JPH085888B2 - プルプリン、クロリン、並びにプルプリン―及びクロリン―含有組成物 - Google Patents
プルプリン、クロリン、並びにプルプリン―及びクロリン―含有組成物Info
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- JPH085888B2 JPH085888B2 JP62500699A JP50069986A JPH085888B2 JP H085888 B2 JPH085888 B2 JP H085888B2 JP 62500699 A JP62500699 A JP 62500699A JP 50069986 A JP50069986 A JP 50069986A JP H085888 B2 JPH085888 B2 JP H085888B2
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- carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明はプルプリン（purpurin）の群、クロリン（ch
lorin）の群並びにプルプリンおよびクロリンの金属錯
体の製造および使用、並びにプルプリン−およびクロリ
ン−含有組成物に関する。プルプリンは還元ピロール環
に縮合した不飽和同素環を有し、プルプリンの不飽和同
素環はクロリン中の飽和環に相応する。クロリンは緑色
染料として有用である。クロリンおよびプルプリンは腫
瘍の検出および治療に有用であり、それらを全身的に、
例えば静脈内に、投与した後それらは腫瘍中に優先的に
局在化する。それらを投与し、腫瘍中に局在化した後、
それらに螢光を生じさせる紫外線の照射によりそれらの
存在を検出することができる。本発明のクロリンおよび
プルプリンはまた腫瘍の治療に使用でき、それらを投与
し、局在化した後、吸光度ピークを示す波長の光の照射
が、局在化した腫瘍を損傷または破壊する反応を生ず
る。プルプリンおよびクロリン含有組成物は静脈内投与
に対し生理学的に許容される有機液体中のそれらの溶液
および塩類溶液中のそれらの懸濁液である。
lorin）の群並びにプルプリンおよびクロリンの金属錯
体の製造および使用、並びにプルプリン−およびクロリ
ン−含有組成物に関する。プルプリンは還元ピロール環
に縮合した不飽和同素環を有し、プルプリンの不飽和同
素環はクロリン中の飽和環に相応する。クロリンは緑色
染料として有用である。クロリンおよびプルプリンは腫
瘍の検出および治療に有用であり、それらを全身的に、
例えば静脈内に、投与した後それらは腫瘍中に優先的に
局在化する。それらを投与し、腫瘍中に局在化した後、
それらに螢光を生じさせる紫外線の照射によりそれらの
存在を検出することができる。本発明のクロリンおよび
プルプリンはまた腫瘍の治療に使用でき、それらを投与
し、局在化した後、吸光度ピークを示す波長の光の照射
が、局在化した腫瘍を損傷または破壊する反応を生ず
る。プルプリンおよびクロリン含有組成物は静脈内投与
に対し生理学的に許容される有機液体中のそれらの溶液
および塩類溶液中のそれらの懸濁液である。
従来技術 本発明が関連し、還元ピロール環に縮合した不飽和同
素環を有する群の４種のプルプリンが従来技術、ウッド
ワード（Woodward）ほかによる編者への通信、ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（JACS）、82巻、3800頁以下、1960（クロロフィルの合
成における中間体として開示される）、並びにウイッテ
（Witte）ほか、アンゲバンテ・ヘミー・インタナショ
ナル・エディション（Angew.Chem.Internat.Edit.）、1
4巻、５号、361頁以下、1975およびアーノルド（Arnol
d）ほか、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
ティー、パーキン・トランスアクション（Journal of t
he Chemical Society,Perkin Transaction）Ｉ、1660頁
以下、1979、による雑誌論文、に報告されて知られてい
る。プルプリンに対する利用性はウイッテ（Witte）ほ
かまたはアーノルド（Arnold）ほかにより示唆されな
い。さらに、欧州特許出願EP 142,732号は異なる群の一
定のクロリンを開示し、それらが膵臓癌に感染したハム
スターの癌細胞に優先的に蓄積することを開示している
といわれる〔ケミカル・アブストラクツ（C.A.）、103:
123271S〕。
素環を有する群の４種のプルプリンが従来技術、ウッド
ワード（Woodward）ほかによる編者への通信、ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（JACS）、82巻、3800頁以下、1960（クロロフィルの合
