JPH09100292A - 酸化防止作用を有するステロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤 - Google Patents
酸化防止作用を有するステロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】高い用量の投与および／または長期間の物質投
与なしにエストロゲンを用いたヒトをホルモン代用治療
のための医薬の提供。 【解決手段】少なくとも１つの１７α−エストラジオー
ル、その化学的に修飾された誘導体または１７α−エス
トラジオールのエステルもしくはその化学的に修飾され
た誘導体を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用の
ための製薬学的調剤、および該化合物の製薬学的調剤の
ための使用。
与なしにエストロゲンを用いたヒトをホルモン代用治療
のための医薬の提供。 【解決手段】少なくとも１つの１７α−エストラジオー
ル、その化学的に修飾された誘導体または１７α−エス
トラジオールのエステルもしくはその化学的に修飾され
た誘導体を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用の
ための製薬学的調剤、および該化合物の製薬学的調剤の
ための使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酸化防止作用を有
するステロイドである１７α−エストラジオール、その
化学的に修飾された誘導体または１７α−エストラジオ
ールのエステルもしくはその化学的に修飾された誘導体
を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製
薬学的調剤、およびヒトにおける薬物ホルモン代用のた
めの製薬学的調剤を製造するための１７α−エストラジ
オール、その化学的に修飾された誘導体または１７α−
エストラジオールのエステルもしくはその化学的に修飾
された誘導体の使用に関する。
するステロイドである１７α−エストラジオール、その
化学的に修飾された誘導体または１７α−エストラジオ
ールのエステルもしくはその化学的に修飾された誘導体
を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製
薬学的調剤、およびヒトにおける薬物ホルモン代用のた
めの製薬学的調剤を製造するための１７α−エストラジ
オール、その化学的に修飾された誘導体または１７α−
エストラジオールのエステルもしくはその化学的に修飾
された誘導体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】専門文献および特許文献の記載から、反
応性酸素種（ＲＯＳ）、酸素フリーラジカルおよび他の
ラジカル形が多種多様な細胞損傷の発生の際に重要な役
割を演じることは、公知である。この場合、特に脂質過
酸化、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロー
ルの酸化およびキサンチンオキシダーゼは、不可逆的な
膜損傷および内皮損傷に関連してラジカルにより媒介さ
れた細胞損傷の出発点となっている。国際公開第８７／
０１７０６号公報（Ａ２）；国際公開第９１／１１４５
３号公報（Ａ２）；欧州特許出願公開第０３８９３６８
号公報（Ａ１）；欧州特許第０３８９３６９号明細書
（Ｂ１）；欧州特許出願公開第０３８９３７０号公報
（Ａ１）およびフランス国特許第２６４０９７７号明細
書には、例えば“ラジカル捕捉作用”（酸化防止作用）
を有するステロイドが記載されている。
応性酸素種（ＲＯＳ）、酸素フリーラジカルおよび他の
ラジカル形が多種多様な細胞損傷の発生の際に重要な役
割を演じることは、公知である。この場合、特に脂質過
酸化、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロー
ルの酸化およびキサンチンオキシダーゼは、不可逆的な
膜損傷および内皮損傷に関連してラジカルにより媒介さ
れた細胞損傷の出発点となっている。国際公開第８７／
０１７０６号公報（Ａ２）；国際公開第９１／１１４５
３号公報（Ａ２）；欧州特許出願公開第０３８９３６８
号公報（Ａ１）；欧州特許第０３８９３６９号明細書
（Ｂ１）；欧州特許出願公開第０３８９３７０号公報
（Ａ１）およびフランス国特許第２６４０９７７号明細
書には、例えば“ラジカル捕捉作用”（酸化防止作用）
を有するステロイドが記載されている。
【０００３】“J. Phys. Org. Chem. ”３（１９９
０），第３０９頁〜第３１５頁には、エストロゲン、特
にカテコールエストロゲンがラジカル捕捉剤として反応
しうることが示されている。エストラジオール、エスト
ロン、エストリオールおよび２−ヒドロキシ−エストラ
ジオールは、試験管内および生体内で過酸化を抑制す
る。更に、ドイツ国特許第４３３８３１４号明細書（Ｃ
１）には、フェノール性Ａ環構造を有するステロイドか
らなる、ラジカルにより媒介された細胞損傷の予防およ
び治療のための製薬学的調剤が記載されている。このド
イツ国特許明細書の記載から、ラジカル捕捉（酸化防
止）作用の程度がそれぞれの化合物のエストロゲン作用
の程度とは無関係であることは、明らかである。例え
ば、多数の化合物についての脂質過酸化に対する試験管
内での抑制作用は、同程度に変動するが、しかし、エス
トロゲン作用は、種々に変動する。
０），第３０９頁〜第３１５頁には、エストロゲン、特
にカテコールエストロゲンがラジカル捕捉剤として反応
しうることが示されている。エストラジオール、エスト
ロン、エストリオールおよび２−ヒドロキシ−エストラ
ジオールは、試験管内および生体内で過酸化を抑制す
る。更に、ドイツ国特許第４３３８３１４号明細書（Ｃ
１）には、フェノール性Ａ環構造を有するステロイドか
らなる、ラジカルにより媒介された細胞損傷の予防およ
び治療のための製薬学的調剤が記載されている。このド
イツ国特許明細書の記載から、ラジカル捕捉（酸化防
止）作用の程度がそれぞれの化合物のエストロゲン作用
の程度とは無関係であることは、明らかである。例え
ば、多数の化合物についての脂質過酸化に対する試験管
内での抑制作用は、同程度に変動するが、しかし、エス
トロゲン作用は、種々に変動する。
【０００４】しかし、このドイツ国特許明細書には、酸
化防止作用が述べられていることを認めることができ、
この場合、それぞれの化合物には、ある程度のエストロ
ゲン性も存在している。更に、ムーラディアン（A.D. M
ooradian）は、“J. Steroid Biochem. Mol. Biol.”４
５，第５０９頁〜第５１１頁（１９９３）の論文「ステ
ロイドの酸化防止作用（Antioxidant properties of st
eroids）」中で、１７β−エストラジオール、その種々
の誘導体およびエステル、例えばエチニルエストラジオ
ールおよびカテコールエストロゲンの酸化防止作用を証
明している。この性質は、本質的に所謂ホルモン代用に
より女性の更年期後に心臓−循環器系での危険性が明ら
かに減少されるということに貢献している。
化防止作用が述べられていることを認めることができ、
この場合、それぞれの化合物には、ある程度のエストロ
ゲン性も存在している。更に、ムーラディアン（A.D. M
ooradian）は、“J. Steroid Biochem. Mol. Biol.”４
５，第５０９頁〜第５１１頁（１９９３）の論文「ステ
ロイドの酸化防止作用（Antioxidant properties of st
eroids）」中で、１７β−エストラジオール、その種々
の誘導体およびエステル、例えばエチニルエストラジオ
ールおよびカテコールエストロゲンの酸化防止作用を証
明している。この性質は、本質的に所謂ホルモン代用に
より女性の更年期後に心臓−循環器系での危険性が明ら
かに減少されるということに貢献している。
【０００５】性腺の減退（睾丸中での僅かすぎるアンド
ロゲン生産；全男性と比べて約７％にすぎない）は論外
として、年老いた男性の場合に更年期後の女性の場合と
類似したホルモン代用原理を展開することは、これまで
成功していない。男性の場合に５０歳代で突然に起こる
精神的および肉体的な衰えは、睾丸機能のパラメーター
についておよび向性腺性の分泌に関連して注目すべきこ
とが見出せなかったとしても、これまで所謂男子更年期
と呼ばれていた［ウムブライト（K. Umbreit）著、“TW
Gynaekologie ”８，第２２０頁〜第２２９頁（１９９
５）の論文「”男子更年期”には何を為すべきか。（Wa
s tun bei "Klimakterium virile" ? ）」参照］。
ロゲン生産；全男性と比べて約７％にすぎない）は論外
として、年老いた男性の場合に更年期後の女性の場合と
類似したホルモン代用原理を展開することは、これまで
成功していない。男性の場合に５０歳代で突然に起こる
精神的および肉体的な衰えは、睾丸機能のパラメーター
についておよび向性腺性の分泌に関連して注目すべきこ
とが見出せなかったとしても、これまで所謂男子更年期
と呼ばれていた［ウムブライト（K. Umbreit）著、“TW
Gynaekologie ”８，第２２０頁〜第２２９頁（１９９
５）の論文「”男子更年期”には何を為すべきか。（Wa
s tun bei "Klimakterium virile" ? ）」参照］。
【０００６】エモンズ（G. Emons）、クヌッペン（R. K
nuppen）、バル（P. Ball ）は、“Endocrinology ”、
１０９，第１７９９頁（１９７９）の論文「４−ヒドロ
キシエストラジオール−１７βおよび４−ヒドロキシエ
ストラジオール−１７α：２個のエピマーカテコールエ
ストロゲンの中枢効果および末梢効果に関する比較研究
（4-Hydroxyestradiol-17 β and 4-hydroxyestradiol-
17α: Comparative studies on central and periphera
l effects of two epimeric catecholestrogens ）」中
で、細胞原形質エストロゲン受容体もしくは核エストロ
ゲン受容体に対する１７α−エストラジオールの親和力
が１７β−エストラジオールと比較して数分の一程度の
大きさであることを述べている。また、メッリアム（G.
Merriam）、マックラスキー（N. Mac Lusky）、ピカー
ド（M. Picard ）、ナフトリン（F. Naftolin ）は、
“ Steroids ”３６，第１頁〜第１１頁（１９８０）の
論文「カテコールエストロゲンｌの比較された性質：カ
テコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼによるメチル
化とサイトゾルエストロゲンレセプターへの結合（Comp
arative properties of the catechol estrogens l: Me
thylation by catechol-O-methyltransferase and bind
ing to cytosol estrogen receptors ）」の中で前記事
実を記載している。
nuppen）、バル（P. Ball ）は、“Endocrinology ”、
１０９，第１７９９頁（１９７９）の論文「４−ヒドロ
キシエストラジオール−１７βおよび４−ヒドロキシエ
ストラジオール−１７α：２個のエピマーカテコールエ
ストロゲンの中枢効果および末梢効果に関する比較研究
（4-Hydroxyestradiol-17 β and 4-hydroxyestradiol-
17α: Comparative studies on central and periphera
l effects of two epimeric catecholestrogens ）」中
で、細胞原形質エストロゲン受容体もしくは核エストロ
ゲン受容体に対する１７α−エストラジオールの親和力
が１７β−エストラジオールと比較して数分の一程度の
大きさであることを述べている。また、メッリアム（G.
Merriam）、マックラスキー（N. Mac Lusky）、ピカー
ド（M. Picard ）、ナフトリン（F. Naftolin ）は、
“ Steroids ”３６，第１頁〜第１１頁（１９８０）の
論文「カテコールエストロゲンｌの比較された性質：カ
テコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼによるメチル
化とサイトゾルエストロゲンレセプターへの結合（Comp
arative properties of the catechol estrogens l: Me
thylation by catechol-O-methyltransferase and bind
ing to cytosol estrogen receptors ）」の中で前記事
実を記載している。
【０００７】従って、１７α−エストラジオールのエス
トロゲン作用は、不足していることが明らかになる。更
に、フリーラジカルと癲癇を引き起こす痙攣発生過程と
の確実な相関関係が脳内に存在することは、公知であ
る。
トロゲン作用は、不足していることが明らかになる。更
に、フリーラジカルと癲癇を引き起こす痙攣発生過程と
の確実な相関関係が脳内に存在することは、公知であ
る。
【０００８】レビ（SL. Levy）、バーンハム（WM. Burn
ham ）、ビスハイ（A. Bishai ）、ワン（PA. Hwang ）
著、“Can. J. Neurol. Sci.”１９，第２０１頁〜第２
０３頁（１９９２）の論文「ビタミンＥの鎮痙効果：も
う１つの評価（The anticonvulsant effects of vitami
n E: a further evaluation ）」；レビ（SL. Levy）、
バーンハム（WM. Burnham ）、ビスハイ（A. Bishai
）、ワン（PA. Hwang ）著、“Epilepsy Res. ”６，
第１２頁〜第１７頁（１９９０）の論文「ビタミンＥの
鎮痙効果の１つの評価（An evaluation of the anticon
vulsant effects ofvitamin E）」；サンティアゴ（LA.
Santiago）、オーサト（JA. Osato ）、ヒラマツ（M.
Hiramatsu）、エダマツ（R. Edamatsu ）、モリ（A. Mo
ri ）著、“Free Radic. Biol. Med.”１１，第３７９
頁〜第３８３頁（１９９１）の論文「生物触媒α，ρ
Ｎｏ．１１（生物標準体）およびその副生成物のフリー
ラジカル捕捉作用（Free radical scavanging action o
f Bio-catalyzer alpha, rho No. 11(Bionormalyzer) a
nd its by-product ）」の中には、ラジカルスカベンジ
ャーが鎮痙作用を有し、かつ例えばペンテトラゾールの
数回の投与によって典型的な痙攣挙動を伴なう幼児化の
現象が形成されているようなマウスの場合に、この痙攣
モデルは影響を及ぼされることが記載されている。この
場合、高い用量の投与および／または長期間の物質投与
によってのみ痙攣モデルに影響を及ぼしうることは、欠
点である。
ham ）、ビスハイ（A. Bishai ）、ワン（PA. Hwang ）
著、“Can. J. Neurol. Sci.”１９，第２０１頁〜第２
０３頁（１９９２）の論文「ビタミンＥの鎮痙効果：も
う１つの評価（The anticonvulsant effects of vitami
n E: a further evaluation ）」；レビ（SL. Levy）、
バーンハム（WM. Burnham ）、ビスハイ（A. Bishai
）、ワン（PA. Hwang ）著、“Epilepsy Res. ”６，
第１２頁〜第１７頁（１９９０）の論文「ビタミンＥの
鎮痙効果の１つの評価（An evaluation of the anticon
vulsant effects ofvitamin E）」；サンティアゴ（LA.
Santiago）、オーサト（JA. Osato ）、ヒラマツ（M.
Hiramatsu）、エダマツ（R. Edamatsu ）、モリ（A. Mo
ri ）著、“Free Radic. Biol. Med.”１１，第３７９
頁〜第３８３頁（１９９１）の論文「生物触媒α，ρ
Ｎｏ．１１（生物標準体）およびその副生成物のフリー
ラジカル捕捉作用（Free radical scavanging action o
f Bio-catalyzer alpha, rho No. 11(Bionormalyzer) a
nd its by-product ）」の中には、ラジカルスカベンジ
ャーが鎮痙作用を有し、かつ例えばペンテトラゾールの
数回の投与によって典型的な痙攣挙動を伴なう幼児化の
現象が形成されているようなマウスの場合に、この痙攣
モデルは影響を及ぼされることが記載されている。この
場合、高い用量の投与および／または長期間の物質投与
によってのみ痙攣モデルに影響を及ぼしうることは、欠
点である。
【０００９】専門文献および特許文献の記載から、原因
として過剰の割合のフリーラジカルの発生が論議され、
理解されずに結論が導き出されるような作業効率の低下
の予防および治療ならびに病状の形成の予防および治療
による影響に関与している年老いた男性の場合には、ホ
ルモン代用のために１７α−エストラジオールおよび１
７α−エストラジオールの意図的に合成された誘導体を
使用することが指摘されている。
として過剰の割合のフリーラジカルの発生が論議され、
理解されずに結論が導き出されるような作業効率の低下
の予防および治療ならびに病状の形成の予防および治療
による影響に関与している年老いた男性の場合には、ホ
ルモン代用のために１７α−エストラジオールおよび１
７α−エストラジオールの意図的に合成された誘導体を
使用することが指摘されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、エス
トロゲンを用いるヒトのためのホルモン代用治療を提示
し、かつ上記欠点を解決することである。
トロゲンを用いるヒトのためのホルモン代用治療を提示
し、かつ上記欠点を解決することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】上記課題は、本発明によ
れば、少なくとも１つの１７α−エストラジオール、そ
の化学的に修飾された誘導体または１７α−エストラジ
オールのエステルもしくはその化学的に修飾された誘導
体を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための
製薬学的調剤によって解決される。意外なことに、古典
的なホルモン治療のヒトにとって望ましくない副作用
（ゲノムにより媒介された）なしにエストロゲンを用い
るヒトのための代用治療の方法を見い出したことが確認
された。
れば、少なくとも１つの１７α−エストラジオール、そ
の化学的に修飾された誘導体または１７α−エストラジ
オールのエステルもしくはその化学的に修飾された誘導
体を含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための
製薬学的調剤によって解決される。意外なことに、古典
的なホルモン治療のヒトにとって望ましくない副作用
（ゲノムにより媒介された）なしにエストロゲンを用い
るヒトのための代用治療の方法を見い出したことが確認
された。
【００１２】したがって、本発明の目的は、１７α−エ
ストラジオール、その化学的に修飾された誘導体または
１７α−エストラジオールのエステルもしくはその化学
的に修飾された誘導体を含有する、ヒトにおける薬物ホ
ルモン代用のための製薬学的調剤および、ヒトにおける
薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤を製造するため
の１７α−エストラジオール、その化学的に修飾された
誘導体または１７α−エストラジオールのエステルもし
くはその化学的に修飾された誘導体の使用の提供であ
る。
ストラジオール、その化学的に修飾された誘導体または
１７α−エストラジオールのエステルもしくはその化学
的に修飾された誘導体を含有する、ヒトにおける薬物ホ
ルモン代用のための製薬学的調剤および、ヒトにおける
薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤を製造するため
の１７α−エストラジオール、その化学的に修飾された
誘導体または１７α−エストラジオールのエステルもし
くはその化学的に修飾された誘導体の使用の提供であ
る。
【００１３】本発明の好ましい実施形は、１７α−エス
トラジオール、８−デヒドロ−１７α−エストラジオー
ル（Ｊ８１１）および１４，１５α−メチレン−８−デ
ヒドロ−１７α−エストラジオール（Ｊ８６１）を含有
する製薬学的調剤である。また、本発明の対象は、常用
の担持剤および希釈剤とともに請求項１および２に記載
の化合物を作用物質として含有する、経口投与および局
所投与、直腸投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投
与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、口内投与また
は舌下投与を含めての腸管外投与のための製薬学的調剤
である。本発明による医薬は、常用の固体または液体の
担持剤または希釈剤および通常使用される製薬工業的助
剤を用いて適当な投与量での所望の適応症に相応して公
知方法で製造される。
トラジオール、８−デヒドロ−１７α−エストラジオー
ル（Ｊ８１１）および１４，１５α−メチレン−８−デ
ヒドロ−１７α−エストラジオール（Ｊ８６１）を含有
する製薬学的調剤である。また、本発明の対象は、常用
の担持剤および希釈剤とともに請求項１および２に記載
の化合物を作用物質として含有する、経口投与および局
所投与、直腸投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投
与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、口内投与また
は舌下投与を含めての腸管外投与のための製薬学的調剤
である。本発明による医薬は、常用の固体または液体の
担持剤または希釈剤および通常使用される製薬工業的助
剤を用いて適当な投与量での所望の適応症に相応して公
知方法で製造される。
【００１４】本発明の利点は、酸化防止作用を有するス
テロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用の
ための医薬によって本質的に明らかであり、この場合に
は、 − 作用物質の作用プロフィールにより、酸素フリーラ
ジカルが疾病の発生および／または継続に重要な役割を
持っているような疾病、例えばアテローム性動脈硬化
症、関節炎／関節症および脳内での慢性の変性過程に対
して高められた危険性を有するヒトの場合に予防的使用
および治療的使用が可能であり、かつ − 古典的なホルモン治療のヒトにとって望ましくない
副作用（ゲノムにより媒介された）なしにエストロゲン
を用いての代用（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，置換）治
療が保証される。
テロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用の
ための医薬によって本質的に明らかであり、この場合に
は、 − 作用物質の作用プロフィールにより、酸素フリーラ
ジカルが疾病の発生および／または継続に重要な役割を
持っているような疾病、例えばアテローム性動脈硬化
症、関節炎／関節症および脳内での慢性の変性過程に対
して高められた危険性を有するヒトの場合に予防的使用
および治療的使用が可能であり、かつ − 古典的なホルモン治療のヒトにとって望ましくない
副作用（ゲノムにより媒介された）なしにエストロゲン
を用いての代用（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，置換）治
療が保証される。
【００１５】本発明による系の好ましい作用は、内分泌
薬理学的試験管内／生体内試験の結果につき提示され
る。臨床試験の結果により、同様に本発明による系が好
ましい作用を有することが証明されている。
薬理学的試験管内／生体内試験の結果につき提示され
る。臨床試験の結果により、同様に本発明による系が好
ましい作用を有することが証明されている。
【００１６】
【実施例】次に、本発明を実施例につき詳説する。 選択された付着分子の発現の抑制 ヒト由来の培養された脈管内皮細胞中でＴＮＦαにより
誘発されたＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１の発現の抑
制を、ジルマ（B. Jilma）、アイヒラー（H-G.Eichle
r）、ブライテネーダー（H. Breiteneder）、ウォルツ
（M. Wolzt）、アリンガー（M. Aringer）、グラニンガ
ー（W. Graninger）、レーラー（C. Rohrer ）、ファイ
トル（M. Veitl）、ワーグナー（OF. Wagner）著、“J.
Clin. Endocrinol. Metab. ”７，第１６１９頁〜第１
６２４頁（１９９４）の論文「循環付着分子に対する１
７β−エストラジオールの効果」中の記載により実施し
た。本発明による系に対する比較物質として、（ｘ）で
示される１７β−エストラジオールを使用した。
誘発されたＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１の発現の抑
制を、ジルマ（B. Jilma）、アイヒラー（H-G.Eichle
r）、ブライテネーダー（H. Breiteneder）、ウォルツ
（M. Wolzt）、アリンガー（M. Aringer）、グラニンガ
ー（W. Graninger）、レーラー（C. Rohrer ）、ファイ
トル（M. Veitl）、ワーグナー（OF. Wagner）著、“J.
Clin. Endocrinol. Metab. ”７，第１６１９頁〜第１
６２４頁（１９９４）の論文「循環付着分子に対する１
７β−エストラジオールの効果」中の記載により実施し
た。本発明による系に対する比較物質として、（ｘ）で
示される１７β−エストラジオールを使用した。
【００１７】 １）評価パラメーターは、組織学的評価によるものである。 ２）評価尺度：＋：僅かな作用；＋＋：良好な作用；＋＋＋：極めて良好な作用
【００１８】第１表の記載から明らかなように、この試
験例の場合に、ＴＮＦαにより誘発されたＶＣＡＭ−１
およびＩＣＡＭ−１の発現の抑制に関連して、１７α−
エストラジオールは、１７β−エストラジオールおよび
物質Ｊ８６１である１４，１５α−メチレン−８−デヒ
ドロ−１７α−エストラジオールと同様に最も強い抑制
効果を示す。
験例の場合に、ＴＮＦαにより誘発されたＶＣＡＭ−１
およびＩＣＡＭ−１の発現の抑制に関連して、１７α−
エストラジオールは、１７β−エストラジオールおよび
物質Ｊ８６１である１４，１５α−メチレン−８−デヒ
ドロ−１７α−エストラジオールと同様に最も強い抑制
効果を示す。
【００１９】生体内での鑑定 化合物を一連の生体内での試験例で酸化防止作用の検出
のために使用した。脳内でのフリーラジカルと癲癇を引
き起こす痙攣発生過程との確実な相関関係を、レビ（S
L. Levy）他著、“Can. J. Neurol. Sci.”１９，第２
０１頁〜第２０３頁（１９９２）の論文「ビタミンＥの
鎮痙効果（The anticonvulsant effects of vitamin E
）」；および同者著、“Epilepsy Res. ”６，第１２
頁〜第１７頁（１９９０）の論文「ビタミンＥの鎮痙効
果の１つの評価（An evaluationof the anticonvulsant
effects of vitamin E）」；サンティアゴ（LA. Santi
ago）他著、“Free Radic. Biol. Med.”１１，第３７
９頁〜第３８３頁（１９９１）の論文「生物触媒α，ρ
Ｎｏ．１１（生物標準体）およびその副生成物のフリ
ーラジカル捕捉作用（Free radical scavanging action
of Bio-catalyzeralpha, rho No. 11(Bionormalyzer)
and its by-product ）」の記載により鑑定した。
のために使用した。脳内でのフリーラジカルと癲癇を引
き起こす痙攣発生過程との確実な相関関係を、レビ（S
L. Levy）他著、“Can. J. Neurol. Sci.”１９，第２
０１頁〜第２０３頁（１９９２）の論文「ビタミンＥの
鎮痙効果（The anticonvulsant effects of vitamin E
）」；および同者著、“Epilepsy Res. ”６，第１２
頁〜第１７頁（１９９０）の論文「ビタミンＥの鎮痙効
果の１つの評価（An evaluationof the anticonvulsant
effects of vitamin E）」；サンティアゴ（LA. Santi
ago）他著、“Free Radic. Biol. Med.”１１，第３７
９頁〜第３８３頁（１９９１）の論文「生物触媒α，ρ
Ｎｏ．１１（生物標準体）およびその副生成物のフリ
ーラジカル捕捉作用（Free radical scavanging action
of Bio-catalyzeralpha, rho No. 11(Bionormalyzer)
and its by-product ）」の記載により鑑定した。
【００２０】 １）作用の評価： − 効果なし ＋ 検出された作用 ＋＋ 良好な作用 ＋＋＋ 極めて良好な作用 ＬＺ[S] 痙攣の激しさが目立つようになるまでの潜在時間 Ｋｌ 減少された痙攣係数
【００２１】第２表から明らかなように、Ｊ８６１であ
る１４，１５α−メチレン−８−デヒドロ−１７α−エ
ストラジオールは、例えば既に１ｍｇ／ｋｇの投与量で
１回の経口投与後に雄のマウスでの痙攣を引き起こすペ
ンテトラゾール注射の１時間前に痙攣段階３を抑制す
る。投与量を上昇させかつ物質の投与を長時間にした場
合には、別の痙攣段階も影響を及ぼされる。この実施例
は、本発明による物質が低い用量での経口投与後に血液
脳関門を短時間で克服し、かつ脳内でフリーラジカルに
よって変調された変性過程にプラスの影響を及ぼすこと
を示す。神経膠細胞のカイナート（Kainat）受容体での
本発明により記載されるエストロゲンの挙動に関連する
試験管内での結果から出発して、このことから、さらに
非ゲノム性のエストロゲンはＧＡＢＡｅｒｇ受容体複合
物により媒介されうることが指摘される。ルイス−ラッ
ト（Lewis-Ratte ）の場合のアジュバント関節炎は、ヒ
トの慢性リュウマチ性関節炎についてのよく知られ確立
されたモデルである［ニューボウルド（BB. Newbould）
著、“Br. J. Pharmacol. ”２１，第１２７頁〜第１３
６頁（１９６３）の論文「ミコバクテリアアジュバント
によってラット中で誘発された関節炎の化学療法（Chem
otherapy of arthritis induced in rats by mycobacte
rial adjuvant ）」；ヒルシェルマン（R. Hirschelman
n ）の学位論文Ｂ（Dissertation B (Habil.-Schrift)
）, Halle,１９７６、「消炎剤を試験するためのモデ
ルとしてのラットの６−スルファニルアミドインダゾー
ル関節炎およびアジュバント関節炎（Die 6-Sulfanilam
idoindazol-Arthritis und die Adjuvansarthritis der
Ratte als Modelle zur Testung von Antiphlogistik
a）」］。
る１４，１５α−メチレン−８−デヒドロ−１７α−エ
ストラジオールは、例えば既に１ｍｇ／ｋｇの投与量で
１回の経口投与後に雄のマウスでの痙攣を引き起こすペ
ンテトラゾール注射の１時間前に痙攣段階３を抑制す
る。投与量を上昇させかつ物質の投与を長時間にした場
合には、別の痙攣段階も影響を及ぼされる。この実施例
は、本発明による物質が低い用量での経口投与後に血液
脳関門を短時間で克服し、かつ脳内でフリーラジカルに
よって変調された変性過程にプラスの影響を及ぼすこと
を示す。神経膠細胞のカイナート（Kainat）受容体での
本発明により記載されるエストロゲンの挙動に関連する
試験管内での結果から出発して、このことから、さらに
非ゲノム性のエストロゲンはＧＡＢＡｅｒｇ受容体複合
物により媒介されうることが指摘される。ルイス−ラッ
ト（Lewis-Ratte ）の場合のアジュバント関節炎は、ヒ
トの慢性リュウマチ性関節炎についてのよく知られ確立
されたモデルである［ニューボウルド（BB. Newbould）
著、“Br. J. Pharmacol. ”２１，第１２７頁〜第１３
６頁（１９６３）の論文「ミコバクテリアアジュバント
によってラット中で誘発された関節炎の化学療法（Chem
otherapy of arthritis induced in rats by mycobacte
