenethiosulfonate   The title compound was 1-bromo-3-phenylpropane (0.044 mmol), thioto Using potassium silate (0.044 mmol) and absolute ethanol (125 ml), The oil was prepared as described in General Method 2. This oil is not refined Used for.1H NMR (CDClThree) δ 1.95 (quint., 2H), 2.459 (s, 3H), 2.63 (t, 2H) , 2.95 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.7 (d, 2H). Example DD. 2-phenoxyethyl p-toluenethiosulfonate   The title compound was 2-phenoxyethyl bromide (0.025 mmol), thiotosylate Described in General Method 2 using Lithium (0.025 mmol) and DMF (100 ml) Prepared in this way to give a solid.1H NMR (CDClThree) δ 2.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d , 2H). General method 3   An equimolar amount of the required 6-substituted 5,6-in dry t-butanol in the dark. Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (prepared in General Method 1) Was reacted with N-bromosuccinimide (1.0 eq) to give 3-bromo A -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one intermediate is prepared. The solvent is evaporated and the residue is partitioned between chloroform and water. Bra organic layer Washed in and dried (MgSO 4Four) And concentrate. Example AAA. 3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran- 2-on   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. 4.0 mmol of N-2-one (prepared in Example W) and 4.0 mmol of NBS Used and prepared as described in General Method 3. The product is a solid Obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 10H). Example BBB. 3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phen Nylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example X) 2.0 Using Limol and 2.0 mmol NBS as described in General Method 3. Manufactured.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16-2.58 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 7.04-7.60 (m, 10H). Example CCC. 3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6- Phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-phenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example V) 2.0 millimolar Prepared as described in General Method 3 using 2.0 mmol of NBS and NBS. did.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.08 (m, 6H), 1.00 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.42 (m, 1) H), 1.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.25-7.52 (m, 5H). Example DDD. 5- [5-bromo-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydride Rho-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (+/-)   The title compound is 5- [4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-di- Hydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (prepared in Example J1) 1.4 mm Was prepared as described in General Method 3 using 1.4 mol and NBS 1.4 mmol. I made it.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 2. 13 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 7.16-7.52 (m, 5H). General method 4   5,6-dihydro-2H-pyran-2-one, anhydrous ethanol, p-toluene Osulfonic acid ester reagent and EtThreeBy adding N to the reaction vessel, Manufacture compound. The solution is stirred at room temperature to reflux for 4 hours to 1 week. Remove solvent And the residue was treated with 1N HCl and CH.2Cl2Or partition with ethyl acetate. Min layer Separate and CH aqueous layer2Cl2Or extract with ethyl acetate. Combine the organic layers and Mg SOFourDry on top. Example 1 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio O] -2H-pyran-2- (±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran. -2-one 2.1 mmol, anhydrous EtOH 10 ml, p-toluenethiosulfonic acid benzyl 2.3 mmol and Et in 5 ml anhydrous EtOHThreeTypical using 2.3 mmol N Prepared as described in Method 4. The solution was stirred at room temperature for 3 days. In a vacuum Concentrate to give a solid, which is triturated and diluted with diethyl ether and ethyl acetate. Made into a slurry. The solid is filtered off and the mother liquor is concentrated and CH as eluent2Cl2/ Flash chromatography on silica gel using MeOH (99 / 1-97 / 3) -It was processed. Combined yield of the desired product as a solid (mp 150-151.5 ° C) 0.365 g (55%) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.65 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H) ), 3.94 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 7.2-7.4 (m, 11H). Example 2 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl ) Thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran. -2-one 2.1 mmol, 6 ml anhydrous EtOH, p-toluene in 6 ml anhydrous EtOH 2.3 mmol of 2-phenylethyl thiosulfonate and triethyl in 3 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 2.3 mmol of ethylamine. did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days. The product is CH as the eluent2Cl2/ Flash chromatograph using MeOH (99 / 1-97 / 3) It was purified by subjecting it to a Raffy treatment. Isolate viscous paste with ether Triturated to give a solid (mp 98-99 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.8-3.1 (m, 6H) , 5.3 (dd, 1H), 7.1-7.7 (m, 11H). Example 3 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(3-phenylpropyi Lu) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran. 2-one 2.63 mmol, 7 ml anhydrous EtOH, p-toluene in 6 ml anhydrous EtOH 3-phenylpropyl thiosulfonate 2.76 mmol and 2 ml of anhydrous EtOH Using 2.89 mmol of triethylamine as described in General Method 4. Manufactured. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. Scrap the product from ethyl acetate To give a solid (melting point 134-135 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 1.8 (quint., 2H), 2.6 -2.8 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 7.81 (bs, 1H). Example 4 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenoxyethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran. 2-one 0.54 mmol, 7 ml anhydrous EtOH, p-toluene in 6 ml anhydrous EtOH 0.57 mmol of phenoxyethyl thiosulfonate and triethyl in 2 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 0.06 mmol of ethylamine. did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The product is flash chromatographed. Fee and grind from diethyl ether to give a solid (melt Points 107-108 ° C) were obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3. 08 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 5.47 (dd, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 7H). Example 5 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl ) -6-Phenyl-2H-pyran-2-one 0.61 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, no 0.67 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml of EtOH in water and no General procedure 4 was followed using 0.67 mmol of triethylamine in 2 ml of EtOH in water. Prepared as described. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The product Flash chromatography treatment (99.5 / 0.5 CH2Cl2/ MeOH) to remove viscous oil Obtained.1H NMR (CDClThree) δ 0.72 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.81 (dd , 1H), 1.91 (dd, 1H), 2.95 (ABq, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 6.8-6.9 (m , 2H), 7.1-7.4 (m, 8H). Example 6 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 6-i-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2 -Methylpropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one 0.61 mmol, anhydrous 2-phenyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml EtOH, 3 ml anhydrous EtOH 0.67 mmol ethyl and nothing General procedure 4 was followed using 0.67 mmol of triethylamine in 2 ml of EtOH in water. Prepared as described. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The product Flash chromatography treatment (99.5 / 0.5 CH2Cl2/ MeOH) to remove viscous oil Obtained.1H NMR (CDClThree) δ 0.75 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.87 (dd , 1H), 1.95 (dd, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.1 3 (ABq, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H). Example 7 5- (3-chlorophenyl) -2-[(2-phenylethyl) thio] -1,3-cycl Rohexanedione   5- (3-chlorophenyl) -1,3-cyclohexanedione was prepared according to J. Med. Chem. 19 It can be manufactured as described in 92, 35, 19, 3429-3447.   In a 50 ml reaction flask, add 5- (3-chlorophenyl) -1,3 in 5 ml anhydrous EtOH. -0.30 g (1.35 mmol) of cyclohexanedione, p-toluene in 3 ml of anhydrous EtOH. 2-Phenylethyl thiosulfonate 0.43 g (1.48 mmol) and anhydrous EtOH Et in 2 mlThreeN 0.16 g (1.62 mmol) was added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 27 hours did. EtOH is removed in vacuo and the residue is taken up with 200 ml of diethyl ether and 1 It was dissolved in 100 ml of N HCl. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (2 x 100 ml) Was. The organic extracts are combined and MgSOFourDried above and concentrated. The residue is 99/1 C H2Cl2Chromatography using / MeOH to give a solid (mp 69-7 3 ° C) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.5-3.1 (m, 8H), 3.3 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H) , 7.9 (bs, 1H). Example 8 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- (4-Methoxyphenyl) -2H-pyran-2-one 300 mg, p-toluene Ordinary method using 500 mg of benzyl osulfonate and 1.0 ml of triethylamine Prepared as described in Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. As an eluent CH2Cl2/ Chromatograph using methanol (100/0 to 95/5) Refined to give a viscous oil which was triturated with diethyl ether. To give a solid (melting point 168-170 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.60 (dd, 1H), 2.77 (d d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (dd, 2H), 5.23 (dd, 1H), 6.89-7.33 (m, 10H). Example 9 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- (4-methylthiophenyl) -2H-pyran-2-one 480 mg, p-toluene Using 620 mg of benzyl thiosulfonate and 0.34 ml of triethylamine, Was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature for 3 days. Eluent As ch2Cl2/ Chromatograph using methanol (100/0 to 95/5) Purify by ruffy to give a viscous oil and combine this with diethyl ether Crushed to give a solid (mp 185-188 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.49 (s, 3H), 2.6 2 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H). Example 10 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 3 ml of absolute ethanol. 123 mg of 6- (4-methylphenyl) -2H-pyran-one, p-toluenethiosulfate General Procedure 4 Using 170 mg Benzyl Phosphonate and 0.90 ml Triethylamine Was prepared as described in. The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The crude product is Trituration with diethyl ether gave a solid (mp 166-167 ° C).1H NMR (C DClThree) δ 2.36 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.94 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H). Example 11 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl ] -3-[(Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -2H-pyran-2-one 445 mg, Using 550 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.3 ml of triethylamine And prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature for 3 days Was. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 140-142). ° C).1H NMR (CDClThree) δ 1.32 (s, 9H), 2.65 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.8 9 (dd, 2H), 5.27 (dd, 1H), 7.18-7.43 (m, 10H). Example 12 6- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenyl Lumethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (4-chlorophenyl) -5,6 in 8 ml of absolute ethanol. -Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 250 mg, p-toluenethio General procedure using 315 mg benzyl sulfonate and 0.16 ml triethylamine Prepared as described in Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight. As eluent CH2Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) Refined to give a viscous oil which was triturated with diethyl ether. To give a solid (melting point 167-170 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd , 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H). Example 13 6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (3-chlorophenyl) -5,6 in 10 ml of absolute ethanol. -Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 300 mg, p-toluenethio General procedure using 450 mg benzyl sulfonate and 1.0 ml triethylamine Prepared as described in 4. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2 Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) To give a viscous oil which was triturated with diethyl ether To give a solid (mp 139-142 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.64 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.18-7.41 (m, 10H). Example 14 5,6-Dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -6- [4- (phenylmeth (Toxy) phenyl] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 3 ml of absolute ethanol. 6- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one 109 mg, p -Toluenethiosulfonic acid 2-phenylethyl 114 mg and triethylamine 0.0 Prepared as described in General Method 4 using 6 ml. Remove the solution at room temperature Stirred at night. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95/5) Purification by rush chromatography gave a viscous oil which was washed with diethyl ether. Trituration with ether gave a solid (mp 99-101 ° C).1H NMR (CDClThree) δ  2.78 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.30 (dd, 1H) , 6.97-7.44 (m, 14H), 7.62 (s, 1H). Example 15 5,6-Dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(2-phenylethyl ) Thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- (4-Methoxyphenyl) -2H-pyran-2-one 300 mg, p-toluene Using 2-phenylethyl osulfonate 500 mg and triethylamine 1.0 ml , As described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight. Coarse The product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 112-115 ° C). Was.1H NMR (CDClThree) δ 2.78 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.81 (s , 3H), 5.31 (dd, 1H), 6.91-7.35 (m, 10H). Example 16 5,6-Dihydro-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- (4-methylthiophenyl) -2H-pyran-2-one 430 mg, p-toluene Using 2-phenylethyl thiosulfonate 585mg and triethylamine 0.03ml And prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature for 3 days Was. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 135-137 ° C) ) Got.1H NMR (CDClThree) δ 2.48 (s, 3H), 2.77-3.10 (m, 6H), 5.32 (dd, 1H), 7 .16-7.33 (m, 9H), 7.63 (s, 1H). Example 17 5,6-Dihydro-6- (4-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl) Thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 12 ml absolute ethanol. 6- (4-methylphenyl) -2H-pyran-2-one 500 mg, p-toluenethio Using 720 mg 2-phenylethyl sulfonate and 0.4 ml triethylamine, Prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight. Elution CH as an agent2Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) It was purified by chromatography to give a viscous oil and this was combined with diethyl ether. Triturated to give a solid (mp 112-113 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.36 (s, 3H), 2 .79 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.91-3.10 (m, 4H), 5.33 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 9H ), 7.61 (s, 1H). Example 18 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-phenyl Ethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-2H-pyran-2-one 200 mg, p-tolu 2-phenylethyl enthiosulfonate 300 mg and triethylamine 1.0 ml were used. Was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight Was. CH as eluent2Cl2/ Flash using methanol (100/0 to 95/5) Purification by chromatography gives a viscous oil and this is diethyl ether Triturated with to give a solid (mp 130-133 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.84-2 .89 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 4H), 5.42 (dd, 1H), 7.08-7.67 (m, 15H). Example 19 5,6-Dihydro-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(2-phenyl Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 10 ml of absolute ethanol. 6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -2H-pyran-2-one 430 mg, 2-Phenylethyl p-toluenethiosulfonate 560 mg and triethylamine 0 Prepared as described in General Method 4 using 0.28 ml. Solution at room temperature Stir for 3 days. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (melt Points 130-131 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 1.31 (s, 9H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2. 94-3.11 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 7.16-7.43 (m, 9H), 7.61 (s, 1H). Example 20 6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio O] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (3-chlorophenyl) -5,6 in 10 ml of absolute ethanol. -Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2H-one 300 mg, p-toluenethio Using 2-phenylethyl sulfonate 500 mg and triethylamine 1.0 ml, Prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight. Elution CH as an agent2Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) It was purified by chromatography to give a viscous oil and this was combined with diethyl ether. Triturated to give a solid (mp 99-100 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.78-2.91 (m, 2H ), 2.97-3.13 (m, 4H), 5.32 (dd, 1H), 7.17-7.43 (m, 9H), 7.62 (s, 1H). Example 21 6-[[(1,1'-biphenyl) -4-yloxy] methyl] -5,6-dihydro- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6-[[(1,1'-biphenyl) -4 in 5 ml of absolute ethanol. -Yloxy] methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2- Onone 150 mg, 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate 185 mg and Trier Prepared as in General Method 4 using 1.0 ml of chillamine. solution Was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95/5) Purify by flash chromatography using to obtain viscous oil and this Was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 124-126 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.77 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.95-3.10 (m, 4H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.96-7.56 (m, 14H) , 7.65 (s, 1H). Example 22 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydr Roxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-di Hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 0.388 mmol, anhydrous EtOH 5 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate 0.47 ml in 3 ml anhydrous EtOH And 0.426 mmol of triethylamine in 2 ml of anhydrous EtOH , As described in General Method 4. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Was. Flash Chromatography of the product (99/1 CH2Cl2/ MeOH) A solid was obtained which was recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether. Melting point 100-104 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.86 (t, 3H), 1.15-1.5 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2. 5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.3-7.7 (m, 9H). Example 23 4- [2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxy-5-[(phenylmethyl) Thio] -2H-pyran-2-yl] benzonitrile (+/-)   The title compound is 4- [2,3-dihydro-4-hydro in 10 ml of anhydrous ethanol. Xy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] benzonitrile 250 mg, p-tolue Using 385 mg of benzyl thiosulfonate and 1.0 ml of triethylamine, As described in Method 4. Manufactured. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100 / 0-95 / 5) and purified by flash chromatography to give a viscous An oil was obtained and this was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 148-151 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.66-2.75 (m, 2H), 3.91 (dd, 2H), 5.33 (dd, 1H) , 7.20-7.72 (m, 10H). Example 24 6- (4-trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3 -[(Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (4-trifluoromethylphene) in 10 ml of absolute ethanol. Nyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 211 mg, p-to Using 273 mg of benzyl ruenthiosulfonate and 1.0 ml of triethylamine, Prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature overnight. Elution CH as an agent2Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) It was purified by chromatography to give a viscous oil and this was combined with diethyl ether. Triturated with to give a solid (mp 183-186 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.65-2.77 (m , 2H), 3.92 (dd, 2H), 5.35 (dd, 1H), 7.19-7.68 (m, 10H). Example 25 6- (3,5-dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (3,5-dichlorophenyl) -5,6 in 10 ml of absolute ethanol. -Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 250 mg, benzyl p-toluenethiosulfonate 320 mg and triethylamine 1.0 m was prepared as described in General Method 4. Solution at room temperature overnight Stirred. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95/5) Purification by flash chromatography gave a viscous oil which was washed with diethyl ether. Trituration with ether gave a solid (mp 147-149 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2. 61-2.74 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H). Example 26 6- (pentafluorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (pentafluorophenyl) -5,6 in 10 ml absolute ethanol. 6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 226 mg, p-toluenethio General procedure using 269 mg of benzyl sulfonate and 1.0 mg of triethylamine Prepared as described in 4. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2 Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) To give a viscous oil which was triturated with diethyl ether To give a solid (melting point 113-115 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.50 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1H), 7.19-7.365 (m, 6H). Example 27 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -3-[(2-phen Nylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-in 10 ml of absolute ethanol. Hydroxy-6- (3-methylphenyl) -2H-pyran-2-one 300 mg, p- Toluenethiosulfonate 2-phenylethyl 515 mg and triethylamine 1.0 ml Was prepared as described in General Method 4. Stir the solution at room temperature overnight. Stirred. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95/5) is used Purification by chromatography gives a viscous oil which can be washed with diethyl ether. Trituration with ter gave a solid (mp 81-83 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.38 (s, 3H), 2.78-3.10 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H), 7.17-7.34 (m, 9H), 7.61 (s, 1H). Example 28 6- (2-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenyl Lumethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (2-chlorophenyl) -5,6 in 10 ml of absolute ethanol. -Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 200 mg, p-toluenethio General procedure using 300 mg benzyl sulfonate and 1.0 ml triethylamine Prepared as described in 4. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2 Cl2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) To give a viscous oil which was triturated with diethyl ether To give a solid (mp 89-91 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.58 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H) , 3.92 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1H), 7.20-7.67 (m, 10H). Example 29 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenyl Lumethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6-butyl-5,6-dihydro-4-in 10 ml of absolute ethanol. Hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one 400mg, p-toluenethios General procedure 4 using 540 mg benzyl ruphonate and 1.0 ml triethylamine Was prepared as described in. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2C l2/ Flash chromatography using methanol (100/0 to 95/5) Further purification gave a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ 0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 4H) , 1.83-1.99 (m, 2H), 2.97 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 6.83-7.41 (m, 11H). Example 30 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydr Roxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-di Hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 0.388 mmol, anhydrous EtOH 5 0.407 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml of anhydrous EtOH. General procedure using 0.426 mmol of triethylamine in 2 ml of anhydrous EtOH Prepared as described in Method 4. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product Flash chromatography (99/1 CH2Cl2/ MeOH) to solid (melt Points 45-52 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 0.85 (t, 3H), 1.15-1.7 (m, 5H), 1.9-2. 1 (m, 2H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.7 ( m, 12H). Example 31 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenyl Methyl) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyne. Ru-2H-pyran-2-one 1.08 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, in 10 ml anhydrous EtOH 1.29 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate and 5 ml of anhydrous EtOH As described in General Method 4, using 1.51 mmol of triethylamine. Manufactured. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Flash chromatography of the product Ruffy treatment (75/25 hexane / ethyl acetate) gave a viscous oil.1H NMR (C DClThree) δ 0.83 (t, 3H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.9 7 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 9H). Example 32 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl ) Thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyne. Ru-2H-pyran-2-one 1.08 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, in 10 ml anhydrous EtOH 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate (1.29 mmol) and anhydrous Et General procedure 4 is described using 1.51 mmol of triethylamine in 5 ml of OH. It was manufactured as described above. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Flush product Chromatography (60/40 hexane / ethyl acetate) gave a viscous oil .1H NMR (CDClThree) δ 0.85 (t, 3H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m , 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.1 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H). Example 33 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(phen Nylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran- 0.96 mmol of 2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, p-toluene ether in 10 ml of anhydrous EtOH. Triethylamine in 1.05 mmol benzyl osulfonate and 5 ml anhydrous EtOH It was prepared as described in General Method 4, using 1.05 mmol of methanol. reaction The mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed ( (75/25 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ 0.81 (t , 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d , 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H). Example 34 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(2- Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran- 2-one 0.96 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, p-toluenethio in anhydrous EtOH 10 ml. 1.05 mmol of 2-phenethyl sulfonate and triethyl in 5 ml of anhydrous EtOH Prepared as described in General Method 4 using 1.05 mmol of amine. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Flash chromatographic treatment of product (70/30 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ 0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H) , 2.6-2.8 (m, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H). Example 35 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl- 3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H. -Pyran-2-one 0.96 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, p- in 10 ml anhydrous EtOH 1.05 mmol of benzyl toluenethiosulfonate and tris in 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.15 mmol of ethylamine. did. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Flash chromatograph the product (80/20 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree ) δ 0.80 (d, d, 6H), 0.9-1.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2 .0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7. 4 (m, 9H). Example 36 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H. -Pyran-2-one 0.96 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, p- in 10 ml anhydrous EtOH 2-Phenylethyl toluenethiosulfonate (1.05 mmol) and anhydrous EtOH (5 m) Using 1.05 mmol of triethylamine in 1 as described in General Method 4. It was manufactured. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Flash the product Mattography (80/20 hexane / ethyl acetate) gave a viscous oil.1H  NMR (CDClThree) δ 0.80 (d, d, 6H), 1.0-1.15 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.5 (m , 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3 .15 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H). Example 37 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(phenylmethyl) Thio] -2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one 0.94 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, p-toluene in 10 ml anhydrous EtOH. 1.13 mmol benzyl thiosulfonate and triethyl in 5 ml anhydrous EtOH Prepared as described in General Method 4 using 1.31 mmol of amine. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product is subjected to flash chromatography. Reason (100/0 to 98/2 CH2Cl2/ MeOH) to give a solid (mp 44-47.5 ° C).1H NMR ( CDClThree) δ 3.34 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 14H). Example 38 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(2-phenylethyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one 0.94 mmol, absolute ethanol 5 ml, p-to in anhydrous EtOH 10 ml 2-phenylethyl ruenethiosulfonate 1.13 mmol and anhydrous EtOH 5 ml As described in general method 4 using 1.31 mmol of triethylamine in Manufactured. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Solid product is combined with diethyl ether Crushed to give a solid (melting point 153-154.5 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.3 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.6 (m, 14H). Example 39 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one 0.85 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, no 1.02 mmol benzyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml water EtOH and no General procedure 4 using 1.19 mmol of triethylamine in 5 ml of EtOH in water. Prepared as described. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product is Viscosity after rush chromatography (80/20 hexane / ethyl acetate) Oil was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.1-2.4 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H). Example 40 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one 0.85 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, no P-Toluenethiosulfate in 10 ml of EtOH in water 2-Phenylethyl phosphonate 1.02 mmol and triethyl in 5 ml anhydrous EtOH Prepared as described in General Method 4 using 1.19 mmol of amine. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Grind solid product from ether to a solid A body (mp 56-58 ° C) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.2-2.5 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 3H) , 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H). Example 41 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl ) Thio] -2 (1H) -pyridinone (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 5 ml absolute ethanol. 6-Phenyl-2 (1H) -pyridinone 105 mg, p-toluenethiosulfonic acid 2-phene Described in General Method 4 using 175 mg of nylethyl and 0.1 ml of triethylamine. It was manufactured as described above. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Meta Purified by flash chromatography using Noll (100/0 to 97/3) To give a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (melt Points 111-113 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 2.80-3.03 (m, 6H), 4.70 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.16-7.40 (m, 11H). Example 42 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-3- [(Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 5 ml absolute ethanol. 6-phenoxymethyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one 200 mg, p-tolu 210 mg benzyl enthiosulfonate and Prepared as described in General Method 4 using 0.125 ml of triethylamine. did. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100 / 0- 95/5) and purified by flash chromatography to give a solid (mp 161 ˜163 ° C.) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 3.10 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3 .75 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 6.84-7.52 (m, 16H). Example 43 6- [2- (benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethyl] -5,6-dihydro -4-Hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyra N-2-on (+/-)   The title compound is 6- [2- (benzo [1,3] dioxo in 5 ml of absolute ethanol. Ol-5-yl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H -Pyran-2-one 165 mg, benzyl p-toluenethiosulfonate 150 mg and Prepared as described in General Method 4 using 0.075 ml of Liethylamine Was. The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95 / 5) and purified by flash chromatography to give a solid (mp 45-5 0 ° C.) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.08-2.30 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.98 (dd , 2H), 3.53 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.86 (m, 5H), 7.06-7.2 6 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 5H). Example 44 6- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy Ci-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one ( +/-)   The title compound is 6- [2- (3,4-dicyclohexane in 5 ml of absolute ethanol. Lolophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H -Pyran-2-one 365 mg, benzyl p-toluenethiosulfonate 310 mg and Prepared as described in General Method 4 using 0.15 ml of lyethylamine. . The solution was stirred at room temperature overnight. CH as eluent2Cl2/ Methanol (100/0 to 95 / Purified by flash chromatography using 5) to give a solid (mp 43-50) ℃) was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 2.07-2.16 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.71-2.77 ( m, 1H), 2.99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.10-7 .45 (m, 11H). Example 45 6- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy Ci-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one ( +/-)   The title compound is 6- [2- (4-fluorophenyl) in 5 ml absolute ethanol. Ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2- 312 mg onone, 310 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and triethylamine Prepared as described in General Method 4 using 0.15 ml. Solution at room temperature Stirred overnight. CH as eluent2Cl2/ Using methanol (100/0 to 95/5) Purification by flash chromatography gave a solid (mp 86-90 ° C).1H  NMR (CDClThree) δ 2.08-2.35 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.85-7.44 (m, 15H). Example 46 5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl- 3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl. Ru-2H-pyran-2-one (±) 0.91 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH 1.1 mmol benzyl p-toluenethiosulphonate and anhydrous EtOH 5 in 5 ml Using 1.27 mmol of triethylamine in ml as described in general method 4. It was manufactured. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. CH the product2Cl2/ MeOH (9 Viscous gum with flash chromatography (9.5 / 0.5) I got1H NMR (CDClThree) δ 0.81 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.9 7 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H). Example 47 5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2- (Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl. Ru-2H-pyran-2-one (±) 0.91 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH 1.09 mmol phenethyl p-toluenethiosulphonate and anhydrous EtOH in 5 ml.  