JPH09301940A

JPH09301940A - シス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類の製造方法

Info

Publication number: JPH09301940A
Application number: JP11511996A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Igarashi; 喜雄五十嵐; Shigeru Nakano; 茂中野; Masakuni Harada; 昌晋原田; Shinya Otsutomo; 慎也乙供; Masayuki Morita; 雅之森田
Original assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Current assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1997-11-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規中間体を経由してシス−１−アミノ−２
−ベンゾシクロアルカノ−ル類を高収率で提供する。【解決手段】新規シス−アミド誘導体をトランス−ア
ミド誘導体に反転させ、続いて前記トランス−アミド誘
導体を閉環しシス−オキサゾリン誘導体を生成させたの
ちこれを加水分解し、一般式Ｖのシス−１−アミノ−２
−ベンゾシクロアルカノ−ル類を高収率で製造する。（ＮＨ_２基とＯＨ基はシス配置であり、ｎは１もしくは
２であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、工業的に有用な、
シス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類の
製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】シス−１−アミノ−２−ベンゾシクロア
ルカノ−ル類は工業的の有用である。例えば、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５２５（１９９２），Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１７０２（１９９２），Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１６８５（１９９２）等に
はシス−１−アミノ−２−インダノ−ルが抗ＨＩＶ薬製
造の有用中間体であることが開示されている。また、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
１９９２，１６７３には、シス−１−アミノ−２−イン
ダノ−ルが光学活性なヒドロキシエステルの原料として
有用であることが、さらに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，３５（３６），６６３１（１９９４）やＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｍｅｔｒｙ，５
（７），１３３６（１９９４）にはシス−１−アミノ−
２−ベンゾシクロアルカノ−ルが光学活性化合物の合成
に有用であることが開示されている。

【０００３】これまでにもシス−１−アミノ−２−ベン
ゾシクロアルカノ−ル類の製造方法が提案されている。
例えば、ハスナ−（Ｈａｓｓｎｅｒ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，３２，５４０（１９６７）］は、エチル−
Ｎ−（トランス−２−ヨ−ド−１−インダン）カ−バメ
−トやエチル−Ｎ−（トランス−２−ヨ−ド−１−テト
ラリン）カ−バメ−トを無水グライム中で加熱閉環し、
それぞれシス−インダノ［１，２−ｄ］−２−オキサゾ
リドンやシス−テトラリノ［１，２−ｄ］−２−オキサ
ゾリドンを形成し、これらを加水分解することにより対
応するシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−
ル類を得ている。

【０００４】しかしながら、原料のカ−バメ−ト体はヨ
−ドイソシアネ−トのインデンもしくはジヒドロナフタ
レンへの付加反応によって得られるものの、ヨ−ドイソ
シアネ−トの製造が困難であるため工業的は方法とは考
えられず、さらにオキサゾリドン体の生成には高い温度
が必要である等の欠点を有する。

【０００５】一方、ドレファ−ル（Ｄｒｅｆａｈｌ）等
［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９１，２６６（１９５８）］
は、トランス−２−ブロモ−１−インダノ−ル、および
トランス−２−ブロモ−１−テトラロ−ルとアンモニア
水の反応により、それぞれ、トランス−１−アミノ−２
−インダノ−ルおよびトランス−１−アミノ−２−テト
ラロ−ルをつくり、これをｐ−ニトロベンゾイルクロリ
ドと反応させることにより、トランス−１−（ｐ−ニト
ロベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシインダンおよび
トランス−１−（ｐ−ニトロベンゾイルアミノ）−２−
ヒドロキシテトラリンを生成させ、これらを塩化チオニ
ルと反応させてシス−オキサゾリン誘導体とし、さらに
これらを酸性加水分解することにより、シス−１−アミ
ノ−２−インダノ−ルおよびシス−１−アミノ−２−テ
トラロ−ルを得ている。しかしながら、この方法は反応
工程が長く経済的とは言い難い。

【０００６】他方、セナナヤケ（Ｓｅｎａｎａｙａｋ
ｅ）等［ＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎＬｅｔｔ．３６（４
２），７６１５（１９９５）］は、シス−１，２−エポ
キシベンゾシクロアルカン類もしくはシス−あるいはト
ランス−１，２−ジヒドロキシベンゾシクロアルカン類
を−４０℃の低温下、強酸の存在下にアセトニトリルと
反応させることにより対応するオキサゾリン誘導体と
し、これを加水分解することにより所望のシス−１−ア
ミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類を得ている。し
かしながら、シス−１，２−エポキシインダンを原料に
用いた場合は比較的良好な収率で目的のシス−１−アミ
ノ−２−インダノ−ルが得られるが、シス−１，２−エ
ポキシテトラリンを原料として用いた場合には、トラン
ス−オキサゾリン体の副生が多く、目的とするシス−１
−アミノ−２−テトラロ−ルの収率は低い。他方、シス
−あるいはトランス−１，２−ジヒドロキシベンゾシク
ロアルカン類を原料とした場合には良好な収率でシス−
１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類が得られ
ているが、−４０℃という低い反応温度が必要であり、
その実施のためには工業的な困難さが伴う。

【０００７】以上のように、シス−１−アミノ−２−ベ
ンゾシクロアルカノ−ル類の満足できる製造方法が知ら
れておらず、工業的に安価に製造することが困難であっ
た。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、シス−１−
アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類の効率的な製
造方法を提供することを課題とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は既に、シス
−１−アミノ−２−インダノ−ルの工業的な製造法を発
明している（特願平５−３０１９８９、特願平６−５７
６４９、特願平６−２９８６１９）。さらに、シス−１
−アミノ−２−テトラロ−ルの工業的な製造方法を発明
している（特願平８−１４４１）。これらの発明にはい
くつかの新規な製造方法が含まれるが、本発明者等は、
特に一般式（VI）

【００１０】

【化１３】

【００１１】（ただし、式中、Ｚは酸性条件下で引き抜
かれることによって、ベンゾシクロアルカン骨格の１位
にカルボカチオンを生成し得る置換基であり、Ｘはハロ
ゲン原子であり、ｎは１もしくは２であり、ＺとＸはシ
ス配置でもトランス配置でもよく、ラセミ体でも光学活
性体でもよい）で表される１，２−ジ置換ベンゾシクロ
アルカン類を酸性条件下に一般式（VII ）

【００１２】

【化１４】

【００１３】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基である）で表されるニトリル類と反応さ
せ、一般式（III ’）

【００１４】

【化１５】

【００１５】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨ
ＣＯＲ基とＸはトランス配置であり、ｎは１もしくは２
であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される
トランス−アミド誘導体を生成させ、これを閉環するこ
とにより一般式（IV）

