JP3684426B2 - 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to novel 5,6-dihydropyrone derivatives and related structures which potently inhibit the HIV aspartyl protease blocking HIV infectivity. The 5,6-dihydropyrone derivatives are useful in the development of therapies for the treatment of bacterial and viral infections and diseases, including AIDS. The present invention is also directed to methods of synthesis of multifunctionalized 5,6-dihydropyrones and of related structures.

Description

1. 発明の分野
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）を包含するレトロウイルスに見出されるアスパルチルプロテアーゼの阻害剤である5,6−ジヒドロピロン誘導体に関するものである。この5,6−ジヒドロピロンは、アスパルチルプロテアーゼを利用するHIVまたは他のレトロウイルスにより起きる感染を治療するための抗ウイルス剤としての利用性を有しそしてAIDSを包含するレトロウイルスにより起きる疾患の治療に有用であることが期待される。
2. 発明の背景
後天性免疫不全症候群（AIDS）は、免疫不全の臨床的発現を説明するために1982年に造語されたものである。AIDSの病因剤は、レンチウイルス亜科からのレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）と後天的に関連している。HIV−１およびHIV−２のHIVの少なくとも２種の感染性菌株が確認されている。本明細書においては、HIVは、ヒト免疫不全ウイルスのすべての菌株および突然変異体を説明する一般的用語として使用する。HIVの詳細な研究は、ウイルスのアスパルチルプロテアーゼの阻害を包含する抗ウイルス薬剤開発に多くの研究方法を与える〔D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology 261-313(1990)〕。
アスパルチルプロテアーゼは、猫免疫不全ウイルス（FIV）、骨髄芽球症関連ウイルス（MAV）、HIVおよびラウス肉腫ウイルス（RSV）〔H. Toh等,Nature, 315:691(1985);J. Kay, B.M.Dunn, Biochim. Biophys. Acta,1:1048(1990);C. Cameron, J. Biological Chem., 168:11711-720(1993)〕を包含する多くのレトロウイルスに見出される。既知のレトロウイルスプロテアーゼの間には構造的類似性があるので、HIVプロテアーゼを阻害する化合物は、他のレトロウイルスのプロテアーゼを阻害する。
HIVアスパルチルプロテアーゼは、polおよびgagのようなウイルスのプレカーサーポリプロテインの翻訳後のプロセシングに関与する〔M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405(1991)〕。ポリプロテインプロセシングに対して必要な蛋白分解活性は宿主細胞酵素により与えることができないので、これらのポリプロテインの開裂は、ウイルスの成熟に対して欠くことのできないものである。重要な知見は、このプロテアーゼに欠けているまたは欠損プロテアーゼである突然変異体を含有するウイルスは感染性を欠いているということである〔C.Ping等,J.Virol,63:2550-556(1989)およびN. Kohl等,Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85:4686-90(1987)〕。すなわち、選択的HIVプロテアーゼ阻害剤は、急性感染された細胞の培養におけるウイルスの広がりおよび細胞変性作用の発生を阻害することが証明されている〔J.C.Craig, Antiviral Research, 16:295-305(1991)〕。そのために、HIVプロテアーゼの阻害は、抗ウイルス治療に対する実行可能な方法であると信じられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤は、広く調査研究されている〔例えば、A. Tomasselli等,Chimica Oggi, 6-27(1991)およびT. Meek, J. Enzyme Inhibition 6:65-98(1992)参照〕。しかしながら、これらの阻害剤の多くは、ペプチドであり、そしてその結果、大部分のペプチド薬剤により示される公知の薬理学的欠損（胆汁排泄、低い生物学的利用能および生理学的環境の安定性など）のために、薬剤として適当でない。したがって、HIVプロテアーゼの非ペプチド阻害剤は、有用な治療剤であるので、非常に重要である。
Hei 3-227923は、抗HIV活性を有するクマリンを請求している。しかしながら、作用の機構の説明なしに４−ヒドロキシクマリンのみが具体的に記載されているにすぎない。
ワールド特許89／07939は、強力な抗ウイルス活性を有するHIV逆転写酵素阻害剤として８割のクマリン誘導体を請求している。これらの誘導体は、ヘキサクロロクマリン、７−アセトキシクマリンおよび以下に示す構造の化合物である。

Figure 0003684426
R. Nagorny等によって、細胞−フリーおよび細胞−媒介HIV感染を阻害するものとして、以下に示すワルファリン（３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン）がAIDS 7:129-130(1993)に報告されている。しかしながら、ワルファリンは、研究された唯一のピロン類似体でありそしてHIV阻害におけるその作用機構は述べられていない。
Figure 0003684426
本発明の5,6−ジヒドロピロンとは構造的に異なる選択されたフラボンが、Fairli等〔Biochem. Biophys. Res. Comm., 188:631-637(1992)〕によって、HIV−１プロテアーゼの阻害剤であることが報告されている。これらの化合物は、以下に示される通りである。
Figure 0003684426
米国特許第3,206,476号は、抗高血圧剤として、いくつかのピロン、特に３−置換−４−ヒドロキシ−６−アリール−２−ピロンを記載している。しかしながら、これらの複素環の３−位における置換分の範囲は、ハロゲンおよびアミノ基およびアルカノイルアミノ誘導体に限定される。
米国特許第3,818,046号は、発育妨止剤および抗菌剤として、いくつかのピロン誘導体、特に３−位に硫黄−含有炭素鎖を有する４−ヒドロキシピロンを記載している。これらのピロンは、以下の通り置換されている。
Figure 0003684426
Ｒ＝Me；Ｍ＝Ｈまたはアルカリ金属；R′＝Ｈ、アルキル、フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、低級アルキルフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ハロベンジル、低級アルキルベンジル、ニトロベンジル、プロパルギル、アリル、シクロヘキシル、低級アルキル、低級チオアルキルまたはアダマンチル；ｎ＝０〜２。
米国特許第3,931,235号には、上述したピロンを製造する方法が記載されている。
EP 278742は、殺草活性を有するいくつかの環状２−ベンゾイル−1,3−ジオンを記載している。これらの化合物は、すべて３−ベンゾイル置換分を有している。ケト互変異性形態のこれらの化合物の構造は、以下に示す通りである。
Figure 0003684426
3. 発明の要約
本発明は、大部分は広範囲の改造された分子構造から選択された新規な5,6−ジヒドロピロン誘導体および関連化合物は、HIVアスパルチルプロテアーゼを強力に阻害し、HIVによる感染を遮断するという本発明者等の特別な発見に基づくものである。本発明は、また、特に5,6−ジヒドロピロン誘導体を包含する抗HIV化合物の特有の構造−活性関係に対する研究によって証明されるような、抗ウイルス薬剤の作用の機構に関する発明者等の理解に基づくものである。
発明された5,6−ジヒドロピロンは、ウイルスによって、特に複製および感染に際してアスパルチルプロテアーゼ活性に依存するレトロウイルスによって起こる感染の治療に非常に有用である。一つのこのようなレトロウイルスは、HIVである。このために、抗ウイルス性の5,6−ジヒドロピロンは、また、ウイルス病原体の関連した疾患および症候群の治療に非常に有用であることが期待される。一つのこのような症候群は、AIDSである。
5,6−ジヒドロピロン核の新規な組み立てまたは適当に官能化された5,6−ジヒドロピロンの変形を包含する生物学的に活性な5,6−ジヒドロピロンの有効な合成が開示される。
さらに、構造が適当な幾何学的配置に所望の官能基を含有する具体的な5,6−ジヒドロピロンの製造を説明する多数の実施例を与える。
ウンデカペプチド酵素基質の加水分解の研究に基づくHIVアスパルチルプロテアーゼの阻害剤としての具体的な5,6−ジヒドロピロンの試験およびHIV−１iiib菌株によるＨ９細胞系の感染の研究に基づくウイルス発育および感染性の阻害剤としての5,6−ジヒドロピロンの試験も、また開示する。
相当する抗HIV活性を有するナノモルレベルでの著しい酵素阻害を観察した。
本発明は、発明された5,6−ジヒドロピロンおよび関連化合物の１種または２種以上および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬的に有用な抗ウイルス組成物の製造を企図する。本発明は、また、AIDSを包含するレトロウイルスにより起こされる感染および疾患の治療に、単独でまたは他の抗ウイルス治療剤と組み合わせて、これらの組成物を使用することを企図する。
本発明は、また、発明された5,6−ジヒドロピロンおよび関連化合物の１種または２種以上および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬的に有用な抗菌組成物の製造に関するものである。
本発明は、式１
Figure 0003684426
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
上記式において、
Ｘは、OR5、NHR5、CH2OR5、CO2R6またはSR5〔式中、R5はR6またはCOR6（式中、R6は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を含有する分枝鎖状または環状のアルキル基、５〜９個の炭素原子のアルキルシクロアルキル基、ベンジル、フェニルまたは複素環である）である〕であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、C(R6)2、NFまたはNR6であり；
R1およびR1′は、それぞれ独立して〔CH2〕n1-〔W1〕n2-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
R2は、独立して、W1が異種原子である場合はｎ１は１〜４の整数であるということを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたものであり；
R3は、独立して、W1が異種原子である場合はｎ１は１〜４の整数であるということを条件として、R1が選択される構造の群から選択されたものであり；
R2およびR3は、一緒になって置換されていないかまたは置換されている３−、４−、５−、６−または７−員の環（置換分は、以下に記載するR7基の１個または２個以上である）を形成していてもよく；
R4は、〔CH2〕n1-〔W3〕n2-〔CH2〕n3〔W4〕n4-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４およびｎ５は、独立して、それぞれ０〜４、０〜１、０〜４、０〜１および０〜２の整数であり；
W1、W2およびW4は、独立して、Ｏ、OCONR7、S(O)n5、CO、C(=NR7)NR7、CR7=CR7、C≡C、NR7、CS、C=N-R7、C=NOR7、NR7SO2、SO2NR7、C=C(R7)2、CR7N(R7)2、CR7OR7、C(R7)2、NCO2R7、NR7CO2、CO2、NCON(R7)2、NR7CONR7、NCOR7、NR7COまたはCONR7であり；
W3は、独立して、R4におけるｎ１が０である場合はW3は、-CO、-CR7=CR7、-C≡C、-CS、-C=N-R7、-C=NOR、-CR7N(R7)2、-C=C(R7)2、-CR7OR7、-C(R7)2、-CO2および-CONR7（左のハイフンは、ヒドロピロン環に対する結合の点を示す）からなる構造の群から選択されたものであるということを限定として、W1が選択される構造の群から選択されたものであり；
R7は、独立して、Ｈ、Ar、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル基でありまたは２個のR7基は一緒になって３〜７個の原子の環を形成していてもよくまたはそれらの置換された誘導体（置換分は、CO2R6、COR6、CON(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6COR6、OR6、S(O)n5R6、N(R6)2、Cl、Br、Ｆ、CF3、Ar、OArまたはS(O)n5Arの１個または２個以上である）であり；
Arは、独立して、フェニル、ナフチル、１〜４個の異種原子を含有する５−または６−員の複素環、３〜６個の原子を含有するシクロアルキル、８〜10個の原子を含有する縮合環系、またはこれらの置換された誘導体（置換分は、Ｆ、Cl、Br、CN、NO2、(CH2)n6R6、(CH2)n6C(Me)=CH2、(CH2)n6N(R6)2、(CH2)n6NR6CON(R6)2、(CH2)n6NR6COR6、(CH2)n6OR6、(CH2)n6OCOR6、(CH2)n6OCON(R6)2、(CH2)n6CO2R6、(CH2)n6CON(R6)2、(CH2)n6COR6、CF3、(CH2)n6S(O)n5R6、OCH2OまたはO(CH2)2Oである）であり；そして
ｎ６は、独立して０〜３の整数である。
本発明のより好ましい化合物は、
Ｘが、OR5〔式中、R5はＨまたはCOR6（式中、R6は上述した通りである）である〕であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、Ｏ、ＳまたはCH2であり；
R1およびR1′が、独立して、Ｈ、Ｆ、(CH2)n1CO2R6、(CH2)n1OR6または(CH2)n1CON(R6)2であり；
R2が、W1が異種原子である場合はｎ１は１〜４の整数であるということを条件として、〔CH2〕n1-〔W1〕n2-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
R3が、独立して、R2が選択される構造の群から選択されたものであり；
R2およびR3が、場合によってはR7が選択される構造の群から選択された基によって置換されていてもよい５−、６−または７−員環の一部であってもよく；
R4が、〔CH2〕n1-〔W3〕n2-〔CH2〕n3-〔W4〕n4-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４およびｎ５が、上述した通りであり；
W1およびW4が独立してＯ、S(O)n5、CO、CR7=CR7、NR7、CR7OR7、C(R7)2、NR7CO2、CO2、NR7CONR7、CONR7またはNR7COであり；
W2が、上述した通りであり；
W3が、CR7OR7、C(R7)2またはCONR7であり；
R7が、上述した通りであり；
Arが、上述した通りであり；そして
ｎ６が、上述した通りである式１の化合物である。
本発明のさらにより好ましい化合物は、
Ｘが、OHであり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、ＯまたはCH2であり；
R1およびR1′が、Ｈであり；
R2が、異種原子である場合はｎ１は１〜４の整数であるということを条件として、〔CH2〕n1-〔W1〕n2-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
R3が、〔CH2〕n1-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
R2およびR3が、場合によってはR7が選択される群から選択された基によって置換されていてもよい５−、６−または７−員の環の一部であってもよく；
R4が、〔CH2〕n2-〔W3〕n2-〔CH2〕n3-〔W4〕n4-〔Ar〕n2-〔CH2〕n3-〔W2〕n4-R7であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４およびｎ５が、上述した通りであり；
W1が、Ｏ、S(O)n5、NR7、CONR7またはC(R7)2であり；
W2が、上述した通りであり；
W3が、C(R7)2であり；
W4が、独立してCR7=CR7、NR7CONR7、C(R7)2、NR7CO、COまたはCO2であり；
R6が、上述した通りであり；
R7が、上述した通りであり；
Arが、上述した通りであり；そして
ｎ６が、上述した通りである式１の化合物である。
よりいっそう好ましい化合物は、
Ｘが、OHであり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、Ｏであり；
R1およびR1′が、Ｈであり；
R2が、CH2-Ar-(CH2)n3-〔W2〕n4-R7、CH2-CH2-Ar-(CH2)n3-〔W2〕n4-R7、CH2OAr-(CH2)n3-〔W2〕n4-R7、シクロペンチルメチル、-(CH2)4C(=O)-N(R7)2、シクロヘキシルメチル、２−（２−または３−テトラヒドロフラニル）エチル、２−（２−または３−フラニル）エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、２−（シクロプロピル）エチル、(CH2)2C(CH3)=CH2、Ar-(CH2)n3-〔W2〕n4-R7、フェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
R3が、Ar-(CH2)n3-〔W2〕n4-R7、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、イソブチル、ペンチル、CH2-CH2-Arまたはイソペンチルであり；
R2およびR3が、置換されないまたは置換された５−、６−または７−員の環構造（置換分は独立して上記R7に対して示したものの１個または２個以上である）の一部であってもよく；
R4が、式１のさらにより好ましい化合物に対して上述した通りであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４およびｎ５が、上述した通りであり；
W2、W3およびW4が、上述した本発明のさらにより好ましい化合物に対して上述した通りであり；
R6が、上述した通りであり；
R7が、上述した通りであり；
Arが、上述した通りであり；そして
ｎ６が、上述した通りである式１の化合物である。
本発明のもっとも好ましい化合物の若干は次の通りである。
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ−2H〕−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（３−フェニルプロピル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−1,3−シクロヘキサンジオン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン：
６−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−（４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−６−（４−メチルチオフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−２Ｈ−ピラン−２−オン；
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−６−〔（４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−〔（〔1,1′−ビフェニル〕−４−イルオキシ）メチル〕−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
４−〔2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕ベンゾニトリル；
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−（3,5−ジクロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−（ペンタフルオロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
１−〔４−〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕フェニル〕−５−フェニル−1H−ピロール−２−プロパン酸；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−〔（２−（１−メチルエチル）フェニル〕チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（３−（フェニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン；
Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−１−〔〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕−シクロヘキサンカルボキサミド；
６−ブチル−３−〔（１−エチル−1H−インドール−３−イル）チオ〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
〔４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕フェノキシ〕酢酸；
〔４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕フェノキシ〕酢酸；
〔４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕フェノキシ〕酢酸エチルエステル；
〔４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕フェノキシ〕酢酸エチルエステル；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔４−〔２−（４−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン−２−オン−S,S−ジオキシド；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−〔４−〔２−（４−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン−２−オン−S,S−ジオキシド；
４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕安息香酸；
４−〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−〔（２−フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−６−イル〕安息香酸；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−〔５−メチル−１−（フェニルメチル）ヘキシル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−〔１−（シクロヘキシルチオ）−５−メチルヘキシル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−〔２−シクロヘキシル−１−〔（３−メチルブチル）アミノ〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−〔（４−メチルペンチル）（フェニルメチル）アミノ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル〕−2H−ピラン−２−オン；
2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−３−アセトアミド；
2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−３−ブタンアミド；
５−（４−ヒドロキシブチル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2(1H)−ピリジノン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2(1H)−ピリジノン；
２−（１−メチルエチル）−２−〔〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕ヒドラジンカルボン酸フェニルメチル；
Ｎ−〔１−〔〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕シクロペンチル〕尿素；
Ｎ−〔１−〔〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕シクロペンチル〕−N′−（フェニルメチル）尿素；
〔１−〔〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕シクロペンチル〕カルバミン酸フェニルメチル；
６−〔（2,3−ジメチル−1H−ピロール−１−イル）メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−６−フェニル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−モルホリニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−チオモルホリニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−チオモルホリニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（１−ピペラジニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−モルホリニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−チオモルホリニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−チオモルホリニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（１−ピペラジニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（３−チオモルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（４−チオモルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（５−チオモルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（３−ピペラジン−１−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（４−ピペラジン−１−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（５−ピペラジン−１−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（３−チオモルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（４−チオモルホリン−４−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（５−チオモルホリン−４−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（３−ピペラジン−１−イル−３−オキソプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（４−ピペラジン−１−イル−４−オキソブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（５−ピペラジン−１−イル−５−オキソペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
２−ｔ−ブチル−３−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−３−イル〕チオ〕安息香酸メチル；
５−〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−〔〔５−メチル−３−（３−ピリジニルメトキシ）−２−イソプロピルフェニル〕チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸；
３−〔〔５−エチル−２−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）フェニル〕チオ〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
５−〔５−〔（２−シクロペンチル−５−イソプロピルフェニル）チオ〕−3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）エチル〕フェニル〕チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔〔５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フェニルエチル）−２−イソプロピルフェニル〕チオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン；
４−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−３−イル〕チオ〕−２−ヒドロキシインダン；
３−〔〔4,5−ジエチル−２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル〕チオ〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）メチル〕−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−５−メチルフェニル）メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔〔４−ヒドロキシメチル）フェニル〕メチル〕−６−ペンチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−〔〔４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル〕メチル〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔〔２−イソプロピル−３−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−１−フェニル−ブト−２−エニル）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−〔（1,4−ジ第３−ブチル−1H−イミダゾール−２−イル）チオ〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔〔２−（ヒドロキシメチル）フェニル〕メチル〕−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−ジイソブチルアミノ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ）−2H−ピラン−２−オン；
３−（3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−１−イル）−６−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アミノ〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
６−ブチル−３−〔（1,4−ジ第３ブチル−1H−イミダゾール−２−イル）アミノ〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
６−ブチル−３−（3,5−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−〔４−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−第３ブチル−1H−イミダゾール−２−イル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
３−（１−第３ブチル−４−メチル−1H−ピロール−２−イル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン；
６−〔２−〔４−（5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）フェニル〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
６−〔２−〔４−（4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）フェニル〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
６−〔２−〔４−（1,1−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル〕エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
１−ヒドロキシ−４−〔２−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕エチル〕−1H−ピリジン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（1H−インドール−５−イル）エチル〕−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−３−（２−フェニル−〔1,3〕ジチオラン−２−イル）−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−（２−フェニルエチル）−６−〔４−〔（ピリジン−３−イル）メトキシ〕フェニル〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−フェニル−６−〔５−（フェニルメチル）アミノ−2,2−ジメチル−ペンチル〕−2H−ピラン−２−オン；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−4,4−ジメチル−ペンタン酸ベンジルアミド；
１−〔２−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−１−フェニルエチル〕−３−ピリジン−２−イルメチル尿素；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンチル）−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸第３ブチルエステル；
６−〔４−（4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）ブチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン；
１−〔〔3,5−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル〕メチル〕シクロヘキシル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−（モルホリン−４−イル）フェニル）エチル〕−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル〕チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−フェニルエチル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−（４−ピリジル）−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔２−（２−チエニル）エチル〕−2H−ピラン−２−オン；
６−〔２−（２−フリル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン；
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−〔２−（1H−ピロール−２−イル）エチル〕−2H−ピラン−２−オン；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸メチルエステル；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸エチルエステル；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸プロピルエステル；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸イソプロピルエステル；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸第３ブチルエステル；
５−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸ベンジルエステル；
〔３−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−プロピル〕−カルバミン酸第３ブチルエステル；
〔３−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕プロピル〕−カルバミン酸ベンジルエステル；
１−ベンジル−３−｛３−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−プロピル｝−尿素；
４−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−ブタン−１−スルホン酸ベンジルアミド；
４−〔４−ヒドロキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕−ブタン−１−スルホン酸アミド；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−１−オン；
３−ヒドロキシ−２−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−５−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−シクロヘキス−２−エノン；
３−ヒドロキシ−２−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−５−フェニル−シクロヘキス−２−エノン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）スルホニル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルベンゾイル）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔メトキシイミノ（フェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔メチルイミノ（フェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−5′−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−スピロ〔4H−１−ベンゾピラン−4,2′−〔2H〕ピラン−6′（3′H）−オン；
2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5′−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−スピロ〔1H−インデン−1,2′−〔2H〕ピラン〕−6′（3′H）−オン；
2,3−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−スピロ〔1H−インデン−1,2′−〔2H〕ピラン〕−6′（3′H）−オン；
4″−ヒドロキシ−5″−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−ジスピロ〔シクロプロパン−1,2′（3′H）−〔1H〕インデン−1′,2″−〔2H〕ピラン〕−6″（3″H）−オン；
3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−スピロ〔ナフタレン−１（2H）,2′−〔2H〕ピラン〕−6′（3′H）−オン；
3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5′−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−スピロ〔ナフタレン−1,2′−〔2H〕ピラン〕−6′（3′H）−オン；
3′,4′−ジヒドロ−4″−ヒドロキシ−5″−〔（５−メチル−２−イソプロピルフェニル）チオ〕−ジスピロ〔シクロプロパン−1,2′（1′H）−ナフタレン−1′,2″〔2H〕ピラン〕−6″（3″H）−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェノキシ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−（２−第３ブチルフェノキシ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
５−〔５−（２−シクロペンチルフェノキシ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸；
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
６−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェノキシ）−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−（シクロプロピルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
Ｎ−〔３−〔シクロプロピル〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル〕−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イル〕アミノ〕フェニル〕ベンゼンスルホンアミド；
〔３−〔シクロプロピル〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イル〕アミノ〕フェニル〕アミドキノリン−８−スルホン酸；
３−（シクロプロピルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−６−イソブチル−６−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルプロピルアミノ）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
Ｎ−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イル〕−Ｎ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−〔６−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イル〕−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−〔シクロペンチル（シクロペンチルメチル）アミノ〕−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔メトキシ（フェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−〔シクロペンチル（シクロペンチルオキシ）メチル〕−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−（１−シクロペンチルオキシ−３−メチルブチル）−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
６−シクロペンチル−３−〔シクロペンチル（イソプロポキシ）メチル〕−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−〔（２−第３ブチル−フラン−３−イル）チオ〕−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−〔（３−イソプロピル−ピリジン−４−イル）チオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
３−〔（２−シクロペンチル−ピリジン−３−イル）チオ〕−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
４−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−〔（３−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル）チオ〕−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
５−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−２−（２−フェニルエチル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−４−イル酢酸エステル；
２−〔２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）エチル〕−５−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−４−イルプロピオン酸エステルおよび
５−〔４−イソブチリルオキシ−５−〔（２−イソプロピルフェニル）チオ〕−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸。
Ｎ−〔３−〔シクロプロピル〔４−（アセチルオキシ）−5,6−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−３−イル〕メチル〕フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン酸５−〔シクロプロピル〔３−〔（フェニルスルホニル）アミノ〕フェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−６−オキソ−2,2−ジフェニル−2H−ピラン−４−イルエステル；
2,2−ジメチルブタン酸3,5−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−５−（１−フェニルプロピル）−２−プロピル−2H−ピラン−４−イルエステルおよび
ベンゼン酢酸５−〔シクロプロピル〔３−〔（エチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕メチル〕−3,6−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−2H−ピラン−４−イルエステル。
4. 発明の詳細な説明
本明細書において、“アルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。アルキル基は、二重または三重炭素−炭素結合のような不飽和の１または２以上の部位を含有することができる。アルキル基は、置換されていないかまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシル、ニトリル、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR、アリールまたはヘテロアリール（アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリールは本明細書において定義した通りである）などから選択された１〜３個の置換分によって置換されている。
“シクロアルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、３〜12個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを意味する。可能である場合は、シクロアルキル基は、二重結合を含有することができる。シクロアルキル環は、置換されていないかまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシル、ニトリル、-NH-COR、-CO-NHR、-CO2R、-COR、アリールまたはヘテロアリール（アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリールは本明細書において定義した通りである）などから選択された１〜３個の置換分によって置換されている。
“アルキルシクロアルキル”なる用語は、上述したようなアルキル基に直接結合した上述したようなシクロアルキル基を意味する。
“アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語は、アルキルに対して上述したようなＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。
スピロサイクルなる用語は、末端が鎖または他の環における単一の炭素において結合している炭素環式または複素環式環を意味する。
“アリール”なる用語は、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基、フルアレニル基またはフェニル、ナフチルの何れから２個から得られた縮合環である芳香族基およびキノロン、イソキノロン、インドール、インダン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、クマリン、ベンズイミダゾールなどから選択された０〜３個の異種原子を含有する５−または６−員環を意味し、これらの基は置換されていないかまたは上述したようなアルキル、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、ニトリル、-NHCOR、-CONHR、-CO2R、-COR、アリールまたはヘテロアリール（アルキル(R)、アリールおよびヘテロアリールは上述した通りである）などから選択された１〜３個の置換分によって置換されている。
“Ar”によって示される“ヘテロアリール”および“複素環”なる用語は、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−1,2,4−トリアゾリル、４−または５−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジニル、３−、４−または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔b〕チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−または２−ピペラジニル、２−、３−または−４−モルホリニル、２−、３−または４−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４−テトラヒドロピラニル、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、４−、５−または６−テトラヒドロピリミジニル、２−ジオキソリニル、２−、４−または５−イミダゾリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリニルである複素環式基を意味し、これらの基は、置換されていないかまたは上述したようなアルキル、上述したようなアリール、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、ホルミル、アミノ、カルボキシル、ニトリル、-NHCOR、-CO2R、-COR（アルキルは上述した通りである）またはフェニルから選択された１〜２個の置換分によって置換されている。
“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。
式１の化合物の若干は、さらに医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらのすべての形態が本発明の範囲に包含される。
式１の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などのような非毒性の無機酸から誘導された塩ならびに脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される。例えばBerge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)参照。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。
医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである。例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)参照。
上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。
本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるように企図する。
本発明の化合物のあるものは、１または２以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。
本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造しそして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的にまたは腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当該技術に精通せし者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として式１の化合物または式１の化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシエー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として作用することのできる１種または２種以上の物質であることができる。
粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物約５または10〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体により囲まれ、活性成分が担体と一緒になっているカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図する。同様に、カシエーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