成における中間体として開示される）、並びにウイッテ
（Witte）ほか、アンゲバンテ・ヘミー・インタナショ
ナル・エディション（Angew.Chem.Internat.Edit.）、1
4巻、５号、361頁以下、1975およびアーノルド（Arnol
d）ほか、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
ティー、パーキン・トランスアクション（Journal of t
he Chemical Society,Perkin Transaction）Ｉ、1660頁
以下、1979、による雑誌論文、に報告されて知られてい
る。プルプリンに対する利用性はウイッテ（Witte）ほ
かまたはアーノルド（Arnold）ほかにより示唆されな
い。さらに、欧州特許出願EP 142,732号は異なる群の一
定のクロリンを開示し、それらが膵臓癌に感染したハム
スターの癌細胞に優先的に蓄積することを開示している
といわれる〔ケミカル・アブストラクツ（C.A.）、103:
123271S〕。
プルプリンおよびクロリンは構造的にポルフィリンに
類似する。プロトポルフィリンIXと称される１種のポル
フィリンは血液から分離することができる。ヘマトポル
フィリンはプロトポルフィリンIXから製造することがで
き；ヘマトポルフィリン誘導体と称され、しばしば「Hp
D」と略示されるヘマトポルフィリンから誘導された化
学混合物は、静脈内に投与し、腫瘍の検出および治療の
ために前に記載されたように使用することができる。し
かし、HpDの正確な組成が知られておらず、事実、それ
は多くの種々のポルフィリンおよび関連化合物の混合物
である〔例えば「ポルフィリン光感作（Porphyrin Phot
osensitization）」、デービド・カセルほか（David Ka
ssel and Thomas J.Dougherty）編、プレヌム・プレス
（Plenum Press,New York and London）、1983、３〜13
頁参照〕。結論として、本発明のクロリンおよびプルプ
リンはそれらが単一の化合物であるので、HpDよりもこ
の使用に好ましい。さらに、該クロリンおよびプルプリ
ンが長波長で吸光度ピークを有し、HpDに比べて大きい
吸光度を示し、長波長ピークは、長波長の光が組織に一
層浸透できるので有利であり、大きい吸光度は一定程度
の反応を生ずるのに必要な光エネルギーが小さいので望
ましい。
類似する。プロトポルフィリンIXと称される１種のポル
フィリンは血液から分離することができる。ヘマトポル
フィリンはプロトポルフィリンIXから製造することがで
き；ヘマトポルフィリン誘導体と称され、しばしば「Hp
D」と略示されるヘマトポルフィリンから誘導された化
学混合物は、静脈内に投与し、腫瘍の検出および治療の
ために前に記載されたように使用することができる。し
かし、HpDの正確な組成が知られておらず、事実、それ
は多くの種々のポルフィリンおよび関連化合物の混合物
である〔例えば「ポルフィリン光感作（Porphyrin Phot
osensitization）」、デービド・カセルほか（David Ka
ssel and Thomas J.Dougherty）編、プレヌム・プレス
（Plenum Press,New York and London）、1983、３〜13
頁参照〕。結論として、本発明のクロリンおよびプルプ
リンはそれらが単一の化合物であるので、HpDよりもこ
の使用に好ましい。さらに、該クロリンおよびプルプリ
ンが長波長で吸光度ピークを有し、HpDに比べて大きい
吸光度を示し、長波長ピークは、長波長の光が組織に一
層浸透できるので有利であり、大きい吸光度は一定程度
の反応を生ずるのに必要な光エネルギーが小さいので望
ましい。
図面の簡単な説明 第１図（式Ｉ）は不飽和同素環が還元ピロール環に縮
合した本発明によるプルプリンの群の金属錯体に対する
構造式である。
合した本発明によるプルプリンの群の金属錯体に対する
構造式である。
第２図（式II）はプルプリンの不飽和同素環に相当す
る同素環が飽和された本発明によるクロリンの群の金属
錯体に対する構造式である。
る同素環が飽和された本発明によるクロリンの群の金属
錯体に対する構造式である。
第３図（式III）は本発明のプルプリンの製造に使用
できるポルフィリンの群に対する構造式である。
できるポルフィリンの群に対する構造式である。
第４図（式IV）は第３図の式を有するポルフィリンの
金属錯体に対する構造式である。
金属錯体に対する構造式である。
第５図（式Ｖ）は本発明によるプルプリンの群に対す
る構造式である。
る構造式である。
第６図（式VI）は本発明によるクロリンの群に対する
構造式である。
構造式である。
