JPH09301892A - 脂質及びグルコースの代謝疾患治療のための方法及び組成物 - Google Patents
脂質及びグルコースの代謝疾患治療のための方法及び組成物Info
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- JPH09301892A JPH09301892A JP16355596A JP16355596A JPH09301892A JP H09301892 A JPH09301892 A JP H09301892A JP 16355596 A JP16355596 A JP 16355596A JP 16355596 A JP16355596 A JP 16355596A JP H09301892 A JPH09301892 A JP H09301892A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 ヒト又は脊椎動物の被検体にＤ1ドパミ
ンアゴニストを、ドパミンＤ2アゴニスト及びアドレナ
リン作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作動性α2
アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち少なくと
も１つと組み合わせて投与することを含む、グルコース
及び／又は脂質代謝疾患を修飾又は調節する方法、及び
そのための治療学的薬剤組成物。 【効果】 上記の組み合わせた投与は、以下の脂質及び
グルコース代謝指標のうち少なくとも１つを改善する：
体重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース及び血
漿脂質、並びに血漿リポ蛋白。
ンアゴニストを、ドパミンＤ2アゴニスト及びアドレナ
リン作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作動性α2
アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち少なくと
も１つと組み合わせて投与することを含む、グルコース
及び／又は脂質代謝疾患を修飾又は調節する方法、及び
そのための治療学的薬剤組成物。 【効果】 上記の組み合わせた投与は、以下の脂質及び
グルコース代謝指標のうち少なくとも１つを改善する：
体重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース及び血
漿脂質、並びに血漿リポ蛋白。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、被検体（脊椎動物
又はヒト）における脂質及びグルコースの代謝のうち少
なくとも一つを修飾又は調節する新規な改善された方法
に関する。
又はヒト）における脂質及びグルコースの代謝のうち少
なくとも一つを修飾又は調節する新規な改善された方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】肥満及び脂質代謝疾患−体脂肪の減量 ヒトにおいて肥満とは、同じ性、身長及び体格の個体の
望ましい体重より２０％を越える体重の過剰と定義する
ことができる（Salans, L.B.、Endocrinology& Metabol
ism、第２版、McGraw-Hill、New York、1987、第１２０
３〜１２４４頁；また、R. H. Williams、Textbook of
Endocrinology、1974、第９０４〜９１６頁参照）。他
の動物において（又はヒトにおいて）、若くやせていて
「健康的」な（即ち、代謝疾患だけでなくいかなる疾患
をも有していない）種の構成員が、種に特徴的なパター
ンに従う一日の血漿プロラクチン水準プロフィールを有
するとすると、肥満はプロラクチンプロフィールと相関
する体重のパターンにより決定することができる。この
パターンは再現性が高く、わずかな標準的な逸脱を伴
う。しかしながら少なくとも一つの脂質及び代謝の疾患
を有する種の構成員は、正常な（又は健康な被検者の）
パターンから、少なくとも２つの間隔をおいて離れた時
間点において少なくとも１ＳＥＭ、又は少なくとも１つ
の時間点において少なくとも２ＳＥＭ（Standard error
of the mean、標準誤差）離れた異常なプロラクチンプ
ロフィールを有する。
望ましい体重より２０％を越える体重の過剰と定義する
ことができる（Salans, L.B.、Endocrinology& Metabol
ism、第２版、McGraw-Hill、New York、1987、第１２０
３〜１２４４頁；また、R. H. Williams、Textbook of
Endocrinology、1974、第９０４〜９１６頁参照）。他
の動物において（又はヒトにおいて）、若くやせていて
「健康的」な（即ち、代謝疾患だけでなくいかなる疾患
をも有していない）種の構成員が、種に特徴的なパター
ンに従う一日の血漿プロラクチン水準プロフィールを有
するとすると、肥満はプロラクチンプロフィールと相関
する体重のパターンにより決定することができる。この
パターンは再現性が高く、わずかな標準的な逸脱を伴
う。しかしながら少なくとも一つの脂質及び代謝の疾患
を有する種の構成員は、正常な（又は健康な被検者の）
パターンから、少なくとも２つの間隔をおいて離れた時
間点において少なくとも１ＳＥＭ、又は少なくとも１つ
の時間点において少なくとも２ＳＥＭ（Standard error
of the mean、標準誤差）離れた異常なプロラクチンプ
ロフィールを有する。
【０００２】肥満即ち過剰な脂肪の蓄積は、様々な脂質
及び／又はグルコース代謝疾患例えば高血圧、タイプＩ
Ｉ糖尿病、じゅく状硬化等と相関し、かつこれらの発症
の引き金となりうる。
及び／又はグルコース代謝疾患例えば高血圧、タイプＩ
Ｉ糖尿病、じゅく状硬化等と相関し、かつこれらの発症
の引き金となりうる。
【０００３】（上記定義による）臨床的肥満が存在しな
くても、特に長期的又は恒久的にヒトにおける体脂肪の
貯蔵（著しい内蔵性脂肪貯蔵）を減少させることは、美
容的にも生理的にも著しい利益となりうる。
くても、特に長期的又は恒久的にヒトにおける体脂肪の
貯蔵（著しい内蔵性脂肪貯蔵）を減少させることは、美
容的にも生理的にも著しい利益となりうる。
【０００４】特に長期的又は恒久的に、家畜（ならびに
ペット）の体脂肪貯蔵を減少させることも、明らかにヒ
トにとってかなりの経済的利益となりうる。これは特に
飼育動物はヒトの食事の重要な部分を供給しており、動
物の脂肪は結局ヒトの体内で改めて脂肪蓄積となるから
である。
ペット）の体脂肪貯蔵を減少させることも、明らかにヒ
トにとってかなりの経済的利益となりうる。これは特に
飼育動物はヒトの食事の重要な部分を供給しており、動
物の脂肪は結局ヒトの体内で改めて脂肪蓄積となるから
である。
【０００５】制御された食事及び運動は、体脂肪蓄積の
減少において中程度の結果をもたらしうる一方、本発明
者らの累積的な研究（以下に引用する先行の共係属中の
特許出願及び発行された米国特許を含む）に先立って
は、真に有効な又は現実的な、肥満又は他の脂質代謝疾
患を制御する療法は見いだされていない。
減少において中程度の結果をもたらしうる一方、本発明
者らの累積的な研究（以下に引用する先行の共係属中の
特許出願及び発行された米国特許を含む）に先立って
は、真に有効な又は現実的な、肥満又は他の脂質代謝疾
患を制御する療法は見いだされていない。
【０００６】高リポ蛋白症とは、血漿中の１つ以上のコ
レステロール又はトリグリセリドを担持するリポ蛋白
（キロミクロン、超低密度リポ蛋白即ちＶＬＤＬ、及び
低密度リポ蛋白即ちＬＤＬ等）の濃度が正常の限界を越
える状態である。この上限は、概ね無作為抽出人口の９
５パーセントとして定義される。これらの物質の上昇し
た水準は、じゅく状硬化と正に相関し、しばしば、米国
における全ての死のおよそ半数の原因とされる心筋梗塞
即ち「心臓発作」をもたらす。血漿リポ蛋白濃度の減少
がじゅく状硬化の危険性の減少と相関する強い臨床的証
拠が提示されている（Noma, A.ら., Atherosclerosis 4
9;1, 1983; Illingworth, D. and Conner,W., in Endoc
rinology & Metabolism, McGraw-Hill, New York 198
7)。従って、著しい量の研究が、血漿コレステロール及
びトリグリセリドの水準を減少させる治療方法を見つけ
るために行なわれた。血中においての高トリグリセリド
水準を伴った高ＬＤＬ及び／又はＶＬＤＬはじゅく状硬
化の最も重要な危険因子を構成する。血中のリポ蛋白及
びトリグリセリドの１つ又は両方を減少させることは、
じゅく状硬化の危険性を減少させ、かつその発達を遅ら
せるか妨げる。
レステロール又はトリグリセリドを担持するリポ蛋白
（キロミクロン、超低密度リポ蛋白即ちＶＬＤＬ、及び
低密度リポ蛋白即ちＬＤＬ等）の濃度が正常の限界を越
える状態である。この上限は、概ね無作為抽出人口の９
５パーセントとして定義される。これらの物質の上昇し
た水準は、じゅく状硬化と正に相関し、しばしば、米国
における全ての死のおよそ半数の原因とされる心筋梗塞
即ち「心臓発作」をもたらす。血漿リポ蛋白濃度の減少
がじゅく状硬化の危険性の減少と相関する強い臨床的証
拠が提示されている（Noma, A.ら., Atherosclerosis 4
9;1, 1983; Illingworth, D. and Conner,W., in Endoc
rinology & Metabolism, McGraw-Hill, New York 198
7)。従って、著しい量の研究が、血漿コレステロール及
びトリグリセリドの水準を減少させる治療方法を見つけ
るために行なわれた。血中においての高トリグリセリド
水準を伴った高ＬＤＬ及び／又はＶＬＤＬはじゅく状硬
化の最も重要な危険因子を構成する。血中のリポ蛋白及
びトリグリセリドの１つ又は両方を減少させることは、
じゅく状硬化の危険性を減少させ、かつその発達を遅ら
せるか妨げる。
【０００７】脊椎動物に見られる血漿リポ蛋白の他の部
分集合は、高密度リポ蛋白即ちＨＤＬである。ＨＤＬ
は、遊離コレステロールを血漿から除くよう働く。総血
漿コレステロール中の百分率としての高ＨＤＬ濃度は、
じゅく状硬化及び心臓病の危険の減少と関連づけられて
いる。従ってＨＤＬは、俗に「善玉」のコレステロール
として知られている。従って、治療学的戦略は、血漿Ｌ
ＤＬ及びＶＬＤＬ含有量を減少させること（即ち、総血
漿コレステロールを減少させること）と、総血漿コレス
テロール中のＨＤＬ部分を増加させることとの両方の試
みを含む。いくつかの一連の研究は、単純にＨＤＬを増
加させることは、ＬＤＬ又はＶＬＤＬの減少をたとえ伴
わなくても有益であることを示している（Bell, G. P.