坐剤の製造に際しては、はじめに低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解しそして活性成分を、撹拌によって、その中に均一に分散する。それから、融解した均質な混合物を普通の大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
液状の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水性プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射に際しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。
医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また、単位使用形態は、カプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であってもよくまたはそれは包装された形態にあるこれらの何れかの適当な数であってもよい。
単位投与製剤における活性化合物の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変化または調節することができる。必要に応じて、組成物は、また他の相容性の治療剤を含有することができる。
レトロウイルスプロテアーゼのアンタゴニストとして、HIVを包含するレトロウイルスにより起こる感染を治療する剤としてまたはAIDSによる疾患を治療する剤としての治療において、本発明の医薬的方法に利用される化合物は、一日につき約0.01mg〜約100mg／kgの初期使用量で投与される。約0.01mg〜約10mg／kgの一日当りの投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は患者の必要性、処理される疾患の程度、使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より少ない小使用量で開始される。その後、状況下における最適の作用に達するまで、使用量を少しずつ増大する。便宜上、必要に応じて、全体の一日当りの使用量を分割しそして一日中小量ずつ投与することができる。
4.1 5,6−ジヒドロピロン誘導体に対する一般的合成方法。
以下に示すスキームＩは、置換されたジヒドロピロンIIIの製法を説明するものである。
Figure 0003684426
アセト酢酸メチル（Ｉ）を、順次に、−20℃〜＋10℃でTHFまたはエーテル中で金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムで、および−20℃〜＋10℃でTHFまたはエーテルのような溶剤中で強塩基、普通n-BuLiで処理して、ジアニオンを生成させる。反応混合物を、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンでクエンチ（quench）し、さらに15分〜24時間反応させそして最後に処理してβ−ケトラクトン（ジヒドロピロン）IIを得る。化合物IIを、25℃〜80℃でトリエチルアミンおよび（または）重炭酸ナトリウムのような不活性塩基を含有するエノタールまたはDMF溶液中でチオトシレート、ハロゲン化アルキルなどのような適当な求電子試薬で処理することによって標的ピロンIIIを製造する。
本発明の化合物の上記のおよび他の合成の目的に対して、出発物質、反応中間体または反応生成物中に存在する反応性官能基は、反応条件に対して実質的に不活性である反応性官能基を与える保護基を使用して、化学反応中保護することができる。（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,2ed., T.W. Green and P.G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991参照）。すなわち、例えば、次のような保護基を利用して、適当なアミノ基、ヒドロキシルおよび関連した反応性の他の基を保護することができる：カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル（TCEC）、β−ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）；およびトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルのような基を利用することができる。保護基は、合成反応の完了後に、当業者に知られている操作により除去することができる。例えばBOC基はアシドリシスによって、トリチル基は水素化分解によって、TBDMSはフルオライドイオンで処理することによってそしてTCECは亜鉛で処理することによって除去することができる。
スキームIIは、Ｃ−３において置換されたジヒドロピロンの他の合成方法を説明する。
Figure 0003684426
アセト酢酸エステルＩを、−20℃〜10℃でTHF、エーテルまたはアルコールのような適当な溶剤中で、水素化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドのような塩基で処理しそして得られたアニオンを、適当に置換されたアルキルまたはベンジルハライド、普通ブロマイドまたはアイオダイドでクエンチしてケトエステルＶ（Ｙ＝CH2）を得る。または、このようにする代りに、クロロアセト酢酸エステルIVを、−10℃〜＋25℃でジクロロメタンのような適当な溶剤中で、好ましくはトリエチルアミン、ピペリジンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下においてチオールと反応させてケトエステル（Ｙ＝Ｓ）を得る（Z. Yoshida等,Tetrahedron 26:2987(1970)参照）。必要なチオールは、Newman-Kwart転位によって相当するフェノールから〔例えばH. KwartおよびH. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93:7250(1971);M.S. NewmanおよびF.W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Vol. VI:824(1988);M.S. NewmanおよびH.A. Karnes, J. Org. Chem. 31:3980(1966)参照〕またはニッケル触媒の存在におけるチオ尿素との求核置換によって相当するヨードベンゼンから〔K. Takagi. Chem. Letters 1307(1985)〕製造することができる。同様に、−10℃〜25℃でのベンゼン、DMFまたはTHFおよびHMPAの混合物のような適当な溶剤中におけるIVとアルコキシドとの反応は、アセト酢酸エステルＶ（Ｙ＝Ｏ）を与える〔T. Sasaki等,Tetrahedron 38:85(1982)参照〕。その後、中間体Ｖは、上記スキームＩに述べた一般的操作によってジヒドロピロンVIに変換する。
３−位にアミノ置換分を有する類似体は、スキームIIIに示したようにして製造することができる。
Figure 0003684426
エステルVIIを、−78℃〜０℃でTHFまたはエーテルのような適当な溶剤中でリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基で処理しそして得られたアニオンを、エステルVIIIのような適当に置換されたアシル化剤と反応させてケトエステルIXを得る。例えば水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドのような適当な塩基による処理によってIXを環化して所望のジヒドロピロリＸを得る。
III、VIまたはＸのような４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オンの何れも、R1またはR2置換分の１個に適当な脱離基（例えばハロゲン、アセテート、トシレートなど）を含有するように構成することができる。このような脱離基は、第一級アミンまたは第二級アミンにより置換してさらにR1またはR2置換分を形成することができる。このような置換は、−10℃〜125℃でアルコールまたはDMFまたはDMSO中で実施される。同様に、R1またはR2がカルボン酸関連基を含有する場合は、このような基に対する化学反応によって、さらに他のR1またはR2置換分を形成することができる。このような反応は、当該技術においてよく知られている方法を使用するエステル化またはアミド形成を包含する。
さらに、以下に示すXIのような４−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノンは、当該技術において既知であり〔例えばM.J. Ashton等、Heterocycles 28:(2)1015(1989)参照〕そして上記スキームＩに示したII→IIIの変換に使用した反応と同様な反応を使用して5,6−ジヒドロピロンと類似した所望のプロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤に変換することができる。
Figure 0003684426
置換された1,3−シクロヘキサンジオンは、Werbel〔J. Med. Chem. 35:3429-47(1992)およびその中に引用された文献〕により記載されているようにして製造することができる。1,3−シクロヘキサンジオンは、変換II→IIIに対して使用した反応と同様な反応を使用して、置換された類似体に変換することができる。
テトラヒドロ（チオ）ピラン−2,4−ジオン誘導体は、米国特許第4,842,638号およびその中に引用された文献に記載されているようにして製造することができる。テトラヒドロ（チオ）ピラン−2,4−ジオンは、II→IIIの変換に対して使用した反応と同様な反応を使用して、種々な置換された類似体に変換することができる。
３−位にチオ部分を含有する誘導体は、また、スキームIVに示したようにして製造することができる。
Figure 0003684426
ジヒドロピロンIIを、ｔ−ブタノールのような適当な溶剤中で、Ｎ−ブロモサクシンイミドのような適当な臭素化剤で１〜18時間処理する。得られたブロモ中間体XIIを、０℃〜＋25℃でジクロロメタンのような適当な溶剤中で、普通ピリジンまたはピペリジンのような適当な塩基の存在下においてチオールと反応させて所望の生成物ＸIIIを得る。
３−位に炭素置換分を含有する誘導体の他の合成方法は、スキームＶに示される通りである。
Figure 0003684426
ジヒドロピロンIIを、適当な酸クロライドと反応させそして生成物を、米国特許第4,842,635号（1989）に記載されている操作によって転位させて中間体ＸＶを得る。ＸＶのケト基を、シアノ硼水素化ナトリウムまたは触媒の存在下における水素のような適当な還元剤でメチレンに変換させて化合物ＸVIを得る。
スキームVIにおいては、R1またはR2として複合アミド含有側鎖を有するある４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（例えばIIIまたはVI）を製造する任意的な方法を示す。
Figure 0003684426
文献条件により製造された必要な酸ＸVIIを、０〜75℃の温度でDMFおよびジクロロメタン中でラクトンＸVIIIに環化する。このラクトンを、75〜110℃で、正味またはトルエンのような溶剤中で適当に置換されたアミンにより開環してケトンアミドＸIXを得る。このアミドＸIXを、スキームＩに記載したようにジアニオンで処理してラクトンＸＸを得る。このものは、R1が新規なアミド含有鎖であるIIと同一である。ＸＸは、スキームＩに記載した条件を使用して標的化合物に変換することができる。
本発明の化合物は互変異性形態、すなわちスキームＩに示したエノールおよびケト形態で存在することができる。このような形態ならびにそれらの混合物は、いずれも本発明の好ましい見地である。
置換されたフェニルプロピオフェノンは、触媒として５％Pd付BaSO4を使用してテトラヒドロフラン中で相当するカルコンを水素添加することにより製造される。
カルコンは、KohlerおよびChadwell、Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941によって製造される。
4.2 5,6−ジヒドロピロン誘導体を製造する操作
一般的方法１
アセト酢酸メチルを、０℃の無水のテトラヒドロフラン中のヘキサン洗浄した水素化ナトリウムのスラリーに加えそして反応混合物を０℃で撹拌（15分〜１時間）する。それからｎ−ブチルリチウムを０℃で加えそして反応混合物を０℃で撹拌（15分〜１時間）する。テトラヒドロフラン中のアルデヒドまたはケトンをジアニオンに加えそして反応混合物を０℃で撹拌（15分〜24時間）しそして室温に加温（15分〜24時間）する。反応混合物に水を加えそして混合物を15分〜一夜撹拌する。ジエチルエーテルで抽出した後、水性層を０℃で酸（２〜６Ｎ HCl）で酸性にしてpH１〜２となしそして水性層を酢酸エチルまたはCH2Cl2で抽出する。酸溶液の有機抽出液を、合し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。
実施例 Ａ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル13.67ｇ、油中のNaH 60％分散液8.5ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム73.6ml、ベンズアルデヒド10ｇおよびテトラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を−78℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。濃縮後、固体を濾去した。融点145〜146℃。1H NMR(CDCl3)δ2.8-3.05(m,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),5.7(dd,1H),7.3-7.5(m,5H)。
実施例 Ｂ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル12ｇ、油中のNaH 60％分散液4.3ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム64.5ml、イソ−バレロフェノン10ｇおよびテトラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。フェノンの添加後、反応混合物を、−78℃で15分そして室温で２時間撹拌した。粗製の反応混合物を、溶離剤として６／40〜40／60のヘキサン／酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理した。固体をジエチルエーテルからすりつぶした。融点123.5〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ0.81(d,3H),0.89(d,3H),1.6-1.7(m,1H),1.91(m,2H),2.90(d,1H),2.95(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.25-7.45(m,5H)。
実施例 Ｃ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル５ml、油中のNaH 60％分散液2.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム25ml、４−メトキシベンズアルデヒド7.0mlおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物を、ジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点159〜162℃（分解）。1H NMR(CDCl3)δ2.91(dd,2H),3.57(dd,2H),3.83(s,3H),5.66(dd,1H),6.93-9.97(m,2H),7.30-7.34(m,2H)。
実施例 Ｄ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60％分散液4.0ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム60ml、４−メチルチオベンズアルデヒド18.8mlおよびテトラヒドロフラン200mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点139〜141℃。1H NMR(CDCl3)δ2.51(s,3H),2.92(dd,2H),3.58(dd,2H),5.68(dd,1H),7.27-7.31(m,4H)。
実施例 Ｅ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60％分散液3.7ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム58ml、ｐ−トリアルデヒド10.9mlおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を、０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点138〜139℃。1H NMR(CDCl3)δ2.39(s,3H),2.93(dd,2H),3.58(dd,2H),5.69(dd,1H),7.23-7.31(m,4H)。
実施例 Ｆ
６−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60％分散液2.0ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム31.5ml、４−（1,1−ジメチルエチル）ベンズアルデヒド9.0ｇおよびテトラヒドロフラン100mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点164〜165℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s,9H),2.94(dd,2H),3.59(dd,2H),5.69(dd,1H),7.31-7.47(m,4H)。
実施例 Ｇ
６−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60％分散液3.9ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム58ml、４−クロロベンズアルデヒド13.5ｇおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点149〜150℃。1H NMR(CDCl3)δ2.83(dd,1H),2.95(dd,1H),3.60(dd,2H),5.67(dd,1H),7.33-7.44(m,4H)。
実施例 Ｈ
６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60％分散液2.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム25ml、３−クロロベンズアルデヒド6.5mlおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物を、ジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点122〜124℃。1H NMR(CDCl3)δ2.83(dd,1H),2.96(dd,1H),3.60(dd,2H),5.68(dd,1H),7.25-7.42(m,4H)。
実施例 Ｉ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60％分散液2.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム25ml、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド12.0ｇおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点165〜166℃。1H NMR(CDCl3)δ2.91(dd,2H),3.56(dd,2H),5.09(s,2H),5.65(dd,1H),6.98-7.04(m,2H),7.30-7.44(m,7H)。
実施例 Ｊ
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸エチル13.0ｇ、油中のNaH 50％分散液5.3ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム60ml、４−ビフェニルカルボクスアルデヒド16.3ｇおよびテトラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点150〜152℃。1H NMR(CDCl3)δ2.97(dd,2H),3.60(dd,2H),5.77(dd,1H),7.27-7.68(m,9H)。
実施例 Ｋ
６−〔〔（1,1′−ビフェニル）−４−イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル4.76ｇ、油中のNaH 50％分散液1.97ｇ、ヘキサン中の2.1Ｍ ｎ−ブチルリチウム19.5ml〔〔1,1′−ビフェニル〕−４−イルオキシ〕−アセトアルデヒド8.7ｇおよびテトラヒドロフラン200mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で60分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点152〜154℃。1H NMR(CDCl3)δ2.83(dd,1H),2.95(dd,1H),3.61(dd,2H),4.23(dd,1H),4.38(dd,1H),5.03-5.07(m,1H),6.94-6.98(m,2H),7.30-7.57(m,7H)。
実施例 Ｌ
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸エチル13ｇ、油中のNaH 60％分散液5.3ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム60ml、１−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−１−ペンタノン21ｇおよびテトラヒドロフラン300mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を、−78℃で15分および室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物から固体を得、これをCH2Cl2でおよび酢酸エチルで２回洗浄した。融点165〜170℃。1H NMR(d6-DMSO)δ0.7-1.9(m,7H),2.0(m,2H),3.0(s,2H),4.9(s,1H),7.3-7.8(m,9H),11.3(s,1H)。
実施例 Ｍ
４−〔2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル〕−ベンゾニトリル（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル5.0ml、油中のNaH 60％分散液2.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム25ml、４−シアノベンズアルデヒド7.6ｇおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点149〜152℃。1H NMR(CDCl3)δ2.80(dd,1H),2.99(dd,1H),3.65(dd,2H),5.75(dd,1H),7.55(d,2H),7.75(d,2H)。
実施例 Ｎ
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル10ml、油中のNaH 60％分散液3.7ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム58ml、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド11.5ｇおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分、それから室温で30分撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点155〜156℃。1H NMR(CDCl3)δ2.83(dd,1H),2.99(dd,1H),3.58(dd,2H),5.76(dd,1H),7.50-7.76(m,4H)。
実施例 Ｏ
６−（3,5−ジクロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ml、油中のNaH 60％分散液1.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム12.5ml、3,5−ジクロロベンズアルデヒド5.1ｇおよびテトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点135〜137℃。1H NMR(CDCl3)δ2.78(dd,1H),2.97(dd,1H),3.63(dd,2H),5.64(dd,1H),7.31-7.40(m,3H)。
実施例 Ｐ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（ペンタフルオロフェニル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル2.5ml、油中のNaH 60％分散液1.0ｇヘキサン中の2.0Ｍブチルリチウム12.5ml、ペンタフルオロベンズアルデヒド3.4mlおよびテトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点176〜178℃。1H NMR(CDCl3)δ2.89(dd,1H),3.15(dd,1H),3.70(dd,2H),6.02(dd,1H)。
実施例 Ｑ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル2.0ml、油中のNaH 60％分散液0.8ｇヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム10ml、３−メチルベンズアルデヒド2.6mlおよびテトラヒドロフラン100mlを使用して一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点137〜138℃。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s,3H),2.88(dd,1H),2.95(dd,1H),3.57(dd,2H),5.68(dd,1H),7.16-7.33(m,4H)。
実施例 Ｒ
６−（２−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル2.5ml、油中のNaH 60％分散液1.0ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム12.5ml、２−クロロベンズアルデヒド3.3mlおよびテトラヒドロフラン75mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。アルデヒドの添加後、反応混合物を０℃で10分それから室温で２時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点124〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ2.63(dd,1H),3.10(dd,1H),3.68(dd,2H),6.07(dd,1H),7.3-7.65(m,4H)。
実施例 Ｓ
６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル2.7ml、油中のNaH 60％分散液1.1ｇ、ヘキサン中の2.0Ｍ ｎ−ブチルリチウム12.5ml、バレロフェノン5.0mlおよびテトラヒドロフラン125mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で10分撹拌し、それから一夜室温に加温した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点124〜126℃。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,3H),1.28(m,4H),1.97(m,2H),2.90(dd,2H),3.30(dd,2H),7.28-7.42(m,5H)。
実施例 Ｔ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル５ミリモル、油中のNaH 60％分散液5.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム5.5ミリモル、ブチロフェノン5.5ミリモルおよびテトラヒドロフラン14mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で90分撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液に注加しそして酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮しそして残留物を、溶離剤として80／20のヘキサン／酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理した。アルドール生成物を0.1Ｎ NaOH 100ml中で室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を一般的方法１におけるように処理しそして生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点131.5〜132℃。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H),1.1-1.4(m,2H),1.95(m,2H),2.90(d,1H),2.92(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.4(m,5H)。
実施例 Ｕ
5,6−ジヒドロ−６−ペンチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル10ミリモル、油中のNaH 60％分散液11ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム10.5ミリモル、ヘキサノフェノン10ミリモルおよびテトラヒドロフラン28mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を濃縮することによって、固体を析出させ、これをエーテルと一緒にすりつぶしてそして濾過した。融点123〜124℃。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,3H),1.1-1.4(m,6H),1.9-2.0(m,2H),2.90(d,1H),2.92(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。
実施例 Ｖ
5,6−ジヒドロ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモル、イソヘキサノフェノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエーテルと一緒にすりつぶして濾過した。融点134〜136℃。1H NMR(CDCl3)δ0.83(dd,6H),1.1-1.3(m,2H),1.4-1.6(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.90(d,1H),2.92(d,1H),3.25(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。
実施例 Ｗ
5,6−ジヒドロ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、アセト酢酸メチル20ミリモル、油中のNaH 60％分散液22ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム21ミリモル、ベンゾフェノン20ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点170.5〜173℃。1H NMR(CDCl3)δ3.18(s,2H),3.4(s,2H),7.3-7.5(m,10H)。
実施例 Ｘ
5,6−ジヒドロ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモル、３−フェニルプロピオフェノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点130〜130.55℃。1H NMR(CDCl3)δ2.2-2.4(m,2H),2.4-2.6(m,1H),2.6-2.8(m,1H),2.9(d,1H),3.0(d,1H),3.3(d,1H),3.4(d,1H),7.0-7.5(m,15H)。
実施例 Ｙ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2(1H)−ピリジノン（±）
この化合物は、アセトニトリル中で還流することによって、６−フェニル−2,4−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸メチル〔Ashton等，Heterocycles 28：(2)1015(1989)〕の脱カルボキシル化〔Toda等，J. Antibrotics 23：(2)173(1980)〕により製造した。溶剤を除去して固体を得た。融点166〜169℃。1H NMR(CDCl3)δ2.77(dd,1H),2.90(dd,1H),3.38(s,2H),4.80(dd,1H),6.40(s,1H),7.32-7.46(m,5H)。
実施例 Ｚ
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシメチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル0.85ml、油中のNaH 60％分散液350mg、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム５ml、２−フェノキシ−１−フェニルエタノン2.0ｇおよびテトラヒドロフラン60mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから室温に加温しそして１時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点133〜135℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.03(d,1H),3.35(d,1H),4.18(dd,2H),4.90(s,1H),6.92-6.95(m,3H),7.24-7.49(m,7H),11.56(s,1H)。
実施例 Ａ１
６−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−エチル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル0.22ml、油中のNaH 60％分散液90mg、ヘキサン中の2.1Ｍ ｎ−ブチルリチウム１ml、３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピオフェノン500mgおよびテトラヒドロフラン15mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから室温に加温しそして２時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点112〜114℃。1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.28(m,2H),2.37-2.44(m,1H),2.61-2.69(m,1H),2.95(dd,2H),3.32(dd,2H),5.90(s,2H),6.25-6.70(m,3H),7.33-7.44(m,5H)。
実施例 Ｂ１
６−〔２−（3,4−ジクロロフェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル1.7ml、油中のNaH 60％分散液630mg、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム9.85ml、３−（3,4−ジクロロフェニル）プロピオフェノン4.0ｇおよびテトラヒドロフラン150mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから室温に加温しそして４時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点145〜147℃。1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.35(m,2H),2.39-2.50(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.96(dd,2H),3.36(dd,2H),6.90-7.50(m,8H)。
実施例 Ｃ１
６−〔２−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、アセト酢酸メチル3.1ml、油中のNaH 60％分散液1.2ｇ、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム18ml、３−（４−フルオロフェニル）プロピオフェノン6.0ｇおよびテトラヒドロフラン200mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で15分撹拌し、それから室温に加温しそして４時間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルからすりつぶして固体を得た。融点155〜157℃。1H NMR(CDCl3)δ2.23-2.29(m,2H),2.42-2.52(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.97(dd,2H),3.35(dd,2H),7.34-7.47(m,5H),6.91-7.07(m,4H)。
実施例 Ｄ１
5,6−ジヒドロ−６−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモル、ヘプタノフェノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したように製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これをエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過した。融点119〜120.5℃。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,3H),1.1-1.4(m,8H),1.9-2.0(m,2H),2.89(d,1H),2.93(d,1H),3.24(d,1H),3.35(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。
実施例 Ｅ１
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル14.2ミリモル、油中のNaH 60％分散液15.6ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム14.9ミリモル、イソヘプタノフェノン14.2ミリモルおよびテトラヒドロフラン50mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。イソヘプタノフェノンは、VogelによってPractical Organic Chemistry 1978, 770-775に記載されているように、ベンゼン中で適当な酸クロライドをAlCl3と反応させることによって製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これを酢酸エチルから再結晶した。融点124〜125℃。1H NMR(CDCl3)δ0.80(d,d,6H),1.1-1.2(m,2H),1.15-1.40(m,2H),1.4-1.5(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.88(d,1H),2.9(d,1H),3.2(d,1H),3.3(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。
実施例 Ｆ１
６−（シクロペンチルメチル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモル、２−シクロペンチル−１−フェニル−エタノン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。２−シクロペンチル−１−フェニル−エタノンはVogelによってPractical Organic Chemistry 1978, 770-775に記載されているように、ベンゼン中で適当な酸クロライドをAlCl3と反応させることによって製造した。反応混合物を濃縮して固体を析出させ、これを酢酸エチルから再結晶した。融点158〜160℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-0.9(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.2-1.8(m,7H),1.9-2.1(m,2H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H),7.2-7.4(m,5H),11.3(s,1H)。
実施例 Ｇ１
3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3H)−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモル、α−テトラロン25ミリモルおよびテトラヒドロフラン70mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。生成物を、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶した。融点117〜119℃。1H NMR(CDCl3)δ1.7-1.9(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.1-2.3(m,1H),2.7-3.0(m,2H),2.95(d,1H),3.1(d,1H),3.5(s,2H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H)。
実施例 Ｈ１
３−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）プロパン酸（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモルおよびテトラヒドロフラン60ml中の３−ベンゾイルプロピオン酸ナトリウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。３−ベンゾイルプロピオン酸ナトリウム塩は、０℃で30分、テトラヒドロフラン中で酸（25ミリモル）をヘキサン洗浄したNaH（26.25ミリモル）と反応させることによって製造した。粗生成物を、CH2Cl2／MeOH／CH3CO2H（90／10／0.2）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.1-2.6(m,4H),2.9(d,1H),3.0(d,1H),3.3(d,1H),3.4(d,1H),7.2-7.5(m,5H)。
実施例 Ｉ１
４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）酪酸（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモルおよびテトラヒドロフラン100ml中の４−ベンゾイル酢酸ナトリウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。４−ベンゾイル酪酸ナトリウム塩は、０℃で25分、テトラヒドロフラン中で酸（25ミリモル）をヘキサン洗浄したNaH（17.5ミリモル）と反応させることによって製造した。粗製生成物を、CH2Cl2／MeOH／CH3CO2H（99／１／0.1〜97.5／2.5／0.1）を使用してフラッシュクロマトグラフィーして固体を得た。この固体は、酢酸エチルから再結晶した。融点134〜137℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.2(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.9(ABq,2H),4.85(s,1H),7.2-7.4(m,5H)。
実施例 Ｊ１
５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸（±）
標記化合物は、アセト酢酸メチル25ミリモル、油中のNaH 60％分散液27.5ミリモル、テトラヒドロフラン50ml中のヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム26.25ミリモルおよびテトラヒドロフラン100ml中の５−ベンゾイルペンタン酸ナトリウム塩25ミリモルを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。５−ベンゾイルペンタン酸ナトリウム塩は、０℃で25分、テトラヒドロフラン中で酸（25ミリモル）をヘキサン洗浄したNaH（27.5ミリモル）と反応させることによって製造した。粗製の固体を酢酸エチルから再結晶した。融点136〜140℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1(t,2H),2.9(ABq,2H),4.85(s,1H),7.2-7.4(m,5H),11.4(bs,1H),12.0(bs,1H)。
実施例 Ｋ１
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−ピリジン−４−イル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、アセト酢酸エチル90ミリモル、油中のNaH 60％分散液99ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム95ミリモル、４−ベンゾイルピリジン90ミリモルおよびテトラヒドロフラン250mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を、酢酸で酸性にしそして粗製の固体を氷水で洗浄した。融点148〜150℃。
実施例 Ｌ１
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔（メチルフェニルアミノ）メチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）
ジエチルエーテル中で、Ｎ−メチルアニリン（50ミリモル）、α−ブロモアセトフェノン（50ミリモル）、トリエチルアミン（55ミリモル）を一夜反応させることによって、２−（メチルフェニルアミノ）−１−フェニル−エタノンを製造した。ジエチルエーテルを蒸発し、ｐ−ジオキサンで置換しそして混合物を15時間還流した。固体のトリエチルアミン塩酸塩を濾過した。濾液を濃縮しそして固体を酢酸エチルから再結晶して、固体（融点118〜120℃）として所望の化合物を得た。
標記化合物は、アセト酢酸メチル6.7ミリモル、油中のNaH 60％分散液7.3ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム7.0ミリモル、２−（メチルフェニルアミノ）−１−フェニルエタノン6.7ミリモルおよびテトラヒドロフラン40mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を濃塩酸でpH７に酸性化しそして酢酸でpH３にした。生成物を、CH2Cl2／MeOH（99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体を得た。融点152〜153℃。1H NMR(CDCl3)δ2.9(d,1H),3.05(s,3H),3.1(d,1H),3.2(d,1H),3.3(d,1H),3.7(ABq,2H),6.7-6.8(m,3H),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.5(m,5H)。
実施例 Ｍ１
Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルブチラミド（±）
Ｎ−メチルベンジルアミン（10.5ミリモル）および６−フェニル−3,4−ジヒドロピラン−２−オン（10.5ミリモル）をトルエン中で１時間還流することによって、５−オキソ−５−フェニルペンタン酸ベンジル−メチルアミドを製造した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。それを、酢酸エチル100mlおよび１Ｎ HCl 100ml中に注加した。有機抽出液を１Ｎ NaOH 100ml、水100mlで洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理(98／２のCH2Cl2／MeOH)して液体を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.2(m,2H),2.5(t,2H),2.93/2.96(s/s,3H),3.0-3.2(m,2H),4.5/4.6(s/s,2H),7.1-7.6(m,8H),7.8-8.0(m,2H)。
標記化合物は、アセト酢酸メチル5.6ミリモル、油中のNaH 60％分散液6.1ミリモル、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム5.9ミリモル、５−オキソ−５−フェニルペンタン酸ベンジル−メチルアミド5.6ミリモルおよびテトラヒドロフラン25mlを使用して、一般的方法１に記載したようにして製造した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（98／２）を使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点47〜51℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.3(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.4(m,2H),2.75/2.81(s/s 3H),2.85-3.1(m,2H),4.4/4.5(s/s,2H),4.85/4.9(s/s 1H),7.1-7.4(m,10H),11.36/11.38(s/s,1H)。
一般的製法２
等モル量のハロゲン化アルキルおよびチオトシル酸カリウム（potassium thiotosylate）を無水のエタノール中で反応させそして24時間還流することによってまたは反応をDMF中で行いそして室温で12〜72時間撹拌することによって、チオトシレート試薬を製造した。溶剤を除去しそして残留物を酢酸エチルにとりそして水で洗浄する。または、このようにする代りに、水を加えそして水性層をジエチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。
または、このようにする代りに、Syn. Comm. 18(3)：227(1988)にM.G. RanasingheおよびP.L. Fuchusによって記載されているようにして、チオトシレート試薬を製造した。
実施例 AA.
ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル
標記化合物は、エタノール150ml中の塩化ベンジル0.05モル、チオトシル酸カリウム0.05モルを使用して、一般的方法２に記載したようにして製造した。残留物をヘキサンに溶解しそして生成物の結晶種子を加えてｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル（融点52〜56.5℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s,3H),4.26(s,2H),7.18-7.30(m,7H),7.74(d,2H)。
実施例 BB.
ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル
標記化合物は、臭化フェネチル（0.088モル）、チオトシル酸カリウム（0.088モル）および無水エタノール（250ml）を使用して、一般的方法２によって製造した。透明な液体を得た。このものは、精製することなしに使用した。1H NMR(CDCl3)δ2.47(s,3H),2.92(t,2H),3.24(t,2H),7.1-7.4(m,7H),7.84(d,2H)。
実施例 CC.
ｐ−トルエンチオスルホン酸３−フェニルプロピル
標記化合物は、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（0.044モル）、チオトシル酸カリウム（0.044モル）および無水エタノール（125ml）を使用して、一般的方法２に記載したようにして製造して油を得た。この油は、精製することなしに使用した。1H NMR(CDCl3)δ1.95(quint.,2H),2.459(s,3H),2.63(t,2H),2.95(t,2H),7.0-7.4(m,8H),7.7(d,2H)。
実施例 DD.
ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェノキシエチル
標記化合物は、臭化２−フェノキシエチル（0.025モル）、チオトシル酸カリウム（0.025モル）およびDMF（100ml）を使用して、一般的方法２に記載したようにして製造して固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s,3H),3.34(t,2H),4.14(t,2H),6.80(d,2H),6.95(t,1H),7.26(t,2H),7.35(d,2H),7.82(d,2H)。
一般的方法３
暗所で乾燥ｔ−ブタノール中において等モル量の必要な６−置換された5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（一般的方法１で製造した）をＮ−ブロモサクシンイミド（1.0当量）と反応させることによって、３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン中間体を製造する。溶剤を蒸発しそして残留物をクロロホルムと水との間に分散する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮する。
実施例 AAA.
３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例Ｗにおいて製造した）4.0ミリモルおよびNBS4.0ミリモルを使用して、一般的方法３に記載したようにして製造した。生成物は、固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.68(s,2H),7.27-7.40(m,10H)。
実施例 BBB.
３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例Ｘにおいて製造した）2.0ミリモルおよびNBS2.0ミリモルを使用して、一般的方法３に記載したようにして製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.58(m,4H),3.30(m,2H),7.04-7.60(m,10H)。
実施例 CCC.
３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例Ｖにおいて製造した）2.0ミリモルおよびNBS2.0ミリモルを使用して、一般的方法３に記載したようにして製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ0.08(m,6H),1.00(m,1H),1.14(m,1H),1.42(m,1H),1.95(m,2H),3.35(m,2H),7.25-7.52(m,5H)。
実施例 DDD.
