JPH09157169A

JPH09157169A - ランペリゾン製剤

Info

Publication number: JPH09157169A
Application number: JP8281587A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Otaki; 浩大滝; Rie Shiroshita; 理恵城下
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-10-06
Filing date: 1996-10-04
Publication date: 1997-06-17

Abstract

(57)【要約】【課題】塩酸ランペリゾンの保存安定性の良好な製剤の
提供。【解決手段】（ａ）塩酸ランペリゾンを含有する第１顆
粒、（ｂ）実質的に塩酸ランペリゾンを含まず医療用添
加剤からなる第２顆粒の両者から構成される塩酸ランペ
リゾン圧縮成形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】中枢性筋弛緩作用等を有する
塩酸ランペリゾンの保存安定性の良い医薬製剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明で使用される塩酸ランペリゾン
は、（Ｒ）−（−）−２−メチル−３−ピロリジノ−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノ
ン塩酸塩（以下、塩酸ランペリゾンという。）である。
塩酸ランペリゾンは、中枢性筋弛緩作用及び顎関節症の
予防または治療に有効であることが知られている（特開
平１−１３１１７１号、特開平５−１８６３４５号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らの検討によ
ると、従来公知の塩酸ランペリゾンの錠剤においては、
塩酸ランペリゾンの安定性が悪く、その光学異性体
（（＋）体）やオレフィン体あるいは塩酸ピロリジンを
生成したり、また硬度的に不十分であるなど、実用的に
は大きな問題があることを見い出した。従って本発明の
目的は、それらの欠点を改良した実用的な塩酸ランペリ
ゾンの製剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果、以下に述べるような特定の２顆粒として圧縮成形
するならば上記欠点の著るしく改良された製剤が得られ
ること、更には２顆粒法で使用される特定の医薬用添加
剤を組合せるならば必ずしも２顆粒にしなくても相当改
良された製剤が得られる可能性のあることを見い出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明は次の（１）〜
（１４）に関する。

【０００５】（１）（ａ）塩酸ランペリゾンを含有する
第１顆粒、（ｂ）実質的に塩酸ランペリゾンを含まず、
医薬用添加剤からなる第２顆粒の両者から構成される塩
酸ランペリゾン圧縮成形製剤（２）引張強度が少なくとも１０ｋｇ／ｃｍ²である上
記（１）の製剤（３）６５℃の条件下に７日間保存した後の塩酸ラン
ペリゾン含量およびその光学異性体含量が、下記
（ａ）及び（ｂ）の総量に対して、それぞれが９０重
量％以上およびが３重量％以下である請求項１の製剤（ａ）該保存後の製剤中の塩酸ランペリゾン含量及びそ
の光学異性体含量の総量（ｂ）該保存後の製剤中の塩酸ピロリジン量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量

【０００６】（４）第１顆粒が（１）塩酸ランペリゾン
及び（２）医薬用賦形剤からなり、かつ該医薬用賦形剤
が、塩酸ランペリゾンと該医薬用添加剤とを１：１（重
量比）で配合し、圧縮成形し、６５℃で３日間保存後の
塩酸ランペリゾン残存含量が配合塩酸ランペリゾンに対
し、５０重量％以上となるものである上記（１）の製剤（５）全製剤中の塩酸ランペリゾンの７５重量％溶出時
間が水中で５分以内である請求項２の製剤（６）医薬用添加剤が糖類、結晶セルロースおよびセル
ロース誘導体から選ばれる１種または２種以上である上
記（２）の製剤

【０００７】（７）（ａ）塩酸ランペリゾンおよびセル
ロース誘導体を必須成分とする第１顆粒および（ｂ）結
晶セルロースを必須成分とする第２顆粒からなり、かつ
第１顆粒または第２顆粒のいずれか一方もしくは両者に
糖類を含む上記（２）又は上記（３）の製剤（８）第１顆粒中における塩酸ランペリゾンの量が、第
１顆粒中の塩酸ランペリゾン及びセルロース誘導体の両
者の総量に対して、少なくとも６０重量％であり、製剤
全体に対しては２０ないし９０重量％である上記（７）
の製剤（９）製剤全体に対して塩酸ランペリゾン１０〜８６重量％糖類１０〜８５重量％結晶セルロース２〜３０重量％セルロース誘導体２〜２５重量％である上記（７）の製剤

【０００８】（１０）製剤全体に対して塩酸ランペリゾン２０〜６０重量％糖類２０〜６０重量％結晶セルロース５〜２５重量％セルロース誘導体５〜２０重量％である上記（７）の製剤（１１）第１顆粒中における塩酸ランペリゾン含量が、
第１顆粒全体に対して、少なくとも７０重量％以上であ
り、製剤全体に対する割合が３０〜６０重量％であり、
第２顆粒中における結晶セルロースが、第２顆粒全体に
対して少なくとも２０重量％であり、製剤全体に対する
割合が５〜２５重量％であり、残部が、（Ａ）糖類およ
びセルロース誘導体から選ばれる１種または２種以上お
よび（Ｂ）更に必要に応じて、その他の医薬用添加剤か
らなる上記（３）の製剤

【０００９】（１２）（１）塩酸ランペリゾン、（２）
糖類、（３）結晶セルロースおよび（４）セルロース誘
導体を必須成分とし、少なくとも引張強度が１０ｋｇ／
ｃｍ²であり、かつ６５℃の条件下に７日間保存した後
の塩酸ランペリゾン含量及びその光学異性体含量
が、下記（ａ）及び（ｂ）の総量に対して、それぞれ
が９０重量％以上およびが３重量％以下である条件を
満す塩酸ランペリゾンの圧縮成形製剤（ａ）該保存後の製剤中の塩酸ランペリゾン含量及びそ
の光学異性体含量（ｂ）該保存後の製剤中の塩酸ピロリジン量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量（１３）製剤全体に対して、（１）塩酸ランペリゾンが
３０〜６０重量％、（２）糖類が２０〜６０重量％、
（３）結晶セルロースが５〜２５重量％および（４）セ
ルロース誘導体５〜２０重量％である上記（１２）の
製剤（１４）糖類が単糖類又は少糖類である上記（７）、
（９）、（１１）および（１２）の製剤

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明につき詳細に説明す
る。塩酸ランペリゾンを含有する第１顆粒は、塩酸ラン
ペリゾンだけからなっていてもよいが、通常は塩酸ラン
ペリゾンと結合剤、更に必要に応じて他の賦形剤などの
医薬用添加剤からなるものが好ましい。

【００１１】また実質的に塩酸ランペリゾンを含まず、
医薬用添加剤からなる第２顆粒は、通常賦形剤および結
合剤などの医薬用添加剤からなり、実質的に塩酸ランペ
リゾンを含まないが、本発明の効果を実質的に阻害しな
い範囲でならば塩酸ランペリゾンを含んでも差し支えな
い。圧縮成形製剤としては通常打錠機などで圧縮成形さ
れた錠剤等が挙げられる。

【００１２】本発明における塩酸ランペリゾン含量およ
び光学異性体含量の総量あるいは、光学異性体単独の含
量は、液体クロマトグラフィーによりそれぞれ総量測定
用カラムあるい光学分割用カラムを用いて定量すること
ができる。使用できるカラム充填剤としては例えば総量測定用液体クロマトグラフィ−用カラム充填剤：５μｍオクチルシリル化シリカゲルカラム：４ｍｍφ、２０ｃｍ（ステンレス製）光学分割用液体クロマトグラフィ−用カラム充填剤：５μｍＮ−（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エ
チルアミノカルボニル−（Ｓ）−バリルアミノプロピル
シリル化シリカゲルカラム：４ｍｍφ、２５ｃｍ（ステンレス製）などが挙げられる。

【００１３】塩酸ピロリジン量の測定は、吸光度測定法
により波長４３５ｍｍにおける吸光度を測定し、定量す
ることができる。

【００１４】また本発明における塩酸ピロリジンより換
算される塩酸ランペリゾン量とは、塩酸ピロリジンの定
量値（ｍｇ）に、塩酸ピロリジンに対する塩酸ランペリ
ゾンの分子量比を乗じた計算値（ｍｇ）である。

【００１５】本発明で使用する医薬用添加剤としては特
に制限はないが、好ましくは賦形剤、崩壊剤、結合剤ま
たはそれらの複数の機能を兼ねた添加剤等が挙げられ
る。具体的には、例えば糖類、結晶セルロース、セルロ
ース誘導体が挙げられ、それらは組み合わせて用いても
よい。

【００１６】糖類は通常賦形剤として使用され、例えば
単糖類、少糖類、多糖類、糖アルコール等が挙げられ、
具体的には単糖類としてはブドウ糖、果糖類等が、少糖
類としては通常糖分子が２〜６個程度結合したものをさ
し、好ましいものとしては乳糖、ショ糖、麦芽糖等が挙
げられる。また多糖類は少糖類より多くの糖分子を結合
したものをいい、典型的なものとしてはトウモロコシデ
ンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
又、糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトー
ル、ソルビトール等が挙げられる。これら糖類の中で塩
酸ランペリゾンへの悪影響が少なく、好ましいものは、
単糖類および少糖類である。

【００１７】セルロース誘導体としては例えばセルロー
スのヒドロキシ基をエーテル化したセルロースエーテル
等があげられ、個々のエーテル基の分子量は使用目的等
により異なるので一概にはいえないが通常２００以下好
ましくは１５０以下が好ましく、それらの基としては置
換又は非置換の低級アルキル基があげられる。置換基と
しては、例えばヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基
などがあげられる。具体的には結合剤などとして使用さ
れるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
水溶性セルロース誘導体や、賦形剤、崩壊剤などとして
使用されるカルボキシメチルセルロース（以下カルメロ
ースという。）等の水膨潤性セルロース誘導体が挙げら
れる。水溶性セルロース誘導体は通常２０℃で２％水溶
液が４０００ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、より好
ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下である。

【００１８】上記以外の医薬用添加剤としては滑沢剤、
矯味矯臭剤、着色剤などが挙げられる。滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
タルクなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、例えば
サッカリンナトリウム、アスパルテームなどの人口甘味
料、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸などの酸味料、メント
ール、レモン、オレンジなどの香料などが挙げられる。
着色剤としては、食用黄色５号等、食用として使われる
ものが挙げられる。

【００１９】これらの医薬用添加剤は、特に製剤全体に
対する使用割合の多い、例えば製剤全体に対して１０重
量％以上用いるものでは、塩酸ランペリゾンへの悪影響
がより少ないものを選択することが好ましい。好ましい
ものを選択する選択試験（以下医薬用添加剤選択試験と
いう）としては、塩酸ランペリゾンと医薬用添加剤とを
１：１（重量比）の割合で配合し、均一に混合し、該混
合物を圧縮成形し、その錠剤を６５℃に３日間保存する
方法で行うことができる。該試験後の塩酸ランペリゾン
含量が高いものがよく、好ましいものとしては、その含
量が当初の配合塩酸ランペリゾン量に対して５０重量％
以上、より好ましくは６０重量％以上、更に好ましくは
７０重量％以上のものである。

【００２０】具体的に好ましい添加剤としてはブドウ糖
などの単糖類、乳糖、ショ糖などの少糖類、マンニトー
ル等の糖アルコール、トウモロコシ澱粉、ヒドロキシプ
ロピルスターチ（ＨＰＳ）等の多糖類、カルメロース及
びその塩等の水膨潤性セルロース誘導体、結晶セルロー
スなどである。これらは市販のものを用いることがで
き、例えば結晶セルロースとしてはアビセルＰＨ１０１
（旭化成製）、カルメロースとしては、ＮＳ３００（五
徳薬品製）、ＨＰＣとしてはＨＰＣ−Ｌ（日本曹達
（株）製）が挙げられる。

【００２１】特に本発明の製剤が２顆粒から構成される
場合において、第１顆粒にも賦形剤または崩壊剤を塩酸
ランペリゾンに対して１０重量％以上で配合するような
場合には、配合される賦形剤もしくは崩壊剤は、上記の
医薬用添加剤選択試験において、試験後の塩酸ランペリ
ン含量が９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以
上のものが好ましい。そのようなものとしては、ヒドロ
キシプロピルスターチ（ＨＰＳ）などの水膨潤性澱粉誘
導体、カルメロース及びその塩などの水膨潤性セルロー
ス誘導体などがあげられ、カルメロース及びその塩の中
ではカルメロースが好適である。

【００２２】また第１顆粒に配合される結合剤は量的に
は少量であるが塩酸ランペリゾンに対する影響は比較的
大きいと考えられることから、下記の選択基準に合致す
るものが好ましい。即ち、塩酸ランペリゾンと結合剤を
１０：１（重量比）で配合し、均一に混合後、圧縮成形
し、６５℃で３日間保存後においても塩酸ランペリゾン
含量が当初の配合塩酸ランペリゾン量の９５重量％以
上、好ましくは、実質的に含量低下をもたらさないもの
である。

【００２３】このような好ましい結合剤としては水溶性
セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、およびヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などが挙
げられる。

【００２４】本発明の製剤は、通常２顆粒を製してか
ら、それらを圧縮成形することにより製造することがで
きる。医薬添加剤は顆粒にあらかじめ添加してもよく、
また顆粒とは別個に圧縮成形前に顆粒と配合に用いても
よい。