ら., Atherosclerosis 36:47-54, 1980; Fears, R., Bi
ochem. Pharmacol. 33:219-228, 1984; Thompson, G.,
Br. Heart J. 51:585-588, 1989; Blackburn, H. N. E.
J.M. 309:426-428, 1983)。
分集合は、高密度リポ蛋白即ちＨＤＬである。ＨＤＬ
は、遊離コレステロールを血漿から除くよう働く。総血
漿コレステロール中の百分率としての高ＨＤＬ濃度は、
じゅく状硬化及び心臓病の危険の減少と関連づけられて
いる。従ってＨＤＬは、俗に「善玉」のコレステロール
として知られている。従って、治療学的戦略は、血漿Ｌ
ＤＬ及びＶＬＤＬ含有量を減少させること（即ち、総血
漿コレステロールを減少させること）と、総血漿コレス
テロール中のＨＤＬ部分を増加させることとの両方の試
みを含む。いくつかの一連の研究は、単純にＨＤＬを増
加させることは、ＬＤＬ又はＶＬＤＬの減少をたとえ伴
わなくても有益であることを示している（Bell, G. P.
ら., Atherosclerosis 36:47-54, 1980; Fears, R., Bi
ochem. Pharmacol. 33:219-228, 1984; Thompson, G.,
Br. Heart J. 51:585-588, 1989; Blackburn, H. N. E.
J.M. 309:426-428, 1983)。
【０００８】現在の高リポ蛋白症の治療は、低脂肪の食
事、及び座っていることの多い生活習慣等の増悪因子の
除去を含む。もし高リポ蛋白症が二次的なものであれば
（即ち、例えばリポ蛋白リパーゼ又はＬＤＬ受容体の欠
乏、様々な内分泌病理、アルコール中毒、腎臓の疾患、
肝臓の疾患等に付随するのであれば）原因となる疾患の
制御もまた、つづいて治療すべき重要事項となる。高リ
ポ蛋白症は薬物によっても治療され、薬物は通常総血漿
コレステロール中の特定の成分の水準を変化させ、かつ
総血漿脂質成分を減少させる。もっとも最近に導入され
た高リポ蛋白症を治療する薬物は、ロバスタチン（メバ
コール、登録商標）である。ロバスタチンは、コレステ
ロール産生に関与する酵素である３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクタ
ーゼを選択的に阻害する。この薬物は、特に総コレステ
ロールを減少させ、中程度（５〜１０％）のＨＤＬ濃度
の増加をもたらすことができる。しかしながら、これら
の治療によって得られる利益は患者によって異なる。
事、及び座っていることの多い生活習慣等の増悪因子の
除去を含む。もし高リポ蛋白症が二次的なものであれば
（即ち、例えばリポ蛋白リパーゼ又はＬＤＬ受容体の欠
乏、様々な内分泌病理、アルコール中毒、腎臓の疾患、
肝臓の疾患等に付随するのであれば）原因となる疾患の
制御もまた、つづいて治療すべき重要事項となる。高リ
ポ蛋白症は薬物によっても治療され、薬物は通常総血漿
コレステロール中の特定の成分の水準を変化させ、かつ
総血漿脂質成分を減少させる。もっとも最近に導入され
た高リポ蛋白症を治療する薬物は、ロバスタチン（メバ
コール、登録商標）である。ロバスタチンは、コレステ
ロール産生に関与する酵素である３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクタ
ーゼを選択的に阻害する。この薬物は、特に総コレステ
ロールを減少させ、中程度（５〜１０％）のＨＤＬ濃度
の増加をもたらすことができる。しかしながら、これら
の治療によって得られる利益は患者によって異なる。
【０００９】さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡ酵素阻害剤は、時
に肝臓毒性、腎臓ミオグロブリン尿症、腎不全及びレン
ズ混濁等の副作用を伴うことがある。このような副作用
の危険により、患者を密接にモニタリングする必要が生
じる（例えば、肝機能を毎月検査する）。
に肝臓毒性、腎臓ミオグロブリン尿症、腎不全及びレン
ズ混濁等の副作用を伴うことがある。このような副作用
の危険により、患者を密接にモニタリングする必要が生
じる（例えば、肝機能を毎月検査する）。
【００１０】高リポ蛋白症に処方される他の薬剤はクロ
フィブラートである。クロフィブラートの有効性もまた
患者によって異なり、その使用はしばしばネフローゼ、
筋肉痛、吐気及び腹痛等の副作用を伴う。
フィブラートである。クロフィブラートの有効性もまた
患者によって異なり、その使用はしばしばネフローゼ、
筋肉痛、吐気及び腹痛等の副作用を伴う。
【００１１】糖尿病及びグルコース代謝疾患 主な病気の中で最も潜行的なものである糖尿病は、突然
発症するか、又は血管及び神経に打撃を与えながら診断
されずに何年も放置される。群としての糖尿病患者は、
非常に高い頻度で失明、心臓病、発作、腎臓病、難聴、
壊疽及びインポテンスに苦しめられる。医師への来診の
３分の１はこの病気及びその合併症がきっかけとなって
おり、糖尿病及びその合併症は米国及び欧州の早死の主
な原因となっている。
発症するか、又は血管及び神経に打撃を与えながら診断
されずに何年も放置される。群としての糖尿病患者は、
非常に高い頻度で失明、心臓病、発作、腎臓病、難聴、
壊疽及びインポテンスに苦しめられる。医師への来診の
３分の１はこの病気及びその合併症がきっかけとなって
おり、糖尿病及びその合併症は米国及び欧州の早死の主
な原因となっている。
【００１２】糖尿病は、消化の過程でグルコースに変換
される糖及びデンプンを、体が使用する経路に有害に作
用する。膵臓で産生されるホルモンであるインスリン
は、体細胞がエネルギーとしてグルコースを利用できる
ようにする。筋肉、脂肪及び結合組織において、インス
リンは細胞膜へ作用することにより細胞にグルコースが
入るのを容易にする。摂取されたグルコースは通常肝臓
においてＣＯ2及びＨ2Ｏ（５０％）；グリコーゲン（５
％）；及び脂肪（３０〜４０％）に変換され、後者は脂
肪を貯蔵する部位に蓄えられる。脂肪組織からの脂肪酸
は循環され肝臓に戻されトリアシルグリセロールの再合
成に使用されケトン体に代謝され組織によって使用され
る。脂肪酸はまた他の臓器によっても代謝される。脂肪
の形成は、炭水化物の使用の主要な経路である。
される糖及びデンプンを、体が使用する経路に有害に作
用する。膵臓で産生されるホルモンであるインスリン
は、体細胞がエネルギーとしてグルコースを利用できる
ようにする。筋肉、脂肪及び結合組織において、インス
リンは細胞膜へ作用することにより細胞にグルコースが
入るのを容易にする。摂取されたグルコースは通常肝臓
においてＣＯ2及びＨ2Ｏ（５０％）；グリコーゲン（５
％）；及び脂肪（３０〜４０％）に変換され、後者は脂
肪を貯蔵する部位に蓄えられる。脂肪組織からの脂肪酸
は循環され肝臓に戻されトリアシルグリセロールの再合
成に使用されケトン体に代謝され組織によって使用され
る。脂肪酸はまた他の臓器によっても代謝される。脂肪
の形成は、炭水化物の使用の主要な経路である。
【００１３】インスリンの最終的な効果は炭水化物、蛋
白及び脂肪の貯蔵と使用とを促進することである。イン
スリンの不足はよく起こりヒトにとって深刻な病理的状
態となる。インスリン依存（ＩＤＤＭ又はタイプＩ）糖
尿病においては、膵臓における産生がわずかしかないか
インスリンが全くなく、糖尿病患者が生存するためには
インスリンを毎日注射しなければならない。インスリン
非依存（ＮＩＤＤＭ又はタイプＩＩ）糖尿病において
は、膵臓はインスリン産生能を維持しており、実際通常
のインスリン量より多く産生することができる。しかし
そのインスリン量は、細胞のインスリン耐性のために、
相対的に不十分であるか充分有効であるには不足してい
る。
白及び脂肪の貯蔵と使用とを促進することである。イン
スリンの不足はよく起こりヒトにとって深刻な病理的状
態となる。インスリン依存（ＩＤＤＭ又はタイプＩ）糖
尿病においては、膵臓における産生がわずかしかないか
インスリンが全くなく、糖尿病患者が生存するためには
インスリンを毎日注射しなければならない。インスリン
非依存（ＮＩＤＤＭ又はタイプＩＩ）糖尿病において
は、膵臓はインスリン産生能を維持しており、実際通常
のインスリン量より多く産生することができる。しかし
そのインスリン量は、細胞のインスリン耐性のために、
相対的に不十分であるか充分有効であるには不足してい
る。
【００１４】いずれの形式の糖尿病においても、多岐に
わたる異常がある。多くのＮＩＤＤＭ患者において、異
常の原因として追跡することのできる根本的な欠損は、
（１）様々な「末梢の」臓器へのグルコースの進入の減
少、及び（２）肝臓から循環へのグルコースの遊離の増
加である。従って細胞外グルコースが過剰となり細胞内
グルコースが不足する。筋肉へのアミノ酸の進入の減少
及び脂肪分解の増加も起こる。高リポ蛋白症もまた糖尿
病の合併症である。これらの糖尿病関連の異常の効果は
深刻な血管及び神経の損傷である。
わたる異常がある。多くのＮＩＤＤＭ患者において、異
常の原因として追跡することのできる根本的な欠損は、
（１）様々な「末梢の」臓器へのグルコースの進入の減
少、及び（２）肝臓から循環へのグルコースの遊離の増
加である。従って細胞外グルコースが過剰となり細胞内
グルコースが不足する。筋肉へのアミノ酸の進入の減少
及び脂肪分解の増加も起こる。高リポ蛋白症もまた糖尿
病の合併症である。これらの糖尿病関連の異常の効果は
深刻な血管及び神経の損傷である。
【００１５】本発明及び本発明者のこれまでの研究（以
下に述べる）以外では、高インスリン症又はインスリン
耐性を制御するための効果的な治療法は何も見つかって
いない。高インスリン症とは、血中の正常よりも高いイ