５−〔５−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸（＋／−）
標記化合物は、５−〔４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸（実施例Ｊ１で製造した）1.4ミリモルおよびNBS1.4ミリモルを使用して、一般的方法３に記載したようにして製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(m,1H),1.22-1.40(m,3H),1.92(m,2H),2.13(t,2H),3.28(q,2H),7.16-7.52(m,5H)。
一般的方法４
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン、無水のエタノール、ｐ−トルエンチオスルホン酸エステル試薬およびEt3Nを反応容器に加えることによって所望の化合物を製造する。溶液を、室温〜還流下で４時間〜１週間撹拌する。溶剤を除去しそして残留物を１Ｎ HClとCH2Cl2または酢酸エチルとの間に分配する。層を分離しそして水性層をCH2Cl2または酢酸エチルで抽出する。有機層を合しそしてMgSO4上で乾燥する。
実施例 １
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン2.1ミリモル、無水のEtOH 10ml、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル2.3ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のEt3N 2.3ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で３日間撹拌した。真空中で濃縮して固体を得、これを破砕しそしてジエチルエーテルおよび酢酸エチル中のスラリーにした。固体を濾去しそして母液を濃縮しそして溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（99／１〜97／３）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。固体（融点150〜151.5℃）として所望の生成物の合した収量0.365ｇ（55％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.65(dd,1H),2.78(dd,1H),3.85(d,1H),3.94(d,1H),5.29(dd,1H),7.2-7.4(m,11H)。
実施例 ２
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン2.1ミリモル、無水のEtOH ６ml、無水のEtOH ６ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル2.3ミリモルおよび無水のEtOH ３ml中のトリエチルアミン2.3ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を、室温で４日間撹拌した。生成物は、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（99／１〜97／３）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製した。単離した粘稠なペーストを、エーテルからすりつぶして固体（融点98〜99℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.8-3.1(m,6H),5.3(dd,1H),7.1-7.7(m,11H)。
実施例 ３
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（３−フェニルプロピル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン2.63ミリモル、無水のEtOH ７ml、無水のEtOH ６ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸３−フェニルプロピル2.76ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン2.89ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。生成物を酢酸エチルからすりつぶして固体（融点134〜135℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.8(quint.,2H), 2.6-2.8(m,4H),2.87(dd,1H),3.01(dd,1H),5.43(dd,1H),7.1-7.5(m,10H),7.81(bs,1H)。
実施例 ４
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェノキシエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.54ミリモル、無水のEtOH ７ml、無水のEtOH ６ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェノキシエチル0.57ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン0.06ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理しそしてジエチルエーテルからすりつぶして固体（融点107〜108℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(dd,1H),2.9-3.0(m,2H),3.08(dd,1H),4.07(t,2H),5.47(dd,1H),6.9-7.0(m,3H),7.2-7.5(m,7H)。
実施例 ５
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.61ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ３ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.67ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン0.67ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（99.5／0.5のCH2Cl2／MeOH）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.72(d,3H),0.90(d,3H),1.5-1.7(m,1H),1.81(dd,1H),1.91(dd,1H),2.95(ABq,2H),3.53(d,1H),3.75(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.4(m,8H)。
実施例 ６
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、６−ｉ−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.61ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ３ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル0.67ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン0.67ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（99.5／0.5のCH2Cl2／MeOH）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.75(d,3H),0.89(d,3H),1.5-1.7(m,1H),1.87(dd,1H),1.95(dd,1H),2.2-2.3(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,1H),3.13(ABq,2H),6.90-6.95(m,2H),7.1-7.4(m,8H)。
実施例 ７
５−（３−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−1,3−シクロヘキサンジオン
５−（３−クロロフェニル）−1,3−シクロヘキサンジオンは、J. Med. Chem. 1992, 35, 19, 3429-3447に記載されているようにして製造することができる。
50mlの反応フラスコに、無水のEtOH ５ml中の５−（３−クロロフェニル）−1,3−シクロヘキサンジオン0.30ｇ（1.35ミリモル）、無水のEtOH ３ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル0.43ｇ（1.48ミリモル）および無水のEtOH ２ml中のEt3N 0.16ｇ（1.62ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で27時間撹拌した。EtOHを真空中で除去しそして残留物を、ジエチルエーテル200mlおよび１Ｎ HCl 100mlに溶解した。水性層を、ジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。有機抽出液を合し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、99／１のCH2Cl2／MeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点69〜73℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.5-3.1(m,8H),3.3(m,1H),7.1-7.4(m,9H),7.9(bs,1H)。
実施例 ８
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−2H−ピラン−２−オン300mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を、室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点168〜170℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.60(dd,1H),2.77(dd,1H),3.82(s,3H),3.89(dd,2H),5.23(dd,1H),6.89-7.33(m,10H)。
実施例 ９
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−2H−ピラン−２−オン480mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル620mgおよびトリエチルアミン0.34mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液で室温で３日間撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点185〜188℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s,3H),2.62(dd,1H),2.75(dd,1H),3.90(dd,2H),5.25(dd,1H),7.19-7.32(m,10H)。
実施例 10
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール３ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−2H−ピラン−オン123mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル170mgおよびトリエチルアミン0.90mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で18時間撹拌した。粗製生成物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点166〜167℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s,3H),2.62(dd,1H),2.77(dd,1H),3.94(dd,2H),5.25(dd,1H),7.19-7.32(m,10H)。
実施例 11
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン445mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル550mgおよびトリエチルアミン0.3mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で３日間撹拌した。粗製生成物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点140〜142℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H),2.65(dd,1H),2.79(dd,1H),3.89(dd,2H),5.27(dd,1H),7.18-7.43(m,10H)。
実施例 12
６−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール８ml中の６−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン250mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル315mgおよびトリエチルアミン0.16mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点167〜170℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.62(dd,1H),2.74(dd,1H),3.90(dd,2H),5.21(dd,1H),7.23-7.41(m,10H)。
実施例 13
６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン300mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル450mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点139〜142℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.64(dd,1H),2.73(dd,1H),3.89(dd,2H),5.25(dd,1H),7.18-7.41(m,10H)。
実施例 14
5,6−ジヒドロ−３〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール３ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン109mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル114mgおよびトリエチルアミン0.06mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点99〜101℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.78(dd,1H),2.85(dd,1H),2.92-3.11(m,4H),5.07(s,2H),5.30(dd,1H),6.97-7.44(m,14H),7.62(s,1H)。
実施例 15
5,6−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−2H−ピラン−２−オン300mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点112〜115℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.78(dd,1H),2.86(dd,1H),2.92-3.11(m,4H),3.81(s,3H),5.31(dd,1H),6.91-7.35(m,10H)。
実施例 16
5,6−ジヒドロ−６−（４−メチルチオフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−2H−ピラン−２−オン430mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル585mgおよびトリエチルアミン0.03mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で３日間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点135〜137℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.48(s,3H),2.77-3.10(m,6H),5.32(dd,1H),7.16-7.33(m,9H),7.63(s,1H)。
実施例 17
5,6−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール12ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−2H−ピラン−２−オン500mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル720mgおよびトリエチルアミン0.4mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点112〜113℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s,3H),2.79(dd,1H),2.84(dd,1H),2.91-3.10(m,4H),5.33(dd,1H),7.16-7.33(m,9H),7.61(s,1H)。
実施例 18
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−2H−ピラン−２−オン200mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル300mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点130〜133℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.84-2.89(m,2H),2.96-3.12(m,4H),5.42(dd,1H),7.08-7.67(m,15H)。
実施例 19
5,6−ジヒドロ−６−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−2H−ピラン−２−オン430mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル560mgおよびトリエチルアミン0.28mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で３日間撹拌した。粗製生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点130〜131℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.31(s,9H),2.79-2.88(m,2H),2.94-3.11(m,4H),5.34(dd,1H),7.16-7.43(m,9H),7.61(s,1H)。
実施例 20
６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（３−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−2H−オン300mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル500mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点99〜100℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.78-2.91(m,2H),2.97-3.13(m,4H),5.32(dd,1H),7.17-7.43(m,9H),7.62(s,1H)。
実施例 21
６−〔〔（1,1′−ビフェニル）−４−イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の６−〔〔（1,1′−ビフェニル）−４−イルオキシ〕メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン150mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル185mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４におけるようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点124〜126℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.77(dd,1H),2.88(dd,1H),2.95-3.10(m,4H),4.19-4.28(m,2H),4.71-4.76(m,1H),6.96-7.56(m,14H),7.65(s,1H)。
実施例 22
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン0.388ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ３ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル0.407ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン0.426ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（99／１のCH2Cl2／MeOH）して固体を得、これを酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶した。融点100〜104℃。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,3H),1.15-1.5(m,4H),1.9-2.1(m,2H),2.2-2.5(m,2H),2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.2(m,3H),7.3-7.7(m,9H)。
実施例 23
４−〔2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキシ−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル〕ベンゾニトリル（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の４−〔2,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル〕ベンゾニトリル250mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル385mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点148〜151℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.66-2.75(m,2H),3.91(dd,2H),5.33(dd,1H),7.20-7.72(m,10H)。
実施例 24
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン211mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル273mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれを、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点183〜186℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.65-2.77(m,2H),3.92(dd,2H),5.35(dd,1H),7.19-7.68(m,10H)。
実施例 25
６−（3,5−ジクロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（3,5−ジクロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン250mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル320mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点147〜149℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.61-2.74(m,2H),3.90(dd,2H),5.21(dd,1H),7.18-7.36(m,9H)。
実施例 26
６−（ペンタフルオロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（ペンタフルオロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン226mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル269mgおよびトリエチルアミン1.0mgを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点113〜115℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.50(dd,1H),3.14(dd,1H),3.90(dd,2H),5.57(dd,1H),7.19-7.365(m,6H)。
実施例 27
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）−2H−ピラン−２−オン300mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル515mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点81〜83℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s,3H),2.78-3.10(m,6H),5.35(dd,1H),7.17-7.34(m,9H),7.61(s,1H)。
実施例 28
６−（２−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−（２−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン200mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル300mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点89〜91℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.58(dd,1H),2.80(dd,1H),3.92(dd,2H),5.64(dd,1H),7.20-7.67(m,10H)。
実施例 29
６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール10ml中の６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン400mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル540mgおよびトリエチルアミン1.0mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,3H),1.0-1.4(m,4H),1.83-1.99(m,2H),2.97(dd,2H),3.63(dd,2H),6.83-7.41(m,11H)。
実施例 30
６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、６−〔1,1′−ビフェニル〕−４−イル−６−ブチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン0.388ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ３ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.407ミリモルおよび無水のEtOH ２ml中のトリエチルアミン0.426ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（99／１のCH2Cl2／MeOH）して固体（融点45〜52℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,3H),1.15-1.7(m,5H),1.9-2.1(m,2H),3.0(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.7(m,12H)。
実施例 31
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン1.08ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.29ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.51ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（75／25のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,3H),1.0-1.2(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,9H)。
実施例 32
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−プロピル−2H−ピラン−２−オン1.08ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル1.29ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.51ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（60／40のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,3H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.1(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.5(m,9H)。
実施例 33
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−ペンチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.96ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.05ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.05ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（75／25のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,3H),1.0-1.4(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。
実施例 34
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−ペンチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.96ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェネチル1.05ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.05ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（70／30のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,3H),1.0-1.4(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.13(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,9H)。
実施例 35
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.96ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.05ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.15ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（80／20のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.80(d,d,6H),0.9-1.1(m,1H),1.2-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。
実施例 36
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン0.96ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル1.05ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.05ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（80／20のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.80(d,d,6H),1.0-1.15(m,1H),1.2-1.3(m,1H),1.4-1.5(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.15(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,9H)。
実施例 37
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン0.94ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.13ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.31ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（100／０〜98／２のCH2Cl2／MeOH）して固体（融点44〜47.5℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.34(s,2H),3.63(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.5(m,14H)。
実施例 38
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン0.94ミリモル、無水エタノール５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル1.13ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.31ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体の生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体（融点153-154.5℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.3(t,2H),2.6(t,2H),3.49(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.6(m,14H)。
実施例 39
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン0.85ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.02ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.19ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（80／20のヘキサン／酢酸エチル）して粘稠な油を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(m,3H),2.7-2.8(m,1H),3.0(ABq,2H),3.5(d,1H),3.8(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,14H)。
実施例 40
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン0.85ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル1.02ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.19ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体の生成物をエーテルからすりつぶして固体（融点56〜58℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.2-2.5(m,5H),2.6-2.8(m,3H),3.2(ABq,2H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,14H)。
実施例 41
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2(1H)−ピリノジン（±）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2(1H)−ピリノジン105mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸２−フェニルエチル175mgおよびトリエチルアミン0.1mlを使用して一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜97／３）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な油を得そしてこれをジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体(融点111〜113℃)を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.03(m,6H),4.70(t,1H),5.75(s,1H),7.16-7.40(m,11H)。
実施例 42
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシメチル−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシメチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン200mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル210mgおよびトリエチルアミン0.125mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点161〜163℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.10(d,1H),3.52(d,1H),3.54(d,1H),3.75(d,1H),3.97(d,1H),4.23(d,1H),6.84-7.52(m,16H)。
実施例 43
６−〔２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の６−〔２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン165mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル150mgおよびトリエチルアミン0.075mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点45〜50℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.30(m,3H),2.62-2.71(m,1H),2.98(dd,2H),3.53(d,1H),3.76(d,1H),5.89(s,2H),6.50-6.86(m,5H),7.06-7.26(m,4H),7.33-7.44(m,5H)。
実施例 44
６−〔２−（3,4−ジクロロフェニル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の６−〔２−（3,4−ジクロロフェニル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン365mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル310mgおよびトリエチルアミン0.15mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点43〜50℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.16(m,1H),2.21-2.28(m,2H),2.71-2.77(m,1H),2.99(dd,2H),3.54(d,1H),3.78(d,1H),6.84-6.91(m,3H),7.10-7.45(m,11H)。
実施例 45
６−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の６−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン312mg、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル310mgおよびトリエチルアミン0.15mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／メタノール（100／０〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点86〜90℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.35(m,3H),2.70-2.77(m,1H),2.99(dd,2H),3.54(d,1H),3.77(d,1H),6.85-7.44(m,15H)。
実施例 46
5,6−ジヒドロ−６−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）0.91ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.1ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.27ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（99.5／0.5）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,3H),1.0-1.4(m,8H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。
実施例 47
5,6−ジヒドロ−６−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−６−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）0.91ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.09ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.27ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（99.75／0.25〜99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,3H),1.0-1.4(m,8H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.13(ABq,2H),6.9(dd,2H),7.1-7.5(m,8H)。
実施例 48
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）１ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.2ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のNaHCO3 ４ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を1.5時間50℃に加熱し、それから室温で１時間撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（100／０〜99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.78(d,6H),1.0-1.5(m,5H),1.8-2.0(m,2H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。
実施例 49
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メチルペンチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）１ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.2ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.4ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を50℃で２時間撹拌した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.79(d,6H),1.0-1.5(m,5H),1.8-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.14(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.5(m,8H)。
実施例 50
６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）１ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.2ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のNaHCO3 ４ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を15分120℃に加熱した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（75／25）そしてそれからCH2Cl2／MeOH（99.5／0.5）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(m,1H),1.0-1.2(m,1H),1.3-1.6(m,5H),1.6-1.8(m,2H),1.97(dd,1H),2.07(dd,1H),2.97(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.4(m,9H)。
実施例 51
６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）１ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.2ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.4ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（75／25〜60／40）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して粘稠なゴム状物質を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.2-1.8(m,7H),1.9-2.1(m,2H),2.3(t,2H),2.5-2.6(m,2H),3.25(s,2H),6.95(d,2H),7.1-7.4(m,8H)。
実施例 52
3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔（フェニルメチル）チオ〕−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン（±）
標記化合物は、3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン（±）1.1ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル1.3ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.5ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（90／10〜60／40）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理しそしてそれからエーテルからすりつぶして固体融点（143〜145℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m,2H),1.8-2.1(m,2H),2.6(d,1H),2.7-2.9(m,2H),3.0(dd,1H),3.9(ABq,2H),7.0-7.2(m,1H),7.2-7.4(m,7H),7.4-7.5(m,1H)。
実施例 53
3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−5′−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン（±）
標記化合物は、3,4−ジヒドロ−4′−ヒドロキシ−スピロ〔ナフタレン−1(2H),2′−〔2H〕ピラン〕−6′(3′H)−オン（±）1.1ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.3ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン1.5ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（100／０〜98／２）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体を得そしてこれをCH2Cl2／ジエチルエーテルから再結晶して固体（融点125〜126.5℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m,1H),1.9-2.1(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.7-3.3(m,8H),7.1-7.4(m,7H),7.5-7.7(m,2H)。
実施例 54
３−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）プロパン酸（±）
標記化合物は、３−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−プロパン酸（±）0.95ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル1.1ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン2.3ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を２時間還流した。生成物を、CH2Cl2／MeOH／MeCO2H（95／５／0.05）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体を得そしてこれを酢酸エチルから再結晶した。融点150.5〜152℃。1H NMR(CDCl3)δ2.1-2.9(m,8H),3.15(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4(m,8H)。
実施例 55
４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）酪酸（±）
標記化合物は、４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）酪酸（±）1.8ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル2.1ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン4.3ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を３時間還流した。生成物を、CH2Cl2／MeOH／MeCO2H（95／５／0.05）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して無定形の固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.4-1.6(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.9-2.1(m,2H),2.2-2.4(m,3H),2.4-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.15(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.5(m,8H)。
実施例 56
５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸（±）
標記化合物は、５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸（±）1.8ミリモル、無水のEtOH 10ml、無水のEtOH 10ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル2.2ミリモルおよび無水のEtOH 10ml中のトリエチルアミン4.3ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を３時間還流した。生成物をCH2Cl2／MeOH／MeCO2H（99／１／0.05）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点113〜119.5℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.8-1.1(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1(t,2H),2.2(t,2H),2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4(m,8H),11.5(bs,1H),11.9(bs,1H)。
実施例 57
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−６−ピリジン−４−イル−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−ピリジン−４−イル−2H−ピラン−２−オン（±）0.47ミリモル、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.56ミリモル、NaHCO3 ２ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.65ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体生成物を酢酸エチルからすりつぶした。融点203〜205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(t,2H),2.5(t,2H),3.7(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.6(m,10H),8.6(d,2H)。
実施例 58
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔（メチルフェニルアミノ）メチル〕−６−フェニル−３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔（メチルフェニルアミノ）メチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（±）0.55ミリモル、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.61ミリモル、NaHCO3 2.2ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.61ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜そしてそれから50℃で２時間撹拌した。固体の生成物を、CH2Cl2／MeOH（99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点48〜57℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ2.2-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.08(s,3H),3.15(d,1H),3.35(d,1H),3.7(ABq,2H),6.7-6.9(m,3H),7.1-7.6(m,12H)。
実施例 59
４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）ブチラミド（±）
50mlの反応フラスコに、４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）プロパン酸（±）0.75ミリモル、４−メチルモルホリン1.5ミリモルおよびCH2Cl2 7.5mlを加えた。反応混合物を、０℃に冷却しそしてCH2Cl2 3.5ml中のクロロギ酸メチル1.5ミリモルを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。アンモニアを、容器に10〜15分泡立ち導入しそして反応混合物を０°で30分、そしから室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび１Ｎ HClに注加し、水性層を酢酸エチル２×で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製反応混合物をCH2Cl2／MeOH／MeCO2H（98／２／0.05）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点51〜54℃）として４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ブチラミド（±）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m,1H),1.3-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,4H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H),6.6(s,1H),7.2(s,1H),7.2-7.5(m,5H),11.4(bs,1H)。
標記化合物は、４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−ブチラミド（±）0.42ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.58ミリモル、NaHCO3 1.67ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.42ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（90／10）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体（融点47.5〜53℃）として所望の化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.3(m,1H),1.3-1.6(m,1H),1.7-2.1(m,4H),3.1(s,2H),3.5(ABq,2H),6.7(s,1H),7.0-7.5(m,11H),11.4(s,1H)。
実施例 60
５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸アミド（±）
50mlの反応フラスコに、５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸（±）1.2ミリモル、４−メチルモルホリン2.4ミリモルおよびCH2Cl2 10mlを加えた。反応混合物を０℃に冷却しそしてCH2Cl2 ３ml中のクロロギ酸メチル2.4ミリモルを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。アンモニアを容器に10〜15分泡立ち導入しそして反応混合物を０°で30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ HClに注加し、水性層を酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製の固体を、CH2Cl2を使用してすりつぶして、固体（融点173〜174℃）として５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸アミド（±）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.9(ABq,2H),4.8(s,1H),6.6(s,1H),7.2(S,1H),7.2-7.5(m,5H),11.4(s,1H)。
標記化合物は、５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸アミド（±）0.60ミリモル、無水のEtOH ５ml、ｐ−トルエンチオスルホン酸フェネチル0.85ミリモル、NaHCO3 2.4ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.60ミリモルを使用して、一般的方法４におけるようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（90／10）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し、それから、エーテルからすりつぶして固体（融点100〜105℃で軟化、120℃で完全に融解）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.9-1.1(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.2(t,2H),2.5-2.6(m,2H),3.2(s,2H),6.6(s,1H),6.9(d,2H),7.1-7.6(m,9H),11.5(bs,1H)。
実施例 61
Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）ブチラミド（±）
50mlの反応フラスコに、４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）プロパン酸（±）0.75ミリモル、４−メチルモルホリン1.5ミリモルおよびCH2Cl2 7.5mlを加えた。反応混合物を０℃に冷却しそしてCH2Cl2 35ml中のクロロギ酸メチル1.5ミリモルを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。CH2Cl2（５ml）中のベンジルアミン（1.6ミリモル）を加えそして反応混合物を０°で30分、それから室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ HClに注加し、水性層を酢酸エチル２×で抽出し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製反応混合物を、CH2Cl2／MeOH（99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理した。
得られたカルバメート（200mg）を、室温でｐ−ジオキサン（４ml）中で１時間0.1Ｎ HCl（20ml）で処理することによって加水分解して、Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−ブチラミド（＋／−）を得た。
標記化合物は、Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ブチラミド（±）0.33ミリモル、無水のEtOH ５ml、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.47ミリモル、NaHCO3 1.33ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.33ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点48〜52℃）として所望の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ1.1-1.3(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.2(m,2H),3.1(s,2H),3.6(ABq,2H),4.2(d,2H),7.0(m,2H),7.1-7.5(m,13H),8.3(t,1H),11.4(bs,1H)。
実施例 62
５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸ベンジルアミド（±）
50mlの反応フラスコに、５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）ペンタン酸（±）0.83ミリモル、４−メチルモルホリン1.65ミリモルおよびCH2Cl2 10mlを加えた。反応混合物を０℃に冷却しそしてCH2Cl2 ５ml中のクロロギ酸メチル1.65ミリモルを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。CH2Cl2（５ml）のベンジルアミン（1.7ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび１Ｎ HClに注加し、水性層を酢酸エチル２×で抽出し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製の反応混合物を精製することなしに使用した。
得られたカルバメート（200mg）を、室温でｐ−ジオキサン（４ml）中で0.1Ｎ HClで８時間処理することにより加水分解して５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−ペンタン酸ベンジルアミド（±）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(m,1H),1.1-1.3(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.9(ABq,2H),4.2(ABq,2H),4.85(s,1H),7.1-7.5(m,10H),8.2(bt,1H),11.4(s,1H)。
標記化合物は、Ｎ−ベンジル−５−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−ペンタン酸アミド（±）0.58ミリモル、無水のEtOH ５ml、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.82ミリモル、NaHCO3 2.34ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.82ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。生成物を、CH2Cl2／MeOH（99／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体（融点47〜49℃）として、所望の化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.2(m,1H),1.3-1.5(m,1H),1.5-1.7(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.9(ABq,2H),3.5(d,1H),3.7(d,1H),4.4(m,2H),5.7(bt,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,13H)。
実施例 63
Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−５−〔（フェニルメチル）チオ〕−2H−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルブチラミド（±）
標記化合物は、Ｎ−ベンジル−４−（3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプチラミド（±）0.66ミリモル、無水のEtOH ５ml中のｐ−トルエンチオスルホン酸ベンジル0.92ミリモル、NaHCO3 2.63ミリモルおよび無水のEtOH ５ml中のトリエチルアミン0.92ミリモルを使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。反応混合物を50℃で２時間加熱した。固体の生成物を、CH2Cl2／MeOH（99／１〜98／２）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して固体（融点47〜49℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m,2H),1.9-2.1(m,2H),2.3(ABq,2H),2.84/2.91(s/s 3H),2.98-3.02(m,2H),3.5(dd,1H),3.7(dd,1H),4.46/4.55(s/s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.5(m,13H)。
一般的方法５
適当な酸クロライド（1.05当量）を、５℃の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン（1.0当量）、トリエチルアミン（1.05当量）およびTHFの溶液に加えることによって所望の化合物を製造する。懸濁液を、室温で一夜拡販しそしてそれから酢酸エチルおよび水でうすめる。有機相を、氷冷１Ｎ HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥しそして濃縮する。残留物をトルエンに溶解し、溶媒のDMAPで処理しそして80〜85℃で４〜８時間加熱する。溶液を室温に冷却しそして水でうすめる。有機相を氷冷した１Ｎ HClおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮する。生成物を、溶離剤として５：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３−アシル化中間体を得る。この物質を、氷酢酸に溶解し、シアノ硼水素化ナトリウム（sodium cyanoborohydride）（２当量）で処理しそして室温で２時間撹拌する。反応混合物を水でうすめ、濃塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮して所望の化合物を得る。
実施例 64
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン2.0ミリモル、フェニルアセチルクロライド2.1ミリモル、トリエチルアミン2.1ミリモルおよびTHF 10ml、次いでトルエン10mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラフィー処理して中間体３−アシル化合物を得た。このアシル誘導体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウム３ミリモルより達成した。生成物を、エーテルからすりつぶした。融点158〜159℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(m,4H),3.37(m,2H),6.93(d,1H),7.07-7.17(m,3H),7.24-7.28(m,2H),7.35(m,8H)。
また、標記化合物は以下に示すようにして製造することができた。乾燥THF ５ml中の水素化ナトリウム0.25ｇ（6.2ミリモル）の懸濁液を、窒素下で０℃に冷却しそしてTHF（２ml）中の２−（２−フェニルエチル）アセト酢酸エチル1.40ｇ（6.0ミリモル）の溶液で処理した。溶液を０℃で10分撹拌し、1.4Ｍ ｎ−ブチルリチウム4.3mlで処理しそしてさらに15分撹拌した。THF（３ml）中のベンゾフェノン0.55ｇ（3.0ミリモル）の溶液を、一度に加えそして反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（75ml）を加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。溶液をエーテルで洗浄した。水性相を６Ｎ HClで酸性にしてpH２となしそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を１：１のエーテル：ヘキサンと一緒にすりつぶしそして固体を濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例 65
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン2.0ミリモル、フェニルアセチルクロライド2.1ミリモル、トリエチルアミン2.1ミリモルおよびTHF 10ml、次いでトルエン10mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラフィー処理して、中間体アシル化合物を得た。この中間体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウム２ミリモルを使用して行なった。生成物は、固体（融点125〜126℃）として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(m,7H),1.12(m,1H),1.38(m,1H),1.87(m,2H),2.27-2.46(m,4H),2.97(q,2H),6.98-7.38(m,10H)。
実施例 66
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−（３−フェニルプロピル）−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン2.5ミリモル、ヒドロシンナモイルクロライド2.7ミリモル、トリエチルアミン2.8ミリモルおよびTHF 20ml、次いでトルエン20mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラフィー処理して中間体３−アシル化合物を得た。このアシル誘導体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウムによって達成した。生成物を、エーテルからすりつぶして標記化合物（融点61〜63℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(m,2H),2.05(t,2H),2.14(t,2H),3.42(bs,2H),6.92(m,2H),7.17-7.40(m,13H)。
実施例 67
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−3,6−ビス（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン3.0ミリモル、フェニルアセチルクロライド3.2ミリモル、トリエチルアミン3.2ミリモル、およびTHF 30ml、次いでトルエン30mlおよび触媒のDMAPを使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。残留物をクロマトグラフィー処理して中間体３−アシル化合物を得た。このアシル誘導体の還元は、シアノ硼水素化ナトリウムによって達成した。生成物をエーテル：ヘキサン（１：５）からすりつぶして標記化合物（融点68〜70℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(m,2H),2.35(m,2H),2.42-2.59(m,4H plus DMSO),3.06(q,2H),7.00(dd,2H),7.07-7.43(m,13H)。
一般的方法６
ピペリジン（1.05当量）を、３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン（1.0ミリモル、一般的方法３において製造）、必要なチオール（1.05ミリモル）およびジクロロメタン（20ml）の冷却（氷浴）溶液に加えることによって、所望の化合物を製造する。混合物を室温で８〜48時間撹拌する。水を加えそして有機相を分離し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。
実施例 68
４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェニルチオ）−5,6−ジヒドロ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）1.0ミリモル、２−イソプロピルベンゼンチオール1.05ミリモルおよびピペリジン1.05ミリモルから一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、エーテルと一緒にすりつぶして固体（融点216〜217℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d,J=6.8Hz,6H),3.20(m,1H),3.77(bs,2H),5.64(d,1H),6.45(t,1H),6.92(t,1H),7.12(d,1H),7.32-7.48(m,10H)。
実施例 69
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−フェニルチオ−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）0.96ミリモル、ベンゼンチオール1.0ミリモルおよびピペリジン1.0ミリモルから一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、ヘキサン：エーテル（１：１）と一緒にすりつぶして固体（融点78〜80℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.37(bs,2H),6.35(m,2H),6.93(m,3H),7.29-7.48(m,10H)。
実施例 70
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニルチオ）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）1.3ミリモル、３−メチルベンゼンチオール1.4ミリモルおよびピペリジン1.4ミリモルから一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物をヘキサン：エーテル（１：１）と一緒にすりつぶして固体を得、これを２Ｎ NaOHに溶解し、エーテルで洗浄し、pH２に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して固体（融点58〜60℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.77(s,2H),6.06(m,1H),6.45(s,1H),6.78(m,2H),7.25-7.47(m,10H)。
実施例 71
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−フェニルチオ−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造した）1.50ミリモル、ベンゼンチオール1.60ミリモルおよびピペリジン1.60ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、ヘキサン：エーテル（１：１）と一緒にすりつぶして固体を得た。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点58〜60℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.39(m,3H),2.62(m,1H),3.46(q,2H),6.48(m,2H),6.98(m,3H),7.15(m,3H),7.25(m,2H),7.46(m,5H)。
実施例 72
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピルフェニルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（±）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造した）1.50ミリモル、２−イソプロピルベンゼンチオール1.60ミリモルおよびピペリジン1.60ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、ヘキサン：エーテル（１：１）と一緒にすりつぶして固体を得た。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点66〜67℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t,6H),2.21-2.35(m,3H),2.60(m,1H),3.21(m,1H),3.42(q,2H),5.88(d,1H),6.56(t,1H),6.94(t,1H),7.13(m,4H),7.25(m,2H),7.45(m,5H)。
実施例 73
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造）2.0ミリモル、３−メチルベンゼンチオール2.2ミリモルおよびピペリジン2.2ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点68〜70℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s,3H),2.18-2.36(m,3H),2.60(m,1H),3.38(2H+H2O),6.26(d,1H),6.46(s,1H),6.75(m,1H),6.83(t,1H),7.15(m,3H),7.24(m,2H),7.45(m,5H)。
実施例 74