【００１６】

【化１６】

【００１７】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、オキサゾリン環はシス配置であ
り、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス
−オキサゾリン誘導体とし、これを加水分解することか
らなる、一般式（Ｖ）

【００１８】

【化１７】

【００１９】（ただし、式中、ＮＨ₂基とＯＨ基はシス
配置であり、ｎは１もしくは２であり、ラセミ体でも光
学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノ−２−
ベンゾシクロアルカノ−ル類の製造方法に再度注目し
た。本発明者等はこの製造方法における生成物を詳細に
検討した結果、所望の一般式（III ’）で表されるトラ
ンス−アミド誘導体の他に一般式（III ’）の立体異性
体である一般式（I ）

【００２０】

【化１８】

【００２１】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨ
ＣＯＲ基とＸはシス配置であり、ｎは１もしくは２であ
り、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表されるシス
−アミド誘導体が生成していることを見い出した。

【００２２】通常ハロアルコ−ル類のリッタ−反応は立
体保持で進行することが知られている。例えば、ウォー
ル（Ｗｏｈｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０
９９（１９７３）］は３−ブロモブタン−２−オ−ルを
濃硫酸中アセトニトリルもしくはベンゾニトリル類と反
応させて２−アミド−３−ブロモブタン類を得ており、
この反応が立体特異性保持で進行することを報告してい
る。ウォールの説に従うならば、例えば、一般式（VI）
で表される１、２−ジ置換ベンゾシクロアルカン類の一
種である、トランス−２−ブロモ−１−ベンゾシクロア
ルカノ−ル類のアセトニトリルとのリッタ−反応生成物
は一般式（III ’）で表されるトランス−アミド誘導体
のみのはずである。しかしながら、トランス−２−ブロ
モ−１−ベンゾシクロアルカノ−ル類とアセトニトリル
のリッタ−反応生成物として一般式（III ）で表される
トランス−アミド誘導体の他に一般式（I ）で表される
シス−アミド誘導体が生成した。これは本発明者等が初
めて見い出した驚くべき事実である。

【００２３】一般式（I ）で表される、シス−アミド誘
導体は新規化合物である。これらの構造は、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルにおけるケミカルシフト、カップリング定
数、ＩＲスペクトル、マススペクトル、元素分析等から
決定した。

【００２４】トランス−２−ブロモ−１−インダノ−ル
（VI，Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）とアセトニトリル
のリッタ−反応においては収率で約１３％のシス−アミ
ド誘導体（I ，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）が生成
し、トランス−２−ブロモ−１−テトラロ−ル（VI，Ｚ
＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）とアセトニトリルのリッタ
−反応においては収率で約４〜８％のシス−アミド誘導
体（I ，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）が生成する。

【００２５】本発明者らは、一般式（VI）で表される
１，２−ジ置換ベンゾシクロアルカン類の一種である、
トランス−２−クロロ−１−ベンゾシクロアルカノ−ル
類とアセトニトリルの反応生成物についても検討を加え
た。驚くべきことに、例えばトランス−２−クロロ−１
−インダノ−ルを用いた反応で生成する一般式（I ）で
表されるシス−アミド誘導体と一般式（III ’）で表さ
れるトランス−アミド誘導体の比率は５０：５０である
ことを発見した。すなわち、これらの検討結果は一般
式（VI）で表される１，２−ジ置換ベンゾシクロアルカ
ン類のニトリル類とのリッタ−反応においては、基質の
構造によって生成物の立体選択性が異なることを示唆し
ており、副生する一般式（I ）で表されるシス−アミド
誘導体の利用が可能であれば工業的に極めて有用であ
る。

【００２６】次に、本発明者等は副生する一般式（I ）
で表されるシス−アミド誘導体からの一般式（V ）で表
されるシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−
ル類の製造を目的として鋭意研究を続けた。

【００２７】一般式（III ’）で表されるトランス−ア
ミド誘導体が容易に一般式（IV）で表されるシス−オキ
サゾリン誘導体を生成し、この化合物を加水分解するこ
とにより一般式（V ）で表されるシス−１−アミノ−２
−ベンゾシクロアルカノ−ルが得られることは本発明者
らによって既に見い出されている。しかしながら、一般
式（I ）で表されるシス−アミド誘導体の性質について
は明らかになっていない。そこで、この一般式（I ）で
表されるシス−アミド誘導体であるシス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）を、一般式（III ’）で表されるトランス
−アミド誘導体から、前記の一般式（IV）で表されるシ
ス−オキサゾリン誘導体、および一般式（V ）で表され
るシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類
を製造する条件で処理した。その結果、この化合物は該
製造条件下において、極めて安定な化合物であり、所望
のシス−オキサゾリン誘導体（IV，Ｒ＝ＣＨ₃，ｎ＝
１）もしくは、シス−１−アミノ−２−インダノ−ル
（V ，ｎ＝１）を生成しないことを確認した。

【００２８】本発明者等は反応性に乏しい一般式（I ）
で表されるシス−アミド誘導体を一般式（III ）で表さ
れるトランス−アミド誘導体に変換できれば、容易に所
望の一般式（IV）で表されるシス−オキサゾリン誘導
体、もしくは一般式（V ）で表されるシス−１−アミノ
−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類が得られると考え
た。簡潔に表現すれば、一般式（I ）の１位のＮＨＣＯ
Ｒ基の立体、もしくは２位のＸ（ハロゲン原子）の立体
のいずれかを反転させれば所望の一般式（III ）で表さ
れるトランス−アミド誘導体に変換できるものと考え
た。一般的には、２位のＸ（ハロゲン原子）の立体反転
が比較的容易であると想像されることから、この立体反
転の条件を見い出すべく研究を進めた。

【００２９】リヒテンタラ−（Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌ
ｅｒ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，６７２８
（１９９４）］は、アセトブロモグルコ−スの閉環によ
るジオキソラン誘導体の合成を報告しているが、この反
応は臭素原子の立体反転を経由しているものと考えられ
る（下記式）。

【００３０】

【化１９】

【００３１】さらに、彼らはウロシルブロミドをアセト
ニトリル中、−２０℃で塩化銀もしくはフッ化銀で処理
して生成物の立体を検討している。

【００３２】塩化銀で処理した場合にはウロシルブロミ
ドと同一のα−配置のクロライドが得られていることか
ら、最初にβ−配置のクロライドが生成した後に、塩素
イオンによるＳ_N２型の２回目の置換反応により、α−
配置のクロライドが生成したものと推定している（下記
式）。