ンスリン水準である。インスリン耐性とは、正常量のイ
ンスリン産生が正常以下の生物学的反応をもたらす状態
と定義することができる。インスリンによって処置され
ている糖尿病を有する患者において、インスリン耐性
は、インスリンの治療用量が正常人のインスリ分泌量を
越えた場合には存在していると見做される。またインス
リン耐性は、正常又は増加した量の血中グルコースが存
在している場合、正常より高いインスリン水準すなわち
高インスリン症と関連している。
下に述べる）以外では、高インスリン症又はインスリン
耐性を制御するための効果的な治療法は何も見つかって
いない。高インスリン症とは、血中の正常よりも高いイ
ンスリン水準である。インスリン耐性とは、正常量のイ
ンスリン産生が正常以下の生物学的反応をもたらす状態
と定義することができる。インスリンによって処置され
ている糖尿病を有する患者において、インスリン耐性
は、インスリンの治療用量が正常人のインスリ分泌量を
越えた場合には存在していると見做される。またインス
リン耐性は、正常又は増加した量の血中グルコースが存
在している場合、正常より高いインスリン水準すなわち
高インスリン症と関連している。
【００１６】当該分野における過去の研究 本発明者らによる研究は、野生の脊椎動物に広くみられ
る、自然に発生する一年の体脂肪貯蔵水準のサイクル
は、視床下部の概日神経部分(circadian hypothalamic
neural components)に含まれる調節可能な中枢の代謝体
(metabolistat)の活動性を反映していることを示してい
る。ドパミン作動性及びセロトニン作動性の概日活動性
の相関係の変更は、代謝における季節的な変更を誘発
し、これらの概日活動性は、ホルモン又は神経伝達物質
に作用する薬物による適切なタイミングの処置により調
整することができる。これに関して、α2アゴニスト的
活性及びα1アンタゴニスト的活性並びにセロトニン阻
害活性を備える交換神経遮断性ドパミンＤ2アゴニスト
であるブロモクリプチンは、ヒトを含む様々な動物にお
いて、食物の消費を減少させることなく体脂肪貯蔵水準
を減少させ、また高インスリン症、高脂血症、及びグル
コース不耐を減少させることが示されている。
る、自然に発生する一年の体脂肪貯蔵水準のサイクル
は、視床下部の概日神経部分(circadian hypothalamic
neural components)に含まれる調節可能な中枢の代謝体
(metabolistat)の活動性を反映していることを示してい
る。ドパミン作動性及びセロトニン作動性の概日活動性
の相関係の変更は、代謝における季節的な変更を誘発
し、これらの概日活動性は、ホルモン又は神経伝達物質
に作用する薬物による適切なタイミングの処置により調
整することができる。これに関して、α2アゴニスト的
活性及びα1アンタゴニスト的活性並びにセロトニン阻
害活性を備える交換神経遮断性ドパミンＤ2アゴニスト
であるブロモクリプチンは、ヒトを含む様々な動物にお
いて、食物の消費を減少させることなく体脂肪貯蔵水準
を減少させ、また高インスリン症、高脂血症、及びグル
コース不耐を減少させることが示されている。
【００１７】本発明者ら及びその共同研究者らは、
（ｉ）ブロモクリプチン等のある種のプロラクチン減少
性ドパミン（Ｄ2）アゴニスト、及び（ｉｉ）メトクロ
プラミド等のドパミンアンタゴニスト；及びセロトニン
アゴニスト及び５−ヒドロキシトリプトファン等の前駆
体等のプロラクチン増加物質のいずれか又は両方の投与
は、体脂肪貯蔵、肥満、血漿トリグリセリド及びコレス
テロール、並びに高血糖症、高インスリン症及びインス
リン耐性を減少させることをこれまでに見いだしてい
る。米国特許第４，６５９，７１５号、第４，７４９，
７０９号、第４，７８３，４６９号、第５，００６，５
２６号明細書。
（ｉ）ブロモクリプチン等のある種のプロラクチン減少
性ドパミン（Ｄ2）アゴニスト、及び（ｉｉ）メトクロ
プラミド等のドパミンアンタゴニスト；及びセロトニン
アゴニスト及び５−ヒドロキシトリプトファン等の前駆
体等のプロラクチン増加物質のいずれか又は両方の投与
は、体脂肪貯蔵、肥満、血漿トリグリセリド及びコレス
テロール、並びに高血糖症、高インスリン症及びインス
リン耐性を減少させることをこれまでに見いだしてい
る。米国特許第４，６５９，７１５号、第４，７４９，
７０９号、第４，７８３，４６９号、第５，００６，５
２６号明細書。
【００１８】第１の所定の時間にプロラクチンを減少さ
せる物質を投与し、同種の若く健康な被検者において循
環する（血中）プロラクチン水準が低い時である患者の
一日のプロラクチンサイクル又はリズムの期間の間、被
治療者の循環するプロラクチン水準の減少を行なうこと
が好ましく、それにより治療されたプロラクチンリズム
をもたらし、標準的な即ち健康な被検者のプロラクチン
リズムに接近するか順応させる。第２の所定の時間にプ
ロラクチン増加物質を投与し、同種の若く健康な被検者
において循環する（血中）プロラクチン水準が高い時で
ある患者の一日のプロラクチンサイクル又はリズムの期
間の間、被治療者の循環プロラクチン水準の増加を行な
うことも好ましく、それにより被治療者のプロラクチン
リズムの、標準的な即ち健康な被検者のプロラクチンリ
ズムへの接近又は順応をもたらす。米国特許第５，４６
８，７５５号、第５，４９６，８０３号、第５，３４
４，８３２号及び米国特許出願連続番号第０７／９９
５，２９２号（許可済）、第０８／４５６，９５２号、
及びＰＣＴ出願第ＵＳ９３／１２７０１号及び第ＵＳ９
５／０９０６１号。
せる物質を投与し、同種の若く健康な被検者において循
環する（血中）プロラクチン水準が低い時である患者の
一日のプロラクチンサイクル又はリズムの期間の間、被
治療者の循環するプロラクチン水準の減少を行なうこと
が好ましく、それにより治療されたプロラクチンリズム
をもたらし、標準的な即ち健康な被検者のプロラクチン
リズムに接近するか順応させる。第２の所定の時間にプ
ロラクチン増加物質を投与し、同種の若く健康な被検者
において循環する（血中）プロラクチン水準が高い時で
ある患者の一日のプロラクチンサイクル又はリズムの期
間の間、被治療者の循環プロラクチン水準の増加を行な
うことも好ましく、それにより被治療者のプロラクチン
リズムの、標準的な即ち健康な被検者のプロラクチンリ
ズムへの接近又は順応をもたらす。米国特許第５，４６
８，７５５号、第５，４９６，８０３号、第５，３４
４，８３２号及び米国特許出願連続番号第０７／９９
５，２９２号（許可済）、第０８／４５６，９５２号、
及びＰＣＴ出願第ＵＳ９３／１２７０１号及び第ＵＳ９
５／０９０６１号。
【００１９】当該技術分野において、ブロモクリプチン
の効果のいくつかは内因性ドパミンによっても支持され
ることが知られている。（Ergot Compounds and Brain
Functions Neuropsychiatric Aspects; Advances in Bi
ochemical Psychopharmacology, M. Goldstein ら, Ed
s.(Raven Press, New York, 1980) Vol. 23) 特に、げ
っ歯目において、ブロモクリプチンに対する運動性刺激
及び常同行動の応答は、内因性ドパミンの枯渇によって
ブロックされることが示されている。しかしながら、も
しドパミン枯渇動物にＤ1アゴニストが続いて提供され
ると、ブロモクリプチンに対する応答性は回復される。
(Jackson, D. M. ら, Psychopharmacology94: 321(198
8)) 同様のドパミン作動性Ｄ2：Ｄ1相互作用が、摂食行
動のドパミン作動性阻害においても示されている。これ
らの研究はドパミン作動性活動の活性化におけるＤ2：
Ｄ1相互作用の重要性を確認するものであるが、Ｄ2：Ｄ
1アゴニストに対する増加した運動活動性及び減少した
摂食の応答は急性であり期間が短く、ほんの数時間続く
のみである。（Cooper, S. J. ら, D1:D2 Dopamine Rec
eptor Interactions, J. Waddington, Ed. (Academic P
ress, London, 1993) pp. 203-234)
の効果のいくつかは内因性ドパミンによっても支持され
ることが知られている。（Ergot Compounds and Brain
Functions Neuropsychiatric Aspects; Advances in Bi
ochemical Psychopharmacology, M. Goldstein ら, Ed
s.(Raven Press, New York, 1980) Vol. 23) 特に、げ
っ歯目において、ブロモクリプチンに対する運動性刺激
及び常同行動の応答は、内因性ドパミンの枯渇によって
ブロックされることが示されている。しかしながら、も
しドパミン枯渇動物にＤ1アゴニストが続いて提供され
ると、ブロモクリプチンに対する応答性は回復される。
(Jackson, D. M. ら, Psychopharmacology94: 321(198
8)) 同様のドパミン作動性Ｄ2：Ｄ1相互作用が、摂食行
動のドパミン作動性阻害においても示されている。これ
らの研究はドパミン作動性活動の活性化におけるＤ2：
Ｄ1相互作用の重要性を確認するものであるが、Ｄ2：Ｄ
1アゴニストに対する増加した運動活動性及び減少した
摂食の応答は急性であり期間が短く、ほんの数時間続く
のみである。（Cooper, S. J. ら, D1:D2 Dopamine Rec
eptor Interactions, J. Waddington, Ed. (Academic P
ress, London, 1993) pp. 203-234)
【００２０】第三者によるこれまでのＤ1及びＤ2ドパミ