５−〔3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピルフェニルチオ）−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の５−〔５−ブロモ−3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−2H−ピラン−２−イル〕ペンタン酸（実施例DDDにおいて製造した）1.1ミリモル、２−イソプロピルベンゼンチオール1.3ミリモルおよびピペリジン1.3ミリモルから、一般的方法６に記載したと同様にして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルム中の５％メタノールそしてそれから９：１：0.5のクロロホルム：メタノール：酢酸を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点145〜146℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.19(t plus m,7H),1.25(m,1H),1.43(m,2H),1.90(m,2H),2.15(t,2H),3.19(m,1H),3.41(2H+H2O),5.81(d,1H),6.54(t,1H),6.93(t,1H),7.12(d,1H),7.29-7.44(m,5H)。
実施例 75
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−（２−イソプロピルフェニルチオ）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例CCCにおいて製造した）2.0ミリモル、２−イソプロピルベンゼンチオール2.2ミリモルおよびピペリジン2.2ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点64〜66℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m,6H),0.95(m,1H),1.17(t,7H),1.42(m,1H),1.93(m,2H),3.20(m,1H),3.45(2H+H2O),5.84(d,1H),6.55(t,1H),6.93(t,1H),7.12(d,1H),7.40(m,5H)。
実施例 76
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−フェニルチオ−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン20ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例CCCにおいて製造）1.5ミリモル、ベンゼンチオール1.6ミリモルおよびピペリジン1.6ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点154〜155℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m,6H),0.97(m,1H),1.16(m,2H),1.42(m,1H),1.91(m,2H),3.40(2H+H2O),6.45(m,2H),6.93(m,3H),7.37(m,5H)。
実施例 77
２−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−２−オキソ−６−フェニル−2H−ピラン−３−イル〕チオ〕安息酸メチル
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例CCCにおいて製造）1.9ミリモル、チオサリチル酸メチル2.2ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点115〜116℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m,6H),1.0(m,1H),1.17(m,1H),1.43(m,1H),1.96(m,2H),3.4(2H,H2O),3.81(s,3H),6.02(bd,1H),6.88(t,1H),7.05(t,1H),7.42(m,5H),7.80(dd,1H)。
実施例 78
２−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−２−オキソ−６−フェニル−2H−ピラン−３−イル〕チオ〕安息香酸（＋／−）
１Ｎ水酸化ナトリウム15ml中の実施例77で製造された化合物0.3ミリモルの溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を、エーテルで洗浄しそしてそれから、６Ｎ塩酸で酸性にしてpH2.0にした。溶液を酢酸エチルで抽出しそして抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合物（融点99〜101℃）を得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(m,6H),0.95(m,1H),1.15(m,1H),1.43(m,1H),1.91(m,2H),3.4(2H+H2O),6.05(d,1H),6.85(bt,1H),7.03(t,1H),7.42(m,5H),7.79(dd,1H)。
実施例 79
5,6−ジヒドロ−３−（２−第２ブチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オキソ（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）1.6ミリモル、２−第２ブチルベンゼンチオール17ミリモルおよびピペリジン1.7ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点161〜162℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t,3H),1.15(d,3H),1.43-1.64(m,2H),2.98(m,1H),3.77(s,2H),5.65(dd,1H),6.47(t,1H),6.92(t,1H),7.07(d,1H),7.34-7.48(m,10H),12.4(bs,1H)。
実施例 80
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6.6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）1.5ミリモル、２−メトキシベンゼンチオール1.6ミリモルおよびピペリジン1.6ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物〔融点170〜172℃（分解）〕を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(bs,5H),5.44(dd,1H),6.26(t,1H),6.85(m,1H),6.91(t,1H),7.34-7.50(m,10H)。
実施例 81
5,6−ジヒドロ−３−（２−第２ブチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造）2.0ミリモル、２−第２ブチルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点67〜68℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(q,3H),1.09(t,3H),1.46-1.61(m,2H),2.26(m,2H),2.35(m,1H),2.62(m,1H),2.98(m,1H),3.47(q,2H),5.90(t,1H),6.56(t,1H),6.94(t,1H),7.07-7.18(m,4H),7.25(m,2H),7.45(m,5H)。
実施例 82
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−２−イソプロピルフェニルチオ）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6.6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）2.0ミリモル、４−メチル−２−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点185〜186℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d,J=10Hz,6H),2.15(s,3H),3.17(m,1H),3.76(bs,2H),5.56(d,1H),6.29(d,1H),6.94(s,1H),7.32-7.47(m,10H)。
実施例 83
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルチオ）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン25ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）1.8ミリモル、３−メトキシベンゼンチオール2.0ミリモルおよびピペリジン2.0ミリモルから、一般的製法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点61〜62℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ3.63(s,3H),3.76(s,2H),5.64(bd,1H),6.42(s,1H),6.54(d,1H),6.74(t,1H),7.32-7.47(m,10H)。
実施例 84
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−イソプロピルフェニルチオ）−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）2.0ミリモル、５−メチル２−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点183〜184℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d,6H),1.85(s,3H),3.22(m,1H),3.80(bs,2H),5.88(bs,1H),6.77(d,1H),7.03(d,1H),7.32-7.47(m,10H)。
実施例 85
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−イソプロピルフェニルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造）2.0ミリモル、５−メチル−２−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点66〜67℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(m,6H),1.87(s,3H),2.26(m,3H),2.57(m,1H),3.23(m,1H),3.43(q,2H),6.01(bs,1H),6.78(d,1H),7.03-7.27(m,6H),7.37-7.47(m,5H)。
実施例 86
5,6−ジヒドロ−３−（４−クロロ−２−イソプロピルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（実施例AAAにおいて製造）2.0ミリモル、４−クロロ−２−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点95〜96℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d,6H),3.23(m,1H),3.73(bs,2H),5.60(d,1H),6.45(d,1H),7.14(d,1H),7.32-7.48(m,10H)。
実施例 87
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−２−イソプロピルフェニルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造）2.0ミリモル、４−メチル−２−イソプロピルベンゼンチオール2.1ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点75〜76℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(m,6H),2.16(s,3H),2.19-2.36(m,3H),2.62(m,1H),3.21(m,1H),3.44(q,2H),5.82(d,1H),6.40(dd,1H),6.95(d,1H),7.10-7.18(m,3H),7.25(m,2H),7.44(m,5H)。
実施例 88
２−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−2H−ピラン−３−イル〕チオ〕安息香酸メチル（＋／−）
標記化合物は、ジクロロメタン30ml中の３−ブロモ−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（実施例BBBにおいて製造）1.9ミリモル、チオサリチル酸メチル2.2ミリモルおよびピペリジン2.1ミリモルから、一般的方法６に記載したようにして製造した。粗製生成物を、溶離剤としてはじめにクロロホルムそしてそれからクロロホルム中の５％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（融点91〜92℃）を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(m,2H),2.38(m,1H),2.62(m,1H),3.44(q,2H),3.82(s,3H),6.06(bd,1H),6.90(t,1H),7.05-7.52(m,11H),7.81(dd,1H)。
一般的方法７
5,6−ジヒドロピロ−2H−ピラン−２−オン、無水のエタノール、ｐ−トルエンチオスルホン酸エステル試薬（一般的方法２において製造）、重炭酸ナトリウムおよびEt3Nを反応容器に加えることによって所望の化合物を製造した。それから、混合物を４〜48時間40℃に加熱した。それから、混合物をH2Oでうすめ、濃HClで酸性にしそして生成物をジエチルエーテル、CH2Cl2または酢酸エチルで抽出する。有機層を合しそしてNa2SO4で乾燥する。
実施例 89
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルチオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（２−トリフルオロメチル）ベンジル（0.350ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.280ml、2.00ミリモル）、NaHCO3（0.50ｇ、0.68ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.316ｇ、融点59〜62℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.603-7.581(m,1H),7.432-7.026(m,13H),3.780(d,1H,J=14Hz),3.69(d,1H,J=14Hz),3.310((d,1H,J=17.5Hz),3.220(d,1H,J=17.5Hz),2.5677-2.505(m,1H),2.253-2.157(m,3H)。
実施例 90
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（2,5−ジメチルフェニル）メチルチオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸2,5−ジメチルベンジル（0.312ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.230ml、1.60ミリモル）、NaHCO3（0.071ｇ、0.85ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.116ｇ、融点54〜56℃）を得、これを真空中で乾燥した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.498(bs,1H),7.405-7.380(m,4H),7.327-7.285(m,1H),7.258-7.221(m,2H),7.168-7.128(m,1H),7.090(d,2H,J=7.5Hz),6.970(d,1H,J=8Hz),6.890(d,1H,J=8Hz),6.821(s,1H),3.600(d,1H,J=11Hz),3.505(d,1H,J=11Hz),3.250(d,1H,J=17Hz),3.176(d,1H,J=17),2.619-2.564(m,1H),2.235-2.168(m,9H)。
実施例 91
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イルメチルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.20ｇ、0.68ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（１−ナフタレン−１−イルメチル）（0.27ｇ、0.82ミリモル）、Et3N（0.18ml、1.3ミリモル）、NaHCO3（0.68ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）して固体（0.158ｇ、融点132〜134℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.533(bs,1H),8.177(d,1H,J=8Hz),7.886(dd,1H,J=2Hz,J=7Hz),7.761(d,1H,J=8Hz),7.501-7.05(m,14H),4.120(d,1H,J=12Hz),3.995(d,1H,J=12Hz),3.274(d,1H,J=18Hz),3.194(d,1H,J=18Hz),2.636-2.581(m,1H),2.288-2.169(m,3H)。
実施例 92
３−（ビフェニル−２−イルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（ビフェン−２−イルメチル）（0.360ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.14ml、1.0ミリモル）、NaHCO3（0.85ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％メタノール）して固体（0.317ｇ、融点58〜60℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.569(bs,1H),7.429-7.066(m,19H),3.528(d,1H,J=12Hz),3.477(d,1H,J=12Hz),3.280(dd,1H,J=17Hz),3.183(d,1H,J=17Hz),2.607-2.502(m,1H),2.246-2.144(m,3H)。
実施例 93
３−（２−クロロフェニルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（２−クロロベンジル）（0.320ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.14ml、1.0ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）を使用して一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.317ｇ、融点53〜55℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.551(bs,1H),7.435-7.005(m,13H),6.800(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),3.750(d,1H,J=13Hz),3.620(d,1H,J=13Hz),3.251(d,1H,J=17Hz),3.171(d,1H,J=17Hz),2.595-2.542(m,1H),2.233-2.125(m,3H)。
実施例 94
３−（２−クロロフェニルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（２−クロロベンジル）（0.390ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.36ｇ）を得、これを真空中で乾燥した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.388-7.267(m,6H),7.181(td,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),7.052(t,1H,J=7.5Hz),6.800(dd,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),3.718(d,1H,J=13Hz),3.596(d,1H,J=13Hz),3.112(s,2H),1.921-1.797(m,2H),1.402-1.320(m,1H),1.156-1.065(m,1H),0.844-0.739(m,7H)。
実施例 95
３−（ビフェン−２−イルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.96ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（２−メチルビフェニル）（0.439ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去し残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.33ｇ、融点49〜51℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.425-7.153(m,13H),7.74(dd,1H,J=1Hz,J=7Hz),3.480(dd,2H,J=12Hz,J=17Hz),3.149(dd,2H,J=17Hz,J=22Hz),1.921-1.821(m,2H),1.402-1.336(m,1H),1.161-1.071(m,1H),0.847-0.707(m,7H)。
実施例 96
5,6−ジヒドロ−３−（2,5−ジメチルフェニルメチルチオ）−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.96ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（2,5−ジメチルベンジル）（0.380ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.286ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.433(bs,1H),7.380-7.251(m,5H),6.973(d,1H,J=7.5Hz),6.905(d,1H,J=7.5Hz),6.187(s,1H),3.584(d,1H,J=11.5Hz),3.481(d,1H,J=11.5Hz),3.133(s,2H),2.209(s,3H),2.184(s,3H),1.933-1.858(m,2H),1.421-1.355(m,1H),1.177-1.086(m,1H),0.870-0.751(m,7H)。
実施例 97
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルメチルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（３−メトキシベンジル）（0.340ｇ、1.11ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.286ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ77.411-7.376(m,4H),7.361-7.280(m,1H),7.235(t,2H,J=7Hz),7.146(t,1H,J=7Hz),7.078-7.019(m,3H),6.769(d,1H,J=2Hz),6.762-6.698(m,1H),6.555(d,1H,J=7Hz),3.694(s,3H),3.670(d,1H,J=13Hz),3.585(d,1H,J=13Hz),3.220(d,1H,J=17Hz),3.158(d,1H,J=17),2.590-2.525(m,1H),2.219-2.141(m,3H)。
実施例 98
３−（ビフェニル−２−イルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.94ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（２−メチルビフェニル）（0.389ｇ、1.1ミリモル）、Et3N（0.26ml、1.9ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.286ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.770(bs,1H),7.434-7.148(m,18H),6.969(d,1H,J=7Hz),3.595(s,2H),3.407(s,2H)。
実施例 99
３−（３−クロロフェニルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（３−クロロフェン−１−イル）メチル〕（0.340ｇ、1.11ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.155ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.420-7.060(m,13H),6.848(d,1H,J=7Hz),3.688(d,1H,J=13Hz),3.597(d,1H,J=13Hz),3.219(d,1H,J=17Hz),3.153(d,1H,J=17Hz),2.592-2.526(m,1H),2.241-2.120(m,3H)。
実施例 100
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−３−〔（（３−トリフルオロメチル）フェニル）メチルチオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（３−トリフルオロメチルフェン−１−イル）メチル〕（0.380ｇ、1.11ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、ジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して粘稠な油（0.273ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(bs,1H),7.523-7.481(m,2H),7.392-7.124(m,9H),7.064(d,2H,J=8Hz),3.794(d,1H,J=13Hz),3.703(d,1H,J=13Hz),3.162(s,2H),2.583-2.525(m,1H),2.233-2.124(m,3H)。
実施例 101
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニルメチルチオ）−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（３−メチルフェン−１−イル）メチル〕（0.298ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それから、ジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl中２％メタノール）して粘稠な油（0.242ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.427(bs,1H),7.423-7.374(m,4H),7.330-7.288(m,1H),7.238(t,2H,J=7Hz),7.145(t,1H,J=8Hz),7.086-7.007(m,2H),6.952(d,2H,J=6Hz),6.790(d,1H,J=7Hz),3.630(d,1H,J=12.5Hz),3.544(d,1H,J=12.5Hz),3.227(d,1H,J=17.5Hz),3.153(d,1H,J=17.5Hz),2.567(bt,1H,J=12Hz),2.244-2.132(m,3H)。
実施例 102
３−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−３−イルチオメチル〕ベンゾニトリル（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（３−シアノフェン−１−イル）メチル〕（0.309ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.242ｇ、融点58〜60℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.572(bs,1H),7.585(d,1H,J=7Hz),7.499(s,1H),7.426-7.078(m,10H),7.066(d,2H,J=7Hz),3.736(d,1H,J=13.5Hz),3.637(d,1H,J=13.5Hz),3.185(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.570-2.511(m,1H),2.207-1.074(m,3H)。
実施例 103
３−（２−クロロフェニルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.94ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（２−クロロフェン−１−イル）メチル（0.304ｇ、1.10ミリモル）、Et3N（0.26ml、1.9ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％メタノール）して固体（0.123ｇ、融点153〜155℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.415-7.271(m,11H),7.187(td,1H,J=1.3Hz,J=7Hz),7.047(td,1H,J=1.3Hz,J=7Hz),6.658(dd,1H,J=1.5Hz,J=7Hz),3.610(s,2H),3.582(s,2H)。
実施例 104
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−〔（トリフルオロメチルフェニル）メチルチオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.94ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（３−トリフルオロメチルベンジル）（0.43ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（5.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それから、ジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5％メタノール）して粘稠な油（0.364ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.523-7.503(m,2H),7.318-7.232(m,6H),7.188(d,1H,J=7.5Hz),3.781(d,1H,J=13Hz),3.689(d,1H,J=13Hz),3.076(AB,2H,JAB=14Hz),1.869-1.783(m,2H),1.380-1.314(m,1H),1.141-1.040(m,1H),0.828-0.727(m,7H)。
実施例 105
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（メトキシフェニルメチルチオ）−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.94ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸（３−メトキシベンジル）（0.385ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5％メタノール）して粘稠な油（0.364ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.365-7.243(m,5H),7.071(t,1H,J=8Hz),7.754-6.715(m,2H),6.562(d,1H,J=7.5Hz),3.699(s,3H),3.651(d,1H,J=12Hz),3.567(d,1H,J=12Hz),3.098(s,2H),1.869-1.819(m,2H),1.387-1.321(m,1H),1.125-1.066(m,1H),0.809-0.702(m,7H)。
実施例 106
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニルメチルチオ）−６−（３−メチルブチリル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.94ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸〔（３−メチルフェン−１−イル）メチル〕（0.36ｇ、1.24ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.24ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5％メタノール）して粘稠な油（0.290ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.384-7.262(m,5H),7.054(t,1H,J=7.5Hz),6.979(d,1H,J=7.5Hz),6.937(s,1H),6.782(d,1H,J=7.5Hz),3.609(d,1H,J=12.5Hz),3.524(d,1H,J=12.5Hz),3.108(s,2H),2.226(s,3H),1.902-1.803(m,2H),1.398-1.332(m,1H),1.149-1.059(m,1H),0.849-0.709(m,7H)。
実施例 107
３−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチルチオ）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）、ｐ−トルエンチオスルホン酸ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルメチル（0.36ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.25ml、1.81ミリモル）、無水のエタノール（3.0ml）、NaHCO3（0.5ｇ）を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。混合物を、16時間40℃に加熱し、それからジエチルエーテル（100ml）でうすめそしてH2Oで洗浄した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5％メタノール）して固体（0.290ｇ、融点53〜55℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.404(bs,1H),7.449-7.249(m,5H),7.239-7.216(m,2H),7.168-7.124(m,1H),7.077(d,2H,J=7Hz),6.683(d,1H,J=1.5Hz),6.607(d,1H,J=8Hz),6.390(dd,1H,J=1.5Hz,J=8Hz),5.942(d,2H,J=2Hz),3.600(d,1H,J=13Hz),3.509(d,1H,J=13Hz),3.195(AB,2H,JAB=17Hz),2.595-2.511(m,1H),2.244-2.094(m,3H)。
一般的方法８
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オンおよび乾燥ジクロロメタンを反応容器に加え次いで酸クロライドおよびEt3Nを加えることによって、所望の化合物を製造する。混合物を15分間撹拌しそしてそれからジエチルエーテルでうすめる。それから、混合物を、飽和NaHCO3（２×）で洗浄しそして有機層をMgSO4で乾燥する。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をCH2CNに再溶解しそしてEt3Nおよびアセトンシアノヒドリンで処理する。混合物を、18時間撹拌しそしてそれからジエチルエーテルでうすめる。それから混合物を、1.0Ｎ HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。それから、残留物を氷酢酸に溶解しそしてNaBH3CNで処理する。反応を30分進行させ、それからブラインで処理する。それから、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、MgSO4で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。
実施例 108
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−フェニルメチル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.940ミリモル）、Et3N（0.13ml、0.94ミリモル）、塩化ベンゾイル（0.109ml、0.94ミリモル）、CH2Cl2（2.0ml）、アセトニトリル（5.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.01ml、0.09ミリモル）、Et3N（0.27ml、1.9ミリモル）、氷酢酸（10.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.133ｇ、2.11ミリモル）を使用して一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、４／１のヘキサン／酢酸エチル〜３／２のヘキサン／酢酸エチル）することによって精製を達成して固体（0.105ｇ、融点63〜65℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.136(s,1H),7.501-7.280(m,11H),6.997-6.932(m,2H),6.566(d,1H,J=7Hz),3.530(s,2H),3.432(s,2H)。
実施例 109
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−フェニルメチル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、Et3N（0.26ml、1.94ミリモル）、塩化ベンゾイル（0.109モル、0.94ミリモル）、CH2Cl2（2.0ml）、アセトニトリル（5.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.04ml、0.43ミリモル）、Et3N（0.26ml、1.9ミリモル）、氷酢酸（10.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.151ｇ、2.4ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％MeOH）することによって精製を達成して粘稠な油（0.384ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.922(bs,1H),7.395-7.315(m,5H),7.297-7.126(m,3H),7.084-7.028(m,5H),6.775-6.611(m,2H),3.423(m,2H),3.248(d,1H,J=17Hz),3.175(d,1H,J=17Hz),2.619-2.551(m,1H),2.292-2.227(m,3H)。
実施例 110
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、Et3N（0.12ml、0.85ミリモル）、塩化２−メチルベンゾイル（0.11ml、0.85ミリモル）、CH2Cl2（5.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.04ml、0.43ミリモル）、Et3N（0.24ml、1.7ミリモル）、氷酢酸（10.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.151ｇ、2.4ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％MeOH）することによって精製を達成して固体（0.195ｇ、融点109〜111℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.886(bs,1H),7.457-7.359(m,5H),7.242(t,2H,J=7Hz),7.169-7.130(m,1H),7.097(d,2H,J=7.5Hz),7.001(d,1H,J=7.5Hz),6.937(t,1H,J=7.5Hz),6.695(t,1H,J=7Hz),6.215(d,1H,J=7.5Hz),3.292(d,1H,J=17Hz),3.169(d,1H,J=17Hz),2.643-2.584(m,1H),2.50-2.475(2H+溶剤)2.296-2.182(m,3H),2.125(s,3H)。
実施例 111
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、Et3N（0.12ml、0.85ミリモル）、塩化３−メチルベンゾイル（0.12ml、0.89ミリモル）、CH2Cl2（3.0ml）、アセトニトリル（5.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.037ml、0.40ミリモル）、Et3N（0.24ml、1.8ミリモル）、氷酢酸（5.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.16ｇ、2.6ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中２％MeOH）することによって精製を達成して固体（0.250ｇ、融点53〜55℃）を得た。1H MHz(400MHz,DMSO-d6)δ10.884(bs,1H),7.418-7.310(m,5H),7.231(t,2H,J=7.5Hz),7.148-7.122(m,1H),7.071(d,2H,J=7Hz),6.929(t,1H,J=7.5Hz),6.843(d,1H,J=7.5Hz),6.587(d,1H,J=7.5Hz),6.545(s,1H),3.398(AB,2H,JAB=15.5Hz),3.248(d,1H,J=17Hz),3.125(d,1H,J=17Hz),2.607-2.511(m,1H),2.338-2.159(m,3H),2.094(s,3H)。
実施例 112
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.13ミリモル）、Et3N（0.16ml、1.15ミリモル）、塩化３−メチルベンゾイル（0.15ml、1.13ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.58ミリモル）、Et3N（0.32ml、2.3ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.28ｇ、4.5ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.223ｇ、融点57〜59℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.112(bs,1H),7.414-7.270(m,10H),6.875-6.812(m,2H),6.429-6.392(m,2H),3.527(s,2H),3.409(s,2H),2.060(s,3H)。
実施例 113
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.13ミリモル）、Et3N（0.16ml、1.15ミリモル）、塩化２−メチルベンゾイル（0.15ml、1.13ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.58ミリモル）、Et3N（0.32ml、2.3ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.28ｇ、4.5ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して固体（0.135ｇ、融点169〜171℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.102(bs,1H),7.444-7.260(m,10H),6.981(d,1H,J=7.5Hz),6.900(t,1H,J=7.5Hz),6.577(t,1H,J=7Hz),5.897(d,1H,J=7.5Hz),3.557(s,2H),3.341(s,2H),2.115(s,3H)。
実施例 114
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル〕−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.15ml、1.1ミリモル）、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（0.21ml、1.02ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.04ml、0.47ミリモル）、Et3N（0.29ml、2.1ミリモル）、氷酢酸（3.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.20ｇ、3.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して油（0.102ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(bs,1H),7.584(d,1H,J=8Hz),7.457-7.030(m,12H),6.179(d,1H,J=7.5Hz),3.594(s,2H),3.362(d,1H,J=17Hz),3.249(d,1H,J=17Hz),2.686-2.603(m,1H),2.374-2.182(m,3H)。
実施例 115
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−イソプロピルベンゾイル（1.02ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（5.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、8.5ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して固体（0.128ｇ、融点224〜226℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.180(bs,1H),7.445-7.235(m,10H),7.109(d,1H,J=7.5Hz),6.970(t,1H,J=7.5Hz),6.515(t,1H,J=7.5Hz),5,841(d,1H,J=7.5Hz),3.560(s,2H),3.463(s,2H),1.174-1.094(m,7H)。
実施例 116
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（３−メチルブチル）−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化３−メチルベンゾイル（0.15ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.51ｇ、8.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中0.5％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.252ｇ、融点53〜55℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.376-7.244(m,5H),6.915(t,1H,J=7.5Hz),6.831(d,1H,J=7.5Hz),6.549(d,1H,J=7.5Hz),6.509(s,1H),3.369(AB,2H,JAB=14.4Hz),3.112(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.088(s,3H),1.962(m,2H),1.416-1.333(m,1H),1.152-1.061(m,1H),0.898-0.726(m,7H)。
実施例 117
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−フェニルメチル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化ベンゾイル（0.13ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.51ｇ、8.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終生成物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.215ｇ、融点46〜48℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.864(bs,1H),7.375-7.248(m,7H),7.026-7.000(m,2H),6.737-6.713(m,1H),3.393-3.332(2H,溶剤によって不明瞭),3.110(AB,2H,JAB=17Hz),1.933-1.870(m,2H),1.402-1.353(m,1H),1.132-1.084(m,1H),0.891-0.710(m,7H)。
実施例 118
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−３−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−メチルベンゾイル（0.15ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.51ｇ、8.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.215ｇ、融点46〜48℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.829(bs,1H),7.395-7.303(m,5H),6.994(d,1H,J=7Hz),6.927(t,1H,J=7Hz),6.674(t,1H,J=7Hz),6.149(d,1H,J=7Hz),3.305(AB,2H,JAB=17Hz),3.158(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.115(s,3H),1.988-1.854(m,2H),1.439-1.356(m,1H),1.177-1.087(m,1H),0.943-0.852(m,1H),0.792-0.767(m,6H)。
実施例 119
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.15ml、1.1ミリモル）、塩化２−メトキシベンゾイル（0.17ｇ、1.02ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（5.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.47ｇ、7.5ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中１％MeOH）することによって精製を達成して固体（0.227ｇ、融点62〜64℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.823(bs,1H),7.436-7.362(m,5H),7.265(t,2H,7.176-7.098(m,3H),7.022(td,1H,J=1Hz,J=8Hz),6.825(d,1H,J=7.5Hz),6.400(td,1H,J=1Hz,J=7.5Hz),5.952(dd,1H,J=1Hz,J=7Hz),3.716(s,3H),3.391-3.169(m,4H),2.650-2.582(m,1H),2.354-2.182(m,3H)。
実施例 120
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（ナフタレン−１−イル）メチル〕−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.13ミリモル）、Et3N（0.160ml、1.15ミリモル）、塩化１−ナフトイル（1.13ミリモル）、CH2Cl2（6.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（6.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、7.9ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中1.5％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.120ｇ、融点203〜205℃（分解））を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.223(bs,1H),8.057(d,1H,J=7Hz),7.855-7.821(m,1H),7.603(d,1H,J=8Hz),7.514-7.302(m,12H),6.866(dd,1H,J=6.5Hz,J=8Hz),5.975(d,1H,J=7Hz),3.874(s,2H),3.621(s,2H)。
実施例 121
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）メチル〕−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−イソプロピルベンゾイル（1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（5.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、8.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）することによって精製を達成して、固体（0.118ｇ、融点124〜126℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.855(bs,1H),7.395-7.306(m,5H),7.115(dd,1H,J=1Hz,J=7.5Hz),6.991(t,1H,J=7Hz),6.622(td,1H,J=1Hz,J=7Hz),6.123(d,1H,J=7Hz),3.422(s,2H),3.210-3.102(m,3H),1.975-1.871(m,2H),1.437-1.371(m,1H),1.142-1.084(m,7H),0.938-0.807(m,1H),0.791-0.766(m,6H)。
実施例 122
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.02ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−イソプロピルベンゾイル（1.02ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.45ｇ、7.1ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）することによって精製を達成して固体（0.130ｇ、融点73〜74℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.424-7.328(m,6H),7.259-7.222(m,2H),7.197-7.082(m,3H),6.996(t,1H,J=7Hz),6.638(td,1H,J=1.5Hz,J=8Hz),6.195(d,1H,J=7Hz),3.440(s,2H),3.268-3.133(m,2H),2.630-2.528(m,1H),2.332-2.147(m,3H),2.332-2.147(m,7H)。
実施例 123
３−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−クロロベンゾイル（0.15ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.720ｇ、11.5ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）することによって精製を達成して、固体（0.165ｇ、融点51〜53℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.062(bs,1H),7.425-7.275(m,6H),7.072(td,1H,J=1.5Hz,J=7.5Hz),6.774(td,1H,J=1.2Hz,J=7.5Hz),6.059(dd,1H,J=1.2Hz,J=7.5Hz),3.428(AB,2H,JAB=16.5Hz),3.191(AB,2H,JAB=17Hz),1.964-1.884(m,2H),1.450-1.384(m,1H),1.163-1.118(m,1H),0.951(m,1H),0.802-0.776(m,6H)。
実施例 124
３−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.13ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化２−クロロベンゾイル（0.14ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、7.9ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2〜CH2Cl2中0.5％MeOH）することによって精製を達成して、固体（0.130ｇ、融点185〜187℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.351(bs,1H),7.464-7.282(m,11H),7.054(t,1H,J=7Hz),6.679(td,1H,J=1Hz,J=7.5Hz),5.797(d,1H,J=7Hz),3.586(s,2H),3.472(s,2H)。
実施例 125
６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−フェニルメチル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、６−シクロペンチルメチル−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.10ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化ベンゾイル（0.13ml、1.10ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、7.9ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）することによって精製を達成して固体（0.188ｇ、融点53〜55℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.849(bs,1H),7.371-7.284(m,5H),7.040-7.004(m,3H),6.747-6.724(m,2H),3.395(s,2H),3.117(AB,2H,JAB=17.5Hz),2.059-1.950(m,2H),1.652-1.578(m,2H),1.561-1.289(m,5H),1.021-0.844(m,2H)。
実施例 126
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−フェニル−３−フェニルメチル−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.15ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、塩化ベンゾイル（0.13ml、1.15ミリモル）、CH2Cl2（4.0ml）、アセトニトリル（4.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（4.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、7.9ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、100％CH2Cl2）することによって精製を達成して、油（0.215ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.850(bs,1H),7.367-7.287(m,5H),7.018-7.002(m,3H),6.724-6.700(m,2H),3.380(AB,2H,JAB=14Hz),3.096(AB,2H,JAB=17Hz),1.950-1.820(m,2H),1.230-1.100(m,5H),1.080-0.920(m,1H),0.775(t,3H,J=7Hz)。
実施例 127
３−〔（３−クロロメチルフェニル）メチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.300ｇ、1.13ミリモル）、Et3N（0.17ml、1.2ミリモル）、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（0.13ml、1.13ミリモル）、CH2Cl2（5.0ml）、アセトニトリル（5.0ml）、アセトンシアノヒドリン（0.05ml、0.5ミリモル）、Et3N（0.35ml、2.5ミリモル）、氷酢酸（6.0ml）、シアノ硼水素化ナトリウム（0.50ｇ、7.9ミリモル）を使用して、一般的方法８に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、４／１のヘキサン／酢酸エチル〜３／２のヘキサン／酢酸エチル）することによって精製を達成して固体（0.118ｇ、融点135〜137℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.211(s,1H),7.418-7.280(m,10H),7.088(d,1H,J=7.5Hz),6.975(t,1H,J=7.5Hz),6.689(s,1H),6.513(d,1H,J=7.5Hz),4.498(s,2H),3.540(s,2H),3.447(s,2H)。
実施例 128
5,6−ジヒドロ−３−（ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン（0.500ｇ、1.88ミリモル）および乾燥ジクロロメタン（10.0ml）を、反応容器に加え次いで塩化ベンゾイル（0.22ml、1.88ミリモル）およびEt3N（0.28ml、2.0ミリモル）を加えることによって所望の化合物を製造した。混合物を、15分撹拌しそしてそれからジエチルエーテルでうすめた。混合物を、それから飽和NaHCO3（２×）で洗浄しそして有機層をMgSO4で乾燥した。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をCH3CNに再溶解しそしてそれから、Et3N（0.56ml、4.0ミリモル）およびアセトンシアノヒドリンで処理した。混合物を18時間撹拌し、それからジエチルエーテルでうすめた。それから、混合物を1.0Ｎ HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶剤を真空中で除去した。最終残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、３／２のヘキサン／酢酸エチル）することによって精製を達成して固体（0.357ｇ、融点66〜68℃）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.495-7.208(m,15H),3.558(s,2H)。
実施例 129
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ジフェニル−３−フェニルメチルチオ−2H−ピラン−２−オン
一般的方法４に記載したようにして標記化合物を製造して油を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3-7.14(m,5H),3.8(s,2H),2.54(s,2H),1.5-1.35(m,4H),1.26-1.11(m,12H),0.87-0.80(t,6H)。
実施例 130
5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）チオ〕−2(1H)−ピリジノン（±）
標記化合物は、無水のエタノール５ml中の5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2(1H)−ピリジノン95.6mg、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−イソプロピル−５−メチルフェニルエステル〔RanasingheおよびFuchs， Synthetic Communications 18：227（1988）によって製造した〕180mgおよびトリエチルアミン0．08mlを使用して、一般的方法IIIに記載したようにして製造した。溶液を、室温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH2Cl2／イソプロパノール（99／１〜95／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点184〜186℃）を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.28(d,3H),1.29(d,3H),2.23(s,3H),2.98(d,2H),3.52(qn,1H),4.85(t,1H),5,63(s,1H),6.78(s,1H),6.96(m,1H),7.14(d,1H),7.35-7.44(m,5H),7.55(s,1H)。
実施例 131
４−ヒドロキシ−３−〔（１−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−２−イル）チオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン
４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.85ミリモル）および乾燥ｔ−ブタノール（4.5ml）を反応容器に加え、次いでｎ−ブロモサクシンイミド（0.151ｇ、0.850ミリモル）を加えることによって所望の化合物を製造した。混合物を暗所で１時間撹拌しそしてそれから、溶剤を真空中で除去した。それから、残留物をCH2Cl2に溶解しそして混合物をH2Oで洗浄した。それから、有機層をNa2SO4で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。それから、得られた残留物をCH2Cl2（6.0ml）に再溶解しそしてA.F. McKay等、J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1618によって記載されている方法によって製造した１−イソプロピルイミダゾリジン−２−チオン（0.184ｇ、1.28ミリモル）次いでピペリジン（0.084ml、0.85ミリモル）で処理した。混合物を、暗所で14時間撹拌し、それから追加的なCH2Cl2でうすめそして混合物をH2Oで洗浄した。それから、有機層をNa2SO4で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。それから、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー処理（SiO2、１／１のCH2Cl2／酢酸エチル〜14／４／１のCH2Cl2／酢酸エチル／メタノール）して固体を得そしてこの固体を、CH2Cl2に再溶解し、繊維ガラスフィルターを通して濾過しそして溶剤を真空中で除去して標記化合物〔0.234ｇ、融点160〜162℃（分解）〕を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.732(s,1H),7.420-7.336(m,4H),7.277-7.212(m,3H),7.137(t,1H,J=7Hz),7.080-7.060(m,2H),3.970-3.904(m,1H),3.842(t,2H,J=10Hz),3.602-3.517(m,2H),2.925（AB,2H,JAB=16Hz),2.617-2.540(m,1H),2.315-2.240(m,1H),2.160-2.025(m,2H),1.206-1.180(m,6H)。
実施例 132
４−ヒドロキシ−３−〔（１−イソプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）チオ〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オン
標記化合物は、5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−2H−ピラン−２−オン（0.250ｇ、0.850ミリモル）、ｔ−ブタノール（3.5ml）、ｎ−ブロモサクシンイミド（0.151ｇ、0.85ミリモル）、CH2Cl2（6.0ml）、１−イソプロピルテトラヒドロピリミジン−２−チオン（A.F. McKay等、J. Am. Chem. Soc. 78：1618(1956)によって記載されている方法によって製造した）（0.270ｇ、1.70ミリモル）、ピペリジン（0.084ml、0.85ミリモル）を使用して、実施例41に記載したようにして製造した。最終残留物をカラムクロマトグラフィー処理（SiO2、１／１のCH2Cl2／酢酸エチル〜２／14／１の酢酸エチル／CH2Cl2／メタノール）することによって精製を達成して固体を得た。この固体を、CH2Cl2に再溶解し、繊維ガラスフィルターを通して濾過しそして溶剤を真空中で除去して標記化合物（0.356ｇ、融点103〜105℃）を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.440-7.371(m,4H),7.296(t,1H,J=7Hz),7.233(t,2H,J=7Hz),7.139(t,1H,J=7Hz),7.077(d,2H,J=7Hz),6.515(bs,1H),4.365-4.300(m,1H),3.335-3.308(m,2H),3.024-2.924(m,4H),2.624-2.548(m,1H),2.341-2.265(m,1H),2.156-2.061(m,2H),1.763-1.737(m,2H),1.201-1.180(m,6H)。
実施例 133
６−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−エチル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−３−〔（２−イソプロピル−５−メチル−フェニル）チオ〕−2H−ピラン−２−オン（＋／−）
標記化合物は、無水のエタノール中の６−（２−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル−エチル）−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−2H−ピラン−２−オン400mg、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）エステル415mgおよびトリエチルアミンを使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶離剤としてヘキサン／イソプロパノール（90／10〜50／50）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体（融点83〜85℃）を得た。1H NMR(CDCl3)d 1.21(d,3H),1.25(d,3H),1.93(s,3H),2.20-2.40(m,3H),2.60-2.75(m,1H),3.30(dd,2H),3.42(q,1H),5.89(s,2H),6.11(s,1H),6.52(d,1H),6.56(s,1H),6.69(d,1H),6.87(d,1H),7.07(d,1H),7.30-7.50(m,5H),7.64(br.s,1H)。
4.3 HIVプロテアーゼ阻害の測定
4.3.1 出発材料
DTT緩衝液：0.1％ポリエチレングリコール（MW 8000）、80mMのNaOAc、160mMのNaCl、1.0mMのEDTA中で、1.0mMのジチオスレイトール（DTT）を新らしく毎日製造しそしてHClでpH4.7にした。
HIV−１プロテアーゼ：この酵素は、Bachem Biosience Inc．から得た。未希釈の酵素を−80℃から解凍しそしてDTT緩衝液で50倍希釈する。溶液は常に氷水上で０℃に保持しそして解凍後20分以内に実験において使用する。
酵素基質：Bachem Biosience Inc．からの基質IIIは、ウンデカペプチドH-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-ニトロフェニルアラニン-Glu-Ala-ノルロイシン-Ser-NH2（純度＞97％）である。DTT緩衝液中の200μMの原溶液を製造しそして氷上で貯蔵する。基質溶液を毎日新らしく製造する。
試験化合物：ジメチルスルホキシド（DMSO）中の10mMの阻害剤（Ｉ）を、DTT緩衝液で200μMにうすめる。200μMの原溶液から、DTT緩衝液中の２％DMSOで10μMの原溶液を製造する。２種の阻害剤溶液を使用して、それぞれの反応ウエル中において、DTT緩衝液中の２％DMSOで最終〔Ｉ〕＝100、50、20、10、５、２、１、0.5および０μMを製造する（50μlの全阻害剤容量）。
4.3.2 検査
それぞれの反応ウエルに基質20μl（40μMの最終濃度）、阻害剤50μl（最終希釈が試験濃度を与えるような濃度における）およびDTT緩衝液20μlを加える。反応プレート（ウエル96）を、37℃で少なくとも５分インキュベートする。
反応プレートを振盪しながら、希釈したプロテアーゼ10μlを反応ウエルに加える。10秒間振盪したら直ちに、プレートを、37℃の加熱ブロックに戻す（最終反応容量100μl）。
反応混合物を、37℃で５分インキュベートする。反応プレートを振盪器上におきそして10％トリフルオロ酢酸（TFA）20μlを加えそして10秒振盪することによって反応を中止する。それから、３種の成分の相対的ピーク面積を測定するために220nmにおける吸光度を測定しながら、開裂しない基質および２種の開裂した生成物を逆相HPLCで分離することによって、蛋白分解の量を測定する。相対的ピーク面積を使用して、阻害剤濃度の関数として生成物への変換％を計算する。データは、抑制％（阻害剤の存在および不存在下における変換％の比×100）対阻害剤濃度としてプロットしそして式
Ｙ＝100／１＋（Ｘ／IC50）A
（式中、IC50は、50％阻害における阻害剤の濃度でありそしてＡは阻害曲線のスロープである）にあてはめる。
結果は、表Ｉに示される通りである。
Figure 0003684426
抗HIV−１活性
Pauwels等（J. Virol. Methods, 16, 171-185, 1987）およびMann等（AIDS Research and Human Retroviruses 253-255, 1989）の一般的方法を使用して、急性HIV−１感染の抗ウイルス検査を、Ｈ９細胞系において遂行した。培養は、0.01の有効な感染多重度に対するHIV−１iiibの105感染性使用量を含有するRPM1 1640培地／10％ウシ胎仔血清１ml中で感染したバッチである。ウイルス吸収の２時間後に、細胞を一度洗浄しそして１ウエル当り104細胞の密度で96−ウエルミクロタイタープレート中に入れる。試験化合物は、200μlの最終容量中の薬剤の所望の濃度および0.1％DMSOを与えるように加える。感染しない平行培養を、感染後７日にXTT細胞毒性検査に対して維持する。培養は、感染後４日および７日目に逆転写酵素によるウイルス複製について試験した。
Figure 0003684426
プロテアーゼ阻害剤と他のAIDS治療剤、例えば限定するものではないが、HIV逆転写酵素阻害剤AZTまたはddCとの組み合わせは、相乗的な結果を与えることができる。J.C. Craig等、Anticiral Chem. Chemother., 4/3：161-166(1993)；E.V. Conne11等、Antimicrob. Agents Chemother., 38：348-352(1994)；D.M. Lambert等、Antiviral Res., 21：327−342(1993)；A.M. Caliendo等、Clin. Infect. Dis., 18/4：516-524(1994)。
本発明の化合物は、Heifetz等〔Antimicr. Agents & Chemoth. 6：124 (1974)〕により記載されているようなミクロタイトレーション希釈法により試験した場合、抗菌活性を示す。上記文献の記載は、参照として本明細書中に加入する。
上述した方法の使用によって、本発明の代表的な化合物対近年普通の治療に対して非常に耐性となる臨床的に適切なグラム陽性病原体について、次の最小阻止濃度値（μg／mlのMIC）が得られた。
Figure 0003684426
当該技術に精通せし者に明らかであるように、本明細書中に具体的に開示されていない他の化合物も治療に対して企図される。このような化合物は、本発明の範囲および精神内にあるとみなされる。それ故に、本発明は、本明細書中に開示された具体的な実施化の説明によって限定されるものでなくそして以下の請求の範囲によってのみ限定されるものである。1. Field of the Invention
The present invention relates to 5,6-dihydropyrone derivatives that are inhibitors of aspartyl proteases, particularly aspartyl proteases found in retroviruses including human immunodeficiency virus (HIV). This 5,6-dihydropyrone has utility as an antiviral agent for treating infections caused by HIV or other retroviruses that utilize aspartyl proteases and for diseases caused by retroviruses including AIDS. Expected to be useful for treatment.
2. Background of the Invention
Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) was coined in 1982 to explain the clinical manifestations of immune deficiency. The etiological agent of AIDS has been acquired with a retrovirus from the lentivirus subfamily, human immunodeficiency virus (HIV). At least two infectious strains of HIV, HIV-1 and HIV-2, have been identified. In the present specification, HIV is used as a general term to describe all strains and mutants of human immunodeficiency virus. Detailed research on HIV provides many approaches to the development of antiviral drugs, including inhibition of viral aspartyl proteases [D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology 261-313 ( 1990)].
Aspartyl proteases are found in feline immunodeficiency virus (FIV), myeloblastosis associated virus (MAV), HIV and Rous sarcoma virus (RSV) [H. Toh et al., Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, BMDunn, Biochim. Biophys. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron, J. Biological Chem., 168: 11711-720 (1993)]. Since there are structural similarities among known retroviral proteases, compounds that inhibit HIV protease will inhibit other retroviral proteases.
HIV aspartyl protease is involved in the post-translational processing of viral precursor polyproteins such as pol and gag [M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)]. Since the proteolytic activity necessary for polyprotein processing cannot be conferred by host cell enzymes, cleavage of these polyproteins is essential for viral maturation. An important finding is that viruses containing mutants that are deficient or defective in this protease lack infectivity [C. Ping et al., J. Virol, 63: 2550-556 ( 1989) and N. Kohl et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 4686-90 (1987)]. That is, selective HIV protease inhibitors have been shown to inhibit the spread of viruses and the development of cytopathic effects in cultures of acutely infected cells [JCCraig, Antiviral Research, 16: 295-305 (1991 )]. Therefore, inhibition of HIV protease is believed to be a viable method for antiviral therapy.
HIV protease inhibitors have been extensively investigated (see, for example, A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 6-27 (1991) and T. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). However, many of these inhibitors are peptides and, as a result, known pharmacological deficiencies exhibited by most peptide drugs (such as biliary excretion, low bioavailability and physiological environment stability). ) Is not suitable as a drug. Therefore, non-peptide inhibitors of HIV protease are very important because they are useful therapeutic agents.
Hei 3-227923 claims a coumarin with anti-HIV activity. However, only 4-hydroxycoumarin is specifically described without an explanation of the mechanism of action.