【００２５】本発明における顆粒の造粒法については特
に制限はないが、例えば各成分を均一に混合し、流動床
造粒又は破砕造粒などの常法により造粒することができ
る。本発明の製剤は上記顆粒及び必要に応じてその他の
医薬用添加剤を配合し、十分に混合した後、常法により
打錠成形などの方法により圧縮成形することができる。

【００２６】本発明の２顆粒から構成される製剤の製造
法について以下により具体的に説明する。第１顆粒は通
常塩酸ランペリゾン単独もしくは必要に応じて更に医薬
用賦形剤または崩壊剤を添加混合した後、結合剤溶液を
噴霧して、流動床造粒するか、もしくは塩酸ランペリゾ
ン、結合剤溶液、必要に応じて医薬用賦形剤などを添加
混合し、破砕造粒するなどの方法により造粒し、乾燥す
ることにより得ることができる。結合剤の量は通常第１
顆粒全体に対して０．５〜５重量％好ましくは１〜４重
量％程度である。第１顆粒中における塩酸ランペリゾン
含量は高い方が好ましく、通常は４０重量％以上、好ま
しくは６０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上
であり、上限は好ましくは９９．５重量％以下である。
残部は必要に応じて他の医薬用賦形剤などの医薬用添加
剤である。

【００２７】第２顆粒は通常賦形剤に結合剤溶液を噴霧
して、流動床造粒するか、又は賦形剤とし結合剤溶液を
混合し、破砕造粒するなどの方法により粒造し、乾燥す
ることにより得ることができる。第２顆粒における結合
剤の添加量は通常０．１〜７重量％好ましくは０．２〜
５重量％程度である。

【００２８】第１顆粒及び第２顆粒を製した後、必要に
応じて更に滑沢剤などの医薬用添加剤を加えて、Ｖ型混
合機などを用いて、混合し、圧縮成形用混合顆粒とす
る。第１顆粒と第２顆粒の混合割合は、目的とする最終
製剤における塩酸ランペリゾン含量に合せて、適宜調整
することができる。

【００２９】本発明の製剤の引張強度は好ましくは少な
くとも１０ｋｇ／ｃｍ²好ましくは１２ｋｇ／ｃｍ²以
上である。尚、圧縮成形する際の圧縮圧は、製剤の組成
及び大きさによっても異なるが、約１０００〜２０００
ｋｇ／ｃｍ²程度であればよい。尚、引張強度とは被測
定物の大きさに関係のない本質的な強度を示す値であ
り、圧縮破壊荷重から次式により算出される。ここで σｔ；引張強度（ｋｇ／ｃｍ²）Ｐ；圧縮破壊荷重（ｔ）Ｄ；被測定物の直径（ｃｍ）ｌ；被測定物の長さ（ｃｍ）

【００３０】上記のようにして得られる本発明の製剤は
保存安定性に優れているが、６５℃の条件下に７日間保
存した後の塩酸ランペリゾン含量および塩酸ランペ
リゾンの光学異性体含量は、下記の（ａ）及び（ｂ）の
総量に対して、それぞれが９０重量％以上およびが
３重量％以下であることが望ましい。より好ましくは
が９５重量％以上、が１．５重量％以下である。（ａ）該保存後の製剤中の塩酸ランペリゾン含量及びそ
の光学異性体含量の総量（ｂ）該保存後の製剤中の塩酸ピロリジン量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量

【００３１】本発明者らの予備的な実験結果からする
と、塩酸ランペリゾンの生体での利用率がよい製剤とす
るためには、全製剤中の塩酸ランペリゾンの７５重量％
溶出時間が、水中で５分以内好ましくは４分以内より好
ましくは３分以内であることが望ましいと考えられる。
尚、試験方法は日局、一般試験法、溶出試験法第２法に
従い試験液に精製水を用い、１００ｒｐｍで攪拌して実
施する。

【００３２】次に、本発明の製剤が、２顆粒から構成さ
れる製剤である場合の好ましい組成を説明する。（ａ）塩酸ランペリゾンおよびセルロース誘導体を必須
成分とする第１顆粒及び（ｂ）結晶セルロースを必須成
分とする第２顆粒からなり、かつ第１顆粒または第２顆
粒のいずれか一方もしくは両者に糖類を含む製剤であ
り、更に好ましくは、第１顆粒中における塩酸ランペリ
ゾンの量が、第１顆粒中の塩酸ランペリゾン及びセルロ
ース誘導体の両者の総量に対して、少なくとも６０重量
％であり、製剤全体に対しては２０ないし９０重量％で
ある。