Described in General Method 4 using 1.27 mmol of triethylamine in 5 ml. It was manufactured as described above. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. CH the product2Cl2/ Me Flash chromatography using OH (99.75 / 0.25 to 99/1) A thick gum was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 0.84 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2 .0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.13 (ABq, 2H) , 6.9 (dd, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H). Example 48 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl- 3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl ) -6-Phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml , 1.2 mmol of benzyl p-toluenethiosulphonate in 5 ml of anhydrous EtOH and NaHCO 3 in 5 ml anhydrous EtOHThreeUsing 4 mmol as described in General Method 4. Manufactured in this way. The reaction mixture was heated to 50 ° C for 1.5 hours, then at room temperature for 1 hour. Stirred. CH the product2Cl2/ Flash using MeOH (100/0 to 99/1) Chromatography gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ 0.78 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H). Example 49 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl). -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, 1.2 mmol of phenethyl p-toluenethiosulphonate in 5 ml of anhydrous EtOH and General Procedure 4 using 1.4 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. Prepared as described. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The product Flash chromatography using hexane / ethyl acetate (80/20) To give a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ 0.79 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H) , 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.14 (A Bq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H). Example 50 6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl- 3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy. -6-Phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, no 1.2 mmol benzyl p-toluenethiosulphonate in 5 ml EtOH in water and anhydrous NaHCO in 5 ml of EtOHThree Using 4 mmol as described in General Method 4 Manufactured. The reaction mixture was heated to 120 ° C. for 15 minutes. The product is hexane / acetic acid Ethyl (75/25) and then CH2Cl2/ Flash using MeOH (99.5 / 0.5) Chromatography gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ 0.8- 1.0 (m, 1H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H) , 2.07 (dd, 1H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7 .0-7.4 (m, 9H). Example 51 6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl- 3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)   The title compound was 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy. -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, 1.2 mmol of phenethyl p-toluenethiosulphonate in 5 ml of anhydrous EtOH and General Procedure 4 using 1.4 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. Prepared as described. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The product Flash chromatograph using hexane / ethyl acetate (75 / 25-60 / 40) And a viscous gum was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1. 0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H) , 3.25 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H). Example 52 3,4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(phenylmethyl) thio] -spiro (Naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3'H) -one (±)   The title compound is 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H ), 2 '-[2H] Pyran] -6' (3'H) -one (±) 1.1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml , 1.3 mmol benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml anhydrous EtOH and General procedure 4 using 1.5 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product Flash chromatography using xane / ethyl acetate (90 / 10-60 / 40) -Treatment and then trituration with ether gave a solid (mp 143-145 ° C) Was.1H NMR (CDClThree) δ 1.5-1.8 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.6 (d, 1H), 2.7-2.9 ( m, 2H), 3.0 (dd, 1H), 3.9 (ABq, 2H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.4-7.5 (m, 1H). Example 53 3,4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(2-phenylethyl) thio] -su Pyro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3'H) -one (±)   The title compound is 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H ), 2 '-[2H] Pyran] -6' (3'H) -one (±) 1.1 mmol, anhydrous EtOH 5 ml , 1.3 mmol phenethyl p-toluenethiosulphonate in 5 ml anhydrous EtOH and General procedure 4 using 1.5 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. Was prepared as described in. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product CH2Cl2/ Chromatography using MeOH (100/0 to 98/2) To obtain a solid and CH this2Cl2/ Recrystallized from diethyl ether to give a solid (melt Points 125-126.5 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 1.6-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 2 .1-2.3 (m, 2H), 2.7-3.3 (m, 8H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.5-7.7 (m, 2H). Example 54 3- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [[( 2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±)   The title compound was 3- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl). Phenyl-2H-pyran-2-yl) -propanoic acid (±) 0.95 mmol, anhydrous EtOH  5 ml, phenethyl p-toluenethiosulfonate 1.1 ml in 5 ml anhydrous EtOH And 2.3 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH was used. Described in Method 4 It was manufactured as described above. The reaction mixture was refluxed for 2 hours. CH the product2Cl2/ Me OH / MeCO2Flash chromatography using H (95/5 / 0.05) A solid was obtained and this was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 150.5-152 ° C.1H NMR (C DClThree) δ 2.1-2.9 (m, 8H), 3.15 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H). Example 55 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [[( 2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyric acid (±)   The title compound was 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phene). Nyl-2H-pyran-2-yl) butyric acid (±) 1.8 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous E 2.1 mmol phenethyl p-toluenethiosulphonate and anhydrous E in 5 ml tOH Described in General Method 4, using 4.3 mmol of triethylamine in 5 ml of tOH. It was manufactured as described above. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. CH the product2Cl2/ MeOH / MeCO2Indeterminate by flash chromatography using H (95/5 / 0.05) A solid in shape was obtained.1H NMR (CDClThree) δ 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.1 ( m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.15 (ABq, 2H), 6 .9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H). Example 56 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [( 2-Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±)   The title compound is 5- (3.6-dihydro-4-hydroxy-6-oxy) So-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±) 1.8 mmol, anhydrous EtOH 10 ml, phenethyl p-toluenethiosulfonate 2.2 in anhydrous EtOH 10 ml Mmol and 4.3 mmol triethylamine in 10 ml anhydrous EtOH, Prepared as described in General Method 4. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. Living CH the product2Cl2/ MeOH / MeCO2Flash chromatograph using H (99/1 / 0.05) A solid (melting point: 113 to 119.5 ° C) was obtained by performing a ruffy treatment.1H NMR (CDCEThree) δ 0.8-1.1 ( m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2.2 ( t, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H), 11.5 (b s, 1H), 11.9 (bs, 1H). Example 57 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl ) Thio] -6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-one (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridi N-4-yl-2H-pyran-2-one (±) 0.47 mmol, in 5 ml anhydrous EtOH Phenethyl p-toluenethiosulfonate 0.56 mmol, NaHCOThree 2 mmol and General procedure using 0.65 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in 4. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Solid generation The material was triturated from ethyl acetate. Melting point 203-205 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.1 (t , 2H), 2.5 (t, 2H), 3.7 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 10H), 8.6 (d, 2H) . Example 58 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino) methyl]- 6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one ( ±)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylene Mino) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±) 0.55 mmol, anhydrous 0.61 mmol of phenethyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml of EtOH, NaHCOThree  2.2 mmol and 0.61 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH were used. And prepared as described in General Method 4. Let the reaction mixture stand at room temperature overnight. Then, the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. CH the solid product2Cl2/ MeOH (99/1) Flash chromatography used to give a solid (mp 48-57 ° C).1H  NMR (CDClThree) δ 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.08 (s, 3H ), 3.15 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.7 (ABq, 2H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.1-7.6 (m, 12 H). Example 59 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [[( (Phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyramide (±)   In a 50 ml reaction flask, 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo was added. 2-phenyl-2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±) 0.75 mmol, 4-me Tylmorpholine 1.5 mmol and CH2Cl27.5 ml was added. The reaction mixture is brought to 0 ° C. Cool and ch2Cl21.5 mmol methyl chloroformate in 3.5 ml was added. Reaction mixture The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ammonia is bubbled into the container for 10-15 minutes and The reaction mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and 1N HCl and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate 2 ×. Extract and MgSOFourDried above and concentrated. CH the crude reaction mixture2Cl2/ MeOH / M eCO2Solid by flash chromatography using H (98/2 / 0.05) 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2 as melting point 51-54 ° C. -Phenyl-2H-pyran-2-yl) butyramide (±) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ  1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H ), 6.6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (bs, 1H).   The title compound was 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phene). Nyl-2H-pyran-2-yl) -butyramide (±) 0.42 mmol, anhydrous EtOH 5 0.58 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml of anhydrous EtOH, N aHCOThree1.67 mmol and 0.42 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH Used and prepared as described in General Method 4. Bring the reaction mixture to room temperature Stirred at night. CH the product2Cl2/ Chromatograph using MeOH (90/10) Roughing gave the desired compound as a solid (mp 47.5-53 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.0-1.3 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 3.5 (ABq, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 11H), 11.4 (s, 1H). Example 60 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [(2 -Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid amide (±)   In a 50 ml reaction flask, add 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy- 6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±) 1.2 mmol , 4-methylmorpholine 2.4 mmol and CH2Cl210 ml was added. The reaction mixture Cool to 0 ° C and CH2Cl2 2.4 mmol of methyl chloroformate in 3 ml was added. Anti The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ammonia is bubbled into the container for 10-15 minutes and then introduced. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was treated with ethyl acetate and 1N HCl. And the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and MgSO 4.FourDried above and concentrated. Coarse Made solid, CH2Cl2Triturate with a solid (melting point 173-174 ° C.) (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2 -Yl) pentanoic acid amide (±) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1 -1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 6 .6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (s, 1H).   The title compound was 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phene). Nyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid amide (±) 0.60 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, phenethyl p-toluenethiosulfonate 0.85 mmol, NaHCOThree 2.4 mm And 0.60 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH, As in General Method 4. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Generate Things, CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (90/10) , Then grind from ether to a solid (soften at 100-105 ° C, completely at 120 ° C Melted).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.9-1.1 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m , 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.2 (t, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H ), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 9H), 11.5 (bs, 1H). Example 61 N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl Lu-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyramide (± )   In a 50 ml reaction flask, 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo- 2-Phenyl-2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±) 0.75 mmol, 4-methyl Rumorpholine 1.5 mmol and CH2Cl2 7.5 ml was added. Cool the reaction mixture to 0 ° C Reject and CH2Cl21.5 mmol methyl chloroformate in 35 ml was added. Reaction mixture Was stirred at 0 ° C. for 2 hours. CH2Cl2Benzylamine (1.6 mmol) in (5 ml) The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. Reaction mixture The mixture was poured into ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate 2 ×, MgSOFourDried above and concentrated. The crude reaction mixture was2Cl2/ MeOH (99/1) Was used for flash chromatography.   The resulting carbamate (200 mg) was added to p-dioxane (4 ml) at room temperature for 1 hour at a concentration of 0.1. Hydrolyzed by treatment with N HCl (20 ml) to give N-benzyl-4- (3,6- Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl ) -Butyramide (+/-) was obtained.   The title compound is N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-o- Xoxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) butyramide (±) 0.33 mmol, none 5 ml of EtOH in water, 0.47 of benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml of anhydrous EtOH. Mmol, NaHCOThree 1.33 mmol and 0.3 of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. 33 mm Prepared as described in General Method 4. Reaction mixture at room temperature Stir overnight. CH the product2Cl2/ Flash flash using MeOH (95/5) Mattography gave the desired compound as a solid (mp 48-52 ° C).1H N MR (DMSO-d6) δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m , 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6 (ABq, 2H), 4.2 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 13H) , 8.3 (t, 1H), 11.4 (bs, 1H). Example 62 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5 [(2 -Phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid benzylamide (±)   In a 50 ml reaction flask, add 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo- 2-Phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±) 0.83 mmol, 4-meth Tylmorpholine 1.65 mmol and CH2Cl210 ml was added. Cool the reaction mixture to 0 ° C Reject and CH2Cl2 1.65 mmol methyl chloroformate in 5 ml was added. Reaction mixture The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. CH2Cl2Benzylamine (1.7 mmol) in (5 ml) Was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. And 1N HCl and the aqueous layer extracted with ethyl acetate 2 ×, MgSO 4.FourDried shiso on And concentrated. The crude reaction mixture was used without purification.   The resulting carbamate (200 mg) was added to 0.1 N HCl in p-dioxane (4 ml) at room temperature. It is hydrolyzed to give 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy) by treating with 5-hour. -6-Oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -benzyl pentanoate The amide (±) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.2 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 8.2 (bt, 1H), 11.4 (s, 1H).   The title compound is N-benzyl-5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-o- Xo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -pentanoic acid amide (±) 0.58 mm Mol, anhydrous EtOH 5 ml, benzyl p-toluenethiosulfonate 0.82 mmol, N aHCOThree2.34 mmol and 0.82 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH Used and prepared as described in General Method 4. The reaction mixture at room temperature Stirred overnight. CH the product2Cl2Flash Chroma using / MeOH (99/1) Topography gave the desired compound as a solid (mp 47-49 ° C).1 H NMR (CDClThree) δ 1.0-l.