ンアゴニストを組み合わせた研究は、脂質及びグルコー
ス代謝についてのどのような効果も示しておらず、また
ドパミン作動性活動の長期的応答を得てもいない。特徴
的に、本発明者らはＤ1アゴニスト及びＤ2ドパミンアゴ
ニスト（もしくはアドレナリン作動性α1アンタゴニス
ト、アドレナリン作動性α2アゴニスト及びセロトニン
作動性阻害剤のうち少なくとも１つ）の組み合わせた投
与が、ブロモクリプチン等のドパミンＤ2アゴニストの
単独投与により提供される改善（もしあれば）に比べ
て、脂質及びグルコース代謝の１つ以上の代謝指標の予
期しえない驚くべき改善をもたらすことをここに見いだ
した。
ンアゴニストを組み合わせた研究は、脂質及びグルコー
ス代謝についてのどのような効果も示しておらず、また
ドパミン作動性活動の長期的応答を得てもいない。特徴
的に、本発明者らはＤ1アゴニスト及びＤ2ドパミンアゴ
ニスト（もしくはアドレナリン作動性α1アンタゴニス
ト、アドレナリン作動性α2アゴニスト及びセロトニン
作動性阻害剤のうち少なくとも１つ）の組み合わせた投
与が、ブロモクリプチン等のドパミンＤ2アゴニストの
単独投与により提供される改善（もしあれば）に比べ
て、脂質及びグルコース代謝の１つ以上の代謝指標の予
期しえない驚くべき改善をもたらすことをここに見いだ
した。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の一つ
は、このような処置を必要とする脊椎動物被検体（ヒト
を含む）において食物消費、体重、体脂肪、血漿又は血
液中グルコース及び血中インスリンのうち少なくとも１
つを減少させるための追加の改善された方法を提供する
ことにある。
は、このような処置を必要とする脊椎動物被検体（ヒト
を含む）において食物消費、体重、体脂肪、血漿又は血
液中グルコース及び血中インスリンのうち少なくとも１
つを減少させるための追加の改善された方法を提供する
ことにある。
【００２２】本発明の他の目的は、インスリン耐性（低
下したグルコース許容性）、高インスリン症及び高血糖
症、及びグリコシル化ヘモグロビン（Ａ１Ｃを含む）の
うち少なくとも１つを減少させ、及びタイプＩＩ糖尿病
を緩和する方法を提供することにある。
下したグルコース許容性）、高インスリン症及び高血糖
症、及びグリコシル化ヘモグロビン（Ａ１Ｃを含む）の
うち少なくとも１つを減少させ、及びタイプＩＩ糖尿病
を緩和する方法を提供することにある。
【００２３】本発明のさらなる目的は、高リポ蛋白症及
び上昇した血中トリグリセリドのうち少なくとも１つを
減少させることによりじゅく状硬化を減少させるか、妨
げるか、遅らせる方法を提供することにある。
び上昇した血中トリグリセリドのうち少なくとも１つを
減少させることによりじゅく状硬化を減少させるか、妨
げるか、遅らせる方法を提供することにある。
【００２４】本発明の他の目的は、脂質及びグルコース
の代謝を、被検者に有益な態様で修飾及び調節する方法
を提供することにある。
の代謝を、被検者に有益な態様で修飾及び調節する方法
を提供することにある。
【００２５】本発明のさらに他の目的は、肥満の効果的
な治療を提供するために脂質及びグルコースの代謝を修
飾及び調節する方法を提供することにある。
な治療を提供するために脂質及びグルコースの代謝を修
飾及び調節する方法を提供することにある。
【００２６】
【課題を解決するための手段】前記目的の少なくとも１
つが、このような処置を必要とする被検者にドパミンＤ
1アゴニストを、以下から選択される１つの薬剤又は薬
剤の組合せを組み合わせて投与することにより達成でき
ることがここに見いだされた：
つが、このような処置を必要とする被検者にドパミンＤ
1アゴニストを、以下から選択される１つの薬剤又は薬
剤の組合せを組み合わせて投与することにより達成でき
ることがここに見いだされた：
【００２７】（ｉ）ドパミンＤ2アゴニスト； （ｉｉ）アドレナリン作動性α1アンタゴニスト、アド
レナリン作動性α1アゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤のうち少なくとも１つ； （ｉｉｉ）ドパミンＤ2アゴニストであって、さらにア
ドレナリン作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作
動性α2アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち
少なくとも１つと組み合わされたドパミンＤ2アゴニス
ト。
レナリン作動性α1アゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤のうち少なくとも１つ； （ｉｉｉ）ドパミンＤ2アゴニストであって、さらにア
ドレナリン作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作
動性α2アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち
少なくとも１つと組み合わされたドパミンＤ2アゴニス
ト。
【００２８】好ましくは、前記（ｉ）、（ｉｉ）及び
（ｉｉｉ）中の前記薬剤（「組合せ薬剤」）は所定の時
間即ち２４時間の内の制限された部分内において投与さ
れる。ドパミンＤ1アゴニストは、他の薬剤の効果を増
強させるので、好ましくはＤ1アゴニストもまた略同じ
時間に投与される。
（ｉｉｉ）中の前記薬剤（「組合せ薬剤」）は所定の時
間即ち２４時間の内の制限された部分内において投与さ
れる。ドパミンＤ1アゴニストは、他の薬剤の効果を増
強させるので、好ましくはＤ1アゴニストもまた略同じ
時間に投与される。
【００２９】ドパミンＤ1アゴニストの、上に特定した
１つ（以上）の他の薬剤との組合せ投与は、実質的に増
加した、及び実際しばしば相乗的な、グルコース又は脂
質代謝に関連する１つ以上の代謝指標が改善する効果を
もたらし、かくしてグルコース及び脂質代謝の内少なく
とも１つの改善された修飾又は調節をもたらす。
１つ（以上）の他の薬剤との組合せ投与は、実質的に増
加した、及び実際しばしば相乗的な、グルコース又は脂
質代謝に関連する１つ以上の代謝指標が改善する効果を
もたらし、かくしてグルコース及び脂質代謝の内少なく
とも１つの改善された修飾又は調節をもたらす。
【００３０】Ｄ2アゴニストが用いられる場合、それは
好ましくは麦角アルカロイドであり最も好ましくはブロ
モクリプチンである。
好ましくは麦角アルカロイドであり最も好ましくはブロ
モクリプチンである。
【００３１】他の特徴において、本発明は前記被検者に
対し： （ｉ）Ｄ2アゴニスト；及び （ｉｉ）アドレナリン作動性α1アンタゴニスト、アド
レナリン作動性α1アゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤からなる群より選択される少なくとも１つの、Ｄ2
アゴニストでない薬剤を投与することに対するものであ
る。
対し： （ｉ）Ｄ2アゴニスト；及び （ｉｉ）アドレナリン作動性α1アンタゴニスト、アド
レナリン作動性α1アゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤からなる群より選択される少なくとも１つの、Ｄ2
アゴニストでない薬剤を投与することに対するものであ
る。
【００３２】このような組合せ投与は、Ｄ2アゴニスト
を単独で投与するのに比べて、１つ以上の前記代謝指標
のより大きな改善をもたらすことが見いだされた。
を単独で投与するのに比べて、１つ以上の前記代謝指標
のより大きな改善をもたらすことが見いだされた。
【００３３】ここに引用される全ての文献及び特許並び
に特許出願は、その全体が参照により本願に組み込まれ
る。不一致が生じた場合、その定義を含む本願の開示が
制御する。
に特許出願は、その全体が参照により本願に組み込まれ
る。不一致が生じた場合、その定義を含む本願の開示が
制御する。
【００３４】本発明の方法の１つの実施態様において
は、Ｄ1ドパミンアゴニストが、Ｄ2アゴニスト、α2ア
ゴニスト、α1アンタゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤（又はＤ2アゴニスト及び残りの薬剤のうち少なく
とも１つ）のうち少なくとも１つからなる第２の薬剤と
組み合わせて、治療が必要な被検体に好ましくは一日の
うちの特定の時間に投与される。
は、Ｄ1ドパミンアゴニストが、Ｄ2アゴニスト、α2ア
ゴニスト、α1アンタゴニスト及びセロトニン作動性阻
害剤（又はＤ2アゴニスト及び残りの薬剤のうち少なく
とも１つ）のうち少なくとも１つからなる第２の薬剤と
組み合わせて、治療が必要な被検体に好ましくは一日の
うちの特定の時間に投与される。
【００３５】ここに使われるように、及び１つ以上の活
性成分の投与に適用されるように、「組合せ」及び「組
み合わせて」の語は、このように治療される被検者が第
１の活性の薬剤及び少なくとも１つの他の活性の薬剤を
も受容することを意味するが、同一の剤型又は投与形態
である必要はなく、同一の投与時間である必要もない。
例えば、Ｄ1アゴニスト及びＤ2アゴニスト又は他の薬剤
は（同じ投与形態又は２つ以上の分割された投与形態
で）同時に投与することができ、又は異なる時間に、及
び異なる投与形態で順次投与することもできる。
性成分の投与に適用されるように、「組合せ」及び「組
み合わせて」の語は、このように治療される被検者が第
１の活性の薬剤及び少なくとも１つの他の活性の薬剤を
も受容することを意味するが、同一の剤型又は投与形態
である必要はなく、同一の投与時間である必要もない。
例えば、Ｄ1アゴニスト及びＤ2アゴニスト又は他の薬剤
は（同じ投与形態又は２つ以上の分割された投与形態
で）同時に投与することができ、又は異なる時間に、及