【００３３】

【化２０】

【００３４】これに対し、フッ化銀で処理した場合に
は、最初の置換でβ−配置のフルオリドが生成し、これ
は炭素−フッ素結合が強固なためにクロリドのような
「二重反転（ｄｏｕｂｌｅｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）」が
生じず、生成物はβ−配置となる（下記式）。

【００３５】

【化２１】

【００３６】一方、マツオカ（Ｍａｔｓｕｏｋａ）等
［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６８，１
７１５（１９９５）］は、アセトハロ糖を出発物質とし
て、ハロゲン原子の交換による立体反転を含むオキサゾ
リン誘導体の合成を報告している（下記式）。

【００３７】

【化２２】

【００３８】以上のように、ハロゲン原子の交換はＳ_N
２型で進行するために立体反転が生じること、ハロゲン
交換の試剤によっては「二重反転」によって結果的に立
体反転しない可能性があることが示唆されている。しか
しながら、これらの反応を一般式（I ）で表されるシス
−アミド誘導体に適応した例は報告されていない。

【００３９】本発明者等はこれらの反応の一般式（I ）
で表されるアミド誘導体への適応の可能性を詳細に検討
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一
般式（I ）

【００４０】

【化２３】

【００４１】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨ
ＣＯＲ基とＸはシス配置であり、ｎは１もしくは２であ
り、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で表される、シ
ス−アミド誘導体と一般式（II）

【００４２】

【化２４】

【００４３】（ただし、式中、Ｍは水素原子、アルカリ
金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、第４級アン
モニウム陽イオン、第４級ホスホニウム陽イオンであ
り、Ｙはハロゲン陰イオンである）で表されるハロゲン
化合物を適当な条件で反応させることにより、一般式
（III ）

【００４４】

【化２５】

【００４５】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨ
ＣＯＲ基とＹはトランス配置であり、ｎは１もしくは２
である）で表されるトランス−アミド誘導体を生成さ
せ、これを閉環することにより一般式（IV）

【００４６】

【化２６】

【００４７】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは
低級アルキル基であり、ｎは１もしくは２であり、オキ
サゾリン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体
でもよい）で表されるシス−オキサゾリン誘導体を生成
させ、これを加水分解することからなる一般式（V ）

【００４８】

【化２７】

【００４９】（ただし、式中、ＮＨ₂基とＯＨ基はシス
配置であり、ｎは１もしくは２であり、ラセミ体でも光
学活性体でもよい）で表されるシス−１−アミノ−２−
ベンゾシクロアルカノ−ル類の製造方法を提供するもの
である。

【００５０】

【発明の実施の形態】一般式（I ）で表されるシス−ア
ミド誘導体としては、シス−１−アセトアミド−２−ク
ロロインダン、シス−１−アセトアミド−２−ブロモイ
ンダン、シス−１−アセトアミド−２−ヨ−ドインダ
ン、シス−１−ベンズアミド−２−クロロインダン、シ
ス−１−ベンズアミド−２−ブロモインダン、シス−１
−ベンズアミド−２−ヨ−ドインダン、シス−１−アセ
トアミド−２−クロロテトラリン、シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモテトラリン、シス−１−アセトアミド
−２−ヨ−ドテトラリン、シス−１−ベンズアミド−２
−クロロテトラリン、シス−１−ベンズアミド−２−ブ
ロモテトラリン、シス−１−ベンズアミド−２−ヨ−ド
テトラリン等があげられる。一方、一般式（II）で表さ
れるハロゲン化合物としては、塩化リチウム、臭化リチ
ウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、
ヨウ化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウ
ム、ヨウ化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシ
ウム、ヨウ化カルシウム、塩化テトラメチルアンモニウ
ム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチ
ルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化
テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモ
ニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブ
チルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、
塩化トリラウリルメチルアンモニウム、塩化ベンジルト
リメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベ
ンジルトリブチルアンモニウム、塩化トリメチルフェニ
ルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウ
ム、塩化トリメチルホスホニウム、臭化トリメチルホス
ホニウム、ヨウ化トリメチルホスホニウム、塩化トリブ
チルホスホニウム、臭化トリブチルホスホニウム、ヨウ
化トリブチルホスホニウム等があげられる。これらのハ
ロゲン化合物の中で、好ましいアルカリ金属陽イオンと
してはナトリウムイオン、カリウムイオンであり、好ま
しいアルカリ土類金属陽イオンとしてはカルシウム陽イ
オンであり、好ましい第４級アンモニウム陽イオンとし
てはテトラブチルアンモニウム陽イオンであり、好まし
いハロゲン陰イオンとしては塩素イオン、臭素イオンで
ある。

【００５１】本発明の反応を具体的に説明する。一般的
には、一般式（I ）で表されるシス−アミド誘導体を適
当な溶媒に溶かす。溶媒としては、水、アルコ−ル類の
ようなプロトン性極性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、デカン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ト
リクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハ
ロゲン化炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベン
ゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類のような反
応に不活性な溶媒が使用できる。また、これらの溶媒を
組み合わせて用いてもよい。例えば、混和が容易な溶媒
類を併用した場合には反応は均一系で進行するし、混和
が困難な溶媒類を併用した場合には反応は不均一系で進
行する。本反応はハロゲン塩を用いており、これらは水
に対する溶解度が大きいために、溶媒として水を用いる
ことが好ましい。一方、一般式（I ）で表されるシス−
アミド誘導体の水に対する溶解度が小さいため、この化
合物に対する溶解度が大きい溶媒を用いることが好まし
い。さらに、後述するように、本反応の進行のためには
適切な反応温度が必要である。以上の条件を満たす好ま
しい反応溶媒系としては、水−モノクロロベンゼン、水
−ジクロロベンゼン、水−ジメチルホルムアミド、水−
ジメチルスルホキシド等である。この溶媒系に一般式
（II）で表される、ハロゲン化合物を添加することによ
り反応が進行する。本反応は室温から２００℃で可能で
あるが、８０から１２０℃の温度範囲で行うことがより
好ましい。これより温度が低いと反応の進行が遅く、温
度が高いと副反応により収率が低下する。反応系が均一
（例えば水−ジメチルホルムアミド系）の場合には、一
般式（II）で表されるハロゲン化合物の１種を単独で用
いても反応は比較的良好に進行するが、反応系が不均一
（例えば水−ジクロロベンゼン系）の場合、アルカリ金
属ハロゲン化物やアルカリ土類金属ハロゲン化物の１種
を単独で用いても、これらは有機層への溶解度が極めて
小さいために反応が円滑に進行しない。この場合には、
ハロゲン化第４級アンモニウムやハロゲン化第４級ホス
ホニウムを触媒量添加することにより反応速度を増加さ
せることができる。