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 ( m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.4 (m, 2H) 5.7 (bt, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H). Example 63 N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl Lu-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) -N-methylbutane Tyramide (±)   The title compound is N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-o- Xo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -N-methylbutyramide (±) 0.66 Limol, benzyl p-toluenethiosulfonate 0.92 millimolar in 5 ml anhydrous EtOH Le, NaHCOThree 2.63 mmol and 0.92 mm triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH Use mole Was prepared as described in General Method 4. Reaction mixture at 50 ° C for 2 hours Heated for a while. CH the solid product2Cl2/ MeOH (99 / 1-98 / 2) A flash chromatography was performed to obtain a solid (melting point 47-49 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 1.5-1.8 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (ABq, 2H), 2.84 / 2.91 (s / s 3H), 2.98- 3.02 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 4.46 / 4.55 (s / s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H ), 7.0-7.5 (m, 13H). General method 5   The appropriate acid chloride (1.05 eq) was added to 5,6-dihydro-2H-pyran-2- at 5 ° C. On (1.0 eq), triethylamine (1.05 eq) and THF to add to the solution Thus the desired compound is prepared. The suspension is stirred overnight at room temperature and then vinegared. Dilute with ethyl acid and water. The organic phase was washed with ice cold 1N HCl and brine. , MgSOFourDry with and concentrate. Dissolve the residue in toluene and treat with catalyst DMAP. And heat at 80-85 ° C for 4-8 hours. Cool the solution to room temperature and rinse with water Confuse. The organic phase was washed with ice cold 1N HCl and brine and dried (MgSO 4Four) Shishishi And concentrate. The product was purified using 5: 1 hexane: ethyl acetate as eluent. Chromatography on silica gel gives the 3-acylated intermediate. This thing The quality was dissolved in glacial acetic acid and sodium cyanoborohydride (sodium cyanoborohydride ( 2 eq.) And stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, concentrated salt Acidify with acid and extract with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried (M gSOFourAnd concentrated to give the desired compound. Example 64 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3- (2-phenylethyl ) -2H-Pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one 2.0 mmol, phenylacetyl chloride 2.1 mmol, triethyl 2.1 mmol of ruamine and 10 ml of THF, followed by 10 ml of toluene and DMAP as catalyst. Was prepared as described in General Method 5. Chromatograph the residue And an intermediate 3-acyl compound was obtained. The reduction of this acyl derivative is Achieved from 3 mmol sodium noborohydride. Scrap the product from ether It's spoiled. Melting point 158-159 [deg.] C.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 6.93 ( d, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 8H).   In addition, the title compound could be produced as shown below. Dry THF 5 A suspension of 0.25 g (6.2 mmol) sodium hydride in ml was cooled to 0 ° C under nitrogen. And ethyl 2- (2-phenylethyl) acetoacetate in THF (2 ml) 1.40 g (6.0 (Mmol) solution. The solution was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then added with 1.4M n-butyllithium. It was treated with 4.3 ml of ammonium and stirred for a further 15 minutes. Benzophenone in THF (3 ml). 55 g (3.0 mmol) solution was added in one portion and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Was. Water (75 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Wash the solution with ether Clean The aqueous phase was acidified to pH 2 with 6N HCl and extracted with ethyl acetate. . The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated . Triturate the residue with 1: 1 ether: hexane and filter the solids. Filter and dry to give the title compound. Example 65 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3 -(2-Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 2.0-mmol of 6-phenyl-2H-pyran-2-one, phenylacetyl chloride 2.1 mmol, 2.1 mmol triethylamine and 10 ml THF, followed by toluene Prepared as described in General Method 5 using 10 ml of the catalyst and DMAP as the catalyst. Was. The residue was chromatographed to give the intermediate acyl compound. In this The reduction of the intermediate was carried out using 2 mmol of sodium cyanoborohydride. Generate The product was obtained as a solid (melting point 125-126 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (m, 7H ), 1.12 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.27-2.46 (m, 4H), 2.97 (q, 2H) , 6.98-7.38 (m, 10H). Example 66 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3- (3-phenylethyl ) -2H-Pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one 2.5 mmol, phenylacetyl chloride 2.7 mmol, triethyl Ruamine 2.8 mmol and THF 20 ml, then toluene 20 ml and catalyst DMAP. Used and prepared as described in General Method 5. Chromatographic residue It was subjected to a fee treatment to obtain an intermediate 3-acyl compound. The reduction of this acyl derivative is Achieved with sodium anoborate. Is the product an ether Trituration gave the title compound (mp 61-63 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (m , 2H), 2.05 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.42 (bs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.17-7.40 (m , 13H). Example 67 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3,6-bis (2-phenylethyl) ) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenyl). (Phenylethyl) -2H-pyran-2-one 3.0 mmol, hydrocinnamoyl chlora Id 3.2 mmol, triethylamine 3.2 mmol, and THF 30 ml, then toluene. Prepared as described in General Method 5 using 30 ml of ene and DMAP as catalyst did. The residue was chromatographed to give the intermediate 3-acyl compound. This Reduction of the acyl derivative of was achieved with sodium cyanoborohydride. Product Was triturated with ether: hexane (1: 5) to give the title compound (melting point 68-70 ° C). I got1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 4H plus  DMSO), 3.06 (q, 2H), 7.00 (dd, 2H), 7.07-7.43 (m, 13H). General method 6   Piperidine (1.05 equivalent) was added to 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H. -Pyran-2-one (1.0 mmol, prepared in general method 3), the required thiol Solution (1.05 mmol) and dichloromethane (20 ml) in cold (ice bath) solution To produce the desired compound. The mixture is stirred at room temperature for 8-48 hours. Water was added and the organic phase was separated, MgSOFourDry above and concentrate. Example 68 4-hydroxy-3- (2-isopropylphenylthio) -5,6-dihydro-6,6- Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 20 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 1. 0 mmol, 2-isopropylbenzenethiol 1.05 mmol and piperidine 1 Prepared from .05 mmol as described in General Method 6. The product is Trituration with ter gave a solid (mp 216-217 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ1.1 7 (d, J = 6.8Hz, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H). Example 69 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylthio-2H-py Run-2-on   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 20 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA). 96 mmol, benzenethiol 1.0 mmol and piperidine 1.0 mmol Prepared as described in General Method 6. The product was converted to hexane: ether (1 Trituration with 1) gave a solid (mp 78-80 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 3.37 (bs, 2H), 6.35 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.29-7.48 (m, 10H). Example 70 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylthio) -6,6-diph Phenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydroxy in 25 ml of dichloromethane. Dro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (in Example AAA 1.3 mmol, 3-methylbenzenethiol 1.4 mmol and pipet Prepared from 1.4 mmol of lysine as described in General Method 6. Product Trituration with hexane: ether (1: 1) gave a solid which was 2N NaOH. Dissolved in ethyl acetate, washed with ether, acidified to pH 2 and extracted with ethyl acetate. This Washed with water and washed with MgSO 4.FourDry over and concentrate to give a solid (mp 58-60 ° C). Obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 6.06 (m, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.25-7.47 (m, 10H). Example 71 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl)- 3-phenylthio-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one 1.50 mmol (prepared in Example BBB), benzenethiol 1.60 mmol And 1.60 mmol of piperidine as prepared as described in general method 6. . The product was triturated with hexane: ether (1: 1) to give a solid. The crude product was treated with chloroform as the eluent and then 5% in chloroform. Chromatography over silica gel using the% methanol provided the title compound. (Melting point 58-60 ° C.) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22-2.39 (m, 3H), 2.62 (m, 1H ), 3.46 (q, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.46 (m, 5H). Example 72 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (2-isopropylphenyl Thio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( ±)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( 1.50 mmol, prepared in Example BBB, 2-isopropylbenzenethiol From 1.60 mmol and piperidine 1.60 mmol as described in General Method 6. It was manufactured. Triturate the product with hexane: ether (1: 1) To give a solid. The crude product was first eluted with chloroform and Chromatograph on silica gel using 5% methanol in chloroform. This was followed by a treatment to give the title compound (melting point 66-67 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t, 6H ), 2.21-2.35 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.42 (q, 2H), 5.88 (d, 1H) , 6.56 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 5H). Example 73 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylthio) -6-phen Nyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( Example BBB) 2.0 mmol, 3-methylbenzenethiol 2.2 millimolar Prepared as described in General Method 6 from 2.2 mmol of piperidine and piperidine. did. The crude product was treated with chloroform and then chloro Chromatograph on silica gel using 5% methanol in form. This was subjected to a fee treatment to give the title compound (melting point 68-70 ° C).1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.06 ( s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.38 (2H + H2O), 6.26 (d, 1H), 6.46 (s , 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.45 (m, 5H). Example 74 5- [3,6-dihydro-4-hydroxy-5- (2-isopropylphenylthio ) -6-Oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (+/-)   The title compound is 5- [5-bromo-3,6-dihydro- in 20 ml of dichloromethane. 4-Hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] pentane Acid (prepared in Example DDD) 1.1 mmol, 2-isopropylbenzenethio From 1.3 mmol of piperidine and 1.3 mmol of piperidine It was manufactured in the same manner. The crude product was used as the eluent first with 5% in chloroform. % Methanol and then 9: 1: 0.5 chloroform: methanol: acetic acid. Used and chromatographed on silica gel to give the title compound (mp 145-1 46 ° C) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ1.07-1.19 (t plus m, 7H), 1.25 (m, 1H), 1.4 3 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.41 (2H + H2O), 5.81 (d, 1 H), 6.54 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H). Example 75 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3 -(2-Isopropylphenylthio) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydroxy in 30 ml of dichloromethane. Doro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-one (prepared in Example CCC) 2.0 mmol, 2-isopropylben General procedure 6 from 2.2 mmol of zenthiol and 2.2 mmol of piperidine. Produced as described. The crude product was first eluted with chloroform as the eluent. Then it was washed on silica gel using 5% methanol in chloroform. This was chromatographed to give the title compound (melting point 64-66 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.17 (t, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 3.20 ( m, 1H), 3.45 (2H + H2O), 5.84 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.40 (m, 5H). Example 76 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3 -Phenylthio-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 20 ml of dichloromethane. Droxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ( Example CCC) 1.5 mmol, benzenethiol 1.6 mmol and Prepared as described in General Method 6 from 1.6 mmol peridine. Crude The product was used as the eluent first in chloroform and then in chloroform. Chromatography on silica gel using 5% methanol to label A compound (melting point 154-155 ° C) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 0.97 (m, 1H) , 1.16 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.40 (2H + H2O), 6.45 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.37 (m, 5H). Example 77 2-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -2-o Methyl xo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] benzoate   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ( Example CCC) 1.9 mmol, methyl thiosalicylate 2.2 mmol and And 2.1 mmol of piperidine were prepared as described in general method 6. The crude product was first eluted with chloroform and then chloroform as the eluent. Chromatography on silica gel using 5% methanol in The above compound (melting point: 115-116 ° C) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 1.0 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 3.4 (2H + H2O), 3.81 (s, 3H), 6. 02 (bd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H). Example 78 2-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -2-o Xo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] benzoic acid (+/-)   Dissolution of 0.3 mmol of the compound prepared in Example 77 in 15 ml of 1N sodium hydroxide The liquid was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was washed with ether and then 6N salt Acidified to pH 2.0 with acid. The solution is extracted with ethyl acetate and the extract is lysed. Wash with water, dry over magnesium sulfate and concentrate to give the title compound (mp 99-1. 01 ° C) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1. 43 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.4 (2H + H2O), 6.05 (d, 1H), 6.85 (bt, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.79 (dd, 1H). Example 79 5,6-Dihydro-3- (2-tert-butylphenylthio) -4-hydroxy-6,6-di Phenyl-2H-pyran-2-oxo (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 25 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 1.6 mmol, 2-tert-butylbenzenethiol 17 mmol and piperidine 1.7 Prepared as described in General Method 6 from mmol. Product as eluent First chloroform and then 5% methanol in chloroform Use and chromatograph on silica gel to give the title compound (mp 161-1: 1). 62 ° C.) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.43-1.64 (m, 2 H), 2.98 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7. 07 (d, 1H), 7.34-7.48 (m, 10H), 12.4 (bs, 1H). Example 80 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (2-methoxyphenylthio) -6,6-diph Phenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 25 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 1.5 mmol, 2-methoxybenzenethiol 1.6 mmol and piperidine 1.6 Prepared as described in General Method 6 from mmol. Product as eluent First chloroform and then 5% methanol in chloroform Use and chromatograph on silica gel to give the title compound [Melting point 170-172 ° C. (decomposition)] was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (bs, 5H), 5.44 (dd , 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.34-7.50 (m, 10H). Example 81 5,6-Dihydro-3- (2-tert-butylphenylthio) -4-hydroxy-6-phenyl Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 25 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( Example BBB) 2.0 mmol, 2-tert-butylbenzenethiol 2.1 mi From Limol and 2.1 mmol Piperidine as described in General Method 6. Manufactured. The product is first eluted with chloroform and then with chloro Chromatography on silica gel using 5% methanol in form To give the title compound (melting point 67-68 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) Δ 0.82 (q, 3H), 1. 09 (t, 3H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.47 (q, 2H), 5.90 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.07-7.18 (m , 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 5H). Example 82 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (4-methyl-2-isopropylphenyl Thio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 2.0 mmol, 4-methyl-2-isop Ropylbenzenethiol 2.1 mmol and piperidine 2.1 mmol Prepared as described in Method 6. The product is first treated with chloro Silica gel using form and then 5% methanol in chloroform Chromatography above gave the title compound (mp 185-186 ° C).1H NMR (D MSO-d6) δ1.17 (d, J = 10Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.76 (bs, 2H), 5. 