World patent 89/07939 claims 80% of coumarin derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors with potent antiviral activity. These derivatives are hexachlorocoumarin, 7-acetoxycoumarin and compounds having the structure shown below.
Figure 0003684426
As shown by R. Nagorny et al., Warfarin (3- (α-acetonylbenzyl) -4-hydroxycoumarin) shown below is AIDS 7: 129-130 (1993) as an inhibitor of cell-free and cell-mediated HIV infection. ). However, warfarin is the only pyrone analog studied and its mechanism of action in HIV inhibition has not been described.
Figure 0003684426
Selected flavones that are structurally different from the 5,6-dihydropyrones of the present invention have been shown to inhibit HIV-1 protease by Fairli et al. [Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637 (1992)]. It is reported to be an agent. These compounds are as shown below.
Figure 0003684426
U.S. Pat. No. 3,206,476 describes some pyrones, particularly 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones, as antihypertensive agents. However, the range of substitution at the 3-position of these heterocycles is limited to halogen and amino groups and alkanoylamino derivatives.
U.S. Pat. No. 3,818,046 describes several pyrone derivatives, particularly 4-hydroxypyrones having a sulfur-containing carbon chain at the 3-position, as growth inhibitors and antibacterial agents. These pyrones are substituted as follows.
Figure 0003684426
R = Me; M = H or alkali metal; R ′ = H, alkyl, phenyl, halophenyl, nitrophenyl, lower alkylphenyl, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, halobenzyl, lower alkylbenzyl, nitrobenzyl, propargyl, allyl, cyclohexyl , Lower alkyl, lower thioalkyl or adamantyl; n = 0-2.
U.S. Pat. No. 3,931,235 describes a method for producing the aforementioned pyrone.
EP 278742 describes some cyclic 2-benzoyl-1,3-diones with herbicidal activity. These compounds all have a 3-benzoyl substituent. The structures of these compounds in keto tautomeric form are as follows:
Figure 0003684426
3. Summary of invention
The present invention is based on the book that novel 5,6-dihydropyrone derivatives and related compounds, selected mostly from a wide range of modified molecular structures, potently inhibit HIV aspartyl protease and block infection by HIV. This is based on the inventors' special discovery. The present invention also allows the inventors to understand the mechanism of action of antiviral drugs, as evidenced by studies on the unique structure-activity relationships of anti-HIV compounds, particularly including 5,6-dihydropyrone derivatives. Is based.
The invented 5,6-dihydropyrone is very useful for the treatment of infections caused by viruses, in particular by retroviruses that depend on aspartyl protease activity during replication and infection. One such retrovirus is HIV. For this reason, antiviral 5,6-dihydropyrone is also expected to be very useful in the treatment of diseases and syndromes associated with viral pathogens. One such syndrome is AIDS.
Disclosed is an efficient synthesis of biologically active 5,6-dihydropyrones, including novel assembly of 5,6-dihydropyrone nuclei or variations of appropriately functionalized 5,6-dihydropyrones.
In addition, a number of examples are provided that illustrate the preparation of specific 5,6-dihydropyrones whose structures contain the desired functional groups in the appropriate geometry.
Testing specific 5,6-dihydropyrones as inhibitors of HIV aspartyl protease based on the hydrolysis of undecapeptide enzyme substrates and HIV-1iiibAlso disclosed is a test of 5,6-dihydropyrone as an inhibitor of viral growth and infectivity based on the study of infection of the H9 cell line by strains.
Significant enzyme inhibition at nanomolar levels with corresponding anti-HIV activity was observed.
The present invention contemplates the manufacture of a pharmaceutically useful antiviral composition containing one or more of the invented 5,6-dihydropyrone and related compounds and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also contemplates the use of these compositions alone or in combination with other antiviral therapeutic agents for the treatment of infections and diseases caused by retroviruses, including AIDS.
The invention also relates to the preparation of a pharmaceutically useful antimicrobial composition containing one or more of the invented 5,6-dihydropyrone and related compounds and a pharmaceutically acceptable carrier. .
The present invention provides the formula 1
Figure 0003684426
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the above formula,
X is ORFive, NHRFive, CH2ORFive, CO2R6Or SRFive(In the formula, RFiveIs R6Or COR6(Where R6Is independently H, a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group containing 3 to 7 carbon atoms, 5 to 9 An alkylcycloalkyl group of carbon atoms, which is benzyl, phenyl or heterocyclic);
Z is O or S;
Y is O, S, C (R6)2, NF or NR6Is;
R1And R1′ Is independently [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
R2Independently, W1R1 is a heteroatom, R1 is conditional on n1 being an integer from 1 to 41Is selected from the group of structures selected;
RThreeIndependently, W1R1 is a heteroatom, R1 is conditional on n1 being an integer from 1 to 41Is selected from the group of structures selected;
R2And RThreeIs a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring which is unsubstituted or substituted together (substituents are R7One or more of the groups) may be formed;
RFourIs [CH2]n1-[WThree]n2-[CH2]n3[WFour]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
n1, n2, n3, n4 and n5 are each independently an integer of 0 to 4, 0 to 1, 0 to 4, 0 to 1 and 0 to 2;
W1, W2And WFourIs independently O, OCONR7, S (O)n5, CO, C (= NR7) NR7, CR7= CR7, C≡C, NR7, CS, C = N-R7, C = NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C = C (R7)2, CR7N (R7)2, CR7OR7, C (R7)2, NCO2R7, NR7CO2, CO2, NCON (R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO or CONR7Is;
WThreeIndependently, RFourIf n1 in is 0, WThree-CO, -CR7= CR7, -C≡C, -CS, -C = N-R7, -C = NOR, -CR7N (R7)2, -C = C (R7)2, -CR7OR7, -C (R7)2, -CO2And -CONR7With the limitation that it is selected from the group of structures consisting of (the hyphen on the left indicates the point of attachment to the hydropyrone ring)1Is selected from the group of structures selected;
R7Are independently H, Ar, a linear or branched alkyl or alkenyl group containing 1 to 6 carbon atoms or two R7The groups may be taken together to form a ring of 3-7 atoms or substituted derivatives thereof (substituent is CO2R6, COR6, CON (R6)2, NR6CON (R6)2, NR6COR6, OR6, S (O)n5R6, N (R6)2, Cl, Br, F, CFThree, Ar, OAr or S (O)n5One or more of Ar);
Ar is independently phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms, cycloalkyl containing 3 to 6 atoms, 8 to 10 atoms. Condensed ring systems containing, or substituted derivatives thereof (substituents are F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R6, (CH2)n6C (Me) = CH2, (CH2)n6N (R6)2, (CH2)n6NR6CON (R6)2, (CH2)n6NR6COR6, (CH2)n6OR6, (CH2)n6OCOR6, (CH2)n6OCON (R6)2, (CH2)n6CO2R6, (CH2)n6CON (R6)2, (CH2)n6COR6, CFThree, (CH2)n6S (O)n5R6, OCH2O or O (CH2)2O); and
n6 is an integer of 0 to 3 independently.
More preferred compounds of the present invention are:
X is ORFive(In the formula, RFiveIs H or COR6(Where R6Is as described above)];
Z is O;
Y is O, S or CH2Is;
R1And R1′ Is independently H, F, (CH2)n1CO2R6, (CH2)n1OR6Or (CH2)n1CON (R6)2Is;
R2But W1Is a hetero atom, n1 is an integer of 1 to 4 [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
RThreeBut independently, R2Is selected from the group of structures selected;
R2And RThreeBut in some cases R7May be part of a 5-, 6- or 7-membered ring optionally substituted by a group selected from the group of structures selected;
RFourHowever, [CH2]n1-[WThree]n2-[CH2]n3-[WFour]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;
W1And WFourAre independently O, S (O)n5, CO, CR7= CR7, NR7, CR7OR7, C (R7)2, NR7CO2, CO2, NR7CONR7, CONR7Or NR7Is CO;
W2Is as described above;
WThreeBut CR7OR7, C (R7)2Or CONR7Is;
R7Is as described above;
Ar is as described above; and
n6 is a compound of formula 1 as described above.
Even more preferred compounds of the invention are:
X is OH;
Z is O;
Y is O or CH2Is;
R1And R1'Is H;
R2Is a hetero atom, n1 is an integer of 1 to 4 [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
RThreeHowever, [CH2]n1-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
R2And RThreeBut in some cases R7May be part of a 5-, 6- or 7-membered ring optionally substituted by a group selected from the group selected;
RFourHowever, [CH2]n2-[WThree]n2-[CH2]n3-[WFour]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7Is;
n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;
W1But O, S (O)n5, NR7, CONR7Or C (R7)2Is;
W2Is as described above;
WThreeBut C (R7)2Is;
WFourBut independently CR7= CR7, NR7CONR7, C (R7)2, NR7CO, CO or CO2Is;
R6Is as described above;
R7Is as described above;
Ar is as described above; and
n6 is a compound of formula 1 as described above.
Even more preferred compounds are
X is OH;
Z is O;
Y is O;
R1And R1'Is H;
R2But CH2-Ar- (CH2)n3-[W2]n4-R7, CH2-CH2-Ar- (CH2)n3-[W2]n4-R7, CH2OAr- (CH2)n3-[W2]n4-R7, Cyclopentylmethyl,-(CH2)FourC (= O) -N (R7)2, Cyclohexylmethyl, 2- (2- or 3-tetrahydrofuranyl) ethyl, 2- (2- or 3-furanyl) ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2- (cyclopropyl) ethyl, (CH2)2C (CHThree) = CH2, Ar- (CH2)n3-[W2]n4-R7, Phenyl or 2-, 3- or 4-pyridyl;
RThreeBut Ar- (CH2)n3-[W2]n4-R7, Phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, isobutyl, pentyl, CH2-CH2-Ar or isopentyl;
R2And RThreeIs an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-membered ring structure (the substituent is independently R7One or more of those shown above may be part of;
RFourIs as described above for an even more preferred compound of Formula 1;
n1, n2, n3, n4 and n5 are as described above;
W2, WThreeAnd WFourIs as described above for the even more preferred compounds of the invention described above;
R6Is as described above;
R7Is as described above;
Ar is as described above; and
n6 is a compound of formula 1 as described above.
Some of the most preferred compounds of the present invention are as follows.
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio-2H] -pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(3-phenylpropyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5- (3-chlorophenyl) -2-[(2-phenylethyl) thio] -1,3-cyclohexanedione;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one:
6- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -6- (4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-6- (4-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-6-[(4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6-[([1,1′-biphenyl] -4-yloxy) methyl] -5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
4- [2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] benzonitrile;
6- (4-trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- (3,5-dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- (pentafluorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- (2-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl] -6- (2-phenylethyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H -Pyran-2-one;
1- [4- [3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] phenyl] -5-phenyl-1H-pyrrole -2-propanoic acid;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(2- (1-methylethyl) phenyl] thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(3- (phenylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3- [5-methyl-2- (1-methylethyl) phenoxy] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one;
N- (1,1-dimethylethyl) -1-[[3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2 -Yl] methyl] -cyclohexanecarboxamide;
6-butyl-3-[(1-ethyl-1H-indol-3-yl) thio] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
[4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid;
[4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid;
[4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid ethyl ester;
[4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] phenoxy] acetic acid ethyl ester;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [4- [2- (4-thiomorpholinyl) ethoxy] phenyl] -2H-pyran-2-one-S, S- Dioxide;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -6- [4- [2- (4-thiomorpholinyl) ethoxy] phenyl] -2H-pyran-2-one-S, S-dioxide;
4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] benzoic acid;
4- [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-phenylmethyl) thio] -2H-pyran-6-yl] benzoic acid;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- [5-methyl-1- (phenylmethyl) hexyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
3- [1- (cyclohexylthio) -5-methylhexyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
3- [2-cyclohexyl-1-[(3-methylbutyl) amino] ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(4-methylpentyl) (phenylmethyl) amino] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6-[(tetrahydro-3-furanyl) methyl] -2H-pyran-2-one;
2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-3-acetamide;
2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-3-butanamide;
5- (4-hydroxybutyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2 (1H) -pyridinone;
5,6-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2 (1H) -pyridinone;
2- (1-Methylethyl) -2-[[3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl ] Methyl] phenylmethyl hydrazinecarboxylate;
N- [1-[[3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] methyl] cyclopentyl] urea ;
N- [1-[[3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] methyl] cyclopentyl]- N ′-(phenylmethyl) urea;
[1-[[3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] methyl] cyclopentyl] phenyl carbamate Methyl;
6-[(2,3-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran -2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -6-phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-morpholinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-morpholinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-thiomorpholinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-thiomorpholinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-thiomorpholinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (1-piperazinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1-piperazinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-morpholinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-morpholinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-thiomorpholinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-thiomorpholinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-thiomorpholinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [3- (1-piperazinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1-piperazinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) butyl] -6-phenyl-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (4-morpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (5-morpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (3-thiomorpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (4-thiomorpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (5-thiomorpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2- on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (3-piperazin-1-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (4-piperazin-1-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (5-piperazin-1-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] -6-phenyl-2H- Pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutyl] -6-phenyl-2H-pyran -2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentyl] -6-phenyl-2H- Pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (4-morpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (5-morpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (3-thiomorpholin-4-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (4-thiomorpholin-4-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (5-thiomorpholin-4-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (3-piperazin-1-yl-3-oxopropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (4-piperazin-1-yl-4-oxobutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- (5-piperazin-1-yl-5-oxopentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] -6-phenyl-2H-pyran- 2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutyl] -6-phenyl-2H-pyran-2 -ON;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentyl] -6-phenyl-2H-pyran- 2-on;
2-t-butyl-3-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-3-yl] thio] methyl benzoate ;
5- [3,6-Dihydro-4-hydroxy-5-[[5-methyl-3- (3-pyridinylmethoxy) -2-isopropylphenyl] thio] -6-oxo-2-phenyl-2H- Pyran-2-yl] pentanoic acid;
3-[[5-ethyl-2- (1-methyl-2-hydroxyethyl) phenyl] thio] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
5- [5-[(2-cyclopentyl-5-isopropylphenyl) thio] -3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[[2- [2- (3-pyridinyl) ethyl] phenyl] thio] -2H-pyran-2-one ;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[5- (2-hydroxyethyl) -3- (2-phenylethyl) -2-isopropylphenyl] thio] -6-phenyl-6- (2-phenyl) Ethyl) -2H-pyran-2-one;
4-[[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-diphenyl-2H-pyran-3-yl] thio] -2-hydroxyindane;
3-[[4,5-Diethyl-2- (1-hydroxyethyl) phenyl] thio] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran- 2-on;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl-2-isopropyl-5-methylphenyl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[[4-hydroxymethyl) phenyl] methyl] -6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl) methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[[4- (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] methyl] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[[2-isopropyl-3- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl- 2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3- (3-methyl-1-phenyl-but-2-enyl) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
3-[(1,4-Ditert-butyl-1H-imidazol-2-yl) thio] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H- Pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3- (3-methyl-1-propyl-but-2-enyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[[2- (hydroxymethyl) phenyl] methyl] -6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
3-diisobutylamino-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-3- (N-phenyl-N-propylamino) -2H-pyran-2-one;
3- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -6-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) amino] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
6-butyl-3-[(1,4-ditert-butyl-1H-imidazol-2-yl) amino] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;
6-butyl-3- (3,5-dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one;
3- [4-[(Phenylmethoxy) methyl] -1-tert-butyl-1H-imidazol-2-yl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl -2H-pyran-2-one;
3- (1-tert-butyl-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one;
6- [2- [4- (5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) phenyl] ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl- 5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
6- [2- [4- (4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) phenyl] ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl- 5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
6- [2- [4- (1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl) phenyl] ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) Thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
1-hydroxy-4- [2- [4-hydroxy-5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2- Yl] ethyl] -1H-pyridin-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [2- (1H-indol-5-yl) ethyl] -3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran -2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-3- (2-phenyl- [1,3] dithiolan-2-yl) -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6- (2-phenylethyl) -6- [4-[(pyridin-3-yl) methoxy] Phenyl] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-phenyl-6- [5- (phenylmethyl) amino-2,2-dimethyl-pentyl] -2H-pyran- 2-on;
5- [4-Hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -4,4-dimethyl-pentanoic acid Benzylamide;
1- [2- [4-Hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -1-phenylethyl] -3-pyridin-2-ylmethylurea;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (5-hydroxypentyl) -3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-phenyl-2H-pyran-2-one;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid tert-butyl ester ester;
6- [4- (4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl) butyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6 -Phenyl-2H-pyran-2-one;
1-[[3,5-Dihydro-4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] methyl] cyclohexyl] methylcarbamate phenylmethyl ester;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2- (5-hydroxy-2-methylphenyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [2- (3- (morpholin-4-yl) phenyl) ethyl] -6-phenyl-3-[(phenylmethyl] thio] -2H-pyran-2- on;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [2-phenylethyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -6- (4-pyridyl) -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [2- (2-thienyl) ethyl] -2H-pyran-2-one;
6- [2- (2-furyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one;
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6- [2- (1H-pyrrol-2-yl) ethyl] -2H-pyran-2-one;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid methyl ester;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid ethyl ester;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid propyl ester;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid isopropyl ester;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid tert-butyl ester;
5- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid benzyl ester;
[3- [4-Hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -propyl] -carbamic acid Butyl ester;
[3- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] propyl] -carbamic acid benzyl ester;
1-Benzyl-3- {3- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -propyl } -Urea;
4- [4-Hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -butane-1-sulfonic acid benzylamide ;
4- [4-hydroxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] -butane-1-sulfonic acid amide;
4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one;
4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-1H-pyridin-1-one;
3-hydroxy-2-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -5-phenyl-5- (2-phenylethyl) -cyclohex-2-enone;
3-hydroxy-2-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -5-phenyl-cyclohex-2-enone;
4-hydroxy-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) sulfonyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3- (2-isopropylbenzoyl) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3- [methoxyimino (phenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3- [methylimino (phenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
2,3-dihydro-4'-hydroxy-3,3-dimethyl-5 '-[(2-isopropylphenyl) thio] -spiro [4H-1-benzopyran-4,2'-[2H] pyran-6 ' (3′H) -on;
2,3-dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5 '-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -spiro [1H-indene-1,2'-[2H] pyran] −6 ′ (3′H) -on;
2,3-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -spiro [1H-indene-1,2'-[2H] pyran] -6 '(3' H)-ON;
4 "-hydroxy-5"-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -dispiro [cyclopropane-1,2 '(3'H)-[1H] indene-1', 2 "-[2H ] Pyran] -6 "(3" H) -On;
3,4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -spiro [naphthalene-1 (2H), 2'-[2H] pyran] -6 '(3 'H) -on;
3,4-dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5 '-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -spiro [naphthalene-1,2'-[2H] pyran] -6 '(3'H) -on;
3 ', 4'-dihydro-4 "-hydroxy-5"-[(5-methyl-2-isopropylphenyl) thio] -dispiro [cyclopropane-1,2' (1'H) -naphthalene-1 ', 2 ″ [2H] pyran] -6 ″ (3 ″ H) -on;
4-hydroxy-3- (2-isopropylphenoxy) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3- (2-isopropyl-5-methylphenoxy) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3- (2-tert-butylphenoxy) -4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
5- [5- (2-cyclopentylphenoxy) -4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid;
4-hydroxy-3- (2-isopropyl-5-methylphenoxy) -6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
6-cyclopentylmethyl-4-hydroxy-3- (2-isopropylphenoxy) -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3- (cyclopropylphenylamino) -4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
N- [3- [cyclopropyl [4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-6- (2-phenylethyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] amino] phenyl] benzenesulfone An amide;
[3- [Cyclopropyl [4-hydroxy-2-oxo-6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] amino] phenyl] amidoquinoline-8 -Sulfonic acid;
3- (cyclopropylphenylamino) -4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-6-isobutyl-6- (2-phenylethyl) -3- (phenylpropylamino) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
N- [4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -N-phenyl-methanesulfonamide;
N- [6- (2-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]- N- (3-methylbutyl) benzenesulfonamide;
3- [cyclopentyl (cyclopentylmethyl) amino] -4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3- [methoxy (phenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3- [cyclopentyl (cyclopentyloxy) methyl] -4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3- (1-cyclopentyloxy-3-methylbutyl) -4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
6-cyclopentyl-3- [cyclopentyl (isopropoxy) methyl] -4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) thio] -6- (2-phenylethyl) -6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-6-isobutyl-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3-[(2-tert-butyl-furan-3-yl) thio] -4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-3-[(3-isopropyl-pyridin-4-yl) thio] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
3-[(2-cyclopentyl-pyridin-3-yl) thio] -4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
4-hydroxy-6-isobutyl-3-[(3-isopropyl-isoxazol-4-yl) thio] -6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one;
5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-2- (2-phenylethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl acetate;
2- [2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethyl] -5-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro -2H-pyran-4-ylpropionic acid ester and
5- [4-Isobutyryloxy-5-[(2-isopropylphenyl) thio] -6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid.
N- [3- [cyclopropyl [4- (acetyloxy) -5,6-dihydro-2-oxo-6-phenyl- (2-phenylethyl) -2H-pyran-3-yl] methyl] phenyl]- Benzenesulfonamide;
Propanoic acid 5- [cyclopropyl [3-[(phenylsulfonyl) amino] phenyl] methyl] -3,6-dihydro-6-oxo-2,2-diphenyl-2H-pyran-4-yl ester;
2,2-dimethylbutanoic acid 3,5-dihydro-6-oxo-2- (2-phenylethyl) -5- (1-phenylpropyl) -2-propyl-2H-pyran-4-yl ester and
Benzene acetate 5- [cyclopropyl [3-[(ethylsulfonyl) amino] phenyl] methyl] -3,6-dihydro-6-oxo-2- (2-phenylethyl) -2-propyl-2H-pyran-4 -Yl esters.
4. Detailed Description of the Invention
In this specification, unless stated otherwise, the term “alkyl” means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl and dodecyl. Alkyl groups can contain one or more sites of unsaturation such as double or triple carbon-carbon bonds. Alkyl groups are unsubstituted or alkyl, alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, nitro, halogen, amino, formyl, carboxyl, nitrile, -NH-CO-R, -CO-NHR, -CO2Substituted by 1 to 3 substituents selected from R, -COR, aryl or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl are as defined herein) and the like.
The term “cycloalkyl”, unless stated otherwise, means a hydrocarbon ring containing from 3 to 12 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl. Where possible, cycloalkyl groups can contain double bonds. Cycloalkyl rings are unsubstituted or substituted with alkyl, alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, nitro, halogen, amino, formyl, carboxyl, nitrile, -NH-COR, -CO-NHR, -CO2Substituted by 1 to 3 substituents selected from R, -COR, aryl or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl are as defined herein) and the like.
The term “alkylcycloalkyl” refers to a cycloalkyl group as described above bonded directly to an alkyl group as described above.
The terms “alkoxy” and “thioalkoxy” are O-alkyl or S-alkyl as described above for alkyl.
The term spirocycle refers to a carbocyclic or heterocyclic ring bonded at a single carbon in the chain or other ring.
The term “aryl” refers to a phenyl group, a benzyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pyrenyl group, an anthracenyl group, a fluorenyl group, or an aromatic group and a quinolone, which are condensed rings obtained from either phenyl or naphthyl A 5- or 6-membered ring containing 0 to 3 heteroatoms selected from isoquinolone, indole, indane, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzisoxazole, coumarin, benzimidazole, etc. Means that these groups are unsubstituted or alkyl as described above, alkoxy as described above, thioalkoxy as described above, hydroxy, thiol, nitro, halogen, amino, formyl, carboxy, nitrile, -NHCOR , -CONHR, -CO2Substituted by 1 to 3 substituents selected from R, -COR, aryl or heteroaryl (alkyl (R), aryl and heteroaryl are as described above) and the like.
The terms “heteroaryl” and “heterocycle” represented by “Ar” are 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furanyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3- or 5-1,2,4-triazolyl, 4- or 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 3-, 4- or 5-pyridazinyl, 2- Pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 -Or 8-isoquinolinyl, 2-, 3- 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzo [b] thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- Benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 1- or 2-piperazinyl, 2-, 3- or -4 -Morpholinyl, 2-, 3- or 4-thiomorpholinyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, 2-, 3- or 4-tetrahydropyranyl, 2-, 3- or 4 -Piperidinyl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-tetrahydropyrimidinyl, 2-dioxolinyl, 2-, 4- or 5-imidazolidinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -Or 7-Indri A heterocyclic group which is an unsubstituted or substituted alkyl as described above, aryl as described above, alkoxy as described above, thioalkoxy as described above, hydroxy, thiol. , Nitro, halogen, formyl, amino, carboxyl, nitrile, -NHCOR, -CO2Substituted by 1-2 substituents selected from R, -COR (alkyl is as defined above) or phenyl.
“Halogen” is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Some of the compounds of formula 1 can further form pharmaceutically acceptable acid addition and / or base salts. All these forms are included within the scope of the present invention.
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula 1 include non-toxic inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid and the like. Non-toxic such as salts derived from and aliphatic mono- and di-carboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. Includes salts derived from organic acids. That is, such salts are sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, primary phosphate, secondary phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride , Bromide, iodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, caprylate, isobutyrate, succinate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleic acid Salt, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, Includes maleate, tartrate, methanesulfonate and the like. Also contemplated are salts of amino acids such as alginate and gluconate, galacturonate. See, for example, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977).
The acid addition salts of the basic compounds are prepared in a conventional manner by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to produce a salt.
Pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali or alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine. See, for example, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977).
Base addition salts of the acidic compounds are prepared in a conventional manner by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to produce a salt.
Some of the compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are intended to be encompassed within the scope of the present invention.
Some of the compounds of the present invention have one or more chiral centers and each center can exist in the R (D) or S (L) configuration. The present invention includes all enantiomeric and epimeric forms and suitable mixtures thereof.
The compounds of the present invention can be prepared and administered in a wide variety of oral and parenteral dosage forms. That is, the compounds of the invention can be administered by injection, i.e. intravenously, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, intraduodenum or intraperitoneally. The compounds of the invention can also be administered by inhalation, for example, intranasally. Furthermore, the compounds of the present invention can be administered transdermally. As will be apparent to those skilled in the art, the following dosage forms may contain the compound of formula 1 or the corresponding pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 as the active ingredient.
In preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. A solid carrier can be one or more substances which can act as diluents, flavoring agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents, or an encapsulating material.
In powders, the carrier is a fine solid that is mixed with the fine active ingredient.
In tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compressed into the desired shape and size.
Powders and tablets preferably contain from about 5 or 10 to about 70% active compound. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like. The term “formulation” refers to an encapsulating substance and active compound as a carrier that gives a capsule in which the active ingredient with or without another carrier is surrounded by the carrier and the active ingredient is combined with the carrier. Is intended to encompass Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and lozenges can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
In preparing suppositories, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active component is dispersed homogeneously therein, as by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into normal sized molds, allowed to cool and thereby solidify.
Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example, water or aqueous propylene glycol solutions. For parenteral injection, liquid preparations can be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol solution.
Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired.
Aqueous suspensions suitable for oral use disperse fine active ingredients in water together with viscous materials such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other known suspending agents. Can be manufactured.
Also included are solid form preparations that are intended to be converted to liquid form preparations for oral administration immediately prior to use. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. These preparations can contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers, and the like.
The pharmaceutical preparation is preferably in unit use form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit use form can be a packaged preparation, containing discrete quantities of preparation, such as packaged tablets, capsules, and vials or powders in ampoules. The unit use form can also be a capsule, tablet, cachet or lozenge itself, or it can be any suitable number of these in packaged form.
The amount of active compound in unit dosage formulations can be varied or adjusted from 0.1 mg to 100 mg, preferably from 0.5 mg to 100 mg, depending on the particular application and the potency of the active ingredient. If desired, the composition can also contain other compatible therapeutic agents.
The compounds utilized in the pharmaceutical methods of the present invention as antagonists of retroviral proteases, as agents for treating infections caused by retroviruses including HIV, or as agents for treating diseases caused by AIDS are as follows: The initial dosage is from about 0.01 mg to about 100 mg / kg. A daily dose range of about 0.01 mg to about 10 mg / kg is preferred. However, the amount used can vary depending on the needs of the patient, the extent of the disease being treated, and the compound used. Determination of the appropriate usage for a particular situation is within the skill of the artisan. Generally, treatment is initiated with smaller dosages which are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the usage is increased gradually until the optimum effect under the circumstances is reached. For convenience, the total daily usage can be divided and administered in small amounts throughout the day as needed.
4.1 General synthetic method for 5,6-dihydropyrone derivatives.
Scheme I below illustrates the preparation of substituted dihydropyrone III.
Figure 0003684426
Methyl acetoacetate, in turn, in a solvent such as THF or ether at −20 ° C. to + 10 ° C. in a metal hydride, preferably sodium hydride, and at −20 ° C. to + 10 ° C. Treatment with a strong base, usually n-BuLi, to produce the dianion. The reaction mixture is quenched with an appropriately substituted aldehyde or ketone, allowed to react for an additional 15 minutes to 24 hours and finally treated to give β-ketolactone (dihydropyrone) II. Compound II is treated with a suitable electrophile such as thiotosylate, alkyl halide, etc. in an enotal or DMF solution containing an inert base such as triethylamine and / or sodium bicarbonate at 25-80 ° C. To produce target pyrone III.
For these and other synthetic purposes of the compounds of the invention, a reactive functional group present in the starting material, reaction intermediate or reaction product is substantially inert to the reaction conditions. A protecting group that provides a functional group can be used to protect during chemical reactions. (See, eg, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ed., T.W. Green and P.G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Thus, for example, the following protecting groups can be utilized to protect appropriate amino groups, hydroxyls and other reactive groups associated with them: carboxylate acyl groups such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl Alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (BOC), β, β, β-trichloroethoxycarbonyl (TCEC), β-iodoethoxycarbonyl; aryloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyl Oxycarbonyl, phenoxycarbonyl; trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl (TBDMS); and trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, O-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl , Groups such as p-toluenesulfonyl and benzyl can be utilized. The protecting group can be removed by procedures known to those skilled in the art after completion of the synthesis reaction. For example, BOC groups can be removed by acidolysis, trityl groups by hydrogenolysis, TBDMS by treatment with fluoride ions and TCEC by zinc treatment.
Scheme II illustrates another method for the synthesis of dihydropyrone substituted at C-3.
Figure 0003684426
Treatment of acetoacetic ester I with a base such as sodium hydride or sodium ethoxide in a suitable solvent such as THF, ether or alcohol at −20 ° C. to 10 ° C. Quenched with substituted alkyl or benzyl halide, normal bromide or iodide to ketoester V (Y = CH2) Alternatively, chloroacetoacetic acid ester IV can be converted to thiol in a suitable solvent such as dichloromethane at −10 ° C. to + 25 ° C., preferably in the presence of a suitable base such as triethylamine, piperidine or pyridine. To give the ketoester (Y = S) (see Z. Yoshida et al., Tetrahedron 26: 2987 (1970)). The required thiol is derived from the corresponding phenol by Newman-Kwart rearrangement (eg H. Kwart and H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); MS Newman and FW Hetzel, Org. Syn. Coll Vol. VI: 824 (1988); see MS Newman and HA Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966)] or from the corresponding iodobenzene by nucleophilic substitution with thiourea in the presence of a nickel catalyst [ K. Takagi. Chem. Letters 1307 (1985)]. Similarly, reaction of IV with an alkoxide in a suitable solvent such as benzene, DMF or a mixture of THF and HMPA at -10 ° C to 25 ° C gives the acetoacetate ester V (Y = O) [T. Sasaki et al., Tetrahedron 38:85 (1982)]. Intermediate V is then converted to dihydropyrone VI by the general procedure described in Scheme I above.
Analogs having an amino substituent at the 3-position can be prepared as shown in Scheme III.
Figure 0003684426
Ester VII is treated with a suitable base such as lithium diisopropylamide in a suitable solvent such as THF or ether at −78 ° C. to 0 ° C. and the resulting anion is appropriately substituted such as ester VIII. Reaction with an acylating agent to give keto ester IX. Cyclization of IX by treatment with a suitable base such as sodium hydroxide or sodium alkoxide provides the desired dihydropyrrolyl X.
Any 4-hydroxy-2H-pyran-2-one such as III, VI or X can be R1Or R2One of the substituents can be configured to contain a suitable leaving group (for example, halogen, acetate, tosylate, etc.). Such leaving groups can be substituted by primary or secondary amines and further R1Or R2Substitutions can be formed. Such substitution is carried out in alcohol or DMF or DMSO at −10 ° C. to 125 ° C. Similarly, R1Or R2In the case of containing a carboxylic acid related group, a chemical reaction to such a group may cause further R1Or R2Substitutions can be formed. Such reactions include esterification or amide formation using methods well known in the art.
Further, 4-hydroxy-2 (1H) -pyridinones such as XI shown below are known in the art (see, eg, MJ Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)) and in Scheme I above Reactions similar to those used for the II → III conversion shown can be used to convert to the desired protease inhibitors and antiviral agents similar to 5,6-dihydropyrone.
Figure 0003684426
Substituted 1,3-cyclohexanediones can be prepared as described by Werbel [J. Med. Chem. 35: 3429-47 (1992) and references cited therein]. 1,3-Cyclohexanedione can be converted to a substituted analog using a reaction similar to that used for conversion II → III.
Tetrahydro (thio) pyran-2,4-dione derivatives can be prepared as described in US Pat. No. 4,842,638 and references cited therein. Tetrahydro (thio) pyran-2,4-dione can be converted to various substituted analogs using a reaction similar to that used for the II → III conversion.
Derivatives containing a thio moiety at the 3-position can also be prepared as shown in Scheme IV.
Figure 0003684426
Dihydropyrone II is treated with a suitable brominating agent such as N-bromosuccinimide in a suitable solvent such as t-butanol for 1 to 18 hours. The resulting bromo intermediate XII is reacted with a thiol in the presence of a suitable base such as pyridine or piperidine in a suitable solvent such as dichloromethane at 0 ° C. to + 25 ° C. to give the desired product XIII. obtain.
Another method for synthesizing derivatives containing a carbon substituent at the 3-position is as shown in Scheme V.
Figure 0003684426
Dihydropyrone II is reacted with the appropriate acid chloride and the product is rearranged by the procedure described in US Pat. No. 4,842,635 (1989) to give intermediate XV. The keto group of XV is converted to methylene with a suitable reducing agent such as sodium cyanoborohydride or hydrogen in the presence of a catalyst to give compound XVI.