び異なる投与形態で順次投与することもできる。
【００３６】Ｄ1ドパミンアゴニストとしては、当業者
に知られたＤ1ドパミン受容体を活性化又は増強するこ
とができる１つ以上の物質を用いることができる。本発
明の使用に適したＤ1アゴニストは、ＳＫＦ３８３９
３、ジヒドレキシジン、ＳＫＦ７５６７０、ＳＫＦ８２
９５７、Ａ７７６３６、Ａ６８９３０、ＳＫＦ８２５２
６（フェノルドパム(fenoldopam)）、及びトランス−１
０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ葡萄酸を含む。
に知られたＤ1ドパミン受容体を活性化又は増強するこ
とができる１つ以上の物質を用いることができる。本発
明の使用に適したＤ1アゴニストは、ＳＫＦ３８３９
３、ジヒドレキシジン、ＳＫＦ７５６７０、ＳＫＦ８２
９５７、Ａ７７６３６、Ａ６８９３０、ＳＫＦ８２５２
６（フェノルドパム(fenoldopam)）、及びトランス−１
０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ葡萄酸を含む。
【００３７】本発明で使用するＤ2アゴニストとして
は、当業者に知られたＤ2ドパミン受容体を活性化する
ことができる１つ以上の化合物を用いることができる。
本発明の使用に適したＤ2アゴニストは、ＬＹ−１７１
５５５、メタンスルホン酸ブロモクリプチン、（＋）−
２，１０，１１−トリヒドロキシアポルフィンＨＢｒ、
Ｒ（−）−フィスリド水素マレート、２−ＯＨ−ＮＰＡ
ＨＣｌ、Ｒ（−）−ＭＤＯ−ＮＰＡ ＨＣｌ、Ｒ
（−）−プロピルノルパモルフィンＨＣｌ、Ｒ（−）−
（ＮＰＡ）、及びクインペロールＨＣｌを含む。
は、当業者に知られたＤ2ドパミン受容体を活性化する
ことができる１つ以上の化合物を用いることができる。
本発明の使用に適したＤ2アゴニストは、ＬＹ−１７１
５５５、メタンスルホン酸ブロモクリプチン、（＋）−
２，１０，１１−トリヒドロキシアポルフィンＨＢｒ、
Ｒ（−）−フィスリド水素マレート、２−ＯＨ−ＮＰＡ
ＨＣｌ、Ｒ（−）−ＭＤＯ−ＮＰＡ ＨＣｌ、Ｒ
（−）−プロピルノルパモルフィンＨＣｌ、Ｒ（−）−
（ＮＰＡ）、及びクインペロールＨＣｌを含む。
【００３８】Ｄ2アゴニストの好ましいクラスは、２−
ブロモ−α−エルゴクリプチン（ブロモクリプチン）、
６−メチル−８−β−カルボベンジルオキシ−アミノエ
チル−１０−α−エルゴリン、８−アシルアミノエルゴ
リン、６−メチル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９
−エルゴリン、ペルゴリド、リスリド、６−メチル−８
−α−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−９−エルゴリ
ン、エルゴコルニン、９，１０−ジヒドロエルゴコルニ
ン、全てのＤ−２−ハロゲン化−６−アルキル−８−置
換エルゴリン、及びＤ−２−ブロモ−６−メチル−８−
シアノメチルエルゴリン等の麦角アルカロイドを含む。
これらのうちブロモクリプチンが最も好ましい。
ブロモ−α−エルゴクリプチン（ブロモクリプチン）、
６−メチル−８−β−カルボベンジルオキシ−アミノエ
チル−１０−α−エルゴリン、８−アシルアミノエルゴ
リン、６−メチル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９
−エルゴリン、ペルゴリド、リスリド、６−メチル−８
−α−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−９−エルゴリ
ン、エルゴコルニン、９，１０−ジヒドロエルゴコルニ
ン、全てのＤ−２−ハロゲン化−６−アルキル−８−置
換エルゴリン、及びＤ−２−ブロモ−６−メチル−８−
シアノメチルエルゴリン等の麦角アルカロイドを含む。
これらのうちブロモクリプチンが最も好ましい。
【００３９】単独で（Ｄ1アゴニストと組み合わされず
に）投与された場合のヒト及び脊椎動物に対する麦角ア
ルカロイドの有効量は、典型的には５．０μｇ／ｋｇ／
日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
に）投与された場合のヒト及び脊椎動物に対する麦角ア
ルカロイドの有効量は、典型的には５．０μｇ／ｋｇ／
日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００４０】一般的に、Ｄ2アゴニストのヒト及び脊椎
動物に対する有効量は、５μｇ／ｋｇ／日〜３．５ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。
動物に対する有効量は、５μｇ／ｋｇ／日〜３．５ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。
【００４１】本発明で使用するα1アンタゴニストとし
ては、当業者に知られた直接的に又は間接的にα1アド
レナリン受容体の活性化をブロックする１つ以上の化合
物を用いることができる。本発明の使用に適するα1ア
ンタゴニストは、ブロモクリプチン、ベノキサチンＨＣ
ｌ、ナフトピジル２ＨＣｌ、（±）−ニグルジピンＨＣ
ｌ、Ｓ（＋）−ニグルジピンＨＣｌ、プラゾシンＨＣ
ｌ、ドキサゾシンＨＣｌ、スピペロンＨＣｌ、ウラピジ
ルＨＣｌ、５−メチルウラピジル、ＷＢ−４１０１ Ｈ
Ｃｌを含む。
ては、当業者に知られた直接的に又は間接的にα1アド
レナリン受容体の活性化をブロックする１つ以上の化合
物を用いることができる。本発明の使用に適するα1ア
ンタゴニストは、ブロモクリプチン、ベノキサチンＨＣ
ｌ、ナフトピジル２ＨＣｌ、（±）−ニグルジピンＨＣ
ｌ、Ｓ（＋）−ニグルジピンＨＣｌ、プラゾシンＨＣ
ｌ、ドキサゾシンＨＣｌ、スピペロンＨＣｌ、ウラピジ
ルＨＣｌ、５−メチルウラピジル、ＷＢ−４１０１ Ｈ
Ｃｌを含む。
【００４２】α1アンタゴニストのヒト及び脊椎動物に
対する有効量は、一般的には０．０２〜０．３ｍｇ／ｋ
ｇ／日の範囲である。
対する有効量は、一般的には０．０２〜０．３ｍｇ／ｋ
ｇ／日の範囲である。
【００４３】本発明で使用するα2アゴニストとして
は、当業者に知られたα2アドレナリン受容体を活性化
することができる１つ以上の化合物を用いることができ
る。本発明の使用に適するα2アゴニストは、ブロモク
リプチン、アグマチンスルフェート、ｐ−アミノクロニ
ジンＨＣｌ、Ｂ−ＨＴ９２０ジＨＣｌ、Ｂ−ＨＴ９３３
ジＨＣｌ、クロノジンＨＣｌ、グアナベンツアセテー
ト、ｐヨードクロニジンＨＣｌ、オキシメタゾリンＨＣ
ｌ、ＵＫ１４，３０４、及びキシラジンＨＣｌを含む。
は、当業者に知られたα2アドレナリン受容体を活性化
することができる１つ以上の化合物を用いることができ
る。本発明の使用に適するα2アゴニストは、ブロモク
リプチン、アグマチンスルフェート、ｐ−アミノクロニ
ジンＨＣｌ、Ｂ−ＨＴ９２０ジＨＣｌ、Ｂ−ＨＴ９３３
ジＨＣｌ、クロノジンＨＣｌ、グアナベンツアセテー
ト、ｐヨードクロニジンＨＣｌ、オキシメタゾリンＨＣ
ｌ、ＵＫ１４，３０４、及びキシラジンＨＣｌを含む。
【００４４】α2アゴニストのヒト及び脊椎動物に対す
る有効量は、一般的には１μｇ／ｋｇ／日〜０．３ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。
る有効量は、一般的には１μｇ／ｋｇ／日〜０．３ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲である。
【００４５】本発明の使用に適するセロトニン作動性阻
害剤は、ブロモクリプチンを含む。
害剤は、ブロモクリプチンを含む。
【００４６】セロトニン作動性阻害剤のヒト及び脊椎動
物に対する有効量は、一般的には５μｇ／ｋｇ／日〜
０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
物に対する有効量は、一般的には５μｇ／ｋｇ／日〜
０．２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００４７】前記発明の要約において開示した通り２
（またはそれ以上）の薬剤を組み合わせて投与する場
合、それぞれの量は前述よりも低くすることができ、
（単独で薬剤が使用された場合の）閾値を下回る量を用
いることさえできる。
（またはそれ以上）の薬剤を組み合わせて投与する場
合、それぞれの量は前述よりも低くすることができ、
（単独で薬剤が使用された場合の）閾値を下回る量を用
いることさえできる。
【００４８】ドパミンＤ1アゴニスト及びドパミンＤ2ア
ゴニスト及び／又はＤ1アゴニスト（又はＤ2アゴニス
ト）と組み合わされる他の薬剤は、被検体に対し、好ま
しくは経口又は皮下、静脈あるいは筋肉内に注射して投
与することができる。経皮送達システム例えばスキンパ
ッチ、並びに坐剤その他の公知の薬剤投与のためのシス
テムを使用することもできる。舌下、経鼻及び他の経粘
膜の投与様式も考えられる。例えば米国特許出願連続番
号第０８／４５９，０２１号等に開示される加速放出組
成物が好ましい。
ゴニスト及び／又はＤ1アゴニスト（又はＤ2アゴニス
ト）と組み合わされる他の薬剤は、被検体に対し、好ま
しくは経口又は皮下、静脈あるいは筋肉内に注射して投
与することができる。経皮送達システム例えばスキンパ
ッチ、並びに坐剤その他の公知の薬剤投与のためのシス
テムを使用することもできる。舌下、経鼻及び他の経粘
膜の投与様式も考えられる。例えば米国特許出願連続番
号第０８／４５９，０２１号等に開示される加速放出組
成物が好ましい。
【００４９】Ｄ2アゴニスト、α1アンタゴニスト、α2
アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤の各々は、好ま