56 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H). Example 83 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methoxyphenylthio) -6,6-diph Phenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 25 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 1.8 mmol, 3-methoxybenzenethiol 2.0 mmol and piperidine 2.0 Prepared from Rimol as described in General Procedure 6. The product as an eluent Then use chloroform first and then 5% methanol in chloroform. Chromatography on silica gel using the title compound (melting point 61-62 ° C ) Got.1H NMR (DMSO-d6) δ 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.64 (bd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H). Example 84 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (5-methyl-2-isopropylphenyl Thio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one 2.0 mmol (prepared in Example AAA), 5-methyl-2-isopropylbenze General procedure 6 from 2.1 mmol of thiol and 2.1 mmol of piperidine. It was manufactured as described above. The product is first eluted with chloroform and Then chromatograph on silica gel using 5% methanol in chloroform. The title compound (melting point: 183 to 184 ° C) was obtained by subjecting to graphic treatment.1H NMR (DMSO-d6) δ1.1 5 (d, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.80 (bs, 2H), 5.88 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H). Example 85 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (5-methyl-2-isopropylphenyl Thio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( +/-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( (Prepared in Example BBB) 2.0 mmol, 5-methyl-2-isopropylbenzene From 2.1 mmol of thiol and 2.1 mmol of piperidine It was manufactured as described above. The product is first eluted with chloroform and then as eluent. Then chromatograph on silica gel using 5% methanol in chloroform. This was subjected to ruffy treatment to give the title compound (melting point 66-67 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.43 (q, 2H) , 6.01 (bs, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.03-7.27 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 5H). Example 86 5,6-dihydro-3- (4-chloro-2-isopropylphenylthio) -4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 2.0 mmol, 4-chloro-2-isopropylbenzenethiol 2.1 mmol and And 2.1 mmol of piperidine were prepared as described in general method 6. The product was treated with chloroform as eluent and then with 5% meta in chloroform. Chromatography on silica gel in the solvent with the title compound (melt Points 95-96 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.73 (bs , 2H), 5.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H). Example 87 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (4-methyl-2-isopropylphenyl Thio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+ /-)   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( (Prepared in Example BBB) 2.0 mmol, 4-methyl-2-isopropylbenzene From 2.1 mmol of thiol and 2.1 mmol of piperidine It was manufactured as described above. The product is first eluted with chloroform and then as eluent. Then chromatograph on silica gel using 5% methanol in chloroform. This was subjected to a ruffy treatment to obtain the title compound (melting point: 75-76 ° C). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (q , 2H), 5.82 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 5H). Example 88 2-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6- (2-phenylene Methyl) -6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] benzoate (+/- )   The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hyde in 30 ml of dichloromethane. Droxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( Example BBB) 1.9 mmol, methyl thiosalicylate 2.2 mmol and And 2.1 mmol of piperidine were prepared as described in general method 6. The crude product was first eluted with chloroform and then chloroform as the eluent. Chromatography on silica gel using 5% methanol in The above compound (melting point: 91-92 ° C) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.06 (bd, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.05 -7.52 (m, 11H), 7.81 (dd, 1H). General method 7   5,6-Dihydropyro-2H-pyran-2-one, absolute ethanol, p-toluene Thiosulfonic acid ester reagent (prepared in General Method 2), sodium bicarbonate And EtThreeThe desired compound was prepared by adding N to the reaction vessel. Or The mixture was heated to 40 ° C. for 4-48 hours. Then mix the mixture with H2Thin with O, concentrated H Acidified with Cl and the product diethyl ether, CH2Cl2Or extracted with ethyl acetate I do. Combine the organic layers and Na2SOFourDry with. Example 89 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl)- 3-[(2-trifluoromethylphenyl) methylthio] -2H-pyran-2-o (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), p-to Ruenthiosulfonate (2-trifluoromethyl) benzyl (0.350 g, 1.02 millimolar) Le), EtThreeN (0.280 ml, 2.00 mmol), NaHCOThree(0.50 g, 0.68 mmol), anhydrous Prepared as described in General Method 7 using ethanol (3.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours then diluted with diethyl ether (100 ml). Then H2Washed with O. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was removed from the column. Chromatographic treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) A solid (0.316g, mp 59-62 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.603-7.5 81 (m, 1H), 7.432-7.026 (m, 13H), 3.780 (d, 1H, J = 14Hz), 3.69 (d, 1H, J = 14Hz ), 3.310 (d, 1H, J = 17.5Hz), 3.220 (d, 1H, J = 17.5Hz), 2.5677-2.505 (m, 1H), 2.253-2.157 (m, 3H). Example 90 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2,5-dimethylphenyl) methylthio] -6-Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/- )   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), p-to Ruenthiosulfonic acid 2,5-dimethylben Zir (0.312g, 1.02mmol), EtThreeN (0.230 ml, 1.60 mmol), NaHCOThree(0.0 71 g, 0.85 mmol), anhydrous ethanol (3.0 ml) was used in general procedure 7. Prepared as described. The mixture is heated to 40 ° C. for 16 hours, then treated with diethyl ether. Diluted with luether (100 ml) and H2Washed with O. Then remove the solvent in a vacuum. And the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2 2% methanol) to give a solid (0.116g, mp 54-56 ° C) which is dried in vacuum. did.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.498 (bs, 1H), 7.405-7.380 (m, 4H), 7.3 27-7.285 (m, 1H), 7.258-7.221 (m, 2H), 7.168-7.128 (m, 1H), 7.090 (d, 2H, J = 7.5Hz), 6.970 (d, 1H, J = 8Hz), 6.890 (d, 1H, J = 8Hz), 6.821 (s, 1H), 3.600 (d , 1H, J = 11Hz), 3.505 (d, 1H, J = 11Hz), 3.250 (d, 1H, J = 17Hz), 3.176 (d, 1H, J = 17), 2.619-2.564 (m, 1H), 2.235-2.168 (m, 9H). Example 91 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (naphthalen-1-ylmethylthio) -6 -Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.20 g, 0.68 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid (1-naphthalen-1-ylmethyl) (0.27 g, 0.82 mm Le), EtThreeN (0.18 ml, 1.3 mmol), NaHCOThree(0.68 mmol), anhydrous ethanol It was prepared as described in general method 7 using the catalyst (3.0 ml). mixture Was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H 2.2At O Washed. Then the solvent was removed in vacuo and the residue Column chromatography of distillate (SiO2, 100% CH2Cl2) And solid (0.158 g, melt Points 132-134 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.533 (bs, 1H), 8.177 (d , 1H, J = 8Hz), 7.886 (dd, 1H, J = 2Hz, J = 7Hz), 7.761 (d, 1H, J = 8Hz), 7.501-7. 05 (m, 14H), 4.120 (d, 1H, J = 12Hz), 3.995 (d, 1H, J = 12Hz), 3.274 (d, 1H, J = 1 8Hz), 3.194 (d, 1H, J = 18Hz), 2.636-2.581 (m, 1H), 2.288-2.169 (m, 3H). Example 92 3- (biphenyl-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6 -Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid (biphen-2-ylmethyl) (0.360 g, 1.02 mmol) , EtThreeN (0.14 ml, 1.0 mmol), NaHCOThree(0.85 mmol), absolute ethanol (5. 0 ml) was used and prepared as described in general method 7. The mixture at 16 o'clock Heat to 40 ° C. while diluting with diethyl ether (100 ml) and H.2Washed with O Was. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. -Treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21% methanol in) to a solid (0.317g, mp 58) ~ 60 ° C) was obtained.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.569 (bs, 1H), 7.429-7.066 (m, 19H), 3.528 (d, 1H, J = 12Hz), 3.477 (d, 1H, J = 12Hz), 3.280 (dd, 1H, J = 17Hz) , 3.183 (d, 1H, J = 17Hz), 2.607-2.502 (m, 1H), 2.246-2.144 (m, 3H). Example 93 3- (2-chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid (2-chlorobenzyl) (0.320 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.14 ml, 1.0 mmol), anhydrous ethanol (5.0 ml) and described in General Method 7. It was manufactured as described above. The mixture was heated at 40 ° C. for 16 hours and then diethyl ether. Thin with Tell (100ml) and H2Washed with O. Remove solvent in vacuum and leave Column chromatography (SiO)2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 2% methano To give a solid (0.317 g, melting point 53-55 ° C.).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.551 (bs, 1H), 7.435-7.005 (m, 13H), 6.800 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 3. 750 (d, 1H, J = 13Hz), 3.620 (d, 1H, J = 13Hz), 3.251 (d, 1H, J = 17Hz), 3.171 (d , 1H, J = 17Hz), 2.595-2.542 (m, 1H), 2.233-2.125 (m, 3H). Example 94 3- (2-chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3- Methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolue Thiosulphonic acid (2-chlorobenzyl Le) (0.390 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), anhydrous ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) as described in General Method 7 Manufactured. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diethyl ether (100 ml ) Thin and H2Washed with O. The solvent is removed in vacuo and the residue is removed on the column. Chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) A thick oil (0.36 g) was obtained, which was dried in vacuum.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.388-7.267 (m, 6H), 7.181 (td, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 7.052 (t, 1H, J = 7.5H) z), 6.800 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 3.718 (d, 1H, J = 13Hz), 3.596 (d, 1H, J = 13Hz), 3.112 (s, 2H), 1.921-1.797 (m, 2H), 1.402-1.320 (m, 1H), 1.156-1.0 65 (m, 1H), 0.844-0.739 (m, 7H). Example 95 3- (Bifen-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3- Methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.96 mmol), p-tolue N-thiosulfonic acid (2-methylbiphenyl) (0.439 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.1 7 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThreeUsing (0.5g) Was prepared as described in General Method 7. Heat the mixture to 40 ° C. for 16 hours, Then dilute with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. then, The solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2C l2~ CH2Cl22% methanol) A solid (0.33 g, melting point 49-51 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.425-7.153 ( m, 13H), 7.74 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 3.480 (dd, 2H, J = 12Hz, J = 17Hz), 3.14 9 (dd, 2H, J = 17Hz, J = 22Hz), 1.921-1.821 (m, 2H), 1.402-1.336 (m, 1H), 1.161 -1.071 (m, 1H), 0.847-0.707 (m, 7H). Example 96 5,6-Dihydro-3- (2,5-dimethylphenylmethylthio) -4-hydroxy- 6- (3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.96 mmol), p-toluene O-sulfonic acid (2,5-dimethylbenzyl) (0.380 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml , 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThreeUsing (0.5g), Prepared as described in General Method 7. Heat the mixture to 40 ° C for 16 hours and Then dilute with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. Then melt The agent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2(2% methanol in) to give a viscous oil (0.286g).1H NMR (400 MH z, DMSO-d6) δ 11.433 (bs, 1H), 7.380-7.251 (m, 5H), 6.973 (d, 1H, J = 7.5Hz) , 6.905 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.187 (s, 1H), 3.584 (d, 1H, J = 11.5Hz), 3.481 (d, 1H, J = 11.5Hz), 3.133 (s, 2H), 2.209 (s, 3H), 2.184 (s, 3H), 1.933-1.858 (m, 2H), 1.421-1.355 (m, 1H), 1.177-1.086 (m, 1H), 0.870-0.751 (m, 7H). Example 97 5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methoxyphenylmethylthio) -6 -Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid (3-methoxybenzyl) (0.340 g, 1.11 mmol), EtThreeN (0 .25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThreeUsing (0.5g) And prepared as described in General Method 7. Heat the mixture to 40 ° C for 16 hours And then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. Or Solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography (SiO 22 , 100% CH2Cl2~ CH2Cl2(2% methanol in) to give a viscous oil (0.286g).1H NM R (400 MHz, DMSO-d6) δ 77.411-7.376 (m, 4H), 7.361-7.280 (m, 1H), 7.235 (t, 2H, J = 7Hz), 7.146 (t, 1H, J = 7Hz), 7.078-7.019 (m, 3H), 6.769 (d, 1H, J = 2H) , 6.762-6.698 (m, 1H), 6.555 (d, 1H, J = 7Hz), 3.694 (s, 3H), 3.670 (d, 1H, J = 13Hz), 3.585 (d, 1H, J = 13Hz), 3.220 (d, 1H, J = 17Hz), 3.158 (d, 1H, J = 17), 2 .590-2.525 (m, 1H), 2.219-2.141 (m, 3H). Example 98 3- (biphenyl-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6 -Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-tolue N-thiosulfonic acid (2-methylbiphenyl) (0.389 g, 1.1 mmol), EtThreeN (0.26 ml , 1.9 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThreeGeneral method using (0.5g) Prepared as described in Method 7. The mixture was heated to 40 ° C for 16 hours, then dilated. Diluted with ethyl ether (100ml) and H2Washed with O. Then vacuum the solvent And the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2 ~ CH2Cl2(2% methanol in) to give a viscous oil (0.286g).1H NMR (400 MHz, D MSO-d6) δ 11.770 (bs, 1H), 7.434-7.148 (m, 18H), 6.969 (d, 1H, J = 7Hz), 3.59 5 (s, 2H), 3.407 (s, 2H). Example 99 3- (3-chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid [(3-chlorophen-1-yl) methyl] (0.340 g, 1.11 Mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaH COThree(0.5 g) was used and prepared as described in General Method 7. mixture Was heated at 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H 2.2O And washed. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. Raffy treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol in) to a viscous oil (0.1 55 g) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.420-7.060 (m, 13H), 6.848 (d, 1H , J = 7Hz), 3.688 (d, 1H, J = 13Hz), 3.597 (d, 1H, J = 13Hz), 3.219 (d, 1H, J = 17Hz), 3.153 (d, 1H, J = 17Hz), 2.592-2.526 (m, 1H), 2.241-2.120 (m, 3H). Example 100 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl- 3-[((3-trifluoromethyl) phenyl) methylthio] -2H-pyran-2 -ON (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid [(3-trifluoromethylphen-1-yl) methyl] ( 0.380 g, 1.11 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol ( 3.0ml), NaHCOThree(0.5g) was used and prepared as described in General Method 7. Was. The mixture was heated at 40 ° C. for 16 hours, diluted with diethyl ether (100 ml) and H 2.2 Washed with O. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. Graphography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol in) to a viscous oil (0. 273 g) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (bs, 1H), 7.523-7.481 (m, 2H ), 7.392-7.124 (m, 9H), 7.064 (d, 2H, J = 8Hz), 3.794 (d, 1H, J = 13Hz), 3.703 ( d, 1H, J = 13Hz), 3.162 (s, 2H), 2.583-2.525 (m, 1H), 2.233-2.124 (m, 3H). Example 101 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylmethylthio) -6- Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl -6- (2-Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol ), P-toluenethiosulfonic acid [(3-methylphen-1-yl) methyl] (0 .298 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (5. 0ml), NaHCOThree(0.5g) was used and prepared as described in General Method 7. Was. The mixture was heated to 40 ° C for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml). Me and H2Washed with O. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was colored. Chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH22% methanol in Cl) A viscous oil (0.242g) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.427 (bs, 1H), 7.423 -7.374 (m, 4H), 7.330-7.288 (m, 1H), 7.238 (t, 2H, J = 7Hz), 7.145 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.086-7.007 (m, 2H), 6.952 (d, 2H, J = 6Hz), 6.790 (d, 1H, J = 7Hz), 3.630 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.544 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.227 (d, 1H, J = 17.5Hz), 3.153 (d, 1H, J = 17.5Hz), 2.567 (bt, 1H, J = 12Hz), 2.244-2.132 (m, 3H). Example 102 3- [4-hydroxy-2-oxo-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl L-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylthiomethyl] benzonitrile (+ / −)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolu Enthiosulfonic acid [(3-cyanophen-1-yl) methyl] (0.309g, 1.02 Mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaH CHThree(0.5 g) was used and prepared as described in General Method 7. mixture To Heat to 40 ° C for 16 hours, then dilute with diethyl ether (100 ml) and add H.2Wash with O Clean Then the solvent was removed in vacuo and the residue was removed by column chromatography. Fee processing (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol in) to a solid (0.242 g, Melting point 58-60 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.572 (bs, 1H), 7.585 (d , 1H, J = 7Hz), 7.499 (s, 1H), 7.426-7.078 (m, 10H), 7.066 (d, 2H, J = 7Hz), 3. 736 (d, 1H, J = 13.5Hz), 3.637 (d, 1H, J = 13.5Hz), 3.185 (AB, 2H, JAB(= 17.5Hz) , 2.570-2.511 (m, 1H), 2.207-1.074 (m, 3H). Example 103 3- (2-chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6- Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [(2-q Lolofen-1-yl) methyl (0.304 g, 1.10 mmol), EtThreeN (0.26 ml, 1.9 mi Limol), anhydrous ethanol (5.0 ml), NaHCOThreeGeneral method using (0.5g) Prepared as described in 7. The mixture was heated to 40 ° C for 16 hours, then allowed to dilute. Diluted with ethyl ether (100ml) and H2Washed with O. Then vacuum the solvent In column and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2(2% methanol in) to give a solid (0.123 g, mp 153-155 ° C).1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.415-7.271 (m, 11H), 7.187 (td, 1H, J = 1.3Hz, J = 7Hz), 7.047 (td, 1H, J = 1.3Hz, J = 7Hz), 6.658 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 7Hz), 3.610 (s, 2 H), 3.582 (s, 2H). Example 104 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3 -[(Trifluoromethylphenyl) methylthio] -2H-pyran-2-one (+ /-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-me Tylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluene O-sulfonic acid (3-trifluoromethylbenzyl) (0.43 g, 1.24 mmol), E tThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5g) Used and prepared as described in General Method 4. Mix the mixture at 40 ° C for 16 hours. Heat to, then dilute with diethyl ether (100 ml) and add H.2Washed with O. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol) to give a viscous oil (0.364g) Was.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.523-7.503 (m, 2H), 7.318-7.232 (m, 6H), 7 .188 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.781 (d, 1H, J = 13Hz), 3.689 (d, 1H, J = 13Hz), 3.076 ( AB, 2H, JAB= 14Hz), 1.869-1.783 (m, 2H), 1.380-1.314 (m, 1H), 1.141-1.040 (m , 1H), 0.828-0.727 (m, 7H). Example 105 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (methoxyphenylmethylthio) -6- ( 3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3- Methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-tolue Thiosulfonic acid (3-methoxyben Zil) (0.385 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), anhydrous ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) as described in General Method 7 Manufactured. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diethyl ether (100 ml ) Thin and H2Washed with O. Then remove the solvent in vacuo and leave Column chromatography (SiO 2)2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 1.5% Meta To give a viscous oil (0.364 g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.365-7.2 43 (m, 5H), 7.071 (t, 1H, J = 8Hz), 7.754-6.715 (m, 2H), 6.562 (d, 1H, J = 7.5Hz ), 3.699 (s, 3H), 3.651 (d, 1H, J = 12Hz), 3.567 (d, 1H, J = 12Hz), 3.098 (s, 2H ), 1.869-1.819 (m, 2H), 1.387-1.321 (m, 1H), 1.125-1.066 (m, 1H), 0.809-0.7 02 (m, 7H). Example 106 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylmethylthio) -6- (3-Methylbutyryl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3- Methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-tolue N-thiosulfonate [(3-methylphen-1-yl) methyl] (0.36 g, 1.24 mi Limol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree (0.5 g) was used and prepared as described in General Method 7. Mix 16 Heat to 40 ° C for hours, then dilute with diethyl ether (100 ml) and H.2Wash with O did. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. -Treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2 (1.5% methanol in) to give a viscous oil (0.290 g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.384-7.262 (m, 5H), 7.054 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.979 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.9 37 (s, 1H), 6.782 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.609 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.524 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.108 (s, 2H), 2.226 (s, 3H), 1.902-1.803 (m, 2H), 1.398-1.332 (m , 1H), 1.149-1.059 (m, 1H), 0.849-0.709 (m, 7H). Example 107 3- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4 -Hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2- ON (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-tolue Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl thiosulfonate (0.36 g, 1.02 mi Limol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree( 0.5 g) was used and prepared as described in General Method 7. Mix the 16 Heat to 40 ° C for hours, then dilute with diethyl ether (100 ml) and H.2Wash with O did. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was subjected to column chromatography. Tee treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol in) to a solid (0.290 g, Melting point 53-55 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.404 (bs, 1H), 7.449-7 .249 (m, 5H), 7.239-7.216 (m, 2H), 7.168-7.124 (m, 1H), 7.077 (d, 2H, J = 7Hz) , 6.683 (d, 1H, J = 1.5Hz), 6.607 (d, 1H, J = 8Hz), 6.390 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 8 Hz), 5.942 (d, 2H, J = 2Hz), 3.600 (d, 1H, J = 13Hz), 3.509 (d, 1H, J = 13Hz), 3. 195 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 2.595-2.511 (m, 1H), 2.244-2.094 (m, 3H). General method 8   The reaction vessel was charged with 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one and dry dichloromethane. In addition to acid chloride and EtThreeThe desired compound is prepared by adding N. Build. The mixture is stirred for 15 minutes and then diluted with diethyl ether. That From, the mixture is saturated NaHCO 3.ThreeWash (2x) and organic layer with MgSOFourDry with. Then the solvent was removed in vacuo and the residue was CH.2Redissolved in CN and EtThreeN and Treat with acetone cyanohydrin. The mixture was stirred for 18 hours and then diluted. Dilute with ethyl ether. The mixture was then washed with 1.0 N HCl, Na2SOFourso Dry and remove the solvent in vacuo. Then dissolve the residue in glacial acetic acid and rinse. NaBHThreeProcess at CN. The reaction is allowed to proceed for 30 minutes and then treated with brine. So From there, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined andFourDry in and melt The agent is removed in vacuum. Example 108 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylmethyl-2H- Pyran-2-on   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.250 g, 0.940 mmol), EtThreeN (0.13 ml, 0.94 mmol), chloride Nzoyl (0.109 ml, 0.94 mmol), CH2Cl2(2.0 ml), acetonitrile (5.0 m l), acetone cyanohydrin (0.01 ml, 0.09 mmol), EtThreeN (0.27 ml, 1.9 mm Mol), glacial acetic acid (10.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.133 g, 2.11 mmol) Was prepared as described in General Method 8. Last Column chromatography of the residue (SiO24/1 hexane / ethyl acetate Purification was achieved by solids (0.10 5g, melting point 63-65 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.136 (s, 1H), 7.50 1-7.280 (m, 11H), 6.997-6.932 (m, 2H), 6.566 (d, 1H, J = 7Hz), 3.530 (s, 2H), 3.432 (s, 2H). Example 109 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl)- 3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenyl). Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0.26 ml , 1.94 mmol), benzoyl chloride (0.109 mol, 0.94 mmol), CH2Cl2(2.0m l), acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.04 ml, 0.43 mmol ), EtThreeN (0.26 ml, 1.9 mmol), glacial acetic acid (10.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.151 g, 2.4 mmol) using the procedure described in General Method 8. I made it. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2C l2Purification was achieved by 2% MeOH in to give a viscous oil (0.384g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.922 (bs, 1H), 7.395-7.315 (m, 5H), 7.297-7.126 ( m, 3H), 7.084-7.028 (m, 5H), 6.775-6.611 (m, 2H), 3.423 (m, 2H), 3.248 (d, 1 H, J = 17Hz), 3.175 (d, 1H, J = 17Hz), 2.619-2.551 (m, 1H), 2.292-2.227 (m, 3H) . Example 110 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl) me Cyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one ( +/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0.1 2 ml, 0.85 mmol), 2-methylbenzoyl chloride (0.11 ml, 0.85 mmol), CH2C l2(5.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.04 ml, 0.43 Mmol), EtThreeN (0.24 ml, 1.7 mmol), glacial acetic acid (10.0 ml), cyanoborohydride Thorium (0.151 g, 2.4 mmol) was used as described in General Method 8. Manufactured. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2 ~ CH2Cl2Purification was achieved by solidification (2% MeOH in) to give a solid (0.195 g, mp 109- 111 ° C.) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.886 (bs, 1H), 7.457-7.359 (m , 5H), 7.242 (t, 2H, J = 7Hz), 7.169-7.130 (m, 1H), 7.097 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7 .001 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.937 (t, 1H, H = 7.5Hz), 6.695 (t, 1H, J = 7Hz), 6.215 ( d, 1H, J = 7.5Hz), 3.292 (d, 1H, J = 17Hz), 3.169 (d, 1H, J = 17Hz), 2.643-2.584 (m, 1H), 2.50-2.475 (2H + solvent) 2.296-2.182 (m, 3H), 2.125 (s, 3H). Example 111 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl) methyl] -6 -Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0. 12 ml, 0.85 mmol), 3-methyl chloride Benzoyl (0.12 ml, 0.89 mmol), CH2Cl2(3.0 ml), acetonitrile (5.0 ml ), Acetone cyanohydrin (0.037 ml, 0.40 mmol), EtThreeN (0.24 ml, 1.8 Mi Limol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.16 g, 2.6 mmol) Was prepared as described in General Method 8. The final residue is Chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% MeOH) Thus purification was achieved to give a solid (0.250 g, mp 53-55 ° C).1H MHz (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.884 (bs, 1H), 7.418-7.310 (m, 5H), 7.231 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7. 148-7.122 (m, 1H), 7.071 (d, 2HJ = 7Hz), 6.929 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.843 (d, 1H) , J = 7.5Hz), 6.587 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.545 (s, 1H), 3.398 (AB, 2H, JAB= 15.5H z), 3.248 (d, 1H, J = 17Hz), 3.125 (d, 1H, J = 17Hz), 2.607-2.511 (m, 1H), 2.33 8-2.159 (m, 3H), 2.094 (s, 3H). Example 112 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl) methyl] -6,6 -Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), EtThreeN (0.16 ml, 1.15 mmol), chloride 3- Methylbenzoyl (0.15 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitril (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.58 mmol), EtThreeN (0.32 ml , 2.3 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.28 g, 4.5 mm Mol) was used as described in General Method 8. The final residue Column chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 1% MeOH) Achieve purification by A body (0.223 g, melting point 57-59 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.112 (bs , 1H), 7.414-7.270 (m, 10H), 6.875-6.812 (m, 211), 6.429-6.392 (m, 2H), 3.5 27 (s, 2H), 3.409 (s, 2H), 2.060 (s, 3H). Example 113 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl) methyl] -6,6 -Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), EtThreeN (0.16 ml, 1.15 mmol), chloride 2-Methylbenzoyl (0.15 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonite Ril (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.58 mmol), EtThreeN (0.32 ml , 2.3 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.28 g, 4.5 mm Mol) was used as described in General Method 8. The final residue Column chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 1% MeOH) Purification was achieved by this to give a solid (0.135 g, mp 169-171 ° C).1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ 11.102 (bs, 1H), 7.444-7.260 (m, 10H), 6.981 (d, 1H, J = 7 .5Hz), 6.900 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.577 (t, 1H, J = 7Hz), 5.897 (d, 1H, J = 7.5Hz) , 3.557 (s, 2H), 3.341 (s, 2H), 2.115 (s, 3H). Example 114 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl)- 3-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl -6- (2-Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol ), EtThreeN (0.15 ml, 1.1 mmol), 2-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.21 ml, 1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone shear Nohydrin (0.04 ml, 0.47 mmol), EtThreeN (0.29 ml, 2.1 mmol), glacial acetic acid (3.0 m l), using sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.1 mmol), general procedure 8 Was prepared as described in. Column chromatography of the final residue (S iO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by oil (0.10% in 1% MeOH). 2g) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.21 (bs, 1H), 7.584 (d, 1H, J = 8Hz ), 7.457-7.030 (m, 12H), 6.179 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.594 (s, 2H), 3.362 (d, 1H) J = 17Hz), 3.249 (d, 1H, J = 17Hz), 2.686-2.603 (m, 1H), 2.374-2.182 (m, 3H). Example 115 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl ] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), chloride 2 -Isopropylbenzoyl (1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2 .5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 8.5 millimolar) Was prepared as described in General Method 8. The final residue is Lamb chromatography treatment (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 1% MeOH) Purification achieved by solid (0.128 g, Mp 224-226 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.180 (bs, 1H), 7.445- 7.235 (m, 10H), 7.109 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.970 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.515 (t, 1H , J = 7.5Hz), 5.841 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.560 (s, 2H), 3.463 (s, 2H), 1.174-1.0 94 (m, 7H). Example 116 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(3-methyl Luphenyl) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3- Methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17m l, 1.2 mmol), 3-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2 (4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 Mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), cyanoborohydride Sodium (0.51 g, 8.1 mmol) was used as described in general method 8. Manufactured. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2 ~ CH2Cl2Purification was achieved by solids (0.252 g, mp 53%). ~ 55 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.376-7.244 (m, 5H), 6.915 (t, 1 H, J = 7.5Hz), 6.831 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.549 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.509 (s, 1H) , 3.369 (AB, 2H, JAB= 14.4Hz), 3.112 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.088 (s, 3H), 1. 962 (m, 2H), 1.416-1.333 (m, 1H), 1.152-1.061 (m, 1H), 0.898-0.726 (m, 7H). Example 117 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6- Phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1. 2 mmol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml) Cetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.51 g , 8.1 mmol) was used as described in General Method 8. Last The product was subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Medium 1% Me Purification was accomplished by OH) to give a solid (0.215 g, mp 46-48 ° C).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.864 (bs, 1H), 7.375-7.248 (m, 7H), 7.026-7.00 0 (m, 2H), 6.737-6.713 (m, 1H), 3.393-3.332 (2H, unclear by solvent), 3.110 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 1.933-1.870 (m, 2H), 1.402-1.353 (m, 1H), 1.132-1.084 ( m, 1H), 0.891-0.710 (m, 7H). Example 118 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(2-methyl Luphenyl) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1 .2 mmol), 2-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol) , EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride Prepared as described in General Method 8 using Li (0.51 g, 8.1 mmol). I made it. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2C l2Purification was achieved by 1% MeOH in mp. ) Got.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.829 (bs, 1H), 7.395-7.303 (m, 5H) , 6.994 (d, 1H, J = 7Hz), 6.927 (t, 1H, J = 7Hz), 6.674 (t, 1H, J = 7Hz), 6.149 (d , 1H, J = 7Hz), 3.305 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 3.158 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.115 ( s, 3H), 1.988-1.854 (m, 2H), 1.439-1.356 (m, 1H), 1.177-1.087 (m, 1H), 0.94 3-0.852 (m, 1H), 0.792-0.767 (m, 6H). Example 119 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methoxyphenyl) methyl]- 6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.1 5 ml, 1.1 mmol), 2-methoxybenzoyl chloride (0.17 g, 1.02 mmol), CH2C l2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 ml) Limol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), cyanoborohydride Thorium (0.47 g, 7.5 mmol) was used as described in General Method 8. Manufactured. The final residue was treated by column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2 Cl2Purification was achieved by solids (0.227 g, mp 62-64 ° C.) in 1% MeOH in ) Got.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.823 (bs, 1H), 7.436-7.362 (m, 5H) , 7.265 (t, 2H. 7.176-7.098 (m, 3H), 7.022 (td, 1H, J = 1Hz, J = 8Hz), 6.825 (d, 1H , J = 7.5Hz), 6.400 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7.5Hz), 5.952 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 3.716 (s, 3H), 3.391-3.169 (m, 4H), 2.650-2.582 (m, 1H), 2.354-2.182 (m, 3H) . Example 120 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(naphthalen-1-yl) methyl] -6 , 6-Diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), EtThreeN (0.160 ml, 1.15 mmol), chloride 1-naphthoyl (1.13 mmol), CH2Cl2(6.0 ml), acetonitrile (4.0 ml) , Acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mm ), Glacial acetic acid (6.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). Was prepared as described in General Method 8. The final residue is Romanography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH21.5% MeOH in Cl2) Purification was effected to give a solid (0.120 g, mp 203-205 ° C (dec)).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.223 (bs, 1H), 8.057 (d, 1H, J = 7Hz), 7.855-7.821 (m , 1H), 7.603 (d, 1H, J = 8Hz), 7.514-7.302 (m, 12H), 6.866 (dd, 1H, J = 6.5Hz, J = 8Hz), 5.975 (d, 1H, J = 7Hz), 3.874 (s, 2H), 3.621 (s, 2H). Example 121 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl ] -6- (3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/- )   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1 .2 mmol), 2-isopropylbenzoyl chloride (1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol) , EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride Prepared as described in general method 8 using (0.50 g, 8.1 mmol) . Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2) What to do Purification was achieved by to give a solid (0.1189g, mp 124-126 ° C).1H NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) δ 10.855 (bs, 1H), 7.395-7.306 (m, 5H), 7.115 (dd, 1H, J = 1H z, J = 7.5Hz), 6.991 (t, 1H, J = 7Hz), 6.622 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 6.123 (d, 1H, J = 7Hz), 3.422 (s, 2H), 3.210-3.102 (m, 3H), 1.975-1.871 (m, 2H), 1.437- 1.371 (m, 1H), 1.142-1.084 (m, 7H), 0.938-0.807 (m, 1H), 0.791-0.766 (m, 6H) . Example 122 5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl ] -6-Phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+ / −)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-isopropylbenzoi chloride (1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone shear Nohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid ( 4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.45 g, 7.1 mmol) Prepared as described in Method 8. Column chromatography of the final residue -Treatment (SiO2, 100% CH2Cl2) To achieve a solid (0.130 g, melt Points 73-74 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.424-7.328 (m, 6H), 7.259 -7.222 (m, 2H), 7.197-7.082 (m3H), 6.996 (t, 1H, J = 7Hz), 6.638 (td, 1H, J = 1. 5Hz, J = 8Hz), 6.195 (d, 1H, J = 7Hz), 3.440 (s, 2H), 3.268-3.133 (m, 2H), 2.63 0-2.528 (m, 1H), 2.332-2.147 (m, 3H), 2.332-2.147 (m, 7H). Example 123 3-[(2-chlorophenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-Methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl)- 6-Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1 .2 mmol), 2-chlorobenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol) , EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.720 g, 11.5 mmol) prepared as described in General Method 8. Was. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2) What to do Purification achieved by solid (0.165 g, melting point 51-53 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.062 (bs, 1H ), 7.425-7.275 (m, 6H), 7.072 (td, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 6.774 (td, 1H, J = 1.2Hz, J = 7.5Hz), 6.059 (dd, 1H, J = 1.2Hz, J = 7.5Hz), 3.428 (AB, 2H, JAB= 16.5 Hz), 3.191 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 1.964-1.884 (m, 2H), 1.450-1.384 (m, 1H), 1. 163-1.118 (m, 1H), 0.951 (m, 1H), 0.802-0.776 (m, 6H). Example 124 3-[(2-chlorophenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6- Diphenyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), chloride 2 -Chlorobenzoyl (0.14 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitril (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml , 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mi) Limol) was used as described in General Method 8. Final residue Column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl20.5% MeOH) Purification was achieved by this to give a solid (0.130 g, mp 185-187 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Δ 11.351 (bs, 1H), 7.464-7.282 (m, 11H), 7.054 (t, 1H, J = 7Hz), 6.679 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7.5Hz), 5.797 (d, 1H, J = 7Hz), 3.586 (s, 2H) , 3.472 (s, 2H). Example 125 6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl- 3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound was 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy. -6-Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.10 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.10 mmol), CH2Cl2(4.0 ml) , Acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0 0.50 g, 7.9 mmol) was used and prepared as described in General Method 8. Column chromatography of the final residue (SiO 22, 100% CH2Cl2) By doing Purification was effected to give a solid (0.188g, mp 53-55 ° C).1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 10.849 (bs, 1H), 7.371-7.284 (m, 5H), 7.040-7.004 (m, 3H), 6.747-6.7 24 (m, 2H), 3.395 (s, 2H), 3.117 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.059-1.950 (m, 2H), 1.652-1.578 (m, 2H), 1.561-1.289 (m, 5H), 1.021-0.844 (m, 2H). Example 126 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-phenyl Methyl-2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-n-pentyl-6-phenyl. Phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 Mi Limol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), ace Tonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreeN (0 .35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 Was prepared as described in General Method 8. Final residue Column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2Purification was accomplished by) to give an oil (0.215 g).1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 10.850 (bs, 1H), 7.367-7.287 (m, 5H), 7.018-7.002 (m, 3H), 6.7 24-6.700 (m, 2H), 3.380 (AB, 2H, JAB= 14Hz), 3.096 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 1.950 -1.820 (m, 2H), 1.230-1.100 (m, 5H), 1.080-0.920 (m, 1H), 0.775 (t, 3H, J = 7H z). Example 127 3-[(3-chloromethylphenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyra. N-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 3- ( Chloromethyl) benzoyl chloride (0.13 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(5.0 ml ), Acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol) , EtThreeN (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (6.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol) was prepared as described in General Method 8. Was. Column chromatography of the final residue (SiO 224/1 hexane / vinegar Purification was achieved by solidification (ethyl acetate to 3/2 hexane / ethyl acetate). A body (0.118 g, melting point 135-137 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.211 (s, 1 H), 7.418-7.280 (m, 10H), 7.088 (d, 1H, 7.5Hz), 6.975 (t, 1HJ = 7.5Hz), 6.689 (s, 1H), 6.513 (d, 1H, J = 7.5Hz), 4.498 (s, 2H), 3.540 (s, 2H), 3.447 (s, 2H) . Example 128 5,6-dihydro-3- (benzoylcarbonyl) -4-hydroxy-6,6-diphenyl Ru-2H-pyran-2-one   5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one ( 0.500 g, 1.88 mmol) and dry dichloromethane (10.0 ml) were added to the reaction vessel. Then benzoyl chloride (0.22 ml, 1.88 mmol) and EtThreeN (0.28 ml, 2.0 mmol ) Was added to produce the desired compound. The mixture is stirred for 15 minutes and Then diluted with diethyl ether. The mixture is then saturated NaHCO 3.Three(2x) Wash and wash the organic layer with MgSOFourDried in. Then remove the solvent in a vacuum and leave CH on distillateThreeRedissolved in CN and then EtThreeN (0.56 ml, 4.0 mmol) and acetone It was treated with toncyanohydrin. The mixture was stirred for 18 hours and then diethyl ether was added. I dilute in tell. Then the mixture was washed with 1.0 N HCl, Na2SOFourAnd dry it The solvent was removed in vacuo. The final residue was subjected to column chromatography ( SiO2Purification was achieved by solids (3/2 hexane / ethyl acetate). 0.357 g, melting point 66-68 ° C) was obtained.1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ 7.495-7.208 (m, 15 H), 3.558 (s, 2H). Example 129 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylmethylthio- 2H-pyran-2-one   The title compound was prepared as described in General Method 4 to give an oil.1H NMR (4 00 MHz, CDClThree) δ 7.3-7.14 (m, 5H), 3.8 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.5-1.35 (m, 4 H), 1.26-1.11 (m, 12H), 0.87-0.80 (t, 6H). Example 130 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl- 5-Methylphenyl) thio] -2 (1H) -pyridinone (±)   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy- in 5 ml absolute ethanol. 6-phenyl-2 (1H) -pyridinone 95.6 mg, toluene-4-thiosulfonic acid S- (2-isopropyl-5-methylphenyl ester [Ranasinghe and Fuchs, S Synthetic Communications 18: 227 (1988)] 180 mg and Trier Prepared as described in General Method III using 0.08 ml of tylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2/ Isopropanol (99/1 ~ 95/5) and purified by flash chromatography to give a solid (mp 1 84-186 ° C).1H NMR (CDClThree) δ 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.23 (s, 3H) , 2.98 (d, 2H), 3.52 (qn, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.55 (s, 1H). Example 131 4-hydroxy-3-[(1-isopropyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yl) thio] -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-py Run-2-on   4-hydroxy-6,6-diphenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one ( 0.250 g, 0.85 mmol) and dry t-butanol (4.5 ml) were added to the reaction vessel. , Then n-bromosuccinimide (0.151 g, 0.850 mmol) was added. Thus the desired compound was prepared. The mixture was stirred in the dark for 1 hour and then The solvent was removed in vacuum. Then CH the residue2Cl2And dissolve the mixture in H2 Washed with O. Then the organic layer is Na2SOFourAnd remove the solvent in vacuo Was. Then the resulting residue is CH2Cl2Redissolve in (6.0 ml) and A.F. McKay J. et al. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1-Isopropylimidazole prepared by the method described by 1618 Jin-2-thione (0.184 g, 1.28 mmol) followed by piperidine (0.084 ml, 0.85 mm Mol). The mixture was stirred in the dark for 14 hours, then additional CH was added.2Cl2so Thin and mix H2Washed with O. Then the organic layer is Na2SOFourDried in The solvent was removed in vacuo. Then, the obtained solid was subjected to column chromatography. Tee treatment (SiO2, 1/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate to 14/4/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate / Methanol) to give a solid and the solid2Cl2Redissolved in fiber Filter through a filter and remove the solvent in vacuo to give the title compound [0.234g , Melting point 160-162 ° C. (decomposition)] was obtained.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.732 (s, 1H) , 7.420-7.336 (m, 4H), 7.277-7.212 (m, 3H), 7.137 (t, 1H, J = 7Hz), 7.080-7.0 60 (m, 2H), 3.970-3.904 (m, 1H), 3.842 (t, 2H, J = 10Hz), 3.602-3.517 (m, 2H) , 2.925 (AB, 2H, JAB= 16Hz), 2.617-2.540 (m, 1H), 2.315-2.240 (m, 1H), 2.160 -2.025 (m, 2H), 1.206-1.180 (m, 6H). Example 132 4-hydroxy-3-[(1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidi N-2-yl) thio] -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one   The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2- Phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), t-bu Tanol (3.5 ml), n-bromosuccinimide (0.151 g, 0.85 mmol), CH2 Cl2(6.0 ml), 1-isopropyltetrahydropyrimidine-2-thione (A.F.M. cKay et al. Am. Chem. Soc. 78: 1618 (1956) manufactured by the method described ) (0.270 g, 1.70 mmol), piperidine (0.084 ml, 0.85 mmol) And was prepared as described in Example 41. Column chromatograph the final residue. Fee processing (SiO2, 1/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate to 2/14/1 ethyl acetate / CH2 Cl2/ Methanol) to obtain a solid. This solid, CH2Cl2Redissolved in, filtered through a fiberglass filter and the solvent in vacuo. Removal of the title compound (0.356 g, melting point 103-105 ° C) gave the title compound.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.440-7.371 (m, 4H), 7.296 (t, 1H, J = 7Hz), 7.233 (t, 2H, J = 7Hz), 7.139 (t, 1H, J = 7Hz), 7.077 (d, 2H, J = 7Hz), 6.515 (bs, 1H), 4.365-4.300 (m, 1H), 3.335-3.308 (m, 2H), 3.024-2.924 (m, 4H), 2.624-2.548 (m, 1H), 2.341-2.265 ( m, 1H), 2.156-2.061 (m, 2H), 1.763-1.737 (m, 2H), 1.201-1.180 (m, 6H). Example 133 6- (2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -5,6-dihydro-4 -Hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl-5-methyl-phenyl Lu) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)   The title compound is 6- (2-benzo [1,3] dioxole-in anhydrous ethanol. 5-yl-ethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyra N-2-one 400 mg, toluene-4-thiosulfonic acid S- (2-isopropyl- Using 415 mg of 5-methylphenyl) ester and triethylamine, Was prepared as described in General Method iii. The solution was stirred at room temperature overnight. Eluent Hexane / isopropanol (90/10 to 50/50) is used as a Purification by flash chromatography gave a solid (mp 83-85 ° C).1H NMR (CDClThree) d 1.21 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.60-2 .75 (m, 1H), 3.30 (dd, 2H), 3.42 (q, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.52 (d , 1H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.64 (br.s, 1H). 4.3 Measurement of HIV protease inhibition 4.3.1 Starting material   DTT buffer: 0.1% polyethylene glycol (MW 8000), 80 mM NaOAc, 160 mM Daily with 1.0 mM dithiothreitol (DTT) in NaCl, 1.0 mM EDTA Produced and brought to pH 4.7 with HCl.   HIV-1 Protease: This enzyme is a product of Bachem Biosience Inc. Obtained from. Miki Thaw enzyme at -80 ° C and dilute 50-fold with DTT buffer. The solution is always ice water Keep at 0 ° C above and use in experiments within 20 minutes after thawing.   Enzyme substrate: Bachem Biosience Inc. Substrate III from Undecapeptide H-His -Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitrophenylalanine-Glu-Ala-norleucine-Ser-N H2(Purity> 97%). Prepare a 200 μM stock solution in DTT buffer and store on ice. To store. The substrate solution is freshly made daily.   Test compound: 10 mM inhibitor (I) in dimethyl sulfoxide (DMSO), DTT buffer Dilute to 200 μM. From 200 μM stock solution to 10 μM in 2% DMSO in DTT buffer Make a stock solution. Two inhibitor solutions were used in each reaction well. Then, with 2% DMSO in DTT buffer, final [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0. 5 and 0 μM Is prepared (50 μl total inhibitor volume). 4.3.2 Inspection   20 μl substrate (final concentration of 40 μM), 50 μl inhibitor (final concentration) in each reaction well 20 μl of DTT buffer and at a concentration such that dilution gives the test concentration). The reaction plate (well 96) is incubated at 37 ° C for at least 5 minutes.   While shaking the reaction plate, add 10 μl of diluted protease to the reaction well. I can. Immediately after shaking for 10 seconds, return the plate to the 37 ° C heating block (final Reaction volume 100 μl).   The reaction mixture is incubated at 37 ° C for 5 minutes. Place the reaction plate on a shaker. And add 20 μl of 10% trifluoroacetic acid (TFA) and shake for 10 seconds. To stop the reaction. Then to measure the relative peak areas of the three components Substrate that does not cleave and two types of cleaved while measuring the absorbance at 220 nm The amount of proteolysis is measured by separating the products by reverse phase HPLC. Relative pie The peak area is used to calculate the% conversion to product as a function of inhibitor concentration. De Data are% inhibition (ratio of% conversion in the presence and absence of inhibitor x 100) versus inhibition. Plot as harm agent concentration and formula           Y = 100/1 + (X / IC50)A (In the formula, IC50Is the concentration of the inhibitor at 50% inhibition and A is the size of the inhibition curve. It is a rope).   The results are as shown in Table I. Anti-HIV-1 activity   Pauwels et al. (J. Virol. Methods, 16, 171-185, 1987) and Mann et al. (AIDS Rese arch and Human Retroviruses 253-255, 1989) using the general method of acute H An antiviral test for IV-1 infection was performed in the H9 cell line. The culture is 0.01 HIV-1 for effective multiplicity of infectioniiibOf 10FiveRPM1 1640 with infectious dose Batch infected in 1 ml of medium / 10% fetal bovine serum. 2 hours for virus absorption Later, cells are washed once and 10 per wellFour96-well micro at cell density Put in the titer plate. The test compound is the desired drug in a final volume of 200 μl. To give a concentration of 0.1% DMSO. After infection, perform parallel culture without infection Maintain for XTT cytotoxicity test on day 7. Cultured on the 4th and 7th day after infection Tested for viral replication by reverse transcriptase.   Protease inhibitors and other therapeutic agents for AIDS, including but not limited to HIV Combination with reverse transcriptase inhibitors AZT or ddC may give synergistic results it can. J.C. Craig et al., Anticiral Chem. Chemother., 4/3: 161-166 (1993); E. V. Connell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D.M.La mbert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993): A.M. Caliendo et al., Clin. Inf ect. Dis., 18/4: 516-524 (1994).   The compounds of the present invention are described by Heifetz et al. [Antimicr. Agents & Chemoth. 6: 124 (1974)]. Shows antibacterial activity when tested. The descriptions of the above documents are incorporated herein by reference. join.   By the use of the method described above, representative compounds of the present invention may be used in response to conventional treatments in recent years. For clinically relevant Gram-positive pathogens that are highly resistant to Concentration values (MIC of μg / ml) were obtained.   As will be apparent to one of ordinary skill in the art, it is specifically disclosed herein. Other compounds, which are not, are also contemplated for treatment. Such a compound is a compound of the invention Considered to be in scope and spirit. Therefore, the present invention is disclosed herein. It is not limited by the description of specific implementations made and the following claims: It is limited only by the range.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07C 381/04 7106−4H C07C 381/04 C07D 211/84 9284−4C C07D 211/84 211/86 9284−4C 211/86 309/32 7329−4C 309/32 311/96 9360−4C 311/96 335/02 9455−4C 335/02 405/12 233 9159−4C 405/12 233 409/04 339 9159−4C 409/04 339 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),AM,AU,BG,BY,C A,CZ,EE,FI,GE,HU,JP,KG,KR ,KZ,LT,LV,MD,NO,NZ,PL,RO, RU,SI,SK,TJ,UA,UZ (72)発明者 テイト,ブラツドリー・デイーン アメリカ合衆国ミシガン州 48187.カン トン.コングレスドライブ8431─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07C 381/04 7106-4H C07C 381/04 C07D 211/84 9284-4C C07D 211/84 211/86 9284-4C 211/86 309/32 7329-4C 309/32 311/96 9360-4C 311/96 335/02 9455-4C 335/02 405/12 233 9159-4C 405/12 233 409/04 339 9159-4C 409 / 04 339 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AM, AU, BG, BY , CA, CZ, EE, FI, GE, HU, JP, KG, KR, KZ, LT, LV, MD, NO, NZ, PL, RO, RU, SI, SK, TJ, UA, UZ (72) Inventor Tate, Bradley Dean United States Michigan 48187. Canton. Congress Drive 8431