In Scheme VI, R1Or R2Figure 2 illustrates an optional method for preparing certain 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones (eg, III or VI) having complex amide-containing side chains.
Figure 0003684426
The required acid XVII prepared by literature conditions is cyclized to lactone XVIII in DMF and dichloromethane at a temperature of 0-75 ° C. The lactone is ring-opened with an appropriately substituted amine at 75-110 ° C. in a neat or solvent such as toluene to give ketone amide XIX. This amide XX is treated with a dianion as described in Scheme I to give the lactone XX. This one is R1Is the same as II, which is a novel amide-containing chain. XX can be converted to the target compound using the conditions described in Scheme I.
The compounds of the present invention can exist in tautomeric forms, ie the enol and keto forms shown in Scheme I. Such forms as well as mixtures thereof are all preferred aspects of the present invention.
Substituted phenylpropiophenone is 5% Pd BaSO as catalystFourIs used to hydrogenate the corresponding chalcone in tetrahydrofuran.
Chalcone is manufactured by Kohler and Chadwell, Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941.
4.2 Procedure for producing 5,6-dihydropyrone derivatives
General method 1
Methyl acetoacetate is added to a slurry of hexane washed sodium hydride in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. and the reaction mixture is stirred at 0 ° C. (15 minutes to 1 hour). Then n-butyllithium is added at 0 ° C. and the reaction mixture is stirred at 0 ° C. (15 minutes to 1 hour). An aldehyde or ketone in tetrahydrofuran is added to the dianion and the reaction mixture is stirred at 0 ° C. (15 minutes to 24 hours) and warmed to room temperature (15 minutes to 24 hours). Water is added to the reaction mixture and the mixture is stirred for 15 minutes to overnight. After extraction with diethyl ether, the aqueous layer is acidified with acid (2-6N HCl) at 0 ° C. to pH 1-2 and the aqueous layer is diluted with ethyl acetate or CH2Cl2Extract with The organic extracts of acid solution are combined, MgSOFourDry above and concentrate.
Example A
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound was described in General Procedure 1 using 13.67 g methyl acetoacetate, 8.5 g NaH 60% dispersion in oil, 73.6 ml 1.6M n-butyllithium in hexane, 10 g benzaldehyde and 300 ml tetrahydrofuran. Was manufactured as described above. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. After concentration, the solid was removed by filtration. Mp 145-146 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.8-3.05 (m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 5.7 (dd, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H).
Example B
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is described in General Method 1 using 12 g of methyl acetoacetate, 4.3 g of NaH 60% dispersion in oil, 64.5 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 10 g of iso-valerophenone and 300 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. After the addition of phenone, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. The crude reaction mixture was flash chromatographed using 6/40 to 40/60 hexane / ethyl acetate as eluent. The solid was triturated from diethyl ether. Melting point 123.5-125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.81 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.25 (d , 1H), 3.35 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
Example C
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyran-2-one (±)
The title compound was prepared according to General Method 1 using 5 ml of methyl acetoacetate, 2.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 25 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 7.0 ml of 4-methoxybenzaldehyde and 150 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 159-162 ° C (decomposition).1H NMR (CDClThree) [Delta] 2.91 (dd, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.66 (dd, 1H), 6.93-9.97 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H).
Example D
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is prepared according to General Procedure 1 using 10 ml of methyl acetoacetate, 4.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 60 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 18.8 ml of 4-methylthiobenzaldehyde and 200 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Mp 139-141 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H).
Example E
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -2H-pyran-2-one (±)
The title compound was prepared according to General Procedure 1 using 10 ml of methyl acetoacetate, 3.7 g of NaH 60% dispersion in oil, 58 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 10.9 ml of p-trialdehyde and 250 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 138-139 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.39 (s, 3H), 2.93 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.69 (dd, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H).
Example F
6- [4- (1,1-Dimethylethyl) phenyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 5.0 ml of methyl acetoacetate, 2.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 31.5 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 9.0 g of 4- (1,1-dimethylethyl) benzaldehyde and 100 ml of tetrahydrofuran. Used to prepare as described in General Method 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. 164-165 ° C.1H NMR (CDClThree) 1.33 (s, 9H), 2.94 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 5.69 (dd, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H).
Example G
6- (4-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is prepared according to General Method 1 using 10 ml of methyl acetoacetate, 3.9 g of NaH 60% dispersion in oil, 58 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 13.5 g of 4-chlorobenzaldehyde and 250 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 149-150 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.67 (dd, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H).
Example H
6- (3-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is prepared using General Method 1 using 5.0 ml of methyl acetoacetate, 2.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 25 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 6.5 ml of 3-chlorobenzaldehyde and 150 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 122-124 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H).
Example I
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is a general procedure using 5.0 ml of methyl acetoacetate, 2.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 25 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 12.0 g of 4-benzyloxybenzaldehyde and 150 ml of tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Mp 165-166 ° C.1H NMR (CDClThree) Δ2.91 (dd, 2H), 3.56 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 7H).
Example J
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is typically prepared using 13.0 g of ethyl acetoacetate, 5.3 g of NaH 50% dispersion in oil, 60 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 16.3 g of 4-biphenylcarboxaldehyde and 300 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described in Method 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 150-152 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.97 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 5.77 (dd, 1H), 7.27-7.68 (m, 9H).
Example K
6-[[(1,1′-biphenyl) -4-yloxy] methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 4.76 g methyl acetoacetate, 1.97 g NaH 50% dispersion in oil, 19.5 ml [[1,1'-biphenyl] -4-yloxy] -acetaldehyde 8.7 g 2.1M n-butyllithium in hexane. And 200 ml of tetrahydrofuran were prepared as described in General Method 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 60 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 152-154 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.61 (dd, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.30-7.57 (m, 7H).
Example L
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 13 g of ethyl acetoacetate, 5.3 g of NaH 60% dispersion in oil, 60 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 21 g of 1- [1,1'-biphenyl] -4-yl-1-pentanone And 300 ml of tetrahydrofuran were prepared as described in general method 1. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. A solid was obtained from the crude reaction mixture, which was2Cl2And twice with ethyl acetate. Melting point 165-170 ° C.1H NMR (d6-DMSO) δ0.7-1.9 (m, 7H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 7.3-7.8 (m, 9H), 11.3 (s, 1H) .
Example M
4- [2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] -benzonitrile (±)
The title compound is prepared using General Method 1 using 5.0 ml of methyl acetoacetate, 2.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 25 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 7.6 g of 4-cyanobenzaldehyde and 150 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Mp 149-152 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.80 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 5.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
Example N
6- (4-Trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is a general procedure using 10 ml of methyl acetoacetate, 3.7 g of NaH 60% dispersion in oil, 58 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 11.5 g of 4-trifluoromethylbenzaldehyde and 250 ml of tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Mp 155-156 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.83 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.58 (dd, 2H), 5.76 (dd, 1H), 7.50-7.76 (m, 4H).
Example O
6- (3,5-Dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is generally prepared using 25 ml of methyl acetoacetate, 1.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 12.5 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 5.1 g of 3,5-dichlorobenzaldehyde and 75 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described in Method 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 135-137 ° C.1H NMR (CDClThree) Δ2.78 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.63 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H).
Example P
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (pentafluorophenyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was described in General Procedure 1 using 2.5 ml of methyl acetoacetate, 1.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 12.5 ml of 2.0M butyllithium in hexane, 3.4 ml of pentafluorobenzaldehyde and 75 ml of tetrahydrofuran. Was manufactured as described above. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point: 176-178 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.89 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.70 (dd, 2H), 6.02 (dd, 1H).
Example Q
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is described in General Method 1 using 2.0 ml methyl acetoacetate, 0.8 g NaH 60% dispersion in oil, 10 ml 2.0 M n-butyllithium in hexane, 2.6 ml 3-methylbenzaldehyde and 100 ml tetrahydrofuran. Produced as described. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 137-138 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.38 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.57 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H).
Example R
6- (2-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is prepared using the general procedure using 2.5 ml of methyl acetoacetate, 1.0 g of NaH 60% dispersion in oil, 12.5 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 3.3 ml of 2-chlorobenzaldehyde and 75 ml of tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. After the aldehyde addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 124-125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.63 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.68 (dd, 2H), 6.07 (dd, 1H), 7.3-7.65 (m, 4H).
Example S
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is described in General Method 1 using 2.7 ml of methyl acetoacetate, 1.1 g of NaH 60% dispersion in oil, 12.5 ml of 2.0M n-butyllithium in hexane, 5.0 ml of valerophenone and 125 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then allowed to warm to room temperature overnight. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 124-126 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 0.85 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.90 (dd, 2H), 3.30 (dd, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H).
Example T
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is described in General Method 1 using 5 mmol of methyl acetoacetate, 5.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 5.5 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 5.5 mmol of butyrophenone and 14 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture is saturated NHFourPoured into Cl solution and extracted with ethyl acetate. MgSO organic layerFourDried over, concentrated and the residue was flash chromatographed using 80/20 hexane / ethyl acetate as eluent. The aldol product was stirred in 100 ml of 0.1N NaOH for 3.5 hours at room temperature. The reaction mixture was treated as in General Method 1 and the product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 131.5-132 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.88 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d , 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
Example U
5,6-Dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is prepared using General Method 1 using 10 mmol of methyl acetoacetate, 11 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 10.5 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 10 mmol of hexanophenone and 28 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid that was triturated with ether and filtered. Melting point 123-124 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.83 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Example V
5,6-Dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is prepared using a general procedure using 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 25 mmol of isohexanophenone and 70 ml of tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid that was triturated with ether and filtered. Mp 134-136 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.83 (dd, 6H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H) 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Example W
5,6-Dihydro-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is described in General Method 1 using 20 mmol of methyl acetoacetate, 22 mmol of a 60% NaH dispersion in oil, 21 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 20 mmol of benzophenone and 70 ml of tetrahydrofuran. Produced as described. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid that was triturated with ether and filtered. Melting point 170.5-173 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 3.18 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 10H).
Example X
5,6-Dihydro-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is generally prepared using 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 25 mmol of 3-phenylpropiophenone and 70 ml of tetrahydrofuran. Prepared as described in Method 1. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid that was triturated with ether and filtered. Melting point 130-130.55 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.2-2.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H) , 3.4 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 15H).
Example Y
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2 (1H) -pyridinone (±)
This compound was decarboxylated [Toda] by refluxing in acetonitrile to produce methyl 6-phenyl-2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate [Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)]. Et al., J. Antibrotics 23: (2) 173 (1980)]. The solvent was removed to obtain a solid. Melting point 166-169 ° C.1H NMR (CDClThree) Δ2.77 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 4.80 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H).
Example Z
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 0.85 ml methyl acetoacetate, 350 mg NaH 60% dispersion in oil, 5 ml 1.6M n-butyllithium in hexane, 2.0 g 2-phenoxy-1-phenylethanone and 60 ml tetrahydrofuran, Prepared as described in General Method 1. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 133-135 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ3.03 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 3H), 7.24-7.49 (m, 7H), 11.56 (s, 1H).
Example A1
6- (2-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 0.22 ml of methyl acetoacetate, 90 mg of NaH 60% dispersion in oil, 1 ml of 2.1M n-butyllithium in hexane, 500 mg of 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propiophenone and 15 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in General Method 1. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 112-114 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.20-2.28 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.32 (dd, 2H), 5.90 (s, 2H) 6.25-6.70 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 5H).
Example B1
6- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 1.7 ml of methyl acetoacetate, 630 mg of NaH 60% dispersion in oil, 9.85 ml of 1.6 M n-butyllithium in hexane, 4.0 g of 3- (3,4-dichlorophenyl) propiophenone and 150 ml of tetrahydrofuran. Used to prepare as described in General Method 1. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Mp 145-147 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.18-2.35 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.96 (dd, 2H), 3.36 (dd, 2H), 6.90-7.50 (m, 8H).
Example C1
6- [2- (4-Fluorophenyl) -ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3.1 ml of methyl acetoacetate, 1.2 g of NaH 60% dispersion in oil, 18 ml of 1.6M n-butyllithium in hexane, 6.0 g of 3- (4-fluorophenyl) propiophenone and 200 ml of tetrahydrofuran. And was prepared as described in General Method 1. After the addition of the ketone, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The crude product was triturated from diethyl ether to give a solid. Melting point 155-157 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.23-2.29 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.97 (dd, 2H), 3.35 (dd, 2H), 7.34-7.47 (m, 5H), 6.91-7.07 (m, 4H).
Example D1
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is prepared using General Method 1 using 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 25 mmol of heptanophenone and 70 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid that was triturated with ether and filtered. Melting point 119-120.5 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.84 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 8H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Example E1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound was prepared using the general procedure using 14.2 mmol of methyl acetoacetate, 15.6 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 14.9 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 14.2 mmol of isoheptanophenone and 50 ml of tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. Isoheptanophenone is a suitable acid chloride in benzene as described by Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770-775.ThreePrepared by reacting with. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 124-125 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.80 (d, d, 6H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.88 ( d, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Example F1
6- (Cyclopentylmethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound uses 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 25 mmol of 2-cyclopentyl-1-phenyl-ethanone and 70 ml of tetrahydrofuran. And was prepared as described in General Method 1. 2-Cyclopentyl-1-phenyl-ethanone is prepared by linking the appropriate acid chloride in benzene to AlCl as described by Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770-775.ThreePrepared by reacting with. The reaction mixture was concentrated to precipitate a solid, which was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 158-160 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-0.9 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 11.3 (s, 1H).
Example G1
3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3H) -one (±)
The title compound is prepared using General Procedure 1 using 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 25 mmol of α-tetralone and 70 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in The product was recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether. Melting point 117-119 ° C.1H NMR (CDClThree) δ1.7-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H).
Example H1
3- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±)
The title compound consists of 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran and 25 mmol of sodium 3-benzoylpropionate in 60 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in General Method 1. 3-Benzoylpropionic acid sodium salt was prepared by reacting acid (25 mmol) with hexane washed NaH (26.25 mmol) in tetrahydrofuran at 0 ° C. for 30 min. The crude product is CH2Cl2/ MeOH / CHThreeCO2Flash chromatography using H (90/10 / 0.2) gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ 2.1-2.6 (m, 4H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).
Example I1
4- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) butyric acid (±)
The title compound consists of 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran and 25 mmol of sodium 4-benzoylacetate in 100 ml of tetrahydrofuran. Used to prepare as described in General Method 1. 4-Benzoylbutyric acid sodium salt was prepared by reacting acid (25 mmol) with hexane washed NaH (17.5 mmol) in tetrahydrofuran at 0 ° C. for 25 min. The crude product is converted to CH2Cl2/ MeOH / CHThreeCO2Flash chromatography using H (99/1 / 0.1 to 97.5 / 2.5 / 0.1) gave a solid. This solid was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 134-137 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ1.1-1.2 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
Example J1
5- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±)
The title compound consists of 25 mmol of methyl acetoacetate, 27.5 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 26.25 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane in 50 ml of tetrahydrofuran and 25 mmol of sodium 5-benzoylpentanoate in 100 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in General Method 1. 5-Benzoylpentanoic acid sodium salt was prepared by reacting acid (25 mmol) with hexane washed NaH (27.5 mmol) in tetrahydrofuran at 0 ° C. for 25 min. The crude solid was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 136-140 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 11.4 (bs, 1H), 12.0 (bs, 1H).
Example K1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is prepared using a general procedure using 90 mmol ethyl acetoacetate, 99 mmol NaH 60% dispersion in oil, 95 mmol 1.6M n-butyllithium in hexane, 90 mmol 4-benzoylpyridine and 250 ml tetrahydrofuran. 1 was prepared as described in 1. The reaction mixture was acidified with acetic acid and the crude solid was washed with ice water. Melting point 148-150 ° C.
Example L1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±)
2- (Methylphenylamino) -1-phenyl-ethanone is prepared by reacting N-methylaniline (50 mmol), α-bromoacetophenone (50 mmol) and triethylamine (55 mmol) overnight in diethyl ether. did. Diethyl ether was evaporated, replaced with p-dioxane and the mixture was refluxed for 15 hours. Solid triethylamine hydrochloride was filtered. The filtrate was concentrated and the solid was recrystallized from ethyl acetate to give the desired compound as a solid (melting point 118-120 ° C.).
The title compound is 6.7 mmol of methyl acetoacetate, 7.3 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 7.0 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 6.7 mmol of 2- (methylphenylamino) -1-phenylethanone and tetrahydrofuran Prepared as described in General Method 1 using 40 ml. The reaction mixture was acidified to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and brought to pH 3 with acetic acid. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99/1) gave a solid. Melting point 152-153 ° C.1H NMR (CDClThree) δ2.9 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.7 (ABq, 2H), 6.7-6.8 (m , 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H).
Example M1
N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -N-methylbutyramide (±)
By refluxing N-methylbenzylamine (10.5 mmol) and 6-phenyl-3,4-dihydropyran-2-one (10.5 mmol) in toluene for 1 hour, benzyl 5-oxo-5-phenylpentanoate Methylamide was prepared. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. It was poured into 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N HCl. The organic extract is washed with 100 ml of 1N NaOH, 100 ml of water and MgSOFourDried on. The crude product was flash chromatographed (98/2 CH2Cl2/ MeOH) to obtain a liquid.1H NMR (CDClThree) δ2.0-2.2 (m, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.93 / 2.96 (s / s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 4.5 / 4.6 (s / s, 2H), 7.1-7.6 (m, 8H), 7.8-8.0 (m, 2H).
The title compound consists of 5.6 mmol of methyl acetoacetate, 6.1 mmol of NaH 60% dispersion in oil, 5.9 mmol of 1.6M n-butyllithium in hexane, 5.6 mmol of benzyl-methylamide of 5-oxo-5-phenylpentanoate and 25 ml of tetrahydrofuran. Was prepared as described in General Method 1. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (98/2) gave a solid (mp 47-51 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.75 / 2.81 (s / s 3H), 2.85 -3.1 (m, 2H), 4.4 / 4.5 (s / s, 2H), 4.85 / 4.9 (s / s 1H), 7.1-7.4 (m, 10H), 11.36 / 11.38 (s / s, 1H).
General manufacturing method 2
Thiotosylate by reacting equimolar amounts of alkyl halide and potassium thiotosylate in absolute ethanol and refluxing for 24 hours or by reacting in DMF and stirring at room temperature for 12-72 hours Reagents were manufactured. The solvent is removed and the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. Alternatively, water was added and the aqueous layer was extracted with diethyl ether or ethyl acetate instead. Organic extract MgSOFourDry above and concentrate in vacuo.
Alternatively, a thiotosylate reagent was prepared as described by M.G. Ranasinghe and P.L. Fuchus in Syn. Comm. 18 (3): 227 (1988).
Example AA.
p-Toluenethiosulfonate benzyl
The title compound was prepared as described in General Method 2 using 0.05 mol of benzyl chloride and 0.05 mol of potassium thiotosylate in 150 ml of ethanol. The residue was dissolved in hexane and the product crystal seeds were added to give benzyl p-toluenethiosulfonate (mp 52-56.5 ° C).1H NMR (CDClThree) Δ2.45 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 7H), 7.74 (d, 2H).
Example BB.
2-Phenylethyl p-toluenethiosulfonate
The title compound was prepared by General Method 2 using phenethyl bromide (0.088 mol), potassium thiotosylate (0.088 mol) and absolute ethanol (250 ml). A clear liquid was obtained. This was used without purification.1H NMR (CDClThree) Δ 2.47 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.84 (d, 2H).
Example CC.
3-phenylpropyl p-toluenethiosulfonate
The title compound is prepared as described in General Method 2 using 1-bromo-3-phenylpropane (0.044 mol), potassium thiotosylate (0.044 mol) and absolute ethanol (125 ml) to give an oil. Obtained. This oil was used without purification.1H NMR (CDClThree) δ 1.95 (quint., 2H), 2.459 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.7 (d, 2H).
Example DD.
p-Toluenethiosulfonic acid 2-phenoxyethyl
The title compound was prepared as described in General Method 2 using 2-phenoxyethyl bromide (0.025 mol), potassium thiotosylate (0.025 mol) and DMF (100 ml) to give a solid.1H NMR (CDClThree) δ2.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.35 (d, 2H ), 7.82 (d, 2H).
General method 3
Equimolar amounts of the required 6-substituted 5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (prepared by General Method 1) in N-bromo in dry t-butanol in the dark The 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one intermediate is prepared by reacting with succinimide (1.0 eq). The solvent is evaporated and the residue is dispersed between chloroform and water. The organic layer is washed with brine and dried (MgSOFourAnd concentrate.
Example AAA.
3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is prepared according to the general procedure using 4.0 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example W) and 4.0 mmol of NBS. 3 was prepared as described in 3. The product was obtained as a solid.1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 10H).
Example BBB.
3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound contains 2.0 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example X) and 2.0 mmol of NBS. Used to prepare as described in General Method 3.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16-2.58 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 7.04-7.60 (m, 10H).
Example CCC.
3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound uses 2.0 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example V) and 2.0 mmol of NBS. And was prepared as described in General Method 3.1H NMR (DMSO-d6) δ0.08 (m, 6H), 1.00 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.25-7.52 (m , 5H).
Example DDD.
5- [5-Bromo-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (+/-)
The title compounds were 1.4 mmol of 5- [4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (prepared in Example J1) and 1.4 mmol of NBS. Was prepared as described in General Method 3.1H NMR (DMSO-d6) Δ0.94 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 7.16-7.52 (m, 5H).
General method 4
5,6-Dihydro-2H-pyran-2-one, absolute ethanol, p-toluenethiosulfonate reagent and EtThreeThe desired compound is prepared by adding N to the reaction vessel. The solution is stirred from room temperature to reflux for 4 hours to 1 week. The solvent is removed and the residue is washed with 1N HCl and CH.2Cl2Or partition with ethyl acetate. The layers are separated and the aqueous layer is CH2Cl2Or extract with ethyl acetate. Combine the organic layers and MgSOFourDry on top.
Example 1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2- (±)
The title compound contains 2.1 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 10 ml of anhydrous EtOH, 2.3 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate and Et in 5 ml of anhydrous EtOH.ThreePrepared as described in General Method 4 using 2.3 mmol of N. The solution was stirred at room temperature for 3 days. Concentration in vacuo gave a solid which was crushed and slurried in diethyl ether and ethyl acetate. The solid is filtered off and the mother liquor is concentrated and CH as eluent2Cl2Flash chromatography on silica gel using / MeOH (99/1 to 97/3). A combined yield of 0.365 g (55%) of the desired product was obtained as a solid (mp 150-151.5 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.65 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 7.2-7.4 (m, 11H).
Example 2
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 2.3 phenyl 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 2.1 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 6 ml anhydrous EtOH, 6 ml anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 2.3 mmol of triethylamine in 3 ml of mmol and anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days. Product is CH as eluent2Cl2Purified by flash chromatography using / MeOH (99/1 to 97/3). The isolated viscous paste was triturated from ether to give a solid (melting point 98-99 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.8-3.1 (m, 6H), 5.3 (dd, 1H), 7.1-7.7 (m, 11H).
Example 3
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(3-phenylpropyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 2.63 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 7 ml of anhydrous EtOH, 2.76 p-toluenethiosulfonic acid 3-phenylpropyl in 6 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 2.89 mmol of triethylamine in 2 ml of mmol and anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The product was triturated from ethyl acetate to give a solid (mp. 134-135 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.8 (quint., 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 7.81 (bs, 1H).
Example 4
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenoxyethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound was 0.57 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 7 ml of anhydrous EtOH, 2-phenoxyethyl 2-phenoxyethyl p-toluenethiosulfonate in 6 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 0.06 mmol of triethylamine in 2 ml of mmol and anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The product was flash chromatographed and triturated from diethyl ether to give a solid (mp 107-108 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ2.8 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 5.47 (dd, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2 -7.5 (m, 7H).
Example 5
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of p-in 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one 0.61 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH 3 ml. Prepared as described in General Method 4 using 0.67 mmol benzyltoluenethiosulfonate and 0.67 mmol triethylamine in 2 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The product was flash chromatographed (99.5 / 0.5 CH2Cl2/ MeOH) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.72 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.81 (dd, 1H), 1.91 (dd, 1H), 2.95 (ABq, 2H), 3.53 (d , 1H), 3.75 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).
Example 6
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 6-i-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-methylpropyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one 0.61 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous Prepared as described in General Method 4 using 0.67 mmol 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml EtOH and 0.67 mmol triethylamine in 2 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The product was flash chromatographed (99.5 / 0.5 CH2Cl2/ MeOH) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.75 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.87 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4 -2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.13 (ABq, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).
Example 7
5- (3-Chlorophenyl) -2-[(2-phenylethyl) thio] -1,3-cyclohexanedione
5- (3-Chlorophenyl) -1,3-cyclohexanedione can be prepared as described in J. Med. Chem. 1992, 35, 19, 3429-3447.
A 50 ml reaction flask was charged with 0.30 g (1.35 mmol) of 5- (3-chlorophenyl) -1,3-cyclohexanedione in 5 ml of anhydrous EtOH and 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml of anhydrous EtOH. Et in 2 ml of g (1.48 mmol) and anhydrous EtOHThreeN 0.16 g (1.62 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 27 hours. EtOH was removed in vacuo and the residue was dissolved in 200 ml diethyl ether and 100 ml 1N HCl. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (2 × 100 ml). Combine the organic extracts and MgSOFourDried over and concentrated. The residue is 99/1 CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH gave a solid (mp 69-73 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.5-3.1 (m, 8H), 3.3 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.9 (bs, 1H).
Example 8
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 300 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyran-2-one, 500 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 ml of triethylamine in 10 ml of absolute ethanol. Was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 168-170 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.60 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (dd, 2H), 5.23 (dd, 1H), 6.89-7.33 (m, 10H).
Example 9
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 480 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -2H-pyran-2-one, 620 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.34 ml triethylamine in 10 ml anhydrous ethanol. Was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature for 3 days. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 185-188 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.49 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H).
Example 10
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 123 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -2H-pyran-one, 170 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.90 ml triethylamine in 3 ml anhydrous ethanol. And was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 166-167 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.36 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.94 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H).
Example 11
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 445 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -2H-pyran-2-one in 10 ml of anhydrous ethanol, p-toluenethiosulfone. Prepared as described in General Method 4 using 550 mg of benzyl acid and 0.3 ml of triethylamine. The solution was stirred at room temperature for 3 days. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 140-142 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.32 (s, 9H), 2.65 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.89 (dd, 2H), 5.27 (dd, 1H), 7.18-7.43 (m, 10H).
Example 12
6- (4-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 250 mg 6- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 315 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.16 ml triethylamine in 8 ml anhydrous ethanol. Used to prepare as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 167-170 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H).
Example 13
6- (3-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 300 mg of 6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 450 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 ml of triethylamine in 10 ml of absolute ethanol. Used to prepare as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 139-142 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.64 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.89 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.18-7.41 (m, 10H).
Example 14
5,6-Dihydro-3 [(2-phenylethyl) thio] -6- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 109 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -2H-pyran-2-one in 3 ml of anhydrous ethanol, 2-phenyl p-toluenethiosulfonate. Prepared as described in General Method 4 using 114 mg of ethyl and 0.06 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 99-101 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.78 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.30 (dd, 1H), 6.97-7.44 (m, 14H), 7.62 (s, 1H).
Example 15
5,6-Dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyran-2-one, 500 mg 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml anhydrous ethanol Prepared as described in General Method 4 using 1.0 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 112-115 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.78 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.31 (dd, 1H), 6.91-7.35 (m, 10H).
Example 16
5,6-Dihydro-6- (4-methylthiophenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 430 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylthiophenyl) -2H-pyran-2-one, 585 mg of 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml of absolute ethanol and Prepared as described in General Method 4 using 0.03 ml of triethylamine. The solution was stirred at room temperature for 3 days. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 135-137 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.48 (s, 3H), 2.77-3.10 (m, 6H), 5.32 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 9H), 7.63 (s, 1H).
Example 17
5,6-Dihydro-6- (4-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 500 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylphenyl) -2H-pyran-2-one, 720 mg of 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 12 ml of absolute ethanol and Prepared as described in General Method 4 using 0.4 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 112-113 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.36 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.91-3.10 (m, 4H), 5.33 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 9H), 7.61 (s, 1H).
Example 18
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/−)
The title compound consists of 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-2H-pyran-2-one in 10 ml anhydrous ethanol, p-toluenethiosulfonic acid Prepared as described in General Method 4 using 300 mg 2-phenylethyl and 1.0 ml triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 130-133 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.84-2.89 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 4H), 5.42 (dd, 1H), 7.08-7.67 (m, 15H).
Example 19
5,6-Dihydro-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 430 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -2H-pyran-2-one in 10 ml of anhydrous ethanol, p-toluenethiosulfone. Prepared as described in General Method 4 using 560 mg of 2-phenylethyl acid and 0.28 ml of triethylamine. The solution was stirred at room temperature for 3 days. The crude product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 130-131 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.31 (s, 9H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.94-3.11 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 7.16-7.43 (m, 9H), 7.61 (s, 1H) .
Example 20
6- (3-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 300 mg of 6- (3-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2H-one, 500 mg of 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate and triethylamine in 10 ml of absolute ethanol. Prepared as described in General Method 4 using 1.0 ml. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 99-100 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.78-2.91 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 4H), 5.32 (dd, 1H), 7.17-7.43 (m, 9H), 7.62 (s, 1H).
Example 21
6-[[(1,1′-biphenyl) -4-yloxy] methyl] -5,6-dihydro-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/−)
The title compound is 150 mg of 6-[[(1,1′-biphenyl) -4-yloxy] methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one in 5 ml of anhydrous ethanol, p. Prepared as in general method 4 using 185 mg of 2-phenylethyl toluenethiosulfonate and 1.0 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 124-126 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.77 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.95-3.10 (m, 4H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.96-7.56 (m, 14H), 7.65 (s, 1H).
Example 22
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+ /-)
The title compound consists of 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 0.388 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous Prepared as described in General Method 4 using 0.407 mmol 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml EtOH and 0.426 mmol triethylamine in 2 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (99/1 CH2Cl2/ MeOH) to give a solid which was recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether. Melting point 100-104 ° C.1H NMR (CDClThree) δ0.86 (t, 3H), 1.15-1.5 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.3-7.7 (m, 9H).
Example 23
4- [2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxy-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl] benzonitrile (+/-)
The title compound consists of 250 mg of 4- [2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] benzonitrile, 385 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 of triethylamine in 10 ml of absolute ethanol. Prepared as described in General Method 4 using ml. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 148-151 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.66-2.75 (m, 2H), 3.91 (dd, 2H), 5.33 (dd, 1H), 7.20-7.72 (m, 10H).
Example 24
6- (4-Trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 211 mg of 6- (4-trifluoromethylphenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 273 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and triethylamine in 10 ml of absolute ethanol. Prepared as described in General Method 4 using 1.0 ml. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 183-186 ° C.) .1H NMR (CDClThree) δ 2.65-2.77 (m, 2H), 3.92 (dd, 2H), 5.35 (dd, 1H), 7.19-7.68 (m, 10H).
Example 25
6- (3,5-Dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 250 mg 6- (3,5-dichlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 320 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 mg triethylamine in 10 ml anhydrous ethanol. Prepared as described in General Method 4 using ml. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 147-149 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.61-2.74 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H).
Example 26
6- (Pentafluorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 226 mg 6- (pentafluorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 269 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 mg triethylamine in 10 ml anhydrous ethanol. Used to prepare as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil that was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 113-115 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.50 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1H), 7.19-7.365 (m, 6H).
Example 27
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylphenyl) -2H-pyran-2-one, 515 mg 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml anhydrous ethanol and Prepared as described in General Method 4 using 1.0 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 81-83 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.38 (s, 3H), 2.78-3.10 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H), 7.17-7.34 (m, 9H), 7.61 (s, 1H).
Example 28
6- (2-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 200 mg 6- (2-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one, 300 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 ml triethylamine in 10 ml anhydrous ethanol. Used to prepare as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 89-91 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.58 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.92 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1H), 7.20-7.67 (m, 10H).
Example 29
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 400 mg 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 540 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 1.0 ml triethylamine in 10 ml anhydrous ethanol. Used to prepare as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 4H), 1.83-1.99 (m, 2H), 2.97 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 6.83-7.41 (m, 11H) .
Example 30
6- [1,1′-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 6- [1,1'-biphenyl] -4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one 0.388 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous Prepared as described in General Method 4 using 0.407 mmol benzyl p-toluenethiosulfonate in 3 ml EtOH and 0.426 mmol triethylamine in 2 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (99/1 CH2Cl2/ MeOH) to give a solid (mp 45-52 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ0.85 (t, 3H), 1.15-1.7 (m, 5H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8 -6.9 (m, 2H), 7.0-7.7 (m, 12H).
Example 31
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is benzyl p-toluenethiosulfonate in 1.08 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.29 mmol and 1.51 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (75/25 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.83 (t, 3H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H) 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 9H).
Example 32
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -6-propyl-2H-pyran-2-one
The title compound is p-toluenethiosulfonic acid 2 in 1.06 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in general procedure 4 using 1.29 mmol phenylethyl and 1.51 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (60/40 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.85 (t, 3H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 ( m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.1 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H).
Example 33
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 1.05 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml of anhydrous EtOH and anhydrous. Prepared as described in General Method 4 using 1.05 mmol of triethylamine in 5 ml of EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (75/25 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.81 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8 -6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).
Example 34
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 1.05 mmol of 2-phenethyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml of anhydrous EtOH. And 1.05 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH and prepared as described in General Method 4. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (70/30 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 ( m, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H).
Example 35
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is benzyl p-toluenethiosulfonate in 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.05 mmol and 1.15 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (80/20 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.80 (d, d, 6H), 0.9-1.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 ( ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).
Example 36
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, p-toluenethiosulfonic acid 2 in 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in general procedure 4 using 1.05 mmol phenylethyl and 1.05 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (80/20 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ0.80 (d, d, 6H), 1.0-1.15 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.2- 2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.15 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H).
Example 37
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one
The title compound is 0.94 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 1.13 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 10 ml of anhydrous EtOH. And 1.31 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH and prepared as described in general procedure 4. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (100/0 to 98/2 CH2Cl2/ MeOH) to give a solid (melting point 44-47.5 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 3.34 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 14H).