【００３３】また、製剤全体に対する好ましい組成割合
は、塩酸ランペリゾン１０〜８６重量％糖類１０〜８５重量％結晶セルロース２〜３０重量％セルロース誘導体２〜２５重量％である。更に好ましくは塩酸ランペリゾン２０〜６０重量％、更に好ましくは３０〜６０重量％糖類２０〜６０重量％結晶セルロース５〜２５重量％セルロース誘導体５〜２０重量％である。

【００３４】上記セルロース誘導体は結合剤としての水
溶性セルロース誘導体を含んでもよく、その場合におけ
る水溶性セルロース誘導体の製剤全体に対する割合は、
通常０．３重量％以上、好ましくは０．５重量％以上、
更に好ましくは０．７重量％以上であり、かつ７重量％
以下、好ましくは５重量％以下、更に好ましくは３重量
％以下である。

【００３５】塩酸ランペリゾンの安定性、錠剤の硬度、
更に錠剤からの塩酸ランペリゾンの溶出性の全ての点で
より好ましい製剤とするには、（１）塩酸ランペリゾ
ン、（２）糖類好ましくはトウモロコシデンプン、単糖
類、少糖類、（３）結晶セルロース、（４）セルロース
誘導体、好ましくはカルメロースのような水膨潤性セル
ロース誘導体の（１）〜（４）を組合せた製剤とするの
が好ましい。

【００３６】本発明者らの予備的実験結果からすると、
上記の製剤においては必ずしも二顆粒法による製剤とす
る必要はなく、上記４種の成分に、必要に応じて他の医
薬用添加剤を添加して、十分に混合し、そのまま圧縮成
形するか好ましくは、流動床造粒などで造粒した上圧縮
成形した錠剤においても好ましい塩酸ランペリゾン圧縮
成形製剤を得ることができ、好ましくは塩酸ランペリゾ
ンの含量が製剤全体に対して３０重量％以上の場合に適
用するのがよい。

【００３７】上記の組成の他に、その他の医薬用添加剤
を含有していてもよく、その場合の含有量は製剤全体に
対して通常０．０１〜２重量％であり、添加した分、他
の組成の量を減ずればよい。

【００３８】

【作用】次に本発明の作用効果を試験例によって具体的
に示す。試験例１．保存安定性−（１）１．試料実施例１〜４の製剤

【００３９】２．試験方法及び試験結果各試料を４０℃で７５％ＲＨで４箇月間保存した後、保
存後の製剤の光学異性体比率、塩酸ピロリジン含量
及び塩酸ランペリゾン含量のそれぞれを定量した。定
量のしかたと表し方は次のとおりである。光学異性体比率；光学分割用液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ−Ｉ）に
より、塩酸ランペリゾンと光学異性体を光学分割するこ
とによって、それぞれの単独ピ−クの面積を測定し、両
者の合計面積に対する光学異性体単独面積の割合（％）
で表した。塩酸ピロリジン含量；吸光度法により、塩酸ピロリジン量（ｍｇ）を定量し、
配合塩酸ランペリゾン量（ｍｇ）に対する割合（％）で
表した。塩酸ランペリゾン含量；（１）非光学分割液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ−
ＩＩ）を用い、内部標準法により定量する。塩酸ランペ
リゾンと光学異性体が光学分割されず、両者の総量（ｍ
ｇ）として定量される。（２）上記（１）の塩酸ランペリゾンと光学異性体の総
量（ｍｇ）に上記の光学異性体比率と同様にして求め
た塩酸ランペリゾン比率を乗じ、保存後の塩酸ランペリ
ゾン含量（ｍｇ）求め、この塩酸ランペリゾン含量（ｍ
ｇ）を配合塩酸ランペリゾン量（ｍｇ）に対する割合
（％）で表した。以下に式で示す。尚、実施例１〜４の製剤の「配合塩酸ランペリゾン量
（ｍｇ）」は順に、２５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ，７
５ｍｇである。尚、本明細書において「配合塩酸ランペ
リゾン量（ｍｇ）」とは、製剤製造時に配合された塩酸
ランペリゾン量の比率から計算された、錠剤一錠中に含
まれる塩酸ランペリゾン量（ｍｇ）の理論値をいう。結
果を表１に示す。

【００４０】

【表１】表１試料光学異性体比率塩酸ピロリジン含量塩酸ランペリゾン含量実施例１０．８％０．５３％９９．２％実施例２０．５％０．６９％９７．８％実施例３０．４％０．２２％９９．８％実施例４０．１％０．２９％９９．２％