【００５２】これらのハロゲン化第４級アンモニウムや
ハロゲン化第４級ホスホニウムは、一般的には相間移動
触媒として知られているものである。相間移動触媒とし
ては、これらの化合物の他にもクラウンエ−テル類やク
リプタンド類が知られているが、これらの環状化合物を
本発明の反応に用いることも有効である。

【００５３】使用する一般式（II）で表されるハロゲン
化合物の量は自由に選択できる。ただし、使用量が少な
いと反応の進行が遅く、多すぎると経済的に不利であ
る。

【００５４】本発明の方法を用いることにより、一般式
（I ）で表される、シス−アミド誘導体の２位のハロゲ
ン原子の立体は反転して一般式（III ）で表される、ト
ランス−アミド誘導体に変換される。本反応条件下にお
いては、生成した一般式（III ）で表されるトランス−
アミド誘導体は容易に閉環して一般式（IV）で表される
シス−オキサゾリン誘導体となるために懸念された「二
重反転」による反応の停止は生じない。一般式（IV）で
表される、シス−オキサゾリン誘導体の加水分解は酸性
で進行しやすいことから、系のｐＨを調整して公知の方
法で加水分解することにより、所望の一般式（V ）で表
される、シス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ
−ル類が生成する。この化合物は酸性条件下では水溶性
のため、副反応生成物を除去するために溶媒洗浄等を行
った後にｐＨをアルカリ性に調整し、析出した結晶を濾
別するか、溶媒抽出等の常法で取り出せばよい。

【００５５】一般式（VI）で表される、１，２−ジ置換
ベンゾシクロアルカン類の１種であるトランス−２−ブ
ロモ−１−インダノ−ル（VI，Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ
＝１）を例にとって光学活性体を原料とした場合の各生
成物の立体の変化を具体的に説明する。

【００５６】原料として光学活性な（１Ｓ，２Ｓ）−ト
ランス−２−ブロモ−１−インダノ−ルを用いた場合に
は、公知の方法により、一般式（VII ）で表されるニト
リル類の１種である、アセトニトリル（VII ，Ｒ＝ＣＨ
₃）と反応させることにより、一般式（III ’）で表さ
れる、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−アミド誘導体（III
’，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）と一般式（I ）
で表される（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミド誘導体（I ，
Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）が生成する。一般式
（III ’）で表される（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−アミ
ド誘導体は公知の方法により、一般式（IV）で表される
（１Ｓ，２Ｒ）−シス−オキサゾリン誘導体を経て一般
式（V ）で表される（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ
−２−インダノ−ルに誘導される。一方、一般式（I ）
で表される（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミド誘導体は本発
明の方法によってインダン骨格の２位のハロゲン原子の
立体が反転して、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−アミド誘
導体となり、これを閉環することにより、（１Ｒ，２
Ｓ）−シス−オキサゾリン誘導体を経て一般式（V ）で
表される（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−イン
ダノ−ルに誘導される（下記式）。

【００５７】

【化２８】

【００５８】原料として光学活性な（１Ｒ，２Ｒ）−ト
ランス−２−ブロモ−１−インダノ−ルを用いた場合に
は、それぞれの中間体（I ）、（III ）、（III ’）、
（IV）および所望の一般式（V ）は、原料として光学活
性な（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−ブロモ−１−イン
ダノ−ルを用いた場合の逆のエナンチオマ−となる（下
記式）。

【００５９】

【化２９】

【００６０】その他の光学活性な一般式（VI）で表され
る、１，２−ジ置換ベンゾシクロアルカン類を出発原料
に用いた場合にも同様の結果が得られる。

【００６１】以上のように、本発明は従来は不要と考え
られていた一般式（I ）で表される、シス−アミド誘導
体を簡便な操作により安価に有用化合物である、一般式
（V）で表される、シス−１−アミノ−２−ベンゾシク
ロアルアノ−ル類に変換する方法であり、工業的に価値
の高いものである。

【００６２】以下に実験例や実施例で本発明をより詳細
に説明する。

【００６３】実施例１（±）−トランス−２−ブロモ
−１−インダノ−ル（VI：Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝
１）を出発物質に用いた、（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ）の合成２０００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、滴下ロ
−トを取り付け、ジクロロエタン４００ｍｌ、アセトニ
トリル１０５ｍｌ（２．０ｍｏｌ）、（±）−トランス
−２−ブロモ−１−インダノ−ル２１３．１ｇ（１．０
ｍｏｌ）を仕込んだ。かき混ぜながら、２０〜３０℃で
３時間を要して９５％硫酸１５４．７ｇ（１．５ｍｏ
ｌ）を滴下した。２５℃で２時間かき混ぜを続けたのち
に水９００ｍｌを加え、６０℃で２時間かき混ぜた。反
応混合物を有機層と水層に分離し、水層をジクロロエタ
ン１００ｍｌで２回抽出し、抽出層を先の有機層と合わ
せた。有機層を濃縮して、淡黄色粗結晶３４ｇ（（±）
−シス−１−アセトアミド−２−ブロモインダンとして
の収率：１３．４％）を得た。水層に２５％水酸化ナト
リウム水溶液を加えると白色結晶が析出した。これを減
圧濾過、水洗し、乾燥すると、シス−１−アミノ−２−
インダノ−ル（V ：ｎ＝１）１１９．０ｇ（収率８０
％）を得た。

【００６４】一方、先の実験を数回繰り返し、有機層の
濃縮で得た淡黄色粗結晶１３９．５ｇをジクロロエタン
３００ｍｌに沸点下に溶解し、１０℃以下まで冷却して
析出した結晶を減圧濾過し、冷ジクロロエタン２０ｍｌ
で２回洗浄したのちに４０℃で減圧乾燥して、白色針状
結晶の（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモイ
ンダン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）を得た。
この化合物の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬ
Ｃ）による純度は９８．９％であった。物性は下記に示
す。

【００６５】融点：１６１〜１６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ，ＴＭＳ）：δ＝
２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）、３．３８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７．０Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１７．０Ｈｚ，４．９５Ｈｚ，ＣＨ₂）、５．０６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，ＣＨ）、５．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５８Ｈｚ，４．９５Ｈｚ，ＣＨ）、
６．０７（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝９．５８Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）、７．２６〜７．３０（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．）。

【００６６】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１４
（ν_NH）、１６４９（ν_C=O）。