発明の簡単な説明 １観点において本発明は添付図面の第１図または第５
図の構造を有するプルプリン、あるいは第２図または第
６図の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液であ
り、前記構造中Ｍは金属、例えばAg,Al,Ce,Co,Cr,Cu,D
y,Er,Eu,Fe,Ga,Gd,Hf,Ho,In,La,Lu,Mn,Mo,Nd,Ni,Pb,Pd,
Pr,Pt,Rh,Sb,Sc,Sm,Sn,Tb,Th,Ti,Tl,Tm,U,V,Y,Yb,Znま
たはZrであり、 R1〜R13のそれぞれは、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基あるいは、CO2R′、CH2CO2R′またはC
H2CH2CO2R′（式中、Ｒ′はＨあるいは１〜４個の炭素
原子を有する第一級または第二級アルキル基である） である。
図の構造を有するプルプリン、あるいは第２図または第
６図の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液であ
り、前記構造中Ｍは金属、例えばAg,Al,Ce,Co,Cr,Cu,D
y,Er,Eu,Fe,Ga,Gd,Hf,Ho,In,La,Lu,Mn,Mo,Nd,Ni,Pb,Pd,
Pr,Pt,Rh,Sb,Sc,Sm,Sn,Tb,Th,Ti,Tl,Tm,U,V,Y,Yb,Znま
たはZrであり、 R1〜R13のそれぞれは、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基あるいは、CO2R′、CH2CO2R′またはC
H2CH2CO2R′（式中、Ｒ′はＨあるいは１〜４個の炭素
原子を有する第一級または第二級アルキル基である） である。
さらにR1は、アルキリデン基であることができる。
有機液体はプルプリンが可溶性であり、静脈内また局
所の投与に生理学的に許容されるものである。
所の投与に生理学的に許容されるものである。
他の観点において、本発明は添付図面の第２図または
第６図の構造を有し、R1〜R13およびＭが前記意味を有
するクロリンである。
第６図の構造を有し、R1〜R13およびＭが前記意味を有
するクロリンである。
なお他の観点において本発明は添付図面の第１図また
は第５図の構造を有し、R1〜R13およびＭが前記意味を
有するが、しかしＲ′が水素あるいは２〜４個の炭素原
子を有する第一級または第二級アルキル基であるプルプ
リンの群である。
は第５図の構造を有し、R1〜R13およびＭが前記意味を
有するが、しかしＲ′が水素あるいは２〜４個の炭素原
子を有する第一級または第二級アルキル基であるプルプ
リンの群である。
なお他の観点において本発明は、プルプリンまたはク
ロリンの有効量をヒトまたは動物患者に投与し、患者の
関連領域をプルプリンまたはクロリンが吸光度ピークを
有する波長の紫外線または可視光で照射することを含む
腫瘍を検出および治療する方法である。プルプリンは添
付図面の第１図または第５図の構造を有し、クロリンは
第２図または第６図の構造を有し、前記構造中Ｍは金属
であり、 R1〜R13のそれぞれは、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基あるいは CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、Ｒ′
はＨあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級または
第二級アルキル基である） である。
ロリンの有効量をヒトまたは動物患者に投与し、患者の
関連領域をプルプリンまたはクロリンが吸光度ピークを
有する波長の紫外線または可視光で照射することを含む
腫瘍を検出および治療する方法である。プルプリンは添
付図面の第１図または第５図の構造を有し、クロリンは
第２図または第６図の構造を有し、前記構造中Ｍは金属
であり、 R1〜R13のそれぞれは、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基あるいは CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、Ｒ′
はＨあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級または
第二級アルキル基である） である。
さらにR1は、アルキリデン基であることができる。
発明の目的 従って本発明の目的は添付図面の第１図または第５図
の構造を有するプルプリンあるいは第２図または第６図
の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液である新規
組成物を提供することである。