しくは所定の時間に投与される。その理由は、それぞれ
の薬剤の脂質及び／又はグルコース代謝に対する効果は
時間感受性であるからである。このことはＤ2アゴニス
トについては米国特許出願第０７／９９５，２９２号及
び第０８／４５６，９５２号により詳細に説明されてい
るが、α1アンタゴニスト、α2アゴニスト及びセロトニ
ン作動性阻害剤にも当てはまることである。好ましい投
与時間は、被治療者と同種の健康な被検者における標準
的なプロラクチン水準が低い時間内において薬剤の効果
的な血中水準をもたらす間隔内である。例えばヒトにお
いて、標準的なプロラクチン水準は９：００と２２：０
０との間の時間において低い。従って、前述の薬剤の１
つ以上の前記所定の投与時間は５：００と１３：００と
の間、好ましくは７：００と１２：００との間である。
分割した用量を投与することができ、投与のスケジュー
ルはそれぞれの活性薬剤の薬動力学的特性を考慮して改
変させることができる。投与の詳細はブロモクリプチン
については米国特許出願第０７／９９５，２９２号及び
０８／４５６，９５２号に与えられているが、本発明に
用いられるα1アンタゴニスト、α2アゴニスト及びセロ
トニン作動性阻害剤にも当てはめることができる。
アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤の各々は、好ま
しくは所定の時間に投与される。その理由は、それぞれ
の薬剤の脂質及び／又はグルコース代謝に対する効果は
時間感受性であるからである。このことはＤ2アゴニス
トについては米国特許出願第０７／９９５，２９２号及
び第０８／４５６，９５２号により詳細に説明されてい
るが、α1アンタゴニスト、α2アゴニスト及びセロトニ
ン作動性阻害剤にも当てはまることである。好ましい投
与時間は、被治療者と同種の健康な被検者における標準
的なプロラクチン水準が低い時間内において薬剤の効果
的な血中水準をもたらす間隔内である。例えばヒトにお
いて、標準的なプロラクチン水準は９：００と２２：０
０との間の時間において低い。従って、前述の薬剤の１
つ以上の前記所定の投与時間は５：００と１３：００と
の間、好ましくは７：００と１２：００との間である。
分割した用量を投与することができ、投与のスケジュー
ルはそれぞれの活性薬剤の薬動力学的特性を考慮して改
変させることができる。投与の詳細はブロモクリプチン
については米国特許出願第０７／９９５，２９２号及び
０８／４５６，９５２号に与えられているが、本発明に
用いられるα1アンタゴニスト、α2アゴニスト及びセロ
トニン作動性阻害剤にも当てはめることができる。
【００５０】マウスについては、活性薬剤の好ましい投
与時間は、光照射開始後１時間の間である。被検体が活
動的でなくかつ摂食していない時に投与が行なわれるこ
とがさらに好ましい。
与時間は、光照射開始後１時間の間である。被検体が活
動的でなくかつ摂食していない時に投与が行なわれるこ
とがさらに好ましい。
【００５１】他の脊椎動物について好ましい投与時間
は、被治療動物の種の標準プロラクチンリズムを参照す
ることによりつきとめることができる。標準プロラクチ
ン曲線は、その種の若く健康的な構成員のプロラクチン
を２４時間測定することにより得られる。米国特許出願
連続番号第０７／９９５，２９２号及び第０８／４５
６，９５２号参照。
は、被治療動物の種の標準プロラクチンリズムを参照す
ることによりつきとめることができる。標準プロラクチ
ン曲線は、その種の若く健康的な構成員のプロラクチン
を２４時間測定することにより得られる。米国特許出願
連続番号第０７／９９５，２９２号及び第０８／４５
６，９５２号参照。
【００５２】Ｄ1アゴニストの投与もまた好ましくは時
間を決めて行なわれる。即ち、Ｄ1アゴニストもまた、
所定の時間に投与される。Ｄ1アゴニストは組み合わさ
れた薬剤の効果を増加させるので、組み合わせる薬剤の
投与と同時又はそれに近い時間にＤ1アゴニストを投与
すると、治療される被検者の血流中でのＤ1アゴニスト
の活性時間が組み合わせた薬剤の活性時間とオーバーラ
ップし（実際可能な限りオーバーラップさせることが好
ましい）、有益である。投与の簡便さ及び被検者のコン
プライアンスを促進するために、Ｄ1アゴニストは組合
せ薬剤と同時に投与することができる。
間を決めて行なわれる。即ち、Ｄ1アゴニストもまた、
所定の時間に投与される。Ｄ1アゴニストは組み合わさ
れた薬剤の効果を増加させるので、組み合わせる薬剤の
投与と同時又はそれに近い時間にＤ1アゴニストを投与
すると、治療される被検者の血流中でのＤ1アゴニスト
の活性時間が組み合わせた薬剤の活性時間とオーバーラ
ップし（実際可能な限りオーバーラップさせることが好
ましい）、有益である。投与の簡便さ及び被検者のコン
プライアンスを促進するために、Ｄ1アゴニストは組合
せ薬剤と同時に投与することができる。
【００５３】Ｄ1アゴニストは、特に限定されないが、
組み合わせられる薬剤と同一の剤型又は投与形態とする
（又は同一の組成物の一部分を形成する）ことができ
る。１より多い組合せ薬剤を投与する場合、組合せ薬剤
は特に限定されないが同一の剤型又は投与形態あるいは
同一の組成物の一部分として形成することができる。
組み合わせられる薬剤と同一の剤型又は投与形態とする
（又は同一の組成物の一部分を形成する）ことができ
る。１より多い組合せ薬剤を投与する場合、組合せ薬剤
は特に限定されないが同一の剤型又は投与形態あるいは
同一の組成物の一部分として形成することができる。
【００５４】脊椎動物の治療において、一般的には、Ｄ
1アゴニスト薬剤及び組合せ薬剤は、典型的にはおよそ
１０日から１８０日の間又はそれ以上の期間にわたり投
与される。患者によっては（例えば特に身体的状態が劣
っている患者又は高齢者）、より長い、あるいは連続的
な治療が必要となるかもしれない。６月を越える治療期
間又は連続的な治療が、必要でない場合でも望ましい。
1アゴニスト薬剤及び組合せ薬剤は、典型的にはおよそ
１０日から１８０日の間又はそれ以上の期間にわたり投
与される。患者によっては（例えば特に身体的状態が劣
っている患者又は高齢者）、より長い、あるいは連続的
な治療が必要となるかもしれない。６月を越える治療期
間又は連続的な治療が、必要でない場合でも望ましい。
【００５５】被検者の脂肪の蓄積、体重、血漿又は血液
中のグルコース、循環するインスリン、血漿トリグリセ
リド（ＴＧ）、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及び食物消費
のうち少なくとも１つが治療の結果として減少する。脂
質及びグルコース代謝の疾患がそれにより治療され、過
食症、肥満、インスリン耐性（減少したグルコース許容
性）、高脂血症、高インスリン症、及び高血糖症に苦し
む被検者は対応する代謝指標の改善を示す。
中のグルコース、循環するインスリン、血漿トリグリセ
リド（ＴＧ）、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及び食物消費
のうち少なくとも１つが治療の結果として減少する。脂
質及びグルコース代謝の疾患がそれにより治療され、過
食症、肥満、インスリン耐性（減少したグルコース許容
性）、高脂血症、高インスリン症、及び高血糖症に苦し
む被検者は対応する代謝指標の改善を示す。
【００５６】あるＤ2アゴニスト（即ちブロモクリプチ
ン）の適切に時間を決めた投与のみによっても、上述の
効果が幾分かは得られるが、、これらの効果は本発明に
記載されたＤ1アゴニスト薬剤との組み合わされた投与
によって増強（相乗的に増加）される。換言すれば、Ｄ
1アゴニストと組合せ薬剤（即ちＤ2アゴニスト、及び／
又はα1アンタゴニスト、及び／又はセロトニン作動性
阻害剤及び／又はα2アゴニスト）との組み合わされた
投与の相乗的な効果は、Ｄ2アゴニストの同用量の単独
の投与によって経験されるものより優れた結果をもたら
す。本発明では、確実に１つ以上の代謝指標を改善する
ために、それぞれの薬剤が閾値以上の量（組合せ薬剤が
ない場合の）を越えて投与されることを許容するものの
必要としないことに注目されるべきである。なぜなら、
これらの指標についての増加した効果は、本発明による
組み合わせた投与により達成されるからである。
ン）の適切に時間を決めた投与のみによっても、上述の
効果が幾分かは得られるが、、これらの効果は本発明に
記載されたＤ1アゴニスト薬剤との組み合わされた投与
によって増強（相乗的に増加）される。換言すれば、Ｄ
1アゴニストと組合せ薬剤（即ちＤ2アゴニスト、及び／
又はα1アンタゴニスト、及び／又はセロトニン作動性
阻害剤及び／又はα2アゴニスト）との組み合わされた
投与の相乗的な効果は、Ｄ2アゴニストの同用量の単独
の投与によって経験されるものより優れた結果をもたら
す。本発明では、確実に１つ以上の代謝指標を改善する
ために、それぞれの薬剤が閾値以上の量（組合せ薬剤が
ない場合の）を越えて投与されることを許容するものの
必要としないことに注目されるべきである。なぜなら、
これらの指標についての増加した効果は、本発明による
組み合わせた投与により達成されるからである。
【００５７】
【実施例】本発明のこれらの及び他の特徴は、以下の実
施例に記載される実験を参照することにより、よりよく
理解される。
施例に記載される実験を参照することにより、よりよく
理解される。
【００５８】
【実施例１】６週令のＣ５７ＢＬ／６ ｏｂ／ｏｂマウ
ス（機能的レプチン蛋白（functional leptin protei
n）を欠如している）の異なる群を、ブロモクリプチン
（「ＢＣ」）（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、ＳＫＦ３８３９