【００６７】ＭＳ（７０ｅＶ，ｍ／ｚ）：２５４
（Ｍ）、２５６（Ｍ＋２）。

【００６８】元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＮＯＢｒとしての計算値：Ｃ５１．９９％、Ｈ４．７６％、Ｎ５．
５１％、Ｂｒ３１．４４％実測値：Ｃ５１．８１％、Ｈ４．６５％、Ｎ５．
４７％、Ｂｒ３２．５５％実施例２（±）−トランス−２−クロロ−１−インダ
ノ−ル（VI，Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）を出発物質
に用いた、（±）−シス−１−アセトアミド−２ −クロ
ロインダン（I ，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）の合
成３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、滴下ロ−
トを取り付け、アセトニトリル７０ｍｌ、（±）−トラ
ンス−２−クロロ−１−インダノ−ル２３．６ｇ（０．
１４ｍｏｌ）を仕込んだ。温度を２０〜３０℃に保ちな
がら、９８％硫酸２１．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）を１０
０分を要して加えた。ＨＰＬＣ分析の結果、未反応のク
ロロヒドリンが約４．３％（面積）残存していたので、
９８％硫酸２．８ｇ（０．０２８ｍｏｌ）を５分で追加
した。水１９０ｍｌを加えて８３〜１０３℃でアセトニ
トリル−水共沸混合物約１３０ｍｌを留去し、水５０ｍ
ｌを加えて、さらに１０２℃で３時間還流した。室温ま
で冷却し、不溶結晶を濾別して乾燥して、淡黄色結晶の
（±）−シス−１−アセトアミド−２−クロロインダン
（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）７．４１ｇ（収
率：３５．４％）を得た。

【００６９】融点：２０２℃−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ，ＴＭＳ）：δ＝
２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）、３．２５（１Ｈ，ｄ，
１６．８Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１６．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ，ＣＨ₂）、４．９３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９４）、５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，４．９５Ｈｚ，ＣＨ）、６．１３（１Ｈ，
ｂｒ，ｄ，ＮＨ）、７．２０〜７．３０（４Ｈ，ｍ，ａ
ｒｏｍ．）。

【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４
（ν_NH）、１６４５（ν_C=O）。

【００７１】元素分析：（今のところデータ無し）水性の濾液に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１
０以上に調整して析出した結晶を減圧濾過、乾燥して、
（±）−シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ
＝１）の白色結晶８．３７ｇ（収率：４０．０％）を得
た。

【００７２】実施例３（±）−トランス−２−クロロ
−１−インダノ−ル（VI：Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝
１）を出発原料に用いた、（±）−トランス−１−アセ
トアミド−２−クロロインダン（III ’：Ｒ＝ＣＨ ₃，
Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）および（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−クロロインダン（I ，Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｃ
ｌ，ｎ＝１）混合物の合成３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、滴下ロ−
トを取り付け、アセトニトリル４７ｍｌ、（±）−トラ
ンス−２−クロロ−１−インダノ−ル１５．７ｇ（０．
０９３ｍｏｌ）を仕込んだ。かき混ぜながら、９８％硫
酸１５．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）を２０〜３０℃で滴下
した。同温度で１時間かき混ぜたのち、水１２７ｍｌを
加えた。白色結晶が析出したので、これを減圧濾過し、
水２０ｍｌで洗浄したのちに減圧で乾燥し、白色結晶の
（±）−トランス−１−アセトアミド−２−クロロイン
ダン（III ’：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）と
（±）−シス−１−アセトアミド−２−クロロインダン
（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）の混合物１９．
８ｇ（収率：１００％）を得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのプロトン比から
算出した、（III ’）：（I ）の比率は５０：５０であ
った。（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）の¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは実施例２で得られたそれと一致し
た。

【００７４】実施例４（±）−トランス−２−ブロモ
−１−テトラロ−ル（VI：Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝
２）を出発原料に用いた、（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモテトラリン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝２）の合成３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、滴下ロ−
トを取り付け、（±）−トランス−２−ブロモテトラロ
−ル１０．０ｇ（４４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２５
ｍｌを仕込んだ。かき混ぜながら、９７％硫酸７．２０
ｇ（７１ｍｍｏｌ）を２１〜３６℃で４０分を要して滴
下した。室温で４時間かき混ぜた後に、反応液３６．５
ｇのうち２４．３ｇをとり、これに水７０ｍｌを加え、
６０℃で１０時間かき混ぜた。不溶結晶を減圧濾過した
後に水洗し、乾燥して、白色結晶の（±）−シス−１−
アセトアミド−２−ブロモテトラリン（I ：Ｒ＝Ｃ
Ｈ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）０．３０ｇ（収率：３．８
％）を得た。

【００７５】融点：１２１℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ，ＴＭＳ）：δ＝
２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）、２．３２〜２．４０
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、２．８５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１
７．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．
２７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，
９．４Ｈｚ，ＣＨ₂）、４．８３（１Ｈ，ｄｄ，４．０
Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨ）、５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，ＣＨ）、６．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＨ）、７．１０〜７．２６（４
Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ）。

【００７６】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３７
（ν_NH）、１６４９（ν_C=O）。

【００７７】濾液を６０℃で減圧下に濃縮してアセトニ
トリルを留去し、さらに６０℃で１時間かき混ぜた。室
温まで冷却したのちに反応液をジクロロメタンで洗浄
し、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
を１１．８に調節した。析出結晶を減圧濾過、水洗し、
乾燥して、白色結晶の（±）−シス−１−アミノ−２−
テトラロ−ル（V ：ｎ＝２）３．４９ｇ（収率：７３．
０％）を得た。

【００７８】実施例５（±）−トランス−２−ブロモ
−１−テトラロ−ル（VI：Ｚ＝ＯＨ，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝
２）を出発原料に用いた、（±）−トランス−１−アセ
トアミド−２−ブロモテトラリン（III ’：Ｒ＝Ｃ
Ｈ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）および（±）−シス−１−ア
セトアミド−２−ブロモテトラリン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，
Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）混合物の合成実施例４で得られた反応液の１２．１８ｇを氷水で冷却
しつつ、冷水２０ｍｌ中に分散した。析出した結晶を濾
別し、中性になるまで水洗した後に減圧で乾燥して、白
色結晶の（±）−トランス−１−アセトアミド−２−ブ
ロモテトラリン（III ’：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝
２）および（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロ
モテトラリン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）の
混合物３．６２ｇ（収率：９１．８％）を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのプロトン比から
算出した、（III ’）と（I ）の比率は９２：８であっ
た。（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝２）の ¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは実施例４のそれと一致した。

【００８０】実験例１（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，
ｎ＝１）の酸性水溶液中での処理２００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計を取り付
け、２Ｎ硫酸水溶液１００ｍｌ、（±）−シス−１−ア
セトアミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃、Ｘ
＝Ｂｒ、ｎ＝１）１２．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）を仕込
んだ。６０℃で７時間かき混ぜを続け、ＨＰＬＣ分析を
行ったところ、反応生成物は検出されなかった。