【００４１】試験例２．保存安定性−（２）１．試料実施例５の製剤２．試験方法及び試験結果試料を６５℃の条件下で１週間保存し、保存後の製剤の
光学異性体含量、塩酸ピロリジン含量及び塩酸ラ
ンペリゾン含量のそれぞれを定量した。定量のしかたと
表し方は次のとおりである。光学異性体含量；（１）光学分割用液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ−
Ｉ）により、塩酸ランペリゾンと光学異性体を光学分割
することによって、それぞれの単独ピ−クの面積を測定
し、両者の合計面積に対する光学異性体単独面積の割合
及び両者の合計面積に対する塩酸ランペリゾン単独面積
の割合を求める。（２）次に、下記の（１）で求めた定量値（ｍｇ）
に、上記（１）の光学異性体単独面積の割合を乗じて、
光学異性体含量の計算値（ｍｇ）を求める。（３）上記（２）の計算値（ｍｇ）を、見掛け仕込み量
（後記の（３）の尚書き記載の〔ａ〕＋〔ｂ〕）に対
する割合（％）で表した。塩酸ピロリジン含量；（１）吸光度法により、塩酸ピロリジン量（ｍｇ）を定
量する。（２）（１）で求めた定量値（ｍｇ）を、見掛け仕込み
量（後記の（３）の尚書き記載の〔ａ〕＋〔ｂ〕）に
対する割合（％）で表した。塩酸ランペリゾン含量；（１）非光学分割液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ−
ＩＩ）を用い、内部標準法により塩酸ランペリゾンと光
学異性体の両者の総量（ｍｇ）として定量される。（２）上記（１）の総量（ｍｇ）に上記の（１）で求
めた塩酸ランペリゾン単独面積の割合を乗じて、目的の
塩酸ランペリゾン含量の計算値（ｍｇ）を求める。（３）上記（２）で求めた計算値（ｍｇ）を、見掛け仕
込み量（下記の尚書き記載の〔ａ〕＋〔ｂ〕）に対する
割合（％）で表した。尚、見掛け仕込み量（〔ａ〕＋
〔ｂ〕）とは、次に示す〔ａ〕と〔ｂ〕の合計と言う意
味である。〔ａ〕塩酸ランペリゾン含量及び光学異性体含量の総量
即ち、上記の（１）で求めた非光学分割液体クロマト
グラフィ−（ＨＰＬＣ−ＩＩ）での定量値（ｍｇ）。〔ｂ〕保存後の製剤中の塩酸ピロリジン含量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量、即ち上記の（１）で得られ
た塩酸ピロリジンの定量値（ｍｇ）に、塩酸ピロリジン
含量に対する塩酸ランペリゾンの分子量比を乗じた計算
値（ｍｇ）。結果を表２に示す。

【００４２】

【表２】表２塩酸ランペリゾン含量光学異性体量塩酸ピロリジン量９６．０％０．６７％１．０９％

【００４３】試験例３硬度試験１．試料実施例１〜４の製剤

【００４４】２．試験方法及び試験結果実施例１〜４の製剤の圧縮破壊荷重を錠剤硬度計（岡田
精工（株）、ＴＳ−５０Ｎ型）で測定、前述の計算式に
より引張強度を求めた。その結果を表３に示す。

【００４５】

【表３】表３実施例１実施例２実施例３実施例４引張強度１１．４kg/cm² １２．６kg/cm² １５．７kg/cm² １２．４kg/cm²

【００４６】試験例４溶出試験１．試料実施例１、４の製剤

【００４７】２．試験方法及び試験結果試験は日本薬局方一般試験法、溶出試験法第二法に従
い、試験液に精製水を用い、１００ｒｐｍで攪拌して実
施する。試験開始後、吸光度法により、２分間隔で試験
液の塩酸ランペリゾン濃度を測定し、７５％溶出時間を
算出した。その結果を表４に示す。

【００４８】

【表４】

【００４９】上記の結果から、引張強度は１０ｋｇ／ｃ
ｍ²以上であり、かつ塩酸ランペリゾンの７５重量％溶
出時間が、水中で５分以内であり、本発明の製剤は、実
用的であり、かつ塩酸ランペリゾンの生体での利用率が
よいと考えられる。更に、塩酸ランペリゾンの残存率が
９０％以上に保たれ、かつ光学異性体量や塩酸ピロリジ
ン量が少量であるため、本発明の製剤は保存安定性が良
好であるといえる。

【００５０】

【実施例】次に本発明を実施例により具体的に示すが、
これらは本発明を限定するものではない。

【００５１】実施例１流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して塩酸ランペリゾン及びＮＳ３００（五徳薬品
製）を混合した後、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達（株）製）溶
液を噴霧して造粒、乾燥し第１顆粒とした。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して乳糖及びアビセルＰＨ１０１（旭化成（株）
製）を混合後ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒乾燥し第２
顆粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮成形し、錠剤とした。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、試料とした。実施例１の組成を表５に示した。

【００５２】

【表５】表５実施例１の組成原料名組成（％）第１顆粒塩酸ランペリゾン２５ＮＳ３００１０ＨＰＣ−Ｌ１第２顆粒乳糖４３アビセルＰＨ１０１２０ＨＰＣ−Ｌ０．５その他ステアリン酸マグネシウム０．５

【００５３】実施例２流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−2 型）
を使用し塩酸ランペリゾン、ＮＳ３００及び乳糖を混合
した後、ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒、乾燥し第１顆
粒とした。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用してアビセルＰＨ１０１にＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧
して造粒乾燥し第２顆粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮形成し、錠剤とした。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、試料とした。実施例２の組成を表６に示した。

【００５４】

【表６】表６実施例２の組成原料名組成（％）第１顆粒塩酸ランペリゾン２５ＮＳ３００１０ＨＰＣ−Ｌ１乳糖４３第２顆粒アビセルＰＨ１０１２０ＨＰＣ−Ｌ０．５その他ステアリン酸マグネシウム０．５

【００５５】実施例３流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−2 型）
を使用し塩酸ランペリゾン及びＮＳ３００を混合した
後、ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒、乾燥し第１顆粒と
した。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して乳糖及びアビセルＰＨ１０１を混合した後、
ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒乾燥し第２顆粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮形成し、錠剤とした。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、試料とした。実施例３の組成を表７に示した。

【００５６】

【表７】表７実施例３の組成原料名組成（％）第１顆粒塩酸ランペリゾン４０ＮＳ３００８ＨＰＣ−Ｌ１第２顆粒乳糖３０アビセルＰＨ１０１２０ＨＰＣ−Ｌ０．５その他ステアリン酸マグネシウム０．５

【００５７】実施例４流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−2 型）
を使用し塩酸ランペリゾンにＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して
造粒、乾燥し第１顆粒とした。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して乳糖、ＮＳ３００及びアビセルＰＨ１０１を
混合した後、ＨＰＣ溶液を噴霧して造粒、乾燥し第２顆
粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮形成し、錠剤とした。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、試料とした。実施例４の組成を表８に示した。

【００５８】

【表８】

【００５９】実施例５流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して塩酸ランペリゾン及びＮＳ３００（五徳薬品
製）を混合した後、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達（株）製）溶
液を噴霧して造粒、乾燥し第１顆粒とした。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して乳糖及びアビセルＰＨ１０１（旭化成（株）
製）を混合後ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒乾燥し第２
顆粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮成形し、錠剤とした。得られた錠剤を試料とした。実施例５の組成を表９に示した。

【００６０】

【表９】表９実施例５の組成原料名組成（％）第１顆粒塩酸ランペリゾン２５ＮＳ３００１０ＨＰＣ−Ｌ１第２顆粒乳糖４３アビセルＰＨ１０１２０ＨＰＣ−Ｌ０．５その他ステアリン酸マグネシウム０．５

【００６１】実施例６流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−2 型）
を使用し塩酸ランペリゾン、ＮＳ３００及び乳糖を混合
した後、ＨＰＣ−Ｌ溶液を噴霧して造粒、乾燥し第１顆
粒とした。流動層造粒乾燥機（フロイント産業：ＦＬＯ−２型）
を使用して乳糖及びアビセルＰＨ１０１を混合後ＨＰＣ
−Ｌ溶液を噴霧して造粒乾燥し第２顆粒とした。Ｖ型混合機（筒井理化学機械：ＩＩ型）を使用して第
１顆粒、第２顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠用顆粒とした。単発打錠機（岡田精工：ＫＴ−２型）を使用して打錠
用顆粒を圧縮形成し、錠剤とした。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、試料とした。実施例６の組成を表１０に示した。

【００６２】

【表１０】表１０実施例６の組成原料名組成（％）第１顆粒塩酸ランペリゾン２５ＮＳ３００１０乳糖２１．５ＨＰＣ−Ｌ１第２顆粒乳糖２１．５アビセルＰＨ１０１２０ＨＰＣ−Ｌ０．５その他ステアリン酸マグネシウム０．５