rial adjuvant ）」；ヒルシェルマン（R. Hirschelman
n ）の学位論文Ｂ（Dissertation B (Habil.-Schrift)
）, Halle,１９７６、「消炎剤を試験するためのモデ
ルとしてのラットの６−スルファニルアミドインダゾー
ル関節炎およびアジュバント関節炎（Die 6-Sulfanilam
idoindazol-Arthritis und die Adjuvansarthritis der
Ratte als Modelle zur Testung von Antiphlogistik
a）」］。
【００２２】本発明による物質は、１７β−エストラジ
オールと比較して雄のラット（１群当たり８匹の動物）
での前記モデルの場合に経口投与後に２１日間に亘って
試験した。関節炎を左の後脚中へのフロイントアジュバ
ント０．１ｍｌの注射によって惹起させた。試験パラメ
ーターは、左の後脚の膨脹の抑制率にあり、二次関節炎
の程度は、３つの別の脚の膨脹率によって評価された。
オールと比較して雄のラット（１群当たり８匹の動物）
での前記モデルの場合に経口投与後に２１日間に亘って
試験した。関節炎を左の後脚中へのフロイントアジュバ
ント０．１ｍｌの注射によって惹起させた。試験パラメ
ーターは、左の後脚の膨脹の抑制率にあり、二次関節炎
の程度は、３つの別の脚の膨脹率によって評価された。
【００２３】 １）スコア：３本の注射されなかった脚についての二次関節炎の評価 ０＝なし、１＝軽い炎症、２＝中位の強さの炎症、３＝強い炎症 動物１匹当たりの最大点の数は、３×３＝９であり、これは、８匹 の動物の場合に１群当たり最大で７２である（炎症の対照）。
【００２４】第３表から、１７α−エストラジオールお
よびＪ８６１は、１７β−エストラジオールとほぼ同じ
抗関節炎作用を有することが明らかになる。関節炎後の
段階での作用は、特に際立っている。また、炎症過程が
もはや急性でなくかつ非ステロイド性抗炎症剤、例えば
ジクロフェナク（Diclofenac）−ナトリウムがなお僅か
な抑制効果だけを示す場合に、雄のラットのカラゲニン
脚水浮腫においても、最大の抑制効果は、水浮腫が誘発
してから２４時間後に初めて起こる。２つのモデルの場
合の急性段階において抗炎症性の作用は、比較的弱く特
色を留めているけれども、所謂慢性の段階は、常に重要
な炎症の抑制を検出することができる。この所見は、本
発明による物質が急性段階のタンパク質に影響を及ぼす
ことができないという観察とも関連している。
よびＪ８６１は、１７β−エストラジオールとほぼ同じ
抗関節炎作用を有することが明らかになる。関節炎後の
段階での作用は、特に際立っている。また、炎症過程が
もはや急性でなくかつ非ステロイド性抗炎症剤、例えば
ジクロフェナク（Diclofenac）−ナトリウムがなお僅か
な抑制効果だけを示す場合に、雄のラットのカラゲニン
脚水浮腫においても、最大の抑制効果は、水浮腫が誘発
してから２４時間後に初めて起こる。２つのモデルの場
合の急性段階において抗炎症性の作用は、比較的弱く特
色を留めているけれども、所謂慢性の段階は、常に重要
な炎症の抑制を検出することができる。この所見は、本
発明による物質が急性段階のタンパク質に影響を及ぼす
ことができないという観察とも関連している。
【００２５】試験管内での所見 化合物を一連の試験管内での試験モデルでエストロゲン
作用を検出するために試験した。 １．エストロゲン受容体の親和力 エストロゲン受容体に対する親和力をカイウサギの子宮
細胞質ゾル中で 3Ｈ標識されたトレーサーとＩＣ50を含
む濃度順序でそれぞれ試験すべき化合物との競合的結合
によって測定した。ＩＣ50は、脂質過酸化に対する５０
％の抑制率を達成するために、供給すべき物質の量を示
す。１．５〜２ｋｇの体重の雌のカイウサギ（白色ニュ
ージーランド種）をバルビツール酸塩による麻酔法で死
亡させ、子宮を取り出し、洗浄し、かつ氷冷下にＴＥＤ
Ｓ緩衝液（トリス／ＨＣｌ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４；エ
チレンジアミンテトラアセテート１ｍＭ；ジチオトレイ
トール２ｍＭ；サッカロース２５０ｍＭ）中でホモジェ
ナイズした。遠心分離後に１６０００×ｇ〜１００００
０×ｇで取得された細胞質ゾルを滴下法でショック凍結
させ、かつ−３０℃で貯蔵した。適当に稀釈された細胞
質ゾル（受容体濃度約０．３ｎＭ）をトレーサーの［ 3
Ｈ］−エチニルエストラジオール（３ｎＭ）および試験
すべき競合物質と一緒に０〜４℃で１８時間恒温保持し
た。遊離トレーサーを活性炭／デキストラン（１％／
０．１％）での吸着および遠心分離によって分離し、上
澄み液中での結合された3 Ｈ−活性度を測定した。
作用を検出するために試験した。 １．エストロゲン受容体の親和力 エストロゲン受容体に対する親和力をカイウサギの子宮
細胞質ゾル中で 3Ｈ標識されたトレーサーとＩＣ50を含
む濃度順序でそれぞれ試験すべき化合物との競合的結合
によって測定した。ＩＣ50は、脂質過酸化に対する５０
％の抑制率を達成するために、供給すべき物質の量を示
す。１．５〜２ｋｇの体重の雌のカイウサギ（白色ニュ
ージーランド種）をバルビツール酸塩による麻酔法で死
亡させ、子宮を取り出し、洗浄し、かつ氷冷下にＴＥＤ
Ｓ緩衝液（トリス／ＨＣｌ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４；エ
チレンジアミンテトラアセテート１ｍＭ；ジチオトレイ
トール２ｍＭ；サッカロース２５０ｍＭ）中でホモジェ
ナイズした。遠心分離後に１６０００×ｇ〜１００００
０×ｇで取得された細胞質ゾルを滴下法でショック凍結
させ、かつ−３０℃で貯蔵した。適当に稀釈された細胞
質ゾル（受容体濃度約０．３ｎＭ）をトレーサーの［ 3
Ｈ］−エチニルエストラジオール（３ｎＭ）および試験
すべき競合物質と一緒に０〜４℃で１８時間恒温保持し
た。遊離トレーサーを活性炭／デキストラン（１％／
０．１％）での吸着および遠心分離によって分離し、上
澄み液中での結合された3 Ｈ−活性度を測定した。
【００２６】濃度順序での測定（１〜２００ｎＭの範囲
内での競合物質）により、結合値の論理対数（logit-lo
g ）−変換後に比較物質である１７β−エストラジオー
ルのＩＣ50および試験すべき化合物のＩＣ50を測定し
た。相対結合親和力（ＲＢＳ）は、比較物質である１７
β−エストラジオール（ｘ）のＩＣ50と試験された物質
のＩＣ50とからの商として計算される。
内での競合物質）により、結合値の論理対数（logit-lo
g ）−変換後に比較物質である１７β−エストラジオー
ルのＩＣ50および試験すべき化合物のＩＣ50を測定し
た。相対結合親和力（ＲＢＳ）は、比較物質である１７
β−エストラジオール（ｘ）のＩＣ50と試験された物質
のＩＣ50とからの商として計算される。
【００２７】
【００２８】第４表から、１７α−エストラジオールお
よびその類似体のエストロゲン受容体に対する親和力
は、明らかに減少されており、したがってエストロゲン
作用は、１７β−エストラジオールと比較して遥かに僅
かであることが判明する。
よびその類似体のエストロゲン受容体に対する親和力
は、明らかに減少されており、したがってエストロゲン
作用は、１７β−エストラジオールと比較して遥かに僅
かであることが判明する。
【００２９】２．遺伝子技術により変化されたヒト乳癌
細胞におけるエストロゲン活性細胞および細胞培養 安定に形質転換されたヒトの乳癌細胞系列ＭＣＦ−７／
２Ａは、ベクターｐＥＭＢＬ８＋を含有する。このベク
ターは、ｆｌ−ファージのｏｒｉおよびアフリカツメガ
エル（Xenopus laevis）のビテロゲニンＡ２のエストロ
ゲン応答要素（ＥＲＥ）、単純ヘルペスウィルスからの
ＴＫ−プロモーター、フォチヌス・ピラリス（Photinus
pyralis）からのルシフェラーゼ遺伝子およびＳＶ４０
（マイヤー（Meyer ）他、“J. Cancer Res. Clin. Onc
ol. ”、１２０、第３５９頁〜第３６４頁、１９９４）