【００８１】本実験の結果、（±）−トランス−１−ア
セトアミド−２−ブロモインダン（III ’：Ｒ＝Ｃ
Ｈ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）から（±）−シス−１−アミ
ノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）が生成する条件
を、（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモイン
ダン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）の反応に適
応しても、所望の（±）−シス−１−アミノ−２−イン
ダノ−ル（V ：ｎ＝１）は生成しないことが確認され
た。

【００８２】実施例６（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，
ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−インダ
ノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（１）４００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水７８ｇ、臭化ナトリウム７０．３ｇ（６８３ｍ
ｍｏｌ）、（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロ
モインダン１０．１６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．６４ｇ（２．０
ｍｍｏｌ）を仕込み、１１１℃で１１時間かき混ぜた。
反応混合物を熱時に分液し、放冷後に水層（ｐＨ：＜
１）に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１
０に調整した。析出結晶を減圧濾過し、水洗後に減圧で
乾燥して、白色結晶の（±）−シス−１−アミノ−２−
インダノ−ル（V ：ｎ＝１）５．７６ｇ（収率：９６．
７％）を得た。

【００８３】実施例７（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，
ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−インダ
ノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（２）４００ｍｌ四つ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水１００ｇ、（±）−シス−１−アセトアミド−
２−ブロモインダン１０．１６ｇ（４０．０ｍｍｏ
ｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．６
４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１００℃で２１時間
かき混ぜた。反応混合物を熱時分液し、水層をジクロロ
メタンで洗浄後に２５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ
を１０に調整した。析出結晶を実施例６と同様に処理し
て、白色結晶の（±）−シス−１−アミノ−２−インダ
ノ−ル（V ：ｎ＝１）０．８７ｇ（収率：１４．６％）
を得た。

【００８４】実施例８（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，
ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−インダ
ノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（３）実施例６のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの
代わりに、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
０．５６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を使用して１１０℃で
９．５時間かき混ぜた。反応終了後は実施例７と同様に
処理して、白色結晶の（±）−シス−１−アミノ−２−
インダノ−ル（V ：ｎ＝１）４．９４ｇ（収率：８２．
９％）を得た。

【００８５】実施例９（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂｒ，
ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−インダ
ノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（４）実施例８のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの
代わりに、テトラメチルアンモニウムブロミド０．３１
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を使用して１１４℃で１７時間か
き混ぜた。反応終了後は実施例８と同様に処理して、
（±）−シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ
＝１）０．６６ｇ（収率：１１．２％）を得た。

【００８６】実施例１０（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（５）実施例８のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの
代わりに、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド
０．６８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を使用して１１１℃で１
１時間かき混ぜた。反応終了後は実施例８と同様に処理
して、（±）−シス−１−アミノ−２−インダノ−ル
（V ：ｎ＝１）４．８６ｇ（収率：８１．５％）を得
た。

【００８７】実施例１１（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（６）実施例８のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの
代わりに、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
ミド０．７１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を使用して１１０℃
で３４時間かき混ぜた。反応終了後は実施例８と同様に
処理して、（±）−シス−１−アミノ−２−インダノ−
ル（V ：ｎ＝１）３．６９ｇ（収率：６１．９％）を得
た。

【００８８】実施例１２（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（７）３００ｍｌ４つ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌ、水７８ｇ、臭化ナトリウム７０．３ｇ（６８３ｍｍ
ｏｌ）、（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモ
インダン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）１０．
１６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１１７℃で３時
間かき混ぜた。ついで反応液に９８％硫酸９．８ｇ
（０．１ｍｏｌ）を加え、１１７℃で５．５時間かき混
ぜた。室温まで冷却し、反応液をジクロロメタン２００
ｍｌで洗浄し、分液後の水層に２５％水酸化ナトリウム
を加えてｐＨを１０に調整した。析出結晶を減圧濾過
し、水洗後に減圧乾燥して、白色結晶の（±）−シス−
１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）１．６７
ｇ（収率：２８．０％）を得た。

【００８９】実施例１３（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（８）３００ｍｌ４つ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、２Ｎ臭化水素酸１００ｍｌ（２００．０ｍｍｏ
ｌ）、（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモイ
ンダン（I ：Ｒ＝ＣＨ₃，Ｘ＝Ｂｒ，ｎ＝１）１０．１
６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１０１℃で１１時
間かき混ぜた。反応終了後は実施例８と同様に処理し
て、（±）−シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V
：ｎ＝１）１．６４ｇ（収率：２７．５％）を得た。

【００９０】実施例１４（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（９）３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水４７ｇ、臭化カリウム５５．８ｇ（４６８ｍｍ
ｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．
６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（±）−シス−１−アセト
アミド−２−ブロモインダン１０．１６ｇ（４０．０ｍ
ｍｏｌ）を仕込み、１０５℃で１８時間かき混ぜた。反
応終了後は実施例８と同様に処理して、（±）−シス−
１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）５．０７
ｇ（収率：８５．０％）を得た。

【００９１】実施例１５（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃ ，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（１０）３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水８５ｇ、塩化ナトリウム３２．１ｇ（５４９．
４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（±）−シス−１−
アセトアミド−２−ブロモインダン１０．１６ｇ（４
０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１０６℃で１３時間かき混
ぜた。反応終了後は実施例８と同様に処理して、（±）
−シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）
４．６０ｇ（収率：７７．２％）を得た。

【００９２】実施例１６（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成（１１）３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水７３ｇ、臭化カルシウム９１．１ｇ（４５５．
５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（±）−シス−１−
アセトアミド−２−ブロモインダン１０．１６ｇ（４
０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１２４℃で６時間かき混ぜ
た。反応終了後は実施例８と同様に処理して、（±）−
シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）
４．３５ｇ（収率：６９．５％）を得た。

【００９３】実施例１７（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−クロロインダン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃，Ｘ＝Ｃ
ｌ，ｎ＝１）からの（±）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノ−ル（V ：ｎ＝１）の合成３００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサ−を取り付け、オルト−ジクロロベンゼン１００
ｍｌ、水７８ｇ、臭化ナトリウム７０．３ｇ（６８３ｍ
ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．６４
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（±）−シス−１−アセトアミ
ド−２−クロロインダン８．３９ｇ（４０．０ｍｍｏ
ｌ）を仕込み、１１３〜１１６℃で５０時間かき混ぜ
た。熱時分液して水層を２００ｍｌ４ツ口フラスコに移
した。ここに新しいオルトジクロロベンゼン３０ｍｌと
濃硫酸０．５ｇを加えて５時間還流した。反応液を熱時
分液して水層を分離し、室温で２５％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてｐＨを９．１に調整した。析出結晶を減
圧濾過、水洗、乾燥して、白色結晶の（±）−シス−１
−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）１．２７ｇ
（収率：１９．０％）を得た。濾液および洗浄液を塩化
メチレンで抽出し、抽出層を濃縮して白色結晶（±）−
シス−１−アミノ−２−インダノ−ル（V ：ｎ＝１）
０．６４ｇ（収率：９．６％）を得た。

【００９４】実施例１８（±）−シス−１−アセトア
ミド−２−ブロモテトラリン（I ：Ｒ＝ＣＨ ₃、Ｘ＝Ｂ
ｒ，ｎ＝２）からの（±）−シス−１−アミノ−２−テ
トラロ−ル（V ：ｎ＝２）の合成１００ｍｌ４ツ口フラスコに撹拌機、温度計、還流コン
デンサーを取り付け、オルトジクロロベンゼン３０ｍ
ｌ、飽和臭化ナトリウム水３０ｍｌ、テトラブチルアン
モニウムブロミド０．１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、
（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモテトラリ
ン２．６９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、１１３〜
１１４℃で１３時間かき混ぜた。さらに、濃硫酸０．１
ｇを加えて６時間還流下にかき混ぜた。反応溶液を熱時
分液し、水層を得た。これに室温で２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを１０．０に調整した。析出結
晶を減圧濾過、水洗および乾燥して白色結晶の（±）−
シス−１−アミノ−２−テトラロール（V ：ｎ＝２）
０．９７ｇ（収率：４８．６％）を得た。さらに濾液と
洗浄液を塩化メチレン抽出し、抽出層を濃縮して、
（±）−シス−１−アミノ−２−テトラロール（V ：ｎ
＝２）０．２９ｇ（収率：１４．５％）を得た。

【００９５】実施例１９光学活性な（１Ｒ，２Ｒ）−
トランス−２−ブロモ−１−インダノール（VI；Ｚ＝Ｏ
Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）を出発原料に用いた、光学活性
な（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アセトアミド−２−ブロ
モインダン（Ｉ）の合成実施例１と同様に、光学純度８８．３％ｅ．ｅ．^*1の
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−ブロモ−１−インダノ
ール（VI；Ｚ＝ＯＨ、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）５．０ｇ（２
３．４６ｍｍｏｌ）を使用して、かき混ぜながら１９〜
２１℃で４０分を要して９６％硫酸３．５９ｇ（３５．
１９ｍｍｏｌ）を滴下した。２１℃で２時間かき混ぜた
のちに水２０ｍｌを加え、６０℃で２時間かき混ぜた。
反応終了後は実施例１と同様に処理し、有機層を濃縮す
ることにより淡黄色結晶０．８２ｇ（光学活性な（１
Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモイン
ダンとしての収率１３．８％）を得た。水層を実施例１
と同様に処理して、光学活性な（１Ｒ，２Ｓ）−シス−
１−アミノ−２−インダノール（Ｖ：ｎ＝１）２．７７
ｇ（収率７９．２％）を得た。この化合物のキラルカラ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よる光学純度は８７％ｅ．ｅ．^*2であった。

【００９６】先の実験で得られた淡黄色結晶０．８２ｇ
をジクロロエタン５ｍｌに懸濁し、２５℃で３０分かき
混ぜてたのちに減圧濾過した。得られた結晶をメタノー
ル２ｍｌに懸濁し、２５℃で３０分かき混ぜて減圧濾過
し、白色針状結晶の、光学活性な（１Ｓ，２Ｒ）−シス
−１−アセトアミド−２−ブロモインダン（Ｉ：Ｒ＝Ｃ
Ｈ₃、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）０．３１ｇ（収率５．２％）
を得た。この化合物のキラルカラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学純度は１００
％ｅ．ｅ．^*3であった。この反応系において出発物質の
光学純度が保持されることは、本発明者等がすでに明ら
かにしている。よって、光学活性な（１Ｓ，２Ｒ）−シ
ス−１−アセトアミド−２−ブロモインダン（Ｉ：Ｒ＝
ＣＨ₃、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）を、適当な有機溶媒で再結
晶あるいは洗浄を行うことにより、光学純度が向上する
ことが明らかになった。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得ら
れたそれと一致した。