Example 38
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one
The title compound is 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate in 0.94 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one, 5 ml of absolute ethanol, 10 ml of absolute EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.13 mmol and 1.31 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solid product was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 153-154.5 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.3 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.6 (m, 14H).
Example 39
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 0.85 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.02 mmol of benzyltoluenethiosulfonate and 1.19 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed (80/20 hexane / ethyl acetate) to give a viscous oil.1H NMR (CDClThree) δ2.1-2.4 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H) 7.0-7.5 (m, 14H).
Example 40
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound consists of 0.85 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one, 5 ml of anhydrous EtOH, 10 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.02 mmol of 2-phenylethyl toluenethiosulfonate and 1.19 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solid product was triturated from ether to give a solid (mp 56-58 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.2-2.5 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 3H), 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H).
Example 41
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2 (1H) -pyrinodine (±)
The title compound uses 105 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2 (1H) -pyridine, 175 mg of 2-phenylethyl p-toluenethiosulfonate and 0.1 ml of triethylamine in 5 ml of absolute ethanol. And was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 97/3) gave a viscous oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (mp 111-113 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 2.80-3.03 (m, 6H), 4.70 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.16-7.40 (m, 11H).
Example 42
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound consists of 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenoxymethyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one, 210 mg benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.125 ml triethylamine in 5 ml anhydrous ethanol. Was prepared as described in General Method 4. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a solid (mp 161-163 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ 3.10 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 6.84-7.52 (m , 16H).
Example 43
6- [2- (Benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2 -ON (+/-)
The title compound is 6- [2- (benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2 in 5 ml of anhydrous ethanol. Prepared as described in General Method 4 using 165 mg of -one, 150 mg of benzyl p-toluenethiosulfonate and 0.075 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a solid (melting point 45-50 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.08-2.30 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.98 (dd, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.50 -6.86 (m, 5H), 7.06-7.26 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 5H).
Example 44
6- [2- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/- )
The title compound is 6 mg of 6- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one in 5 ml of absolute ethanol, p- Prepared as described in General Method 4 using 310 mg of benzyltoluenethiosulfonate and 0.15 ml of triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a solid (melting point 43-50 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.07-2.16 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.78 (d, 1H) 6.84-6.91 (m, 3H), 7.10-7.45 (m, 11H).
Example 45
6- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/−)
The title compound is 6- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one 312 mg, p-toluene in 5 ml of absolute ethanol. Prepared as described in General Method 4 using 310 mg benzyl thiosulfonate and 0.15 ml triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / methanol (100/0 to 95/5) gave a solid (mp 86-90 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.08-2.35 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.85-7.44 (m, 15H) .
Example 46
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is p-toluenethio in 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±), 5 ml of anhydrous EtOH, 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.1 mmol of benzyl sulfonate and 1.27 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99.5 / 0.5) gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ0.81 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8 -6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).
Example 47
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is p-toluenethio in 0.96 mmol of 5,6-dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±), 5 ml of anhydrous EtOH, 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.09 mmol of phenethyl sulfonate and 1.27 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99.75 / 0.25 to 99/1) gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ0.84 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 ( m, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 6.9 (dd, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).
Example 48
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is in 1,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, 5 ml anhydrous EtOH. Of benzyl p-toluenethiosulfonate 1.2 mmol and 5 ml of absolute EtOHThree Prepared as described in General Method 4, using 4 mmol. The reaction mixture was heated to 50 ° C. for 1.5 hours and then stirred at room temperature for 1 hour. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (100/0 to 99/1) gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ0.78 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8 -6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).
Example 49
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is in 1,6-dihydro-4-hydroxy-6- (4-methylpentyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±) 1 mmol, 5 ml anhydrous EtOH, 5 ml anhydrous EtOH. Was prepared as described in General Method 4 using 1.2 mmoles of phenethyl p-toluenethiosulfonate and 1.4 mmoles of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The product was flash chromatographed using hexane / ethyl acetate (80/20) to give a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ0.79 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 ( m, 2H), 3.14 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).
Example 50
6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is p-toluene in 1 mmol of 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±), 5 ml of anhydrous EtOH, 5 ml of anhydrous EtOH. NaHCO in 1.2 mmol of benzyl thiosulfonate and 5 ml of anhydrous EtOHThree Prepared as described in General Method 4, using 4 mmol. The reaction mixture was heated to 120 ° C. for 15 minutes. The product is hexane / ethyl acetate (75/25) and then CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99.5 / 0.5) gave a viscous gum.1H NMR (CDClThree) δ0.8-1.0 (m, 1H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H), 2.07 (dd, 1H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).
Example 51
6-Cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is p-toluene in 1 mmol of 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (±), 5 ml of anhydrous EtOH, 5 ml of anhydrous EtOH. Prepared as described in General Method 4 using 1.2 mmol of phenethyl thiosulfonate and 1.4 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The product was flash chromatographed using hexane / ethyl acetate (75 / 25-60 / 40) to give a viscous gum.1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-1.0 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.5-2.6 ( m, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).
Example 52
3,4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(phenylmethyl) thio] -spiro [naphthalene-1 (2H), 2'-[2H] pyran] -6 '(3'H) -one ( ±)
The title compound is 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3'H) -one (±) 1.1 mmol, anhydrous Prepared as described in General Method 4 using 5 ml EtOH, 1.3 mmol benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml anhydrous EtOH and 1.5 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was flash chromatographed using hexane / ethyl acetate (90 / 10-60 / 40) and then triturated from ether to give a solid melting point (143-145 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.5-1.8 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.6 (d, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.0 (dd, 1H), 3.9 (ABq, 2H) 7.0-7.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.4-7.5 (m, 1H).
Example 53
3,4-dihydro-4'-hydroxy-5 '-[(2-phenylethyl) thio] -spiro [naphthalene-1 (2H), 2'-[2H] pyran] -6 '(3'H)- ON (±)
The title compound is 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro [naphthalene-1 (2H), 2 '-[2H] pyran] -6' (3'H) -one (±) 1.1 mmol, anhydrous Prepared as described in General Method 4 using 5 ml EtOH, 1.3 mmole phenethyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml anhydrous EtOH and 1.5 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (100/0 to 98/2) to give a solid which is2Cl2Recrystallization from diethyl ether gave a solid (melting point 125-126.5 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.6-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.7-3.3 (m, 8H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.5- 7.7 (m, 2H).
Example 54
3- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±)
The title compound is 3- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -propanoic acid (±) 0.95 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH Prepared as described in General Method 4 using 1.1 mmol of phenethyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml and 2.3 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was refluxed for 2 hours. Product is CH2Cl2/ MeOH / MeCO2Flash chromatography using H (95/5 / 0.05) gave a solid which was recrystallized from ethyl acetate. Melting point 150.5-152 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 2.1-2.9 (m, 8H), 3.15 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).
Example 55
4- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyric acid (±)
The title compound is 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) butyric acid (±) 1.8 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH 5 ml. Was prepared as described in General Method 4 using 2.1 mmoles of phenethyl p-toluenethiosulfonate and 4.3 mmoles of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. Product is CH2Cl2/ MeOH / MeCO2Flash chromatography using H (95/5 / 0.05) gave an amorphous solid.1H NMR (CDClThree) δ1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6- 2.8 (m, 2H), 3.15 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).
Example 56
5- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±)
The title compound is 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±) 1.8 mmol, anhydrous EtOH 10 ml, anhydrous EtOH 10 ml Prepared as described in General Method 4 using 2.2 mmole phenethyl p-toluenethiosulfonate in water and 4.3 mmol triethylamine in 10 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. CH product2Cl2/ MeOH / MeCO2Flash chromatography using H (99/1 / 0.05) gave a solid (melting point 113-119.5 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ0.8-1.1 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H).
Example 57
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-one (±)
The title compound is p-toluenethiosulfone in 5,7-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-one (±) 0.47 mmol, 5 ml anhydrous EtOH. Phenethyl acid 0.56mmol, NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 2 mmol and 0.65 mmol triethylamine in 5 mL anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solid product was triturated from ethyl acetate. Melting point 203-205 ° C.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.1 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 3.7 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 10H), 8.6 (d, 2H).
Example 58
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino) methyl] -6-phenyl-3-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 0.55 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[(methylphenylamino) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (±), p--in 5 ml of anhydrous EtOH. 0.61 mmol of phenethyl toluenethiosulfonate, NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 2.2 mmol and 0.61 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then at 50 ° C. for 2 hours. Solid product, CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99/1) gave a solid (mp 48-57 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.35 (d, 1H) 3.7 (ABq, 2H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.1-7.6 (m, 12H).
Example 59
4- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyramide (±)
A 50 ml reaction flask was charged with 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±) 0.75 mmol, 4-methylmorpholine 1.5 mmol and CH2Cl2 7.5 ml was added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and CH2Cl2 1.5 mmol of methyl chloroformate in 3.5 ml was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ammonia was bubbled into the vessel for 10-15 minutes and the reaction mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous layer is extracted with 2 × ethyl acetate, MgSO 4.FourDried over and concentrated. The crude reaction mixture is CH2Cl2/ MeOH / MeCO2Flash chromatography using H (98/2 / 0.05) to give 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H- as a solid (melting point 51-54 ° C.) Pyran-2-yl) butyramide (±) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 6.6 (s, 1H) , 7.2 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (bs, 1H).
The title compound is 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -butyramide (±) 0.42 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous EtOH 5 ml 0.58 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 1.67 mmol and 0.42 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (90/10) gave the desired compound as a solid (mp 47.5-53 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.0-1.3 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 3.5 (ABq, 2H), 6.7 (s, 1H) 7.0-7.5 (m, 11H), 11.4 (s, 1H).
Example 60
5- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid amide (±)
A 50 ml reaction flask was charged with 1.2 mmol of 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±), 2.4 mmol of 4-methylmorpholine and CH2Cl2 10 ml was added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and CH2Cl2 2.4 mmol of methyl chloroformate in 3 ml was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ammonia was bubbled into the vessel for 10-15 minutes and the reaction mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes. The reaction mixture is poured into ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous layer is extracted with ethyl acetate, MgSO 4.FourDried over and concentrated. Crude solid, CH2Cl2To give 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid amide (±) as a solid (mp 173-174 ° C.) )1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.2 (S, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (s, 1H).
The title compound is 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid amide (±) 0.60 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, p-toluene 0.85 mmol of phenethyl thiosulfonate, NaHCOThree Prepared as in General Method 4 using 2.4 mmol and 0.60 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (90/10) and then triturated from ether to give a solid (melting point softening at 100-105 ° C, completely melting at 120 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ0.9-1.1 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.2 (t, 2H), 2.5-2.6 ( m, 2H), 3.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 9H), 11.5 (bs, 1H).
Example 61
N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) butyramide (±)
A 50 ml reaction flask was charged with 4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) propanoic acid (±) 0.75 mmol, 4-methylmorpholine 1.5 mmol and CH2Cl2 7.5 ml was added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and CH2Cl2 1.5 mmol of methyl chloroformate in 35 ml was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. CH2Cl2Benzylamine (1.6 mmol) in (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous layer is extracted with ethyl acetate 2 ×, MgSO 4.FourDried over and concentrated. The crude reaction mixture is added to CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99/1).
The resulting carbamate (200 mg) was hydrolyzed by treatment with 0.1 N HCl (20 ml) in p-dioxane (4 ml) for 1 hour at room temperature to give N-benzyl-4- (3,6-dihydro- 4-Hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -butyramide (+/-) was obtained.
The title compound was N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) butyramide (±) 0.33 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, anhydrous 0.47 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml of EtOH, NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 1.33 mmol and 0.33 mmol of triethylamine in 5 ml of anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (95/5) gave the desired compound as a solid (mp 48-52 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6 (ABq, 2H), 4.2 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 13H), 8.3 (t, 1H), 11.4 (bs, 1H).
Example 62
5- (3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(2-phenylethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) pentanoic acid benzylamide (±)
In a 50 ml reaction flask, 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) pentanoic acid (±) 0.83 mmol, 4-methylmorpholine 1.65 mmol and CH2Cl2 10 ml was added. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and CH2Cl2 1.65 mmol of methyl chloroformate in 5 ml was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. CH2Cl2(5 ml) of benzylamine (1.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into ethyl acetate and 1N HCl, the aqueous layer is extracted with 2 × ethyl acetate, MgSO 4.FourDried over and concentrated. The crude reaction mixture was used without purification.
The resulting carbamate (200 mg) was hydrolyzed by treatment with 0.1N HCl in p-dioxane (4 ml) at room temperature for 8 hours to give 5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo- 2-Phenyl-2H-pyran-2-yl) -pentanoic acid benzylamide (±) was obtained.1H NMR (DMSO-d6) δ0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 ( ABq, 2H), 4.2 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 8.2 (bt, 1H), 11.4 (s, 1H).
The title compound is N-benzyl-5- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -pentanoic acid amide (±) 0.58 mmol, anhydrous EtOH 5 ml, 0.82 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate, NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 2.34 mmol and 0.82 mmol triethylamine in 5 ml anhydrous EtOH. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Product is CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99/1) gave the desired compound as a solid (mp 47-49 ° C.).
1H NMR (CDClThree) δ1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 ( ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 5.7 (bt, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H) .
Example 63
N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethyl) thio] -2H-pyran-2-yl) -N-methylbutyramide (±)
The title compound was N-benzyl-4- (3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl) -N-methylptyramide (±) 0.66 mmol, anhydrous 0.92 mmol of benzyl p-toluenethiosulfonate in 5 ml of EtOH, NaHCOThree Prepared as described in General Method 4 using 2.63 mmol and 0.92 mmol of triethylamine in 5 mL of anhydrous EtOH. The reaction mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. Solid product, CH2Cl2Flash chromatography using / MeOH (99 / 1-98 / 2) gave a solid (mp 47-49 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.5-1.8 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (ABq, 2H), 2.84 / 2.91 (s / s 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.5 (dd , 1H), 3.7 (dd, 1H), 4.46 / 4.55 (s / s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H).
General method 5
Prepare the desired compound by adding the appropriate acid chloride (1.05 eq) to a solution of 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one (1.0 eq), triethylamine (1.05 eq) and THF at 5 ° C. . The suspension is marketed overnight at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. The organic phase is washed with ice-cold 1N HCl and brine, MgSOFourDry and concentrate. The residue is dissolved in toluene, treated with the solvent DMAP and heated at 80-85 ° C. for 4-8 hours. The solution is cooled to room temperature and diluted with water. The organic phase is washed with ice-cold 1N HCl and brine and dried (MgSO 4).FourAnd concentrate. The product is chromatographed on silica gel using 5: 1 hexane: ethyl acetate as eluent to give the 3-acylated intermediate. This material is dissolved in glacial acetic acid, treated with sodium cyanoborohydride (2 equivalents) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine and dried (MgSOFourAnd concentrated to give the desired compound.
Example 64
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one
The title compound consists of 2.0 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one, 2.1 mmol of phenylacetyl chloride, 2.1 mmol of triethylamine and 10 ml of THF, then 10 ml of toluene and DMAP of the catalyst. Was prepared as described in General Method 5. The residue was chromatographed to give the intermediate 3-acyl compound. Reduction of this acyl derivative was achieved from 3 mmol of sodium cyanoborohydride. The product was triturated from ether. Melting point 158-159 ° C.1H NMR (DMSO-d6) Δ2.31 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 8H).
The title compound could be produced as shown below. A suspension of 0.25 g (6.2 mmol) of sodium hydride in 5 ml of dry THF is cooled to 0 ° C. under nitrogen and 1.40 g (6.0 of ethyl 2- (2-phenylethyl) acetoacetate in THF (2 ml). Mmol) solution. The solution was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, treated with 1.4 ml of 1.4M n-butyllithium and stirred for a further 15 minutes. A solution of 0.55 g (3.0 mmol) of benzophenone in THF (3 ml) was added in one portion and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (75 ml) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solution was washed with ether. The aqueous phase was acidified with 6N HCl to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was triturated with 1: 1 ether: hexane and the solid was filtered and dried to give the title compound.
Example 65
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one 2.0 mmol, phenylacetyl chloride 2.1 mmol, triethylamine 2.1 mmol and THF 10 ml, then Prepared as described in General Method 5 using 10 ml of toluene and catalytic DMAP. The residue was chromatographed to give the intermediate acyl compound. This reduction of the intermediate was performed using 2 mmol of sodium cyanoborohydride. The product was obtained as a solid (mp 125-126 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (m, 7H), 1.12 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.27-2.46 (m, 4H), 2.97 (q, 2H), 6.98-7.38 (m, 10H).
Example 66
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3- (3-phenylpropyl) -2H-pyran-2-one
The title compound consists of 2.5 mmol of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one, 2.7 mmol of hydrocinnamoyl chloride, 2.8 mmol of triethylamine and 20 ml of THF, then 20 ml of toluene and catalyst. Prepared as described in General Method 5 using DMAP. The residue was chromatographed to give the intermediate 3-acyl compound. Reduction of this acyl derivative was achieved with sodium cyanoborohydride. The product was triturated from ether to give the title compound (mp 61-63 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.42 (bs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 13H).
Example 67
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3,6-bis (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 3.0-mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one, 3.2 mmol phenylacetyl chloride, 3.2 mmol triethylamine, and 30 ml THF. This was then prepared as described in General Method 5, using 30 ml of toluene and catalytic DMAP. The residue was chromatographed to give the intermediate 3-acyl compound. Reduction of this acyl derivative was achieved with sodium cyanoborohydride. The product was triturated from ether: hexane (1: 5) to give the title compound (mp 68-70 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 4H plus DMSO), 3.06 (q, 2H), 7.00 (dd, 2H), 7.07-7.43 (m, 13H) .
General method 6
Piperidine (1.05 eq) is added to 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one (1.0 mmol, prepared in general method 3), the required thiol (1.05 mmol) and dichloromethane ( The desired compound is prepared by adding to a cold (ice bath) solution of 20 ml). The mixture is stirred at room temperature for 8-48 hours. Water is added and the organic phase is separated, MgSOFourDry above and concentrate.
Example 68
4-hydroxy-3- (2-isopropylphenylthio) -5,6-dihydro-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 1.0 mmol, 2-isopropylbenzenethiol in 20 ml dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 1.05 mmol and piperidine 1.05 mmol. The product was triturated with ether to give a solid (mp 216-217 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H).
Example 69
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylthio-2H-pyran-2-one
The title compound is 0.96 mmol of 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA), 1.0 mmol of benzenethiol and 20 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 1.0 mmol piperidine. The product was triturated with hexane: ether (1: 1) to give a solid (mp 78-80 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 3.37 (bs, 2H), 6.35 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.29-7.48 (m, 10H).
Example 70
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylthio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA), 1.3 mmol, 3-methylbenzenethiol in 25 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 1.4 mmole and piperidine 1.4 mmole. The product was triturated with hexane: ether (1: 1) to give a solid which was dissolved in 2N NaOH, washed with ether, acidified to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and MgSOFourDried over and concentrated to give a solid (mp 58-60 ° C).1H NMR (DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 6.06 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.25-7.47 (m, 10H).
Example 71
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-phenylthio-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 1.50 mmol, 1.60 mmol of benzenethiol and 1.60 mmol of piperidine. The product was triturated with hexane: ether (1: 1) to give a solid. The crude product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 58-60 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ2.22-2.39 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.46 (q, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m , 2H), 7.46 (m, 5H).
Example 72
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (2-isopropylphenylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (±)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 1.50 mmol, 1.60 mmol 2-isopropylbenzenethiol and 1.60 mmol piperidine. The product was triturated with hexane: ether (1: 1) to give a solid. The crude product was chromatographed on silica gel using initially chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 66-67 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.16 (t, 6H), 2.21-2.35 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.42 (q, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.56 (t , 1H), 6.94 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
Example 73
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) 2.0 in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from mmol, 2.2 mmol of 3-methylbenzenethiol and 2.2 mmol of piperidine. The crude product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 68-70 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ2.06 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.38 (2H + H2O), 6.26 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.45 (m, 5H ).
Example 74
5- [3,6-Dihydro-4-hydroxy-5- (2-isopropylphenylthio) -6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (+/-)
The title compound is 5- [5-bromo-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-2H-pyran-2-yl] pentanoic acid (prepared in Example DDD) in 20 ml of dichloromethane. ) Prepared from 1.1 mmole, 2-isopropylbenzenethiol 1.3 mmole and piperidine 1.3 mmole as described in general method 6. The crude product was chromatographed on silica gel using 5% methanol in chloroform first and then 9: 1: 0.5 chloroform: methanol: acetic acid as eluent to give the title compound (mp. 145-146 ° C.) Got.1H NMR (DMSO-d6) δ1.07-1.19 (t plus m, 7H), 1.25 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.41 (2H + H2O), 5.81 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H).
Example 75
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3- (2-isopropylphenylthio) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example CCC) 2.0 in 30 ml dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from mmol, 2.2 mmol 2-isopropylbenzenethiol and 2.2 mmol piperidine. The crude product was chromatographed on silica gel using initially chloroform and then 5% methanol in chloroform as the eluent to give the title compound (mp 64-64 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ0.80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.17 (t, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.45 (2H + H2O), 5.84 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.40 (m, 5H).
Example 76
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-phenylthio-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 1.5 mmol of 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example CCC) in 20 ml of dichloromethane. From 1.6 mmol of benzenethiol and 1.6 mmol of piperidine as described in general procedure 6. The crude product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 154-155 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ0.80 (m, 6H), 0.97 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.40 (2H + H2O), 6.45 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.37 (m, 5H).
Example 77
2-[[5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -2-oxo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] methyl benzoate
The title compound is 1.9 mmol of 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example CCC) in 30 ml of dichloromethane. From 2.2 mmol of methyl thiosalicylate and 2.1 mmol of piperidine as described in general method 6. The crude product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 115-116 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 1.0 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 3.4 (2H, H2O), 3.81 (s, 3H), 6.02 (bd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H).
Example 78
2-[[5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -2-oxo-6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] benzoic acid (+/-)
A solution of 0.3 mmol of the compound prepared in Example 77 in 15 ml of 1N sodium hydroxide was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was washed with ether and then acidified with 6N hydrochloric acid to pH 2.0. The solution was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (mp 99-101 ° C.).
1H NMR (DMSO-d6) δ0.80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.4 (2H + H2O), 6.05 (d, 1H), 6.85 (bt, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.79 (dd, 1H).
Example 79
5,6-Dihydro-3- (2-secondary butylphenylthio) -4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-oxo (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA), 1.6 mmol, 2-secondary butyl in 25 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 17 mmol of benzenethiol and 1.7 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using initially chloroform and then 5% methanol in chloroform as the eluent to give the title compound (mp 161-162 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ0.81 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.43-1.64 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.47 (t , 1H), 6.92 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.34-7.48 (m, 10H), 12.4 (bs, 1H).
Example 80
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (2-methoxyphenylthio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 1.5 mmol of 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA), 1.6 mmol of 2-methoxybenzenethiol in 25 ml of dichloromethane. And 1.6 mmol of piperidine as described in General Method 6. The product was chromatographed on silica gel using initially chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound [mp 170-172 ° C. (dec)].1H NMR (DMSO-d6) Δ3.76 (bs, 5H), 5.44 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.34-7.50 (m, 10H).
Example 81
5,6-Dihydro-3- (2-secondarybutylphenylthio) -4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) 2.0 in 25 ml dichloromethane. Prepared as described in General Procedure 6 from mmol, 2.1 mmol of 2-secondary benzene thiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 67-68 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (q, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.98 (m , 1H), 3.47 (q, 2H), 5.90 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 ( m, 5H).
Example 82
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (4-methyl-2-isopropylphenylthio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) 2.0 mmol, 4-methyl-2-isopropyl in 30 ml dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from 2.1 mmol of benzenethiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 185-186 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (d, J = 10Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.76 (bs, 2H), 5.56 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H).
Example 83
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methoxyphenylthio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 1.8 mmol, 3-methoxybenzenethiol, 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) in 25 ml dichloromethane. Prepared as described in General Procedure 6 from 2.0 mmol and 2.0 mmol piperidine. The product was chromatographed on silica gel using initially chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 61-62 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.64 (bd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.32-7.47 (m , 10H).
Example 84
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (5-methyl-2-isopropylphenylthio) -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 2.0 mmol of 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) in 30 ml of dichloromethane, Prepared as described in General Method 6 from 2.1 mmol of isopropylbenzenethiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using initially chloroform as the eluent and then 5% methanol in chloroform to give the title compound (mp 183-184 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (d, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.80 (bs, 2H), 5.88 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.03 (d, 1H ), 7.32-7.47 (m, 10H).
Example 85
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (5-methyl-2-isopropylphenylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) 2.0 in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from mmol, 2.1 mmol of 5-methyl-2-isopropylbenzenethiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 66-67 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 6.01 (bs, 1H) ), 6.78 (d, 1H), 7.03-7.27 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 5H).
Example 86
5,6-Dihydro-3- (4-chloro-2-isopropylphenylthio) -4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound is 2.0 mmol of 4-bromo-2,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (prepared in Example AAA) in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in general procedure 6 from 2.1 mmol of isopropylbenzenethiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 95-96 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.16 (d, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.73 (bs, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32-7.48 (m , 10H).
Example 87
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (4-methyl-2-isopropylphenylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) 2.0 in 30 ml of dichloromethane. Prepared as described in general method 6 from mmol, 2.1 mmol of 4-methyl-2-isopropylbenzenethiol and 2.1 mmol of piperidine. The product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 75-76 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 5.82 (d , 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 5H).
Example 88
2-[[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-2H-pyran-3-yl] thio] methyl benzoate (+/-)
The title compound is 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (prepared in Example BBB) 1.9 in 30 ml dichloromethane. Prepared as described in General Method 6 from mmol, 2.2 mmol of methyl thiosalicylate and 2.1 mmol of piperidine. The crude product was chromatographed on silica gel using first chloroform and then 5% methanol in chloroform as eluent to give the title compound (mp 91-92 ° C.).1H NMR (DMSO-d6) δ2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.06 (bd, 1H), 6.90 (t, 1H ), 7.05-7.52 (m, 11H), 7.81 (dd, 1H).
General method 7
5,6-Dihydropyro-2H-pyran-2-one, anhydrous ethanol, p-toluenethiosulfonate reagent (prepared in General Method 2), sodium bicarbonate and EtThreeThe desired compound was prepared by adding N to the reaction vessel. The mixture was then heated to 40 ° C. for 4-48 hours. Then the mixture is H2Dilute with O, acidify with conc. HCl and the product is diethyl ether, CH2Cl2Or extract with ethyl acetate. Combine the organic layers and Na2SOFourDry with.
Example 89
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-trifluoromethylphenyl) methylthio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2 -Trifluoromethyl) benzyl (0.350 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.280 ml, 2.00 mmol), NaHCOThree(0.50 g, 0.68 mmol), prepared as described in General Method 7 using absolute ethanol (3.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.316 g, mp 59-62 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.603-7.581 (m, 1H), 7.432-7.026 (m, 13H), 3.780 (d, 1H, J = 14Hz), 3.69 (d, 1H, J = 14Hz), 3.310 ((d, 1H, J = 17.5Hz), 3.220 (d, 1H, J = 17.5Hz), 2.5677-2.505 (m, 1H), 2.253-2.157 (m, 3H).
Example 90
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2,5-dimethylphenyl) methylthio] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), p-toluenethiosulfonic acid 2, 5-Dimethylbenzyl (0.312 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.230 ml, 1.60 mmol), NaHCOThree(0.071 g, 0.85 mmol), prepared as described in General Method 7 using absolute ethanol (3.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.116 g, mp 54-56 ° C.) which was dried in vacuo.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.498 (bs, 1H), 7.405-7.380 (m, 4H), 7.327-7.285 (m, 1H), 7.258-7.221 (m, 2H), 7.168-7.128 (m, 1H), 7.090 (d, 2H, J = 7.5Hz), 6.970 (d, 1H, J = 8Hz), 6.890 (d, 1H, J = 8Hz), 6.821 (s, 1H), 3.600 (d, 1H, J = 11Hz), 3.505 ( d, 1H, J = 11 Hz), 3.250 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.176 (d, 1H, J = 17), 2.619-2.564 (m, 1H), 2.235-2.168 (m, 9H).
Example 91
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (naphthalen-1-ylmethylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.20 g, 0.68 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (1 -Naphthalen-1-ylmethyl) (0.27 g, 0.82 mmol), EtThreeN (0.18 ml, 1.3 mmol), NaHCOThree(0.68 mmol), prepared as described in general method 7 using absolute ethanol (3.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2) To give a solid (0.158 g, mp 132-134 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.533 (bs, 1H), 8.177 (d, 1H, J = 8Hz), 7.886 (dd, 1H, J = 2Hz, J = 7Hz), 7.761 (d, 1H, J = 8Hz), 7.501-7.05 (m, 14H), 4.120 (d, 1H, J = 12Hz), 3.995 (d, 1H, J = 12Hz), 3.274 (d, 1H, J = 18Hz), 3.194 (d, 1H, J = 18Hz), 2.636-2.581 (m, 1H), 2.288-2.169 (m, 3H).
Example 92
3- (biphenyl-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (biphene). -2-ylmethyl) (0.360 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.14 ml, 1.0 mmol), NaHCOThree(0.85 mmol), prepared as described in General Method 7 using absolute ethanol (5.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21% methanol) to give a solid (0.317 g, mp 58-60 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.569 (bs, 1H), 7.429-7.066 (m, 19H), 3.528 (d, 1H, J = 12Hz), 3.477 (d, 1H, J = 12Hz), 3.280 (dd, 1H, J = 17Hz ), 3.183 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.607-2.502 (m, 1H), 2.246-2.144 (m, 3H).
Example 93
3- (2-Chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2 -Chlorobenzyl) (0.320 g, 1.02 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 7 using N (0.14 ml, 1.0 mmol), absolute ethanol (5.0 ml). The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.317 g, mp 53-55 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.551 (bs, 1H), 7.435-7.005 (m, 13H), 6.800 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 3.750 (d, 1H, J = 13Hz), 3.620 (d , 1H, J = 13 Hz), 3.251 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.171 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.595-2.542 (m, 1H), 2.233-2.125 (m, 3H).
Example 94
3- (2-Chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2- Chlorobenzyl) (0.390 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a viscous oil (0.36 g) which was dried in vacuo.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.388-7.267 (m, 6H), 7.181 (td, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 7.052 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.800 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 7.5Hz), 3.718 (d, 1H, J = 13Hz), 3.596 (d, 1H, J = 13Hz), 3.112 (s, 2H), 1.922-1.797 (m, 2H), 1.402-1.320 ( m, 1H), 1.156-1.065 (m, 1H), 0.844-0.739 (m, 7H).
Example 95
3- (Bifen-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.96 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2- Methylbiphenyl) (0.439 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.33 g, mp 49-51 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.425-7.153 (m, 13H), 7.74 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 3.480 (dd, 2H, J = 12Hz, J = 17Hz), 3.149 (dd, 2H, J = 17Hz, J = 22Hz), 1.922-1.821 (m, 2H), 1.402-1.336 (m, 1H), 1.161-1.071 (m, 1H), 0.847-0.707 (m, 7H).
Example 96
5,6-Dihydro-3- (2,5-dimethylphenylmethylthio) -4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.96 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2, 5-dimethylbenzyl) (0.380 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a viscous oil (0.286 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.433 (bs, 1H), 7.380-7.251 (m, 5H), 6.973 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.905 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.187 (s, 1H), 3.584 (d, 1H, J = 11.5Hz), 3.481 (d, 1H, J = 11.5Hz), 3.133 (s, 2H), 2.209 (s, 3H), 2.184 (s, 3H), 1.933-1.858 (m , 2H), 1.421-1.355 (m, 1H), 1.177-1.086 (m, 1H), 0.870-0.751 (m, 7H).
Example 97
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methoxyphenylmethylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (3 -Methoxybenzyl) (0.340 g, 1.11 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a viscous oil (0.286 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ77.411-7.376 (m, 4H), 7.361-7.280 (m, 1H), 7.235 (t, 2H, J = 7Hz), 7.146 (t, 1H, J = 7Hz), 7.078-7.019 (m, 3H ), 6.769 (d, 1H, J = 2Hz), 6.762-6.698 (m, 1H), 6.555 (d, 1H, J = 7Hz), 3.694 (s, 3H), 3.670 (d, 1H, J = 13Hz) , 3.585 (d, 1H, J = 13Hz), 3.220 (d, 1H, J = 17Hz), 3.158 (d, 1H, J = 17), 2.590-2.525 (m, 1H), 2.219-2.141 (m, 3H ).
Example 98
3- (Biphenyl-2-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (2-methylbiphenyl) (0.389 g). 1.1 mmol), EtThreeN (0.26 ml, 1.9 mmol), anhydrous ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a viscous oil (0.286 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.770 (bs, 1H), 7.434-7.148 (m, 18H), 6.969 (d, 1H, J = 7Hz), 3.595 (s, 2H), 3.407 (s, 2H).
Example 99
3- (3-Chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [( 3-chlorophen-1-yl) methyl] (0.340 g, 1.11 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2(2% methanol) to give a viscous oil (0.155 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.420-7.060 (m, 13H), 6.848 (d, 1H, J = 7Hz), 3.688 (d, 1H, J = 13Hz), 3.597 (d, 1H, J = 13Hz), 3.219 (d, 1H , J = 17 Hz), 3.153 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.592-2.526 (m, 1H), 2.241-2.120 (m, 3H).
Example 100
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-3-[((3-trifluoromethyl) phenyl) methylthio] -2H-pyran-2-one (+/- )
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [( 3-trifluoromethylphen-1-yl) methyl] (0.380 g, 1.11 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2(2% methanol) to give a viscous oil (0.273 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.60 (bs, 1H), 7.523-7.481 (m, 2H), 7.392-7.124 (m, 9H), 7.064 (d, 2H, J = 8Hz), 3.794 (d, 1H, J = 13Hz), 3.703 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.162 (s, 2H), 2.583-2.525 (m, 1H), 2.233-2.124 (m, 3H).