３（「ＳＫＦ」）（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、両方の薬
剤、又は賦形剤で２週間、１ＨＡＬＯ（hour after lig
htonset、光照射開始後時間）において処置した。動物
は一日１２時間の光周期で照射され、自由摂食を許容さ
れた。食物消費は治療開始３日前から１４日間の処置期
間中毎日モニターされた。動物を最後の処置の次の日の
１〜３ＨＡＬＯの間（即ち最後の注射後２４〜２６時
間）に屠殺し、血漿を回収しインスリン、グルコース及
び脂質を分析し、一方死体をエタノール性ＫＯＨに溶解
し、蛋白及び脂質含有量を分析した。ブロモクリプチン
及びＳＫＦ３８３９３単独では、体重増加を減少させる
効果がなかった。ＳＫＦは食物消費を減少させた（１９
％、Ｐ＜０．０１）が、ＢＣではその効果はなかった。
しかしながら、１４日間の処置において、ブロモクリプ
チンとＳＫＦ３８３９３とを組み合わせた処置（ＢＣ／
ＳＫＦ）では、食物消費が４６％（４．８±０．２から
２．６±ｇ／日；Ｐ＜０．００１）、体重が１５％（対
照において３．２ｇ増から４．３減；Ｐ＜０．００５）
減少した（図１）。対照と比較して、絶対的に、ＢＣ／
ＳＫＦ処置動物の脂質含有量は４０％（４．２±０．２
から２．５±０．３ｇグリセロール／動物；Ｐ＜０．０
００３）減少し、一方蛋白含有量は８％（３．７±０．
０８から４．０±０．０８ｇ／動物；Ｐ＜０．０５）増
加した。従って、対照マウスに比べて、ＢＣ／ＳＫＦ処
置動物はより少ない食物を消費したが、実際蛋白量は増
加する一方、同時に体重及び脂肪を失った。この体の組
成に対する効果はＳＫＦ（Ｐ＜０．００３）又はＢＣ
（Ｐ＜０．０４）単独処置においても観察されたが、そ
の程度はＢＣ／ＳＫＦの組合せに比べて少なかった（Ｐ
＜０．０５）。ＢＣ単独及びＳＫＦ単独では血漿グルコ
ース濃度が有意に（それぞれ３１％；Ｐ＜０．０２及び
４３％；Ｐ＜０．００４）減少したが、ＢＣ／ＳＫＦの
組合せは血漿グルコースを（６０％；Ｐ＜０．０００
４）実質的にそれぞれの薬剤単独より多く（Ｐ＜０．０
３）減少させ、ユーグリセミックＣ５７ＢＬ／６マウス
（＋／＋）（１）で報告された値と同等の値まで減少さ
せた。血漿インスリン水準は、ＢＣ及びＢＣ／ＳＫＦ処
置において同量減少した（５０％；Ｐ＜０．０４）が、
ＳＫＦ単独には影響されなかった。ＢＣ／ＳＫＦは血漿
トリグリセリド及び遊離脂肪酸水準を減少させた（３６
％；Ｐ＜０．０５及び４４％；Ｐ＜０．００７）が、Ｂ
Ｃ又はＳＫＦ単独では減少させなかった（表１）。これ
らのデータは、ＢＣ及びＳＫＦの相互作用的効果により
ｏｂ／ｏｂマウスにおいて効果的に過食、肥満、インス
リン耐性、高血糖症、高インスリン症及び高脂血症が減
少することを示す。
ス（機能的レプチン蛋白（functional leptin protei
n）を欠如している）の異なる群を、ブロモクリプチン
（「ＢＣ」）（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、ＳＫＦ３８３９
３（「ＳＫＦ」）（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、両方の薬
剤、又は賦形剤で２週間、１ＨＡＬＯ（hour after lig
htonset、光照射開始後時間）において処置した。動物
は一日１２時間の光周期で照射され、自由摂食を許容さ
れた。食物消費は治療開始３日前から１４日間の処置期
間中毎日モニターされた。動物を最後の処置の次の日の
１〜３ＨＡＬＯの間（即ち最後の注射後２４〜２６時
間）に屠殺し、血漿を回収しインスリン、グルコース及
び脂質を分析し、一方死体をエタノール性ＫＯＨに溶解
し、蛋白及び脂質含有量を分析した。ブロモクリプチン
及びＳＫＦ３８３９３単独では、体重増加を減少させる
効果がなかった。ＳＫＦは食物消費を減少させた（１９
％、Ｐ＜０．０１）が、ＢＣではその効果はなかった。
しかしながら、１４日間の処置において、ブロモクリプ
チンとＳＫＦ３８３９３とを組み合わせた処置（ＢＣ／
ＳＫＦ）では、食物消費が４６％（４．８±０．２から
２．６±ｇ／日；Ｐ＜０．００１）、体重が１５％（対
照において３．２ｇ増から４．３減；Ｐ＜０．００５）
減少した（図１）。対照と比較して、絶対的に、ＢＣ／
ＳＫＦ処置動物の脂質含有量は４０％（４．２±０．２
から２．５±０．３ｇグリセロール／動物；Ｐ＜０．０
００３）減少し、一方蛋白含有量は８％（３．７±０．
０８から４．０±０．０８ｇ／動物；Ｐ＜０．０５）増
加した。従って、対照マウスに比べて、ＢＣ／ＳＫＦ処
置動物はより少ない食物を消費したが、実際蛋白量は増
加する一方、同時に体重及び脂肪を失った。この体の組
成に対する効果はＳＫＦ（Ｐ＜０．００３）又はＢＣ
（Ｐ＜０．０４）単独処置においても観察されたが、そ
の程度はＢＣ／ＳＫＦの組合せに比べて少なかった（Ｐ
＜０．０５）。ＢＣ単独及びＳＫＦ単独では血漿グルコ
ース濃度が有意に（それぞれ３１％；Ｐ＜０．０２及び
４３％；Ｐ＜０．００４）減少したが、ＢＣ／ＳＫＦの
組合せは血漿グルコースを（６０％；Ｐ＜０．０００
４）実質的にそれぞれの薬剤単独より多く（Ｐ＜０．０
３）減少させ、ユーグリセミックＣ５７ＢＬ／６マウス
（＋／＋）（１）で報告された値と同等の値まで減少さ
せた。血漿インスリン水準は、ＢＣ及びＢＣ／ＳＫＦ処
置において同量減少した（５０％；Ｐ＜０．０４）が、
ＳＫＦ単独には影響されなかった。ＢＣ／ＳＫＦは血漿
トリグリセリド及び遊離脂肪酸水準を減少させた（３６
％；Ｐ＜０．０５及び４４％；Ｐ＜０．００７）が、Ｂ
Ｃ又はＳＫＦ単独では減少させなかった（表１）。これ
らのデータは、ＢＣ及びＳＫＦの相互作用的効果により
ｏｂ／ｏｂマウスにおいて効果的に過食、肥満、インス
リン耐性、高血糖症、高インスリン症及び高脂血症が減
少することを示す。
【表１】
図１は体重対Ｄ2アゴニスト単独又はＤ1アゴニスト単独
又は本発明のＤ1／Ｄ2の組合せによる治療日のプロット
である。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ｏｂ／ｏｂマウスの体重あ
たりＢＣ（10mg/kg)、ＢＣ及びＳＫＦ３８３９３、又は
賦形剤を、２週間の間、毎日光照射開始後１時間に注射
して処置。アスタリスクは、全ての他の処置群に対する
体重変化の有意差（Ｐ＜０．０２）を示す。
又は本発明のＤ1／Ｄ2の組合せによる治療日のプロット
である。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ｏｂ／ｏｂマウスの体重あ
たりＢＣ（10mg/kg)、ＢＣ及びＳＫＦ３８３９３、又は
賦形剤を、２週間の間、毎日光照射開始後１時間に注射
して処置。アスタリスクは、全ての他の処置群に対する
体重変化の有意差（Ｐ＜０．０２）を示す。
Claims (12)
- 【請求項１】 グルコース又は脂質代謝疾患のうち少な
くとも１つを修飾又は調節する方法であって、そのよう
な修飾又は調節を必要とするヒト又は脊椎動物の被検体
にＤ1ドパミンアゴニストを、ドパミンＤ2アゴニストと
組み合わせて投与することを含み、前記組合せた投与が
以下の脂質及びグルコース代謝指標のうち少なくとも１
つを改善するのに効果的である、グルコース又は脂質代
謝疾患のうち少なくとも１つを修飾又は調節する方法：
体重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース及び血
漿脂質、並びに血漿リポ蛋白。 - 【請求項２】 前記Ｄ2アゴニストが、２−ブロモ−α
−エルゴクリプチン、６−メチル−８−β−カルボベン
ジルオキシアミノエチル−１０−α−エルゴリン、８−
アシルアミノエルゴリン、ペルゴリド、リスリド、６−
メチル−８−α−（Ｎ−アシル）アミノ−９−エルゴリ
ン、６−メチル−８−α−（Ｎ−フェニルアセチル）ア
ミノ−９−エルゴリン、エルゴコミン、９，１０−ジヒ
ドロエルゴコミン、及びＤ−２−ハロゲン化−６−アル
キル−８−置換エルゴリン、Ｄ−２−ブロモ−６−メチ
ル−８−シアノメチルエルゴリンからなる群より選択さ
れる麦角アルカロイドである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記Ｄ1アゴニストがＳＫＦ３８３９３
を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記麦角アルカロイドがブロモクリプチ
ンを含む請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 前記Ｄ2アゴニストを一日の所定の時間
に投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 前記Ｄ1アゴニストを前記Ｄ2アゴニスト
と略同時に投与する請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 グルコース又は脂質代謝疾患のうち少な
くとも１つを修飾又は調節する方法であって、そのよう
な修飾又は調節を必要とするヒト又は脊椎動物の被検体
に、Ｄ1アゴニストを、アドレナリン作動性α1アンタゴ
ニスト、アドレナリン作動性α2アゴニスト及びセロト
ニン作動性阻害剤からなる群から選択される少なくとも
１つの要素と組み合わせて投与することを含み、前記組
合せの量が以下の脂質及びグルコース代謝指標のうち少
なくとも１つに作用するのに充分である、グルコース又
は脂質代謝疾患のうち少なくとも１つを修飾又は調節す
る方法：体重、体脂肪、循環インスリン、血漿又は血液
グルコース、血漿脂質、並びに血漿リポ蛋白。 - 【請求項８】 Ｄ1アゴニスト及び前記群の要素を一日
の所定の時間に投与する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記Ｄ1アゴニストを前記群の要素と略