【００９８】＊１カラム；キラルセルＯＢ（４．６ｘ
２５０ｍｍ）、移動相；５％イソプロピルアルコール／
ｎ−ヘキサン、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出；２５
４ｎｍ、カラム温度；４０℃ ＊２カラム；ＣｒｏｗｎｐａｃｋＣＲ（−）
（４．０ｘ１５０ｍｍ）、移動相；ＨClＯ₄でｐＨ１に
調整した水、流速；０．６ｍｌ／ｍｉｎ、検出；２１０
ｎｍ、カラム温度；２５℃ ＊３カラム；キラルセルＯＢ（４．６ｘ２５０ｍ
ｍ）、移動相；１０％イソプロピルアルコール／ｎ−ヘ
キサン、流速；０．８ｍｌ／ｍｉｎ、検出；２５４ｎ
ｍ、カラム温度；４０℃実施例２０光学活性な（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−ア
セトアミド−２−ブロモインダン（Ｉ：Ｒ＝ＣＨ ₃、Ｘ
＝Ｂｒ、ｎ＝１）からの光学活性な（１Ｓ，２Ｒ）−シ
ス−１−アミノ−２−インダノール（Ｖ：ｎ＝１）の合
成実施例６の（±）−シス−１−アセトアミド−２−ブロ
モインダンの代わりに、実施例１９で得た光学活性な
（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アセトアミド−２−ブロモ
インダン０．３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、１
１７℃で１６時間かき混ぜた。反応終了後は実施例６と
同様に処理して、白色結晶の（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１
−アミノ−２−インダノール（Ｖ：ｎ＝１）を同様の収
率で得た。この化合物の、先の分析条件による光学純度
は１００％ｅ．ｅ．であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者乙供慎也福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内 (72)発明者森田雅之福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I ）【化１】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＸ
はシス配置であり、ｎは１もしくは２であり、ラセミ体
でも光学活性体でもよい）で表される、シス−アミド誘
導体と一般式（II）【化２】（ただし、式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属陽イオ
ン、アルカリ土類金属陽イオン、第４級アンモニウム陽
イオン、もしくは第４級ホスホニウム陽イオンであり、
Ｙはハロゲン陰イオンである）で表されるハロゲン化合
物を適当な条件で反応させることにより、一般式（III
）【化３】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、Ｙはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＹ
はトランス配置であり、ｎは１もしくは２である）で表
される、トランス−アミド誘導体を生成させ、これを閉
環することにより一般式（IV）【化４】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、ｎは１もしくは２であり、オキサゾリン環は
シス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で
表されるシス−オキサゾリン誘導体を生成させ、これを
加水分解することを特徴とする、一般式（V ）【化５】（ただし、式中、ＮＨ₂基とＯＨ基はシス配置であり、
ｎは１もしくは２であり、ラセミ体でも光学活性体でも
よい）で表されるシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロ
アルカノ−ル類の製造方法。
【請求項２】前記一般式（II）において、Ｍが水素原
子、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン
であり、Ｙがハロゲン原子であるハロゲン化合物群の少
なくとも一つと、Ｍが第４級アンモニウム陽イオン、第
４級ホスホニウム陽イオンであり、Ｙがハロゲン原子で
あるハロゲン化合物群の少なくとも一つとを組み合わせ
て用いることを特徴とする請求項１記載のシス−１−ア
ミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類の製造方法。
【請求項３】前記一般式（II）において、アルカリ金
属陽イオンがナトリウムイオン、カリウムイオンであ
り、アルカリ土類金属がカルシウムイオンである請求項
１または２記載のシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロ
アルカノ−ル類の製造方法。
【請求項４】前記一般式（II）において、ハロゲン陰
イオンが塩素イオン、臭素イオンである請求項１記載の
シス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル類の
製造方法。
【請求項５】前記反応を８０℃〜１２０℃の温度範囲
で行うことを特徴とする請求項１から４いずれか１項記
載のシス−１−アミノ−２−ベンゾシクロアルカノ−ル
類の製造方法。
【請求項６】前記一般式（I ）において、Ｘが臭素原
子であり、ｎ＝１であり、Ｒがメチル基である、シス−
１−アセトアミド−２−ブロモインダンを用いることを
特徴とする請求項１から５いずれか１項記載のシス−１
−アミノ−２−インダノ−ルの製造方法。
【請求項７】前記一般式（I ）において、Ｘが塩素原
子であり、ｎ＝１であり、Ｒがメチル基である、シス−
１−アセトアミド−２−クロロインダンを用いることを
特徴とする請求項１から５いずれか１項記載のシス−１
−アミノ−２−インダノ−ルの製造方法。
【請求項８】前記一般式（II）で表される化合物が、
Ｍがテトラブチルアンモニウム陽イオンであり、Ｙが塩
素イオンもしくは臭素イオンであるテトラブチルアンモ
ニウムクロリドもしくはテトラブチルアンモニウムブロ
ミドを第４級アンモニウムハロゲン化物として用いるこ
とを特徴とする請求項１記載のシス−１−アミノ−２−
ベンゾシクロアルカノ−ル類の製造方法。
【請求項９】一般式（VI）【化６】（ただし、式中、Ｚは酸性条件下で引き抜かれることに
よって、ベンゾシクロアルカン骨格の１位にカルボカチ
オンを生成しうる置換基であり、Ｘはハロゲン原子であ
り、ＺとＸはシス配置でもトランス配置でもよく、ｎは
１もしくは２であり、ラセミ体でも光学活性体でもよ
い）で表される１、２−ジ置換ベンゾシクロアルカン類
を酸性条件下に、一般式（VII ）【化７】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基である）で表されるニトリル類と反応させ、一般式
（III ’）【化８】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＸ
はトランス配置であり、ｎは１もしくは２であり、ラセ
ミ体でも光学活性体でもよい）で表されるトランス−ア
ミド誘導体と一般式（I ）【化９】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＮＨＣＯＲ基とＸ
はシス配置であり、ｎは１もしくは２であり、ラセミ体
でも光学活性体でもよい）で表されるシス−アミド誘導
体の混合物を生成させ、この混合物から一般式（III
’）で表されるトランス−アミド誘導体のみを閉環さ
せることにより、一般式（IV）【化１０】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、ｎは１もしくは２であり、オキサゾリン環は
シス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい）で
表されるシス−オキサゾリン誘導体とし、これを加水分
解することにより、一般式（V ）【化１１】（ただし、式中、ＮＨ₂基とＯＨ基はシス配置であり、
ｎは１もしくは２であり、ラセミ体でも光学活性体でも
よい）で表される、シス−１−アミノ−２−ベンゾシク
ロアルカノ−ル類を生成させ、未反応の一般式（I ）で
表されるシス−アミド誘導体を分離することからなる一
般式（I ）で表されるシス−アミド誘導体の製造方法。
【請求項１０】前記一般式（VI）において、ＺがＯＨ
基であり、Ｘが臭素原子であり、ｎ＝１であり、ＺとＸ
はトランス配置であるトランス−２−ブロモ−１−イン
ダノ−ルを用いることを特徴とする請求項９記載のシス
−１−アセトアミド−２−ブロモインダンの製造方法。
【請求項１１】前記一般式（VI）において、ＺがＯＨ
基であり、Ｘが塩素原子であり、ｎ＝１であり、ＺとＸ
はトランス配置であるトランス−２−クロロ−１−イン
ダノ−ルを用いることを特徴とする請求項９記載のシス
−１−アセトアミド−２−クロロインダンの製造方法。
【請求項１２】前記一般式（VI）において、Ｚおよび
Ｘが臭素原子であり、ｎ＝１である１、２−ジブロモイ
ンダンを用いることを特徴とする請求項９記載のシス−
１−アセトアミド−２−ブロモインダンの製造方法。
【請求項１３】前記反応条件を得るために発煙硫酸も
しくは濃硫酸を用いることを特徴とする請求項９から１
２いずれか１項記載のシス−アミド誘導体の製造方法。
【請求項１４】一般式（I ）【化１２】（ただし、式中、Ｒはフェニル基もしくは低級アルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｎは１もしくは２
であり、ＮＨＣＯＲ基とＸはシス配置であり、ラセミ体
でも光学活性体でもよい）で表されるシス−アミド誘導
体。
【請求項１５】前記一般式（I ）において、Ｒがメチ
ル基であり、Ｘが臭素原子であり、ｎ＝１である請求項
１４記載のシス−１−アセトアミド−２−ブロモインダ
ン。
【請求項１６】前記一般式（I ）において、Ｒがメチ
ル基であり、Ｘが塩素原子であり、ｎ＝１である請求項
１４記載のシス−１−アセトアミド−２−クロロインダ
ン。