からのポリＡシグナルからなる融合遺伝子を含有する。
乳癌細胞系列ＭＣＦ−７／２Ａを常用の条件下でダルベ
ッコ（Dulbecco）培地（ＤＭ）中でフェノールレッドな
しに培養し、この培養物にウシ胎児の血清（ＦＫＳ）５
％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン（１００単位／
ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およ
びゲネチシン（３５０μｇ／ｍｌ）を添加した。細胞培
養のために、細胞を毎週１／１０ずつ継代培養した。全
ての細胞を３７℃でほぼ１００％の相対空気湿度および
空気中５容量％のＣＯ2 の含量を有する雰囲気中で培養
した。試験開始の１週間前に、この細胞をフェノールレ
ッドなしに、ゲネチシンを含有せずかつＦＫＳの代わり
にＤＣＳ１０％を添加すること（デキストラン−活性炭
で処理されたＦＫＳ）によって細胞保持培地と区別され
るＤＭ中に移した。この１週間内で、培地の交換を３回
行なった。
細胞におけるエストロゲン活性細胞および細胞培養 安定に形質転換されたヒトの乳癌細胞系列ＭＣＦ−７／
２Ａは、ベクターｐＥＭＢＬ８＋を含有する。このベク
ターは、ｆｌ−ファージのｏｒｉおよびアフリカツメガ
エル（Xenopus laevis）のビテロゲニンＡ２のエストロ
ゲン応答要素（ＥＲＥ）、単純ヘルペスウィルスからの
ＴＫ−プロモーター、フォチヌス・ピラリス（Photinus
pyralis）からのルシフェラーゼ遺伝子およびＳＶ４０
（マイヤー（Meyer ）他、“J. Cancer Res. Clin. Onc
ol. ”、１２０、第３５９頁〜第３６４頁、１９９４）
からのポリＡシグナルからなる融合遺伝子を含有する。
乳癌細胞系列ＭＣＦ−７／２Ａを常用の条件下でダルベ
ッコ（Dulbecco）培地（ＤＭ）中でフェノールレッドな
しに培養し、この培養物にウシ胎児の血清（ＦＫＳ）５
％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン（１００単位／
ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およ
びゲネチシン（３５０μｇ／ｍｌ）を添加した。細胞培
養のために、細胞を毎週１／１０ずつ継代培養した。全
ての細胞を３７℃でほぼ１００％の相対空気湿度および
空気中５容量％のＣＯ2 の含量を有する雰囲気中で培養
した。試験開始の１週間前に、この細胞をフェノールレ
ッドなしに、ゲネチシンを含有せずかつＦＫＳの代わり
にＤＣＳ１０％を添加すること（デキストラン−活性炭
で処理されたＦＫＳ）によって細胞保持培地と区別され
るＤＭ中に移した。この１週間内で、培地の交換を３回
行なった。
【００３０】エストロゲン活性の測定 ルシフェラーゼ誘発の実施のために、それぞれ細胞１．
５百万は、デキストラン−飽和活性炭での処理によって
内在性ステロイドが除去されているＤＣＳ１０％を有す
るＤＭ２ｍｌずつ中に播種されていた。２４時間後、エ
タノール中のホルモンを添加した（最終容量０．１
％）。対照は、同含量のビヒクルを含有していた。４８
時間のホルモン作用後、前記細胞をＰＢＳ（カルシウム
およびマグネシウムなしに）で洗浄した後に凹所１個当
たり溶解緩衝液１８０μｌ（トリス２５ｍＭ、ｐＨ７．
８；ＤＴＴ２ｍＭ、１，２−ジアミノシクロヘキサン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラ酢酸、グリセロール１０
％、トリトンＸ−１００ １％）の添加によって細胞の
溶解が生じた。室温で１５分間の溶解後、溶解された細
胞を有する溶液をエッペンドルフチューブ中に移し、か
つ短時間遠心分離した（エッペンドルフ遠心分離機（Ep
pendorfzentrifuge ）；２分間、１８０００r.p.m.）。
上澄み液の等分割量のルシフェラーゼ検定を特殊なマイ
クロタイタープレート中でルミノスカン（Luminoskan）
型３９１でのプロメガ（Promega ）のプロトコルに相応
して行なった。この試料の測定された相対光単位を該試
料のタンパク質含量に対して標準化した。タンパク質の
測定をブラッドフォード（Bradford）（１９７６）の方
法により標準としてのウシ血清アルブミンを用いて行な
った。
５百万は、デキストラン−飽和活性炭での処理によって
内在性ステロイドが除去されているＤＣＳ１０％を有す
るＤＭ２ｍｌずつ中に播種されていた。２４時間後、エ
タノール中のホルモンを添加した（最終容量０．１
％）。対照は、同含量のビヒクルを含有していた。４８
時間のホルモン作用後、前記細胞をＰＢＳ（カルシウム
およびマグネシウムなしに）で洗浄した後に凹所１個当
たり溶解緩衝液１８０μｌ（トリス２５ｍＭ、ｐＨ７．
８；ＤＴＴ２ｍＭ、１，２−ジアミノシクロヘキサン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラ酢酸、グリセロール１０
％、トリトンＸ−１００ １％）の添加によって細胞の
溶解が生じた。室温で１５分間の溶解後、溶解された細
胞を有する溶液をエッペンドルフチューブ中に移し、か
つ短時間遠心分離した（エッペンドルフ遠心分離機（Ep
pendorfzentrifuge ）；２分間、１８０００r.p.m.）。
上澄み液の等分割量のルシフェラーゼ検定を特殊なマイ
クロタイタープレート中でルミノスカン（Luminoskan）
型３９１でのプロメガ（Promega ）のプロトコルに相応
して行なった。この試料の測定された相対光単位を該試
料のタンパク質含量に対して標準化した。タンパク質の
測定をブラッドフォード（Bradford）（１９７６）の方
法により標準としてのウシ血清アルブミンを用いて行な
った。
【００３１】後に示す図１から次の点が明らかである：
遺伝子の活性化実験により、１７α−エストラジオール
ならびに類似体Ｊ８１１およびＪ８６１についてのルシ
フェラーゼ誘発のための半最大（１／２ｍａｘｉｍｕ
ｍ）の有効投与量は、ｎＭの範囲内にあり、これに対し
て１７β−エストラジオールは、１０-10 Ｍ〜１０-11
Ｍの範囲内で半最大の効果を示すことが判明する。複雑
な反応、例えば細胞の成長刺激および子宮重量の増大と
は異なり、ルシフェラーゼ誘発は、遺伝子技術的に変化
されたＭＣＦ−７／２ａ細胞において純粋なエストロゲ
ン応答を返す。１７α−エストラジオールならびに類似
体Ｊ８１１およびＪ８６１に対して１０乗を上廻る１７
β−エストラジオールのゲノム効果の解離は、使用され
たヒト細胞系において明らかに反映している。
遺伝子の活性化実験により、１７α−エストラジオール
ならびに類似体Ｊ８１１およびＪ８６１についてのルシ
フェラーゼ誘発のための半最大（１／２ｍａｘｉｍｕ
ｍ）の有効投与量は、ｎＭの範囲内にあり、これに対し
て１７β−エストラジオールは、１０-10 Ｍ〜１０-11
Ｍの範囲内で半最大の効果を示すことが判明する。複雑
な反応、例えば細胞の成長刺激および子宮重量の増大と
は異なり、ルシフェラーゼ誘発は、遺伝子技術的に変化
されたＭＣＦ−７／２ａ細胞において純粋なエストロゲ
ン応答を返す。１７α−エストラジオールならびに類似
体Ｊ８１１およびＪ８６１に対して１０乗を上廻る１７
β−エストラジオールのゲノム効果の解離は、使用され
たヒト細胞系において明らかに反映している。
【００３２】臨床的研究 提示された系を臨床研究の範囲内で年老いた男性につい
て試験した。毎日硬質ゼラチンカプセルの形で投与され
た１７α−エストラジオール２ｍｇの作用を５２〜６３
歳の年齢の１２人の超過体重の男性（肥満度（ＢＭＩ）
＞３５）について６ヶ月間に亘って試験した。被験者の
何れも他の治療法を受けていなかった。１２人の被験者
の中の６人は、適度に変化した経口グルコース許容試験
（ＯＧＴＴ）を受けたが、しかし、明らかな糖尿病の物
質交換状態を決して示さなかった。甲状腺試験、肝臓試
験および腎臓試験については、この研究の開始前に全て
の被験者の場合に目立つものではなかった。また、血漿
−アンドロゲン値は、テストステロン１２ｎｍｏｌ／ｌ