【００６３】

【発明の効果】本発明により、塩酸ランペリゾンの分解
が抑制され、保存安定性の高い製剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 ＺＣ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）塩酸ランペリゾンを含有する第１顆
粒、（ｂ）実質的に塩酸ランペリゾンを含まず、医薬用
添加剤からなる第２顆粒の両者から構成される塩酸ラン
ペリゾン圧縮成形製剤
【請求項２】引張強度が少なくとも１０ｋｇ／ｃｍ²で
ある請求項１の製剤
【請求項３】６５℃の条件下に７日間保存した後の塩
酸ランペリゾン含量およびその光学異性体含量が、下
記（ａ）及び（ｂ）の総量に対して、それぞれが９０
重量％以上およびが３重量％以下である請求項１の製
剤（ａ）該保存後の製剤中の塩酸ランペリゾン含量及びそ
の光学異性体含量の総量（ｂ）該保存後の製剤中の塩酸ピロリジン量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量
【請求項４】第１顆粒が（1)塩酸ランペリゾン及び
（２）医薬用添加剤からなり、かつ該医薬用添加剤が、
塩酸ランペリゾンと該医薬用添加剤とを１：１（重量
比）で配合し、圧縮成形し、６５℃で３日間保存後の塩
酸ランペリゾン残存含量が配合塩酸ランペリゾンに対
し、５０重量％以上となるものである請求項１の製剤
【請求項５】全製剤中の塩酸ランペリゾンの７５重量％
溶出時間が水中で５分以内である請求項２の製剤
【請求項６】医薬用添加剤が糖類、結晶セルロースおよ
びセルロース誘導体から選ばれる１種又は２種以上であ
る請求項２の製剤
【請求項７】（ａ）塩酸ランペリゾンおよびセルロース
誘導体を必須成分とする第１顆粒および（ｂ）結晶セル
ロースを必須成分とする第２顆粒からなり、かつ第１顆
粒または第２顆粒のいずれか一方もしくは両者に糖類を
含む請求項２又は請求項３の製剤
【請求項８】第１顆粒中における塩酸ランペリゾンの量
が、第１顆粒中の塩酸ランペリゾン及びセルロース誘導
体の両者の総量に対して、少なくとも６０重量％であ
り、製剤全体に対しては２０ないし９０重量％である請
求項７の製剤
【請求項９】製剤全体に対して塩酸ランペリゾン１０〜８６重量％糖類１０〜８５重量％結晶セルロース２〜３０重量％セルロース誘導体２〜２５重量％である請求項７の製剤
【請求項１０】製剤全体に対して塩酸ランペリゾン２０〜６０重量％糖類２０〜６０重量％結晶セルロース５〜２５重量％セルロース誘導体５〜２０重量％である請求項７の製剤
【請求項１１】第１顆粒中における塩酸ランペリゾン含
量が、第１顆粒全体に対して少なくとも７０重量％以上
であり、製剤全体に対する割合が３０〜６０重量％であ
り、第２顆粒中における結晶セルロースが、第２顆粒全
体に対して少なくとも２０重量％であり、製剤全体に対
する割合が、５〜２５重量％であり、残部が、（Ａ）糖
類およびセルロース誘導体から選ばれる１種または２種
以上および（Ｂ）更に必要に応じて、その他の医薬用添
加剤からなる請求項３の製剤
【請求項１２】（１）塩酸ランペリゾン、（２）糖類、
（３）結晶セルロースおよび（４）セルロース誘導体を
必須成分とし、少なくとも引張強度が１０ｋｇ／ｃｍ²
であり、かつ６５℃の条件下に７日間保存した後の塩
酸ランペリゾン含量およびその光学異性体含量が、下
記（ａ）及び（ｂ）の総量に対して、それぞれが９０
重量％以上およびが３重量％以下である条件を満す塩
酸ランペリゾンの圧縮成形製剤（ａ）該保存後の製剤中の塩酸ランペリゾン含量及びそ
の光学異性体含量の総量（ｂ）該保存後の製剤中の塩酸ピロリジン量から換算さ
れる塩酸ランペリゾン量
【請求項１３】製剤全体に対して、（１）塩酸ランペリ
ゾンが３０〜６０重量％（２）糖類が２０〜６０重量
％、（３）結晶セルロースが５〜２５重量％および
（４）セルロース誘導体が５〜２０重量％である請求項
１２の製剤
【請求項１４】糖類が単糖類又は少糖類である請求項
７、９、１１および１２の製剤