Example 101
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylmethylthio) -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [( 3-methylphen-1-yl) methyl] (0.298 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH22% methanol in Cl) to give a viscous oil (0.242 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.427 (bs, 1H), 7.423-7.374 (m, 4H), 7.330-7.288 (m, 1H), 7.238 (t, 2H, J = 7Hz), 7.145 (t, 1H, J = 8Hz), 7.086-7.007 (m, 2H), 6.952 (d, 2H, J = 6Hz), 6.790 (d, 1H, J = 7Hz), 3.630 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.544 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.227 (d, 1H, J = 17.5Hz), 3.153 (d, 1H, J = 17.5Hz), 2.567 (bt, 1H, J = 12Hz), 2.244-2.132 (m, 3H).
Example 102
3- [4-Hydroxy-2-oxo-6- (2-phenylethyl) -6-phenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylthiomethyl] benzonitrile (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [( 3-cyanophen-1-yl) methyl] (0.309 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.242 g, mp 58-60 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.572 (bs, 1H), 7.585 (d, 1H, J = 7Hz), 7.499 (s, 1H), 7.426-7.078 (m, 10H), 7.066 (d, 2H, J = 7Hz), 3.736 ( d, 1H, J = 13.5Hz), 3.637 (d, 1H, J = 13.5Hz), 3.185 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.570-2.511 (m, 1H), 2.207-1.074 (m, 3H).
Example 103
3- (2-Chlorophenylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [(2-chlorophen-1- Yl) methyl (0.304 g, 1.10 mmol), EtThreeN (0.26 ml, 1.9 mmol), anhydrous ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl22% methanol) to give a solid (0.123 g, mp 153-155 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.415-7.271 (m, 11H), 7.187 (td, 1H, J = 1.3Hz, J = 7Hz), 7.047 (td, 1H, J = 1.3Hz, J = 7Hz), 6.658 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 7Hz), 3.610 (s, 2H), 3.582 (s, 2H).
Example 104
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-[(trifluoromethylphenyl) methylthio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (3- Trifluoromethylbenzyl) (0.43 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (5.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 4. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol) to give a viscous oil (0.364 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.523-7.503 (m, 2H), 7.318-7.232 (m, 6H), 7.188 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.781 (d, 1H, J = 13Hz), 3.689 (d, 1H, J = 13Hz), 3.076 (AB, 2H, JAB= 14Hz), 1.869-1.783 (m, 2H), 1.380-1.314 (m, 1H), 1.141-1.040 (m, 1H), 0.828-0.727 (m, 7H).
Example 105
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (methoxyphenylmethylthio) -6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid (3- Methoxybenzyl) (0.385 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol) to give a viscous oil (0.364 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.365-7.243 (m, 5H), 7.071 (t, 1H, J = 8Hz), 7.754-6.715 (m, 2H), 6.562 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.699 (s, 3H) , 3.651 (d, 1H, J = 12Hz), 3.567 (d, 1H, J = 12Hz), 3.098 (s, 2H), 1.869-1.819 (m, 2H), 1.387-1.321 (m, 1H), 1.125- 1.066 (m, 1H), 0.809-0.702 (m, 7H).
Example 106
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- (3-methylphenylmethylthio) -6- (3-methylbutyryl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.94 mmol), p-toluenethiosulfonic acid [(3 -Methylphen-1-yl) methyl] (0.36 g, 1.24 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.24 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol) to give a viscous oil (0.290 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.384-7.262 (m, 5H), 7.054 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.979 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.937 (s, 1H), 6.782 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.609 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.524 (d, 1H, J = 12.5Hz), 3.108 (s, 2H), 2.226 (s, 3H), 1.902-1.803 (m, 2H ), 1.398-1.332 (m, 1H), 1.149-1.059 (m, 1H), 0.849-0.709 (m, 7H).
Example 107
3- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethylthio) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+ / −)
The title compound consists of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol), p-toluenethiosulfonic acid benzo [ 1,3] dioxol-5-ylmethyl (0.36 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.25 ml, 1.81 mmol), absolute ethanol (3.0 ml), NaHCOThree(0.5 g) was used as described in General Method 7. The mixture was heated to 40 ° C. for 16 hours, then diluted with diethyl ether (100 ml) and H2Washed with O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography (SiO 22, 100% CH2Cl2~ CH2Cl21.5% methanol) to give a solid (0.290 g, mp 53-55 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.404 (bs, 1H), 7.449-7.249 (m, 5H), 7.239-7.216 (m, 2H), 7.168-7.124 (m, 1H), 7.077 (d, 2H, J = 7Hz), 6.683 ( d, 1H, J = 1.5Hz), 6.607 (d, 1H, J = 8Hz), 6.390 (dd, 1H, J = 1.5Hz, J = 8Hz), 5.942 (d, 2H, J = 2Hz), 3.600 ( d, 1H, J = 13Hz), 3.509 (d, 1H, J = 13Hz), 3.195 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 2.595-2.511 (m, 1H), 2.244-2.094 (m, 3H).
General method 8
5,6-Dihydro-2H-pyran-2-one and dry dichloromethane are added to the reaction vessel followed by acid chloride and Et.ThreeThe desired compound is prepared by adding N. The mixture is stirred for 15 minutes and then diluted with diethyl ether. The mixture is then saturated NaHCOThree(2x) and the organic layer is washed with MgSOFourDry with. The solvent is then removed in vacuo and the residue is washed with CH.2Redissolved in CN and EtThreeTreat with N and acetone cyanohydrin. The mixture is stirred for 18 hours and then diluted with diethyl ether. The mixture is then washed with 1.0 N HCl and Na2SOFourAnd the solvent is removed in vacuo. The residue is then dissolved in glacial acetic acid and NaBHThreeProcess with CN. The reaction is allowed to proceed for 30 minutes and then treated with brine. The mixture is then extracted with ethyl acetate, the organic layers are combined, MgSOFourAnd the solvent is removed in vacuo.
Example 108
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.940 mmol), EtThreeN (0.13 ml, 0.94 mmol), benzoyl chloride (0.109 ml, 0.94 mmol), CH2Cl2(2.0 ml), acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.01 ml, 0.09 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.27 ml, 1.9 mmol), glacial acetic acid (10.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.133 g, 2.11 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2Purification was accomplished by 4/1 hexane / ethyl acetate to 3/2 hexane / ethyl acetate) to give a solid (0.105 g, mp 63-65 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.136 (s, 1H), 7.501-7.280 (m, 11H), 6.997-6.932 (m, 2H), 6.566 (d, 1H, J = 7Hz), 3.530 (s, 2H), 3.432 (s, 2H).
Example 109
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0.26 ml, 1.94 mmol), benzoyl chloride (0.109 mol, 0.94 mmol), CH2Cl2(2.0 ml), acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.04 ml, 0.43 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.26 ml, 1.9 mmol), glacial acetic acid (10.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.151 g, 2.4 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (2% MeOH in) to give a viscous oil (0.384 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.922 (bs, 1H), 7.395-7.315 (m, 5H), 7.297-7.126 (m, 3H), 7.084-7.028 (m, 5H), 6.775-6.611 (m, 2H), 3.423 (m, 2H), 3.248 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.175 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.619-2.551 (m, 1H), 2.292-2.227 (m, 3H).
Example 110
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0.12 ml, 0.85 mmol), 2-methylbenzoyl chloride (0.11 ml, 0.85 mmol), CH2Cl2(5.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.04 ml, 0.43 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.24 ml, 1.7 mmol), glacial acetic acid (10.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.151 g, 2.4 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (2% MeOH in) to give a solid (0.195 g, mp 109-111 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.886 (bs, 1H), 7.457-7.359 (m, 5H), 7.242 (t, 2H, J = 7Hz), 7.169-7.130 (m, 1H), 7.097 (d, 2H, J = 7.5Hz) , 7.001 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.937 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.695 (t, 1H, J = 7Hz), 6.215 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.292 ( d, 1H, J = 17Hz), 3.169 (d, 1H, J = 17Hz), 2.643-2.584 (m, 1H), 2.50-2.475 (2H + solvent) 2.296-2.182 (m, 3H), 2.125 (s, 3H ).
Example 111
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), EtThreeN (0.12 ml, 0.85 mmol), 3-methylbenzoyl chloride (0.12 ml, 0.89 mmol), CH2Cl2(3.0 ml), acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.037 ml, 0.40 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.24 ml, 1.8 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.16 g, 2.6 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was accomplished by 2% MeOH in) to give a solid (0.250 g, mp 53-55 ° C.).1H MHz (400MHz, DMSO-d6) δ10.884 (bs, 1H), 7.418-7.310 (m, 5H), 7.231 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7.148-7.122 (m, 1H), 7.071 (d, 2H, J = 7Hz) , 6.929 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.843 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.587 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.545 (s, 1H), 3.398 (AB, 2H, JAB= 15.5Hz), 3.248 (d, 1H, J = 17Hz), 3.125 (d, 1H, J = 17Hz), 2.607-2.511 (m, 1H), 2.338-2.159 (m, 3H), 2.094 (s, 3H ).
Example 112
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(3-methylphenyl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), Et.ThreeN (0.16 ml, 1.15 mmol), 3-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.58 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.32 ml, 2.3 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.28 g, 4.5 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was accomplished by 1% MeOH in) to give a solid (0.223 g, mp 57-59 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.112 (bs, 1H), 7.414-7.270 (m, 10H), 6.875-6.812 (m, 2H), 6.429-6.392 (m, 2H), 3.527 (s, 2H), 3.409 (s, 2H) , 2.060 (s, 3H).
Example 113
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methylphenyl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), Et.ThreeN (0.16 ml, 1.15 mmol), 2-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.58 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.32 ml, 2.3 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.28 g, 4.5 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was accomplished by 1% MeOH in) to give a solid (0.135 g, mp 169-171 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.102 (bs, 1H), 7.444-7.260 (m, 10H), 6.981 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.900 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.577 (t, 1H, J = 7Hz), 5.897 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.557 (s, 2H), 3.341 (s, 2H), 2.115 (s, 3H).
Example 114
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol), Et.ThreeN (0.15 ml, 1.1 mmol), 2-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.21 ml, 1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.04 ml, 0.47 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.29 ml, 2.1 mmol), glacial acetic acid (3.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.1 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (1% MeOH in) to give an oil (0.102 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.21 (bs, 1H), 7.584 (d, 1H, J = 8Hz), 7.457-7.030 (m, 12H), 6.179 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.594 (s, 2H), 3.362 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.249 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.686-2.603 (m, 1H), 2.374-2.182 (m, 3H).
Example 115
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-isopropylbenzoyl chloride (1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 8.5 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (1% MeOH in) to give a solid (0.128 g, mp 224-226 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.180 (bs, 1H), 7.445-7.235 (m, 10H), 7.109 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.970 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.515 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5,841 (d, 1H, J = 7.5Hz), 3.560 (s, 2H), 3.463 (s, 2H), 1.174-1.094 (m, 7H).
Example 116
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(3-methylphenyl) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (3-methylbutyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 3-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.51 g, 8.1 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by a solid (0.252 g, mp 53-55 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.376-7.244 (m, 5H), 6.915 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.831 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.549 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.509 ( s, 1H), 3.369 (AB, 2H, JAB= 14.4Hz), 3.112 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.088 (s, 3H), 1.932 (m, 2H), 1.416-1.333 (m, 1H), 1.152-1.061 (m, 1H), 0.898-0.726 (m, 7H).
Example 117
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.51 g, 8.1 mmol). The final product is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (1% MeOH in) to give a solid (0.215 g, mp 46-48 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.864 (bs, 1H), 7.375-7.248 (m, 7H), 7.026-7.000 (m, 2H), 6.737-6.713 (m, 1H), 3.393-3.332 (2H, unclear depending on the solvent), 3.110 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 1.933-1.870 (m, 2H), 1.402-1.353 (m, 1H), 1.132-1.084 (m, 1H), 0.891-0.710 (m, 7H).
Example 118
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -3-[(2-methylphenyl) methyl] -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-methylbenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.51 g, 8.1 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by (1% MeOH in) to give a solid (0.215 g, mp 46-48 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.829 (bs, 1H), 7.395-7.303 (m, 5H), 6.994 (d, 1H, J = 7Hz), 6.927 (t, 1H, J = 7Hz), 6.674 (t, 1H, J = 7Hz) ), 6.149 (d, 1H, J = 7Hz), 3.305 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 3.158 (AB, 2H, JAB= 17.5Hz), 2.115 (s, 3H), 1.918-1.854 (m, 2H), 1.439-1.356 (m, 1H), 1.177-1.087 (m, 1H), 0.943-0.852 (m, 1H), 0.792- 0.767 (m, 6H).
Example 119
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methoxyphenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.15 ml, 1.1 mmol), 2-methoxybenzoyl chloride (0.17 g, 1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.47 g, 7.5 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was accomplished by 1% MeOH in) to give a solid (0.227 g, mp 62-64 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.823 (bs, 1H), 7.436-7.362 (m, 5H), 7.265 (t, 2H, 7.176-7.098 (m, 3H), 7.022 (td, 1H, J = 1Hz, J = 8Hz), 6.825 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.400 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7.5Hz), 5.952 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 3.716 (s, 3H), 3.391 -3.169 (m, 4H), 2.650-2.582 (m, 1H), 2.354-2.182 (m, 3H).
Example 120
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(naphthalen-1-yl) methyl] -6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), Et.ThreeN (0.160 ml, 1.15 mmol), 1-naphthoyl chloride (1.13 mmol), CH2Cl2(6.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (6.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by solidification (0.120 g, mp 203-205 ° C. (decomposition)).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.223 (bs, 1H), 8.057 (d, 1H, J = 7Hz), 7.855-7.821 (m, 1H), 7.603 (d, 1H, J = 8Hz), 7.514-7.302 (m, 12H), 6.866 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 8 Hz), 5.975 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.874 (s, 2H), 3.621 (s, 2H).
Example 121
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl] -6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-isopropylbenzoyl chloride (1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (5.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 8.1 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2) To obtain a solid (0.118 g, mp 124-126 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.855 (bs, 1H), 7.395-7.306 (m, 5H), 7.115 (dd, 1H, J = 1Hz, J = 7.5Hz), 6.991 (t, 1H, J = 7Hz), 6.622 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7Hz), 6.123 (d, 1H, J = 7Hz), 3.422 (s, 2H), 3.210-3.102 (m, 3H), 1.975-1.871 (m, 2H), 1.437-1.371 (m, 1H), 1.142-1.084 (m, 7H), 0.938-0.807 (m, 1H), 0.791-0.766 (m, 6H).
Example 122
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl] -6-phenyl-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (+/- )
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.02 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-isopropylbenzoyl chloride (1.02 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in general method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.45 g, 7.1 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2To obtain a solid (0.130 g, melting point 73-74 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.424-7.328 (m, 6H), 7.259-7.222 (m, 2H), 7.197-7.082 (m, 3H), 6.996 (t, 1H, J = 7Hz), 6.638 (td, 1H, J = 1.5 Hz, J = 8Hz), 6.195 (d, 1H, J = 7Hz), 3.440 (s, 2H), 3.268-3.133 (m, 2H), 2.630-2.528 (m, 1H), 2.332-2.147 (m, 3H ), 2.332-2.147 (m, 7H).
Example 123
3-[(2-Chlorophenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-chlorobenzoyl chloride (0.15 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.720 g, 11.5 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2) To obtain a solid (0.165 g, mp 51-53 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.062 (bs, 1H), 7.425-7.275 (m, 6H), 7.072 (td, 1H, J = 1.5Hz, J = 7.5Hz), 6.774 (td, 1H, J = 1.2Hz, J = 7.5 Hz), 6.059 (dd, 1H, J = 1.2Hz, J = 7.5Hz), 3.428 (AB, 2H, JAB= 16.5Hz), 3.191 (AB, 2H, JAB= 17 Hz), 1.964-1.884 (m, 2H), 1.450-1.384 (m, 1H), 1.163-1.118 (m, 1H), 0.951 (m, 1H), 0.802-0.776 (m, 6H).
Example 124
3-[(2-Chlorophenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), Et.ThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 2-chlorobenzoyl chloride (0.14 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2~ CH2Cl2Purification was achieved by a solid (0.130 g, mp 185-187 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.351 (bs, 1H), 7.464-7.282 (m, 11H), 7.054 (t, 1H, J = 7Hz), 6.679 (td, 1H, J = 1Hz, J = 7.5Hz), 5.797 (d, 1H, J = 7Hz), 3.586 (s, 2H), 3.472 (s, 2H).
Example 125
6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 6-cyclopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.10 mmol), EtThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.10 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2To obtain a solid (0.188 g, melting point 53-55 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.849 (bs, 1H), 7.371-7.284 (m, 5H), 7.040-7.004 (m, 3H), 6.747-6.724 (m, 2H), 3.395 (s, 2H), 3.117 (AB, 2H, JAB= 17.5 Hz), 2.059-1.950 (m, 2H), 1.652-1.578 (m, 2H), 1.561-1.289 (m, 5H), 1.021-0.844 (m, 2H).
Example 126
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-phenyl-3-phenylmethyl-2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-n-pentyl-6-phenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.15 mmol), Et.ThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), benzoyl chloride (0.13 ml, 1.15 mmol), CH2Cl2(4.0 ml), acetonitrile (4.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (4.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 100% CH2Cl2To achieve purification to give an oil (0.215 g).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.850 (bs, 1H), 7.367-7.287 (m, 5H), 7.018-7.002 (m, 3H), 6.724-6.700 (m, 2H), 3.380 (AB, 2H, JAB= 14Hz), 3.096 (AB, 2H, JAB= 17Hz), 1.950-1.820 (m, 2H), 1.230-1.100 (m, 5H), 1.080-0.920 (m, 1H), 0.775 (t, 3H, J = 7Hz).
Example 127
3-[(3-Chloromethylphenyl) methyl] -5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.300 g, 1.13 mmol), Et.ThreeN (0.17 ml, 1.2 mmol), 3- (chloromethyl) benzoyl chloride (0.13 ml, 1.13 mmol), CH2Cl2(5.0 ml), acetonitrile (5.0 ml), acetone cyanohydrin (0.05 ml, 0.5 mmol), EtThreePrepared as described in General Method 8 using N (0.35 ml, 2.5 mmol), glacial acetic acid (6.0 ml), sodium cyanoborohydride (0.50 g, 7.9 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2Purification was accomplished by 4/1 hexane / ethyl acetate to 3/2 hexane / ethyl acetate) to give a solid (0.118 g, mp 135-137 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.211 (s, 1H), 7.418-7.280 (m, 10H), 7.088 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.975 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.689 (s, 1H), 6.513 (d, 1H, J = 7.5Hz), 4.498 (s, 2H), 3.540 (s, 2H), 3.447 (s, 2H).
Example 128
5,6-Dihydro-3- (benzoyl) -4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-2H-pyran-2-one (0.500 g, 1.88 mmol) and dry dichloromethane (10.0 ml) were added to the reaction vessel followed by benzoyl chloride (0.22 ml, 1.88 mmol) and EtThreeThe desired compound was prepared by adding N (0.28 ml, 2.0 mmol). The mixture was stirred for 15 minutes and then diluted with diethyl ether. The mixture is then saturated NaHCOThree(2x) and the organic layer is washed with MgSOFourDried. The solvent is then removed in vacuo and the residue is washed with CH.ThreeRedissolved in CN and then EtThreeTreated with N (0.56 ml, 4.0 mmol) and acetone cyanohydrin. The mixture was stirred for 18 hours and then diluted with diethyl ether. The mixture is then washed with 1.0 N HCl and Na2SOFourAnd the solvent was removed in vacuo. The final residue is subjected to column chromatography (SiO2Purification was achieved by 3/2 hexane / ethyl acetate) to give a solid (0.357 g, mp 66-68 ° C.).1H NMR (400MHz, CDClThree) δ 7.495-7.208 (m, 15H), 3.558 (s, 2H).
Example 129
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3-phenylmethylthio-2H-pyran-2-one
The title compound was prepared as described in General Method 4 to give an oil.1H NMR (400MHz, CDClThree) δ7.3-7.14 (m, 5H), 3.8 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.5-1.35 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 12H), 0.87-0.80 (t, 6H).
Example 130
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl-5-methylphenyl) thio] -2 (1H) -pyridinone (±)
The title compound is 95.6 mg of 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2 (1H) -pyridinone in 5 ml of absolute ethanol, S-4- (2-isopropyl-5-methylphenyl) toluene-4-thiosulfonate. Prepared as described in General Method III using 180 mg of ester (prepared by Ranasinghe and Fuchs, Synthetic Communications 18: 227 (1988)) and 0.08 ml of triethylamine The solution was stirred overnight at room temperature. CH as eluent2Cl2Purification by flash chromatography using / isopropanol (99/1 to 95/5) gave a solid (mp 184-186 ° C.).1H NMR (CDClThree) δ1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 3.52 (qn, 1H), 4.85 (t, 1H), 5,63 (s , 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.55 (s, 1H).
Example 131
4-hydroxy-3-[(1-isopropyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) thio] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H- Piran-2-one
4-Hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.85 mmol) and dry t-butanol (4.5 ml) were added to the reaction vessel. The desired compound was then prepared by adding n-bromosuccinimide (0.151 g, 0.850 mmol). The mixture was stirred in the dark for 1 hour and then the solvent was removed in vacuo. Then CH2Cl2And dissolve the mixture in H2Washed with O. Then the organic layer is Na2SOFourAnd the solvent was removed in vacuo. Then the resulting residue is CH2Cl2(6.0 ml) and 1-isopropylimidazolidine-2-thione (0.184 g, 1.28 mmol) prepared by the method described by AF McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1618 ) And then treated with piperidine (0.084 ml, 0.85 mmol). The mixture is stirred for 14 hours in the dark and then additional CH2Cl2Dilute and mix the mixture with H2Washed with O. Then the organic layer is Na2SOFourAnd the solvent was removed in vacuo. The resulting solid is then subjected to column chromatography (SiO 22, 1/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate ~ 14/4/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate / methanol) to give a solid and this solid is2Cl2Redissolved in, filtered through a fiberglass filter and the solvent removed in vacuo to give the title compound [0.234 g, mp 160-162 ° C. (decomposed)].1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.732 (s, 1H), 7.420-7.336 (m, 4H), 7.277-7.212 (m, 3H), 7.137 (t, 1H, J = 7Hz), 7.080-7.060 (m, 2H), 3.970- 3.904 (m, 1H), 3.842 (t, 2H, J = 10Hz), 3.602-3.517 (m, 2H), 2.925 (AB, 2H, JAB= 16Hz), 2.617-2.540 (m, 1H), 2.315-2.240 (m, 1H), 2.160-2.025 (m, 2H), 1.206-1.180 (m, 6H).
Example 132
4-hydroxy-3-[(1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) thio] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -5,6-dihydro- 2H-pyran-2-one
The title compound was 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one (0.250 g, 0.850 mmol), t-butanol (3.5 ml), n-bromosuccinimide (0.151 g, 0.85 mmol), CH2Cl2(6.0 ml), 1-isopropyltetrahydropyrimidine-2-thione (prepared by the method described by AF McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 78: 1618 (1956)) (0.270 g, 1.70 mmol) Prepared as described in Example 41, using piperidine (0.084 ml, 0.85 mmol). The final residue is subjected to column chromatography (SiO2, 1/1 CH2Cl2/ Ethyl acetate to 2/14/1 ethyl acetate / CH2Cl2/ Methanol) to achieve purification to obtain a solid. This solid2Cl2Redissolved in, filtered through a fiberglass filter and the solvent removed in vacuo to give the title compound (0.356 g, mp 103-105 ° C.).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.440-7.371 (m, 4H), 7.296 (t, 1H, J = 7Hz), 7.233 (t, 2H, J = 7Hz), 7.139 (t, 1H, J = 7Hz), 7.077 (d, 2H) , J = 7Hz), 6.515 (bs, 1H), 4.365-4.300 (m, 1H), 3.335-3.308 (m, 2H), 3.024-2.924 (m, 4H), 2.624-2.548 (m, 1H), 2.341 -2.265 (m, 1H), 2.156-2.061 (m, 2H), 1.763-1.737 (m, 2H), 1.201-1.180 (m, 6H).
Example 133
6- (2-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-3-[(2-isopropyl-5-methyl-phenyl) thio] -2H-pyran-2-one (+/-)
The title compound is 6- (2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-one in absolute ethanol Prepared as described in General Method 7 using 400 mg, 415 mg of toluene-4-thiosulfonic acid S- (2-isopropyl-5-methylphenyl) ester and triethylamine. The solution was stirred overnight at room temperature. Purification by flash chromatography using hexane / isopropanol (90 / 10-50 / 50) as eluent gave a solid (mp 83-85 ° C.).1H NMR (CDClThree) d 1.21 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.30 (dd, 2H), 3.42 ( q, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.07 (d , 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.64 (br.s, 1H).
4.3 Measurement of HIV protease inhibition
4.3.1 Starting material
DTT buffer: Newly prepared daily 1.0 mM dithiothreitol (DTT) in 0.1% polyethylene glycol (MW 8000), 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1.0 mM EDTA and brought to pH 4.7 with HCl did.
HIV-1 protease: This enzyme is available from Bachem Biosience Inc. Obtained from. Undiluted enzyme is thawed from −80 ° C. and diluted 50-fold with DTT buffer. The solution is always kept at 0 ° C. on ice water and used in experiments within 20 minutes after thawing.
Enzyme substrate: Bachem Biosience Inc. Substrate III from the undecapeptide H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitrophenylalanine-Glu-Ala-norleucine-Ser-NH2(Purity> 97%). A 200 μM stock solution in DTT buffer is prepared and stored on ice. The substrate solution is made fresh daily.
Test compound: 10 mM inhibitor (I) in dimethyl sulfoxide (DMSO) is diluted to 200 μM with DTT buffer. From a 200 μM stock solution, make a 10 μM stock solution with 2% DMSO in DTT buffer. Using two inhibitor solutions, in each reaction well, final [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 and 0 μM with 2% DMSO in DTT buffer. Prepare (50 μl total inhibitor volume).
4.3.2 Inspection
To each reaction well is added 20 μl substrate (40 μM final concentration), 50 μl inhibitor (at a concentration such that the final dilution gives the test concentration) and 20 μl DTT buffer. The reaction plate (well 96) is incubated at 37 ° C for at least 5 minutes.
While shaking the reaction plate, add 10 μl of diluted protease to the reaction well. As soon as shaken for 10 seconds, the plate is returned to the 37 ° C. heating block (final reaction volume 100 μl).
The reaction mixture is incubated at 37 ° C. for 5 minutes. The reaction plate is placed on a shaker and the reaction is stopped by adding 20 μl of 10% trifluoroacetic acid (TFA) and shaking for 10 seconds. The amount of proteolysis is then determined by separating the non-cleavable substrate and the two cleaved products by reverse phase HPLC while measuring the absorbance at 220 nm to determine the relative peak areas of the three components. taking measurement. The relative peak area is used to calculate% conversion to product as a function of inhibitor concentration. Data is plotted as% inhibition (ratio of conversion in the presence and absence of inhibitor x 100) vs. inhibitor concentration and formula
Y = 100/1 + (X / IC50)A
(Where IC50Is the concentration of inhibitor at 50% inhibition and A is the slope of the inhibition curve).
The results are as shown in Table I.
Figure 0003684426
Anti-HIV-1 activity
Antiviral testing for acute HIV-1 infection using the general methods of Pauwels et al. (J. Virol. Methods, 16, 171-185, 1987) and Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses 253-255, 1989) Was performed in the H9 cell line. The culture is HIV-1 for an effective multiplicity of 0.01.iiibOf 10FiveBatch infected in 1 ml of RPM1 1640 medium / 10% fetal calf serum containing infectious dose. Two hours after virus absorption, the cells are washed once and 10 per well.FourPlace in 96-well microtiter plate at cell density. Test compounds are added to give the desired concentration of drug and 0.1% DMSO in a final volume of 200 μl. Uninfected parallel cultures are maintained for XTT cytotoxicity testing 7 days after infection. Cultures were tested for virus replication by reverse transcriptase on days 4 and 7 after infection.
Figure 0003684426
Combinations of protease inhibitors with other AIDS therapeutic agents such as, but not limited to, HIV reverse transcriptase inhibitors AZT or ddC can give synergistic results. JC Craig et al., Antiiral Chem. Chemother., 4/3: 161-166 (1993); EV Conne11 et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); DM Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993); AM Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516-524 (1994).
The compounds of the present invention exhibit antibacterial activity when tested by the microtitration dilution method as described by Heifetz et al. [Antimicr. Agents & Chemoth. 6: 124 (1974)]. The descriptions of the above documents are incorporated herein by reference.
The following minimum inhibitory concentration values (μg / ml MIC) for representative compounds of the present invention versus clinically relevant Gram-positive pathogens that are highly resistant to common therapy in recent years by use of the methods described above: was gotten.
Figure 0003684426
Other compounds not specifically disclosed herein are also contemplated for treatment, as will be apparent to those skilled in the art. Such compounds are considered to be within the scope and spirit of the present invention. Therefore, the present invention is not limited by the specific implementation description disclosed herein, but only by the following claims.

Claims (5)

式
Figure 0003684426
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｘは、ＯＨであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ1およびＲ1’は、Ｈであり；
Ｒ2およびＲ3は，独立して、〔ＣＨ2〕n1−〔Ａｒ〕n2−Ｒ7であり、ここにおいてｎ１は０〜４であり、ｎ２は０〜１であり、ただしｎ１およびｎ２が同時に０ではなく；
Ｒ4は、〔ＣＨ2〕n3−〔Ａｒ〕−Ｒ7またはＣＯ−〔Ａｒ〕−Ｒ7であり、ここにおいてｎ３は１〜４であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは３〜６個の原子を有するシクロアルキルであり、このＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ6（Ｒ6は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基である）またはＣＦ3によって置換されることができ；
Ｒ7は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。formula
Figure 0003684426
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the above formula,
X is OH;
Z is O;
Y is O;
R 1 and R 1 ′ are H;
R 2 and R 3 are independently [CH 2] n1 - a [Ar] n2 -R 7, n1 wherein is 0 to 4, n2 is 0-1, provided that n1 and n2 are Not simultaneously 0;
R 4 is [CH 2] n3 - [Ar] is -R 7 or CO- [Ar] -R 7, n3 herein may be from 1 to 4;
Ar is phenyl, naphthyl or cycloalkyl having 3-6 atoms, where Ar is F, Cl, Br, OR 6 (R 6 is a linear alkyl containing 1-6 carbon atoms) Group) or can be substituted by CF 3 ;
R 7 is H or a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. 以下の化合物群から選択された請求項１記載の化合物。
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）−６−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラン−２−オン、
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６，６−ジフェニル−３−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ−ピラン−２−オン、
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル〕−２Ｈ−ピラン−２−オン、
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−〔（２−イソプロピルフェニル）メチル〕−６−フェニル−６−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラン−２−オン。The compound of claim 1 selected from the following group of compounds.
5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (3-methylbutyl) -6-phenyl-3- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one,
5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-diphenyl-3- (3-phenylpropyl) -2H-pyran-2-one,
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -3-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -2H-pyran-2-one,
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(2-methoxyphenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one and 5,6-dihydro-4 -Hydroxy-3-[(2-isopropylphenyl) methyl] -6-phenyl-6- (2-phenylethyl) -2H-pyran-2-one. 一日当たり１〜５０mg／kgの範囲の化合物の抗菌的に有効な投与量を与えるのに十分な量の式
Figure 0003684426
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体からなる細菌によって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。
上記式において、
Ｘは、ＯＨであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ1およびＲ1’は、Ｈであり；
Ｒ2およびＲ3は，独立して、〔ＣＨ2〕n1−〔Ａｒ〕n2−Ｒ7であり、ここにおいてｎ１は０〜４であり、ｎ２は０〜１であり、ただしｎ１およびｎ２が同時に０ではなく；
Ｒ4は、〔ＣＨ2〕n3−〔Ａｒ〕−Ｒ7であり、ここにおいてｎ３は１〜４であり；
Ａｒは、フェニルであり、このＡｒはＯＲ6（Ｒ6は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基である）またはＣＦ3によって置換されることができ；
Ｒ7は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。A formula of an amount sufficient to give an antimicrobially effective dose of the compound in the range of 1-50 mg / kg per day
Figure 0003684426
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by a bacterium.
In the above formula,
X is OH;
Z is O;
Y is O;
R 1 and R 1 ′ are H;
R 2 and R 3 are independently [CH 2] n1 - a [Ar] n2 -R 7, n1 wherein is 0 to 4, n2 is 0-1, provided that n1 and n2 are Not simultaneously 0;
R 4 is [CH 2] n3 - [Ar] is -R 7, n3 herein may be from 1 to 4;
Ar is phenyl, which can be substituted by OR 6 (R 6 is a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms) or CF 3 ;
R 7 is H or a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. 一日当たり１〜５０mg／kgの範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与えるのに十分な量の式
Figure 0003684426
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体からなるレトロウイルスによって起きる感染または疾患の治療用の医薬組成物。
上記式において、
Ｘは、ＯＨであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ1およびＲ1’は、Ｈであり；
Ｒ2およびＲ3は，独立して、〔ＣＨ2〕n1〔Ａｒ〕n2−Ｒ7であり、ここにおいてｎ１は０〜４であり、ｎ２は０〜１であり、ただしｎ１およびｎ２が同時に０ではなく；
Ｒ4は、〔ＣＨ2〕n3−〔Ａｒ〕−Ｒ7であり、ここにおいてｎ３は１〜４であり；
Ａｒは、フェニルであり、このＡｒはＯＲ6（Ｒ6は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基である）またはＣＦ3によって置換されることができ；
Ｒ7は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。A formula of an amount sufficient to give an antivirally effective dose of the compound in the range of 1-50 mg / kg per day
Figure 0003684426
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and a pharmaceutical composition for the treatment of an infection or disease caused by a retrovirus.
In the above formula,
X is OH;
Z is O;
Y is O;
R 1 and R 1 ′ are H;
R 2 and R 3 are independently [CH 2 ] n1 [Ar] n2 -R 7 , where n1 is 0 to 4, n2 is 0 to 1, provided that n1 and n2 are simultaneously Not 0;
R 4 is [CH 2] n3 - [Ar] is -R 7, n3 herein may be from 1 to 4;
Ar is phenyl, which can be substituted by OR 6 (R 6 is a linear alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms) or CF 3 ;
R 7 is H or a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＡＺＴまたはｄｄＣと組み合わせて使用する請求項４記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 4, which is used in combination with an HIV reverse transcriptase inhibitor, AZT or ddC.
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