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1.式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 Xは、OR5、NHR5、CH2OR5、CO2R6またはSR5〔式中、R5はR6またはCOR6(式 中、R6は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状のアルキル基、 3〜7個の炭素原子を含有する分枝鎖状または環状のアルキル基、5〜9個の炭 素原子のアルキルシクロアルキル基、ベンジル、フェニルまたは複素環である) である〕であり; Zは、OまたはSであり; Yは、O、S、C(R6)2、NFまたはNR6であり: R1およびR1′は、それぞれ独立して〔CH2n1−〔W1n2-〔Ar〕n2-〔CH2n3 -〔W2n4-R7であり; R2は、独立して、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数であるとい うことを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたものであり; R3は、独立して、W1が異種原子である場合はn1は1〜4の整数であるとい うことを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたものであり; R2およびR3は、一緒になって置換されていないかまたは置換されている3− 、4−、5−、6−または7−員の環(置換分は、 以下に記載するR7基の1個または2個以上である)を形成していてもよく; R4は、〔CH2n1-〔W3n2-〔CH2n3-〔W4n4-〔Ar〕n2-〔CH2n3-〔W2 n4-R7であり; n1、n2、n3、n4およびn5は、独立して、それぞれ0〜4、0〜1 、0〜4、0〜1および0〜2の整数であり; W1、W2およびW4は、独立して、O、OCONR7、S(O)n5、CO、C(=NR7)NR7、CR7= CR7、C≡C、NR7、CS、C=N-R7、C=NOR7、NR7SO2、SO2NR7、C=C(R7)2、CR7N(R7)2 、CR7OR7、C(R7)2、NCO2R7、NR7CO2、CO2、NCON(R7)2、NR7CONR7、NCOR7、NR7CO またはCONR7であり; W3は、独立して、R4におけるn1が0である場合はW3は、-CO、-CR7=CR7、- C≡C、-CS、-C=N-R7、-C=NOR7、-CR7N(R7)2、-C=C(R7)2、-CR7OR7、-C(R7)2、-C O2および-CONR7からなる構造の群から選択されたものであるということを限定と して、W1が選択される構造の群から選択されたものであり; R7は、独立して、H、Ar、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝 鎖状のアルキルまたはアルケニル基でありまたは2個のR7基は一緒になって3〜 7個の原子の環を形成していてもよくまたはそれらの置換された誘導体(置換分 は、CO2R6、COR6、CON(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6COR6、OR6、S(O)n5R6、N(R6)2、 Cl、Br、F、CF3、Ar、OArまたはS(O)n5Arの1個または2個以上である)であり ; Arは、独立してフェニル、ナフチル、1〜4個の異種原子を含有する5−ま たは6−員の複素環、3〜6個の原子を含有するシ クロアルキル、8〜10個の原子を含有する縮合環系またはこれらの置換された誘 導体(置換分はF、Cl、Br、CN、NO2、(CH2)n6R6、(CH2)n6C(Me)=CH2、(CH2)n6N( R6)2、(CH2)n6NR6CON(R6)2、(CH2)n6NR6COR6、(CH2)n6OR6、(CH2)n6OCOR6、(CH2 )n6OCON(R6)2、(CH2)n6CO2R6、(CH2)n6CON(R6)2、(CH2)n6COR6、CF3、(CH2)n6S( O)n5R6、OCH2OまたはO(CH2)2Oである)であり;そして n6は、独立して0〜3の整数である。 2.XがOH、NH2またはSHであり; ZがOであり; YがC(R6)2、S、NFまたはNR6であり;そして R1およびR1′がHである請求項1記載の式の化合物。 3.XがOHまたはNH2であり; ZがOであり; YがOであり; R2およびR3がHでなく:そして W3がCO、CR7=CR7、C≡C、CS、C=N-R7、C=NOR7、C=C(R7)2、CR7OR7、C(R7)2 、CO2およびCONRからなる群から選択されたものである請求項1記載の式の化合 物。 4.R4 である請求項3記載の式の化合物。 5.R4 である請求項3記載の式の化合物。 6.W3がCR7=CR7、-C≡C-およびC(R7)2からなる群から選択されたものである請 求項3記載の化合物。 7.5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−フェニル−6−(2−フェニルエチ ル)−3−〔〔3−(フェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−〔5− メチル−1−(フェニルメチル)ヘキシル〕−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン; 3−〔1−(シクロヘキシルチオ)−5−メチルヘキシル〕−5,6−ジヒド ロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−2H−ピラン− 2−オン; 3−〔2−シクロヘキシル−1−〔(3−メチルブチル)アミノ〕エチル〕 −5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−6−フェニル −2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(2−イソプロピル−5−メチル フェニル)メチル〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン −2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−ヒドロキシメチル−2−イ ソプロピル−5−メチルフェニル)メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン− 2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔4−(ヒドロキシメ チル)フェニル〕メチル〕−6−ペンチル−6−フェニル−2H−ピラン−2−オ ン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔(3−ヒドロキシフェニル)メチ ル〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ペンチル−6−フェニル−3−〔〔 4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−2−オ ン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔2−イソプロピル−3−〔2− (モルホリン−4−イル)エトキシ〕フェニル〕メチル〕−6−(2−フェニル エチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−1−フェニル−ブト −2−エニル)−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−3−(3− メチル−1−プロピル−ブト−2−エニル)−6−フェニル−2H−ピラン−2− オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−〔〔2−(ヒドロキシメチル)フェ ニル〕メチル〕−6−(2−フェニルエチル)−6−フェニル−2H−ピラン−2 −オン; 5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチル)−6−フェ ニル−3−(2−フェニル−〔1,3〕ジチオラン−2−イル)−2H−ピラン−2 −オン; 4−ヒドロキシ−3−〔メトキシ(フェニル)メチル〕−6− フェニル−6−(2−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2− オン; 3−〔シクロペンチル(シクロペンチルオキシ)メチル〕−4−ヒドロキシ −6−(2−フェニルエチル)−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン− 2−オン; 3−(1−シクロペンチルオキシ−3−メチルブチル)−4−ヒドロキシ− 6−(3−メチルブチル)−6−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2− オンおよび 6−シクロペンチル−3−〔シクロペンチル(イソプロポキシ)メチル〕− 4−ヒドロキシ−6−(3−メチルブチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2 −オン からなる群から選択された請求項6記載の式の化合物。 8.R4が、ArはC3〜C5スピロ環ではないということを限定として、-Ar〔CH2n3 〔W3n4R7である請求項3記載の式の化合物。 9.6−ブチル−3−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロ キシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン; 3−〔4−〔(フェニルメトキシ)メチル〕−1−第3ブチル−1H−イミダ ゾール−2−イル〕−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエ チル)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オンおよび 3−(1−第3ブチル−4−メチル−1H−ピロール−2−イル)−5,6−ジ ヒドロ−4−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−2−オン からなる群から選択された請求項8記載の式の化合物。 10.XがOR5、NHR5またはSR5であり; ZがOであり; YがOであり; R5がCOR6またはR6であり;そして R6が1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状のアルキル基、3〜7個の炭素原 子を含有する分枝鎖状または環状のアルキル基、ベンジルまたはフェニルである 請求項1記載の式の化合物。 11.N−〔3−〔シクロプロピル〔4−(アセチルオキシ)−5,6−ジヒドロ− 2−オキソ−6−フェニルー(2−フェニルエチル)−2H−ピラン−3−イル〕 メチル〕フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド; プロパン酸5−〔シクロプロピル〔3−〔(フェニルスルホニル)アミノ〕 フェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−6−オキソ−2,2−ジフェニル−2H−ピラ ン−4−イルエステル; 2,2−ジメチルブタン酸3,5−ジヒドロ−6−オキソ−2−(2−フェニルエ チル)−5−(1−フェニルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラン−4−イル エステルおよび ベンゼン酢酸5−〔シクロプロピル〔3−〔(エチルスルホニル)アミノ〕 フェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−(2−フェニルエチル )−2−プロピル−2H−ピラン−4−イルエステル からなる群から選択された請求項10記載の式の化合物。 12.一日当り約1〜50mg/kgの範囲の化合物の抗菌的に有効な投与量を与えるの に十分な量の請求項1記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる細菌 によって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。 13.一日当り約1〜50mg/kgの範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与 えるのに十分な量の請求項1記載の化合物および医薬的に有効な担体からなるレ トロウイルスによって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。 14.一日当り約1〜50mg/kgの範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与 えるのに十分な量の請求項2記載の化合物および医薬的に有効な担体からなるレ トロウイルスによって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。 15.一日当り約1〜50mg/kgの範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与 えるのに十分な量の請求項4記載の化合物および医薬的に有効な担体からなるレ トロウイルスによって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。 16.請求項1記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者に投与することから なるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療する方法。 17.HIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせて請求項1記載の化合物の組成物を治療 を必要とする患者に投与することからなるレトロウイルスによって起きる感染ま たは疾患を治療する方法。 18.AZTと組み合わせて請求項1記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者 に投与することからなるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療す る方法。 19.ddcと組み合わせて請求項1記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者 に投与することからなるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療す る方法。 20.請求項2記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者に投与 することからなるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療する方法 。 21.HIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせて請求項2記載の化合物の組成物を治療 を必要とする患者に投与することからなるレトロウイルスによって起きる感染ま たは疾患を治療する方法。 22.請求項3記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者に投与することから なるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療する方法。 23.請求項4記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者に投与することから なるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療する方法。 24.HIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせて請求項4記載の化合物の組成物を治療 を必要とする患者に投与することからなるレトロウイルスによって起きる感染ま たは疾患を治療する方法。 25.請求項7記載の化合物の組成物を治療を必要とする患者に投与することから なるレトロウイルスによって起きる感染または疾患を治療する方法。[Claims] 1. formula Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.     In the above equation,     X is ORFive, NHRFive, CH2ORFive, CO2R6Or SRFive(Where RFiveIs R6Or COR6(formula Medium, R6Are independently H, a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, Branched or cyclic alkyl groups containing 3 to 7 carbon atoms, 5 to 9 carbons Alkylcycloalkyl group of elementary atom, benzyl, phenyl or heterocycle) Is];     Z is O or S;     Y is O, S, C (R6)2, NF or NR6And:     R1And R1'Independently [CH2]n1-(W1]n2-[Ar]n2-(CH2]n3 -(W2]n4-R7Is;     R2Independently, W1Is a heteroatom, n1 is an integer of 1 to 4 R on the condition that1Is selected from the group of structures selected;     RThreeIndependently, W1Is a heteroatom, n1 is an integer of 1 to 4 R on the condition that1Is selected from the group of structures selected;     R2And RThreeAre together unsubstituted or substituted 3- , 4-, 5-, 6- or 7-membered ring (substitution is R described below7One or more of the groups) may be formed;     RFourIs [CH2]n1-(WThree]n2-(CH2]n3-(WFour]n4-[Ar]n2-(CH2]n3-(W2 ]n4-R7Is;     n1, n2, n3, n4 and n5 are each independently 0-4, 0-1 , 0-4, 0-1 and 0-2 are integers;     W1, W2And WFourIndependently, O, OCONR7, S (O) nFive, CO, C (= NR7) NR7, CR7= CR7, C≡C, NR7, CS, C = N-R7, C = NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C = C (R7)2, CR7N (R7)2 , CR7OR7, C (R7)2, NCO2R7, NR7CO2, CO2, NCON (R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO Or CONR7Is;     WThreeIndependently, RFourW when n1 in is 0ThreeIs -CO, -CR7= CR7,- C≡C, -CS, -C = N-R7, -C = NOR7, -CR7N (R7)2, -C = C (R7)2, -CR7OR7, -C (R7)2, -C O2And -CONR7Limited to being selected from the group of structures consisting of And then W1Is selected from the group of structures selected;     R7Are independently H, Ar, straight or branched containing 1 to 6 carbon atoms. A chain alkyl or alkenyl group or two R7The groups are 3 together It may form a ring of 7 atoms or their substituted derivatives (substitution Is CO2R6, COR6, CON (R6)2, NR6CON (R6)2, NR6COR6, OR6, S (O)n5R6, N (R6)2, Cl, Br, F, CFThree, Ar, OAr or S (O)n51 or 2 or more of Ar) ;     Ar is independently phenyl, naphthyl, 5- or 5 containing 1 to 4 heteroatoms. Or a 6-membered heterocycle, a system containing 3 to 6 atoms. Chloroalkyl, fused ring systems containing 8 to 10 atoms, or substituted derivatives thereof. Conductor (substitution is F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R6, (CH2)n6C (Me) = CH2, (CH2)n6N ( R6)2, (CH2)n6NR6CON (R6)2, (CH2)n6NR6COR6, (CH2)n6OR6, (CH2)n6OCOR6, (CH2 )n6OCON (R6)2, (CH2)n6CO2R6, (CH2)n6CON (R6)2, (CH2)n6COR6, CFThree, (CH2)n6S ( O)n5R6, OCH2O or O (CH2)2Is O); and     n6 is independently an integer of 0 to 3. 2. X is OH, NH2Or SH     Z is O;     Y is C (R6)2, S, NF or NR6And;     R1And R1A compound of the formula according to claim 1, wherein 'is H. 3. X is OH or NH2Is;     Z is O;     Y is O;     R2And RThreeIs not H: and     WThreeIs CO, CR7= CR7, C≡C, CS, C = N-R7, C = NOR7, C = C (R7)2, CR7OR7, C (R7)2 , CO2The combination of formulas according to claim 1, which is selected from the group consisting of Stuff. 4. RFourBut   A compound of formula 3 according to claim 3. 5. RFourBut   A compound of formula 3 according to claim 3. 6. WThreeIs CR7= CR7, -C≡C- and C (R7)2A contract that is selected from the group consisting of The compound according to claim 3. 7.5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl ) -3-[[3- (Phenylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2 -On;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- [5- Methyl-1- (phenylmethyl) hexyl] -6-phenyl-2H-pyran-2- on;     3- [1- (cyclohexylthio) -5-methylhexyl] -5,6-dihydr Lo-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran- 2-on;     3- [2-cyclohexyl-1-[(3-methylbutyl) amino] ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl -2H-pyran-2-one;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methyl Phenyl) methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran -2-on;     5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl-2-i Sopropyl-5-methylphenyl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran- 2-on;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[4- (hydroxyme Cyl) phenyl] methyl] -6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-o N;     5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl) meth ]]-6- (2-Phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[[ 4- (Pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2-o N;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2-isopropyl-3- [2- (Morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] methyl] -6- (2-phenyl Ethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;     5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methyl-1-phenyl-but -2-enyl) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;     5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- (3- Methyl-1-propyl-but-2-enyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- on;     5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[[2- (hydroxymethyl) phene Nyl] methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2 -On;     5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phen Nyl-3- (2-phenyl- [1,3] dithiolan-2-yl) -2H-pyran-2 -On;     4-hydroxy-3- [methoxy (phenyl) methyl] -6-   Phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2- on;     3- [Cyclopentyl (cyclopentyloxy) methyl] -4-hydroxy -6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on;     3- (1-Cyclopentyloxy-3-methylbutyl) -4-hydroxy- 6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2- On and     6-Cyclopentyl-3- [cyclopentyl (isopropoxy) methyl]- 4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2 -On   A compound of the formula according to claim 6 selected from the group consisting of: 8. RFourBut Ar is CThree~ CFiveAs long as it is not a spiro ring, -Ar [CH2]n3 〔WThree]n4R7A compound of formula 3 according to claim 3. 9.6-Butyl-3- (3,5-dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydro Xy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;     3- [4-[(phenylmethoxy) methyl] -1-tert-butyl-1H-imida Zol-2-yl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylene Tyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one and     3- (1-tert-butyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -5,6-di Hydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one   9. A compound of the formula of claim 8 selected from the group consisting of: Ten. X is ORFive, NHRFiveOr SRFiveIs;     Z is O;     Y is O;     RFiveIs COR6Or R6And;     R6Is a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, and 3 to 7 carbon atoms A branched or cyclic alkyl group containing a child, benzyl or phenyl A compound of the formula of claim 1. 11. N- [3- [cyclopropyl [4- (acetyloxy) -5,6-dihydro- 2-oxo-6-phenyl- (2-phenylethyl) -2H-pyran-3-yl] Methyl] phenyl] -benzenesulfonamide;     Propanoic acid 5- [cyclopropyl [3-[(phenylsulfonyl) amino]] Phenyl] methyl] -3,6-dihydro-6-oxo-2,2-diphenyl-2H-pyra N-4-yl ester;     2,2-Dimethylbutanoic acid 3,5-dihydro-6-oxo-2- (2-phenylene Cyl) -5- (1-phenylpropyl) -2-propyl-2H-pyran-4-yl Ester and     Benzeneacetic acid 5- [cyclopropyl [3-[(ethylsulfonyl) amino]] Phenyl] methyl] -3,6-dihydro-6-oxo-2- (2-phenylethyl ) -2-Propyl-2H-pyran-4-yl ester   11. The compound of formula according to claim 10 selected from the group consisting of: 12. To provide an antibacterial effective dose of the compound in the range of about 1 to 50 mg / kg per day A bacterium comprising a compound according to claim 1 in a sufficient amount for the treatment and a pharmaceutically acceptable carrier A pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by. 13. Administration of antivirally effective dose of compound in the range of about 1 to 50 mg / kg per day A compound comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically effective carrier in an amount sufficient to obtain A pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by a torovirus. 14. Administration of antivirally effective dose of compound in the range of about 1 to 50 mg / kg per day A compound comprising a compound according to claim 2 and a pharmaceutically effective carrier in an amount sufficient to obtain A pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by a torovirus. 15. Administration of antivirally effective dose of compound in the range of about 1 to 50 mg / kg per day A compound comprising a compound according to claim 4 and a pharmaceutically effective carrier in an amount sufficient to obtain A pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by a torovirus. 16. From administering a composition of the compound of claim 1 to a patient in need of treatment. A method of treating an infection or disease caused by a retrovirus. 17. Treating a composition of compounds of claim 1 in combination with an HIV reverse transcriptase inhibitor Infection caused by a retrovirus consisting of administering to a patient in need of Or a method of treating a disease. 18. A patient in need of treatment with a composition of the compound of claim 1 in combination with AZT. Treatment of an infection or disease caused by a retrovirus consisting of Way. 19. A patient in need of treatment with a composition of the compound of claim 1 in combination with ddc. Treatment of an infection or disease caused by a retrovirus consisting of Way. 20. Administration of a composition of the compound of claim 2 to a patient in need of treatment For treating an infection or disease caused by a retrovirus comprising . twenty one. Treating a composition of compounds of claim 2 in combination with an HIV reverse transcriptase inhibitor Infection caused by a retrovirus consisting of administering to a patient in need of Or a method of treating a disease. twenty two. From administering a composition of the compound of claim 3 to a patient in need of treatment. A method of treating an infection or disease caused by a retrovirus. twenty three. From administering a composition of the compound of claim 4 to a patient in need of treatment. A method of treating an infection or disease caused by a retrovirus. twenty four. Treating a composition of the compound of claim 4 in combination with an HIV reverse transcriptase inhibitor Infection caused by a retrovirus consisting of administering to a patient in need of Or a method of treating a disease. twenty five. From administering a composition of the compound of claim 7 to a patient in need of treatment. A method of treating an infection or disease caused by a retrovirus.
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