の構造を有するプルプリンあるいは第２図または第６図
の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液である新規
組成物を提供することである。
さらに本発明の目的は添付図面の第１図または第５図
の構造を有するプルプリンあるいは第２図または第６図
の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液の水性乳濁
液を提供することである。
の構造を有するプルプリンあるいは第２図または第６図
の構造を有するクロリンの有機液体中の溶液の水性乳濁
液を提供することである。
他の目的は添付図面の第１図または第５図の構造を有
するプロプリンの群を提供することである。
するプロプリンの群を提供することである。
なお他の目的は添付図面の第２図または第６図の構造
を有するクロリンの群を提供することである。
を有するクロリンの群を提供することである。
本発明のなお他の目的は前記プルプリンまたはクロリ
ンの１つをヒトまたは動物患者に投与することを含む腫
瘍を検出および治療する方法を提供することである。
ンの１つをヒトまたは動物患者に投与することを含む腫
瘍を検出および治療する方法を提供することである。
好ましい態様の説明 実施例１〜８は本発明がプロプリンおよびクロリン並
びにその製造に向けられる限り発明者が現在意図する最
良の形態を示す。生体内試験方法は本発明がプルプリン
およびクロリンの有機液体中の溶液並びにそのような溶
液の製造に向けられる限り最良の形態を記載し、試験管
内および生体内試験方法は本発明が腫瘍の検出および治
療に対するプルプリンおよびクロリンの使用に向けられ
る限り最良の形態を記載する。
びにその製造に向けられる限り発明者が現在意図する最
良の形態を示す。生体内試験方法は本発明がプルプリン
およびクロリンの有機液体中の溶液並びにそのような溶
液の製造に向けられる限り最良の形態を記載し、試験管
内および生体内試験方法は本発明が腫瘍の検出および治
療に対するプルプリンおよびクロリンの使用に向けられ
る限り最良の形態を記載する。
実施例および他の場所における「パーセントV/V」と
いう語は容積パーセントを意味し、「パーセントW/W」
という語は重量パーセントを意味し、「アルキル基」と
いう語はその普通の意味で使用され、一価、飽和、脂肪
族炭化水素基を意味し、「アルキレン基」という語はそ
の普通の意味で使用され、１つの炭素対炭素二重結合を
有し、他の炭素対炭素結合が単結合である一価、脂肪族
炭化水素基を意味し、温度はすべて℃であり、次の略号
は次に示される意味を有する:mg＝ミリグラムまたは複
数ミリグラム、ｇ＝グラムまたは複数グラム、kg＝キロ
グラムまたは複数キログラム、ml＝ミリリットルまたは
複数ミリリットル、cm＝センチメートルまたは複数セン
チメートル、ε＝モル吸光係数、mw＝ミリワットおよび
nm＝ナノメートルまたは複数ナノメートル。
いう語は容積パーセントを意味し、「パーセントW/W」
という語は重量パーセントを意味し、「アルキル基」と
いう語はその普通の意味で使用され、一価、飽和、脂肪
族炭化水素基を意味し、「アルキレン基」という語はそ
の普通の意味で使用され、１つの炭素対炭素二重結合を
有し、他の炭素対炭素結合が単結合である一価、脂肪族
炭化水素基を意味し、温度はすべて℃であり、次の略号
は次に示される意味を有する:mg＝ミリグラムまたは複
数ミリグラム、ｇ＝グラムまたは複数グラム、kg＝キロ
グラムまたは複数キログラム、ml＝ミリリットルまたは
複数ミリリットル、cm＝センチメートルまたは複数セン
チメートル、ε＝モル吸光係数、mw＝ミリワットおよび
nm＝ナノメートルまたは複数ナノメートル。
実施例１ ニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンか
らの本発明による新規プルフィリン（以下「プルプリン
NT2」）の製造がこの実施例に記載される。ニッケルメ
ソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンの製造はグリグ
（Grigg）ほか、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティー、パーキン・トランスアクションズ（J.Chem.S
oc.Perkin Trans.）Ｉ、1972、1789、1798、による雑誌
論文中に記載され、それはR1〜R8がエチルであり、Ｒが
CHOであり、ＭがNiである添付図面の第４図の式を有す
る。２つの中間体、R1〜R8がエチルであり、ＲがCH＝CH
CO2CH2CH3であり、ＭがNiである添付図面の第４図の式
を有するニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニ
ル）オクタエチルポルフィリンおよびR1〜R8がエチルで
あり、ＲがCH＝CHCO2CH2CH3である添付図面の第３図の
式を有するメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オ
クタエチルポルフィリン、が実施例１の手順中に製造さ
れた。プルプリンNT2はR1〜R8がエチルであり、R9がCO2
CH2CH3であり、R10〜R13が水素である添付図面の第５図
の式を有する。
らの本発明による新規プルフィリン（以下「プルプリン
NT2」）の製造がこの実施例に記載される。ニッケルメ
ソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンの製造はグリグ
（Grigg）ほか、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティー、パーキン・トランスアクションズ（J.Chem.S
oc.Perkin Trans.）Ｉ、1972、1789、1798、による雑誌
論文中に記載され、それはR1〜R8がエチルであり、Ｒが
CHOであり、ＭがNiである添付図面の第４図の式を有す
る。２つの中間体、R1〜R8がエチルであり、ＲがCH＝CH
CO2CH2CH3であり、ＭがNiである添付図面の第４図の式
を有するニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニ
ル）オクタエチルポルフィリンおよびR1〜R8がエチルで
あり、ＲがCH＝CHCO2CH2CH3である添付図面の第３図の
式を有するメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オ
クタエチルポルフィリン、が実施例１の手順中に製造さ
れた。プルプリンNT2はR1〜R8がエチルであり、R9がCO2
CH2CH3であり、R10〜R13が水素である添付図面の第５図
の式を有する。
ニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オク
タエチルポルフィリンの構造 ニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポリフィリン50
6mgおよび（カルベトキシメチレン）トリフェニルホス
ホラン1.024gのキシレン50ml中の溶液を還流下に18時間
加熱した。溶液を冷却し、キシレンを減圧で除去し、残
留した固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカ
上でクロマトグラフを行なった。ニッケルオクタエチル
ポルフィリンの小画分および主赤色画分を回収した。溶
媒を赤色画分から除去し、残留した固体を等容積部のジ
クロロメタンおよびメタノールからなる溶媒から再結晶
すると小褐色針状晶455mgが得られた。生成物は核磁気
共鳴によりニッケルメソ−（３−エトキシカルボニルビ
ニル）オクタエチルポルフィリンとして確認され、それ
は405、530および565ナノメートルに可視スペクトル吸
光度ピーク（ε94180、18604、27790）を示した。
タエチルポルフィリンの構造 ニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポリフィリン50
6mgおよび（カルベトキシメチレン）トリフェニルホス
ホラン1.024gのキシレン50ml中の溶液を還流下に18時間
加熱した。溶液を冷却し、キシレンを減圧で除去し、残
留した固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカ
上でクロマトグラフを行なった。ニッケルオクタエチル
ポルフィリンの小画分および主赤色画分を回収した。溶
媒を赤色画分から除去し、残留した固体を等容積部のジ
クロロメタンおよびメタノールからなる溶媒から再結晶
すると小褐色針状晶455mgが得られた。生成物は核磁気
共鳴によりニッケルメソ−（３−エトキシカルボニルビ
ニル）オクタエチルポルフィリンとして確認され、それ
は405、530および565ナノメートルに可視スペクトル吸
光度ピーク（ε94180、18604、27790）を示した。
メソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オクタエチル
ポルフィリンの製造 ニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オ
クタエチルポルフィリン621mgを濃（96.7パーセントW/
W）硫酸10mlに溶解することにより溶液を調製し、溶液
を22°の室温で２時間放置し、それにジクロロメタン10
0mlを添加し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウムを加