同時に投与する請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 グルコース又は脂質代謝疾患のうち少
なくとも１つを修飾又は調節する方法であって、このよ
うな修飾又は調節を必要とするヒト又は脊椎動物の被検
体に、以下の脂質及びグルコース代謝指標のうち少なく
とも１つを改善するのに充分な、α2アゴニスト、α1ア
ンタゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち少なく
とも１つと組み合わせ、さらにＤ2アゴニストと組み合
わせてＤ1アゴニストを投与することを含む方法：体
重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース及び血漿
脂質。 - 【請求項１１】 第１の量のドパミンＤ1アゴニスト；
及び第２の量の、 （ｉ）ドパミンＤ2アゴニスト；及び（ｉｉ）アドレナ
リン作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作動性α2
アゴニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうち少なくと
も１つからなる群から選ばれる少なくとも１つの要素を
含む、グルコース及び脂質代謝疾患のうち少なくとも１
つを修飾又は調節するための治療学的薬剤の組合せ。 - 【請求項１２】 グルコース又は脂質代謝疾患のうち少
なくとも１つを修飾又は調節する方法であって、前記修
飾又は調節を必要とする被検者に（ｉ）第１の量のＤ2
アゴニスト；及び（ｉｉ）第２の用量の、アドレナリン
作動性α1アンタゴニスト、アドレナリン作動性α2アゴ
ニスト及びセロトニン作動性阻害剤のうちの少なくとも
１つを投与することを含み、前記第１及び第２の量は以
下のグルコース又は脂質代謝指標のうち少なくとも１つ
を改善するのに充分である、グルコース又は脂質代謝疾
患のうち少なくとも１つを修飾又は調節する方法：体
重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース及び血漿
脂質。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1737796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| US60/017,377 | 1996-05-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007211789A Division JP2007291139A (ja) | 1996-05-07 | 2007-08-15 | 脂質及びグルコースの代謝疾患治療剤及び組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301892A true JPH09301892A (ja) | 1997-11-25 |
| JP4530433B2 JP4530433B2 (ja) | 2010-08-25 |
Family
ID=21782248
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16355596A Expired - Fee Related JP4530433B2 (ja) | 1996-05-07 | 1996-05-22 | 脂質及びグルコースの代謝疾患治療のための方法及び組成物 |
| JP2007211789A Pending JP2007291139A (ja) | 1996-05-07 | 2007-08-15 | 脂質及びグルコースの代謝疾患治療剤及び組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007211789A Pending JP2007291139A (ja) | 1996-05-07 | 2007-08-15 | 脂質及びグルコースの代謝疾患治療剤及び組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP4530433B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004081565A1 (ja) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Bml, Inc. | 脂肪細胞分化調整物質の選別方法 |
| JP2010529022A (ja) * | 2007-05-29 | 2010-08-26 | ヴェロサイエンス・エルエルシー | メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療的処置方法 |
| JP2011510003A (ja) * | 2008-01-14 | 2011-03-31 | ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー | ドーパミン作動薬の非経口製剤 |
| US9415005B2 (en) | 2007-06-21 | 2016-08-16 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US9895422B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-02-20 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| US9999653B2 (en) | 2002-08-09 | 2018-06-19 | Veroscience Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
| FR2919439B1 (fr) * | 2007-07-24 | 2009-09-04 | Thales Sa | Laser bi-frequence fibre par melange d'ondes dans des fibres optiques amplificatrices |
-
1996
- 1996-05-22 JP JP16355596A patent/JP4530433B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-15 JP JP2007211789A patent/JP2007291139A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9999653B2 (en) | 2002-08-09 | 2018-06-19 | Veroscience Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| WO2004081565A1 (ja) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Bml, Inc. | 脂肪細胞分化調整物質の選別方法 |
| JP2010529022A (ja) * | 2007-05-29 | 2010-08-26 | ヴェロサイエンス・エルエルシー | メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療的処置方法 |
| JP2014077022A (ja) * | 2007-05-29 | 2014-05-01 | Veroscience Llc | メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療的処置方法 |
| US9415005B2 (en) | 2007-06-21 | 2016-08-16 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US10137132B2 (en) | 2007-06-21 | 2018-11-27 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US11045464B2 (en) | 2007-06-21 | 2021-06-29 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| JP2011510003A (ja) * | 2008-01-14 | 2011-03-31 | ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー | ドーパミン作動薬の非経口製剤 |
| JP2014111622A (ja) * | 2008-01-14 | 2014-06-19 | Veroscience Llc | 経粘膜フィルム投与形態物 |
| JP2014122225A (ja) * | 2008-01-14 | 2014-07-03 | Veroscience Llc | 舌下錠剤投与形態物 |
| US9895422B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-02-20 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| US10688155B2 (en) | 2009-06-05 | 2020-06-23 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007291139A (ja) | 2007-11-08 |
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