を上廻る標準範囲内にあり；遊離テストステロンは、
０．２ｎｍｏｌ／ｌを上廻っていた。予想されたよう
に、６人の被験者は、変化したＯＧＴＴで高められた全
コレステロール値およびトリグリセリド値を有してい
た。ＬＤＬ−コレステロール酸化の生体内での測定およ
びホルモン分析のための血液試料を研究の開始時、その
後に週１回および最後の摂取後に取り出した（夜および
朝の断食後に毎朝そのつど８時と１０時との間）。第５
表には、試験開始時および６ヶ月後のホルモン分析の結
果（ｎｍｏｌ／ｌ）が示されており、かつ２１〜２８歳
の年齢の１２人の標準体重の男性の値（対照群）と比較
されている。
て試験した。毎日硬質ゼラチンカプセルの形で投与され
た１７α−エストラジオール２ｍｇの作用を５２〜６３
歳の年齢の１２人の超過体重の男性（肥満度（ＢＭＩ）
＞３５）について６ヶ月間に亘って試験した。被験者の
何れも他の治療法を受けていなかった。１２人の被験者
の中の６人は、適度に変化した経口グルコース許容試験
（ＯＧＴＴ）を受けたが、しかし、明らかな糖尿病の物
質交換状態を決して示さなかった。甲状腺試験、肝臓試
験および腎臓試験については、この研究の開始前に全て
の被験者の場合に目立つものではなかった。また、血漿
−アンドロゲン値は、テストステロン１２ｎｍｏｌ／ｌ
を上廻る標準範囲内にあり；遊離テストステロンは、
０．２ｎｍｏｌ／ｌを上廻っていた。予想されたよう
に、６人の被験者は、変化したＯＧＴＴで高められた全
コレステロール値およびトリグリセリド値を有してい
た。ＬＤＬ−コレステロール酸化の生体内での測定およ
びホルモン分析のための血液試料を研究の開始時、その
後に週１回および最後の摂取後に取り出した（夜および
朝の断食後に毎朝そのつど８時と１０時との間）。第５
表には、試験開始時および６ヶ月後のホルモン分析の結
果（ｎｍｏｌ／ｌ）が示されており、かつ２１〜２８歳
の年齢の１２人の標準体重の男性の値（対照群）と比較
されている。
【００３３】
【表１】
【００３４】１７α−エストラジオールを用いての処理
は、選択されたホルモンパラメーターにあまり影響を及
ぼさないことが明らかになる。ＳＨＢＧの上昇を欠くこ
とは、１７α−エストラジオールが１７β−エストラジ
オールとは異なり古典的なエストロゲン作用に使用され
ないことを証明するものである。第６表には、試験開始
時および試験終了時の脂質プロフィールもしくはリポタ
ンパク質プロフィールが表わされている。
は、選択されたホルモンパラメーターにあまり影響を及
ぼさないことが明らかになる。ＳＨＢＧの上昇を欠くこ
とは、１７α−エストラジオールが１７β−エストラジ
オールとは異なり古典的なエストロゲン作用に使用され
ないことを証明するものである。第６表には、試験開始
時および試験終了時の脂質プロフィールもしくはリポタ
ンパク質プロフィールが表わされている。
【００３５】 * ｐ０．０５未満
【００３６】アテローム形成の危険の１つの重要な標識
としての全コレステロールの減少は、重要である。トリ
グリセリド（他の危険因子）の同様の重要な減少は、同
様に古典的なエストロゲン作用の形成に順応せず、この
場合には、多くの場合にトリグリセリドの上昇が観察さ
れ、少なくともトリグリセリドの減少は、観察されな
い。被験者の中の何れにも望ましくない作用により処置
されたという報告はなかった。殊に、典型的なエストロ
ゲン作用の表れとしての胸の増殖（男子乳房肥大）また
は胸の伸張は、観察されなかった。更に、睡眠の状態お
よび性欲の改善が報告された。典型的なエストロゲン基
本作用を欠く場合の所定の酸化過程に対する１７α−エ
ストラジオールの良好な抑制作用により、１７α−配位
されたエストロゲンは、意外なことに、ヒトにおける薬
物ホルモン代用のための製薬学的調剤を製造するために
使用するのに適した作用物質となる。
としての全コレステロールの減少は、重要である。トリ
グリセリド（他の危険因子）の同様の重要な減少は、同
様に古典的なエストロゲン作用の形成に順応せず、この
場合には、多くの場合にトリグリセリドの上昇が観察さ
れ、少なくともトリグリセリドの減少は、観察されな
い。被験者の中の何れにも望ましくない作用により処置
されたという報告はなかった。殊に、典型的なエストロ
ゲン作用の表れとしての胸の増殖（男子乳房肥大）また
は胸の伸張は、観察されなかった。更に、睡眠の状態お
よび性欲の改善が報告された。典型的なエストロゲン基
本作用を欠く場合の所定の酸化過程に対する１７α−エ
ストラジオールの良好な抑制作用により、１７α−配位
されたエストロゲンは、意外なことに、ヒトにおける薬
物ホルモン代用のための製薬学的調剤を製造するために
使用するのに適した作用物質となる。
【００３７】既に特許文献から公知のように、１７α−
エストラジオールは、高い作用の１７β−エストラジオ
ールおよび合成エストロゲンのエチニルエストラジオー
ルと同様の酸化防止作用を有する。この酸化防止作用
は、細胞不含の試験系の場合にも検出することができた
ので、古典的な（細胞核により媒介された）作用機構
は、この特殊なエストロゲン作用には関与しない。年老
いた男性の場合、１７α−エストラジオールは、エスト
ロゲン作用の極めて敏感な標識としての性ホルモン結合
グロブリン（ＳＨＢＧ）の増大および男子乳房肥大もし
くは胸の伸張の形成などの問題点を検出する典型的なエ
ストロゲン作用を全く示さないことが証明される。実験
によれば、脳内でのＧＡＢＡｅｒｇにより媒介された痙
攣状態は有利に影響を及ぼされることが示される。ＧＡ
ＢＡｅｒｇ機構により、脳内での慢性の変性状態と知覚
に関する能率の減退との関連がもたらされる。本発明に
より特許が請求されるステロイドは、内皮中での付着分
子の発現を抑止する状態にある。付着分子の増大された
形成は、同様に炎症およびアテローム性動脈硬化の開始
時の初期過程に属するものである。
エストラジオールは、高い作用の１７β−エストラジオ
ールおよび合成エストロゲンのエチニルエストラジオー
ルと同様の酸化防止作用を有する。この酸化防止作用
は、細胞不含の試験系の場合にも検出することができた
ので、古典的な（細胞核により媒介された）作用機構
は、この特殊なエストロゲン作用には関与しない。年老
いた男性の場合、１７α−エストラジオールは、エスト
ロゲン作用の極めて敏感な標識としての性ホルモン結合
グロブリン（ＳＨＢＧ）の増大および男子乳房肥大もし
くは胸の伸張の形成などの問題点を検出する典型的なエ
ストロゲン作用を全く示さないことが証明される。実験
によれば、脳内でのＧＡＢＡｅｒｇにより媒介された痙
攣状態は有利に影響を及ぼされることが示される。ＧＡ
ＢＡｅｒｇ機構により、脳内での慢性の変性状態と知覚
に関する能率の減退との関連がもたらされる。本発明に
より特許が請求されるステロイドは、内皮中での付着分
子の発現を抑止する状態にある。付着分子の増大された
形成は、同様に炎症およびアテローム性動脈硬化の開始
時の初期過程に属するものである。
【００３８】
【発明の効果】特に、年老いた男性の場合に１７α−エ
ストラジオールを投与するとＬＤＬ−コレステロール酸
化は明らかに遅延される。従って、アテローム性動脈硬
化の発生および継続についての重要な過程は、抑止する
ことができ、この場合望ましくない副作用は、許容され
る必要はない。その上、アテローム性動脈硬化の危険性
のための標識、例えば血液中の全コレステロールおよび
トリグリセリドは、減少された。
ストラジオールを投与するとＬＤＬ−コレステロール酸
化は明らかに遅延される。従って、アテローム性動脈硬
化の発生および継続についての重要な過程は、抑止する
ことができ、この場合望ましくない副作用は、許容され
る必要はない。その上、アテローム性動脈硬化の危険性
のための標識、例えば血液中の全コレステロールおよび
トリグリセリドは、減少された。
【図１】遺伝子の活性化実験による、１７α−エストラ
ジオールならびに類似体Ｊ８１１およびＪ８６１につい
てのルシフェラーゼ誘発のための半最大の有効投与量を
示すグラフである。
ジオールならびに類似体Ｊ８１１およびＪ８６１につい
てのルシフェラーゼ誘発のための半最大の有効投与量を
示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒューブラー，ドリス ドイツ国 07407 シュミーデン エンエ ル．12 (72)発明者 シュレーダー，イエンス ドイツ国 07747 イエナ テオバルト− レナー−シュトラーセ 15 (72)発明者 シュバルツ，ジークフリド ドイツ国 07743 イエナ オットゲルド − ミュールマン−シュトラーセ 17 (72)発明者 ドロエーシャー，ペーター ドイツ国 99423 ワイマール トリーエ ル シュトラーセ 18
Claims (2)
- 【請求項１】１７α−エストラジオール、その化学的に
修飾された誘導体または１７α−エストラジオールのエ
ステルもしくはその化学的に修飾された誘導体を含有す
る、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製薬学的調
剤。 - 【請求項２】ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製
薬学的調剤を製造するための１７α−エストラジオー
ル、その化学的に修飾された誘導体または１７α−エス
トラジオールのエステルもしくはその化学的に修飾され
た誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19524937:2 | 1995-07-08 | ||
| DE19524937A DE19524937A1 (de) | 1995-07-08 | 1995-07-08 | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen und zur medikamentösen Substitution beim Mann |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09100292A true JPH09100292A (ja) | 1997-04-15 |
| JP2765822B2 JP2765822B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=7766353
Family Applications (1)
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| JP8178141A Expired - Fee Related JP2765822B2 (ja) | 1995-07-08 | 1996-07-08 | 酸化防止作用を有するステロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤 |
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| JP (1) | JP2765822B2 (ja) |
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| DE19915576A1 (de) * | 1999-03-30 | 2000-10-05 | Jenapharm Gmbh | Equileninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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| US6326365B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-12-04 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
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| US6589980B2 (en) | 2001-05-17 | 2003-07-08 | Wyeth | Substituted 10,11-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents |
| AU2005247948A1 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Migenix Corp. | 2-substituted 17-imino estrogen compounds for cytoprotection |
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| US3626061A (en) * | 1967-09-08 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Compositions comprising 7{60 -methyl-17{60 -lkylated estradiols |
| IL107343A (en) * | 1992-11-02 | 2003-10-31 | Wyeth Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING BLOOD LIPID LEVEL, COMPRISING, 17alpha-DIHYDROEQUILENIN |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
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- 1995-07-08 DE DE19524937A patent/DE19524937A1/de not_active Ceased
-
1996
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- 1996-06-27 ES ES96110339T patent/ES2138272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 AT AT96110339T patent/ATE184795T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 EP EP96110339A patent/EP0753300B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 DE DE59603130T patent/DE59603130D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 JP JP8178141A patent/JP2765822B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-17 GR GR990403277T patent/GR3032191T3/el unknown
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0753300B1 (de) | 1999-09-22 |
| JP2765822B2 (ja) | 1998-06-18 |
| GR3032191T3 (en) | 2000-04-27 |
| EP0753300A1 (de) | 1997-01-15 |
| ATE184795T1 (de) | 1999-10-15 |
| DE59603130D1 (de) | 1999-10-28 |
| ES2138272T3 (es) | 2000-01-01 |
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| DE19524937A1 (de) | 1997-01-09 |
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