えて硫酸を中和した。有機層を捕集し、洗浄し、乾燥
し；次いで溶媒を蒸発させた。残留した粗生成物を等容
積部のジクロロメタンおよびメタノールからなる溶媒か
ら再結晶すると小帯赤褐色結晶552mgが得られ、それは
核磁気共鳴によりメソ−（β−エトキシカルボニルビニ
ル）オクタエチルポルフィリンとして確認された。この
ポルフィリンの製造はフュールホップ（Fuhrhop）ほか
による雑誌論文、アナーレン・デル・ヘミー（Ann.Che
m.）、1976、1539〜1559頁に開示されている。
ポルフィリンの製造 ニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オ
クタエチルポルフィリン621mgを濃（96.7パーセントW/
W）硫酸10mlに溶解することにより溶液を調製し、溶液
を22°の室温で２時間放置し、それにジクロロメタン10
0mlを添加し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウムを加
えて硫酸を中和した。有機層を捕集し、洗浄し、乾燥
し；次いで溶媒を蒸発させた。残留した粗生成物を等容
積部のジクロロメタンおよびメタノールからなる溶媒か
ら再結晶すると小帯赤褐色結晶552mgが得られ、それは
核磁気共鳴によりメソ−（β−エトキシカルボニルビニ
ル）オクタエチルポルフィリンとして確認された。この
ポルフィリンの製造はフュールホップ（Fuhrhop）ほか
による雑誌論文、アナーレン・デル・ヘミー（Ann.Che
m.）、1976、1539〜1559頁に開示されている。
プルプリンNT2の製造 メソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オクタエチ
ルポルフィリン100mgの氷酢酸20ml中の溶液を窒素雰囲
気中で24時間還流下に加熱した。次いで溶液を冷却し、
酢酸を減圧で除去し、残留生成物を最少量のジクロロメ
タンに溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なうと主
緑色画分が得られ、それから溶媒を除去した。残った固
体を50パーセントV/Vジクロロメタンおよびメタノール
から再結晶すると紫色微結晶68mgが得られ、それは核磁
気共鳴によりプルプリンNT2として確認され、433、45
3、503、530、568、648および695ナノメートル（ε8950
9、89509、14571、12143、18908、10582、42673）に可
視スペクトル吸光度ピークを有することが認められた。
ルポルフィリン100mgの氷酢酸20ml中の溶液を窒素雰囲
気中で24時間還流下に加熱した。次いで溶液を冷却し、
酢酸を減圧で除去し、残留生成物を最少量のジクロロメ
タンに溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なうと主
緑色画分が得られ、それから溶媒を除去した。残った固
体を50パーセントV/Vジクロロメタンおよびメタノール
から再結晶すると紫色微結晶68mgが得られ、それは核磁
気共鳴によりプルプリンNT2として確認され、433、45
3、503、530、568、648および695ナノメートル（ε8950
9、89509、14571、12143、18908、10582、42673）に可
視スペクトル吸光度ピークを有することが認められた。
実施例２ ZnプルプリンNT2の製造 プルプリンNT2、20mgをジクロロメタン15mlおよびメ
タノール5mlからなる混合溶媒に溶解することにより溶
液を調製し、酢酸亜鉛100mgを溶液に加え、生じた混合
物を、反応混合物の電子スペクトルがキレート化の終っ
たことを示すまで約４分間還流した。次いで反応混合物
を7mlに濃縮し、約22°の室温に冷却した。沈殿した生
成物を濾過により回収し、ジクロロメタン5mlおよびメ
タノール2mlからなる混合溶媒に溶解し、再結晶するとZ
nプルプリンNT2、18mgが微結晶形態で得られた。金属錯
体、ZnプルプリンNT2はR1〜R8がエチルであり、R9がCO2
CH2CH3であり、R10〜R13が水素であり、ＭがZnである添
付図面の第１図の式を有し、該化合物は413、435、53
5、578、618および663ナノメートル（ε195270、21949
8、14052、18886、28588、86733）に可視スペクトル吸
光度ピークを有する。
タノール5mlからなる混合溶媒に溶解することにより溶
液を調製し、酢酸亜鉛100mgを溶液に加え、生じた混合
物を、反応混合物の電子スペクトルがキレート化の終っ
たことを示すまで約４分間還流した。次いで反応混合物
を7mlに濃縮し、約22°の室温に冷却した。沈殿した生
成物を濾過により回収し、ジクロロメタン5mlおよびメ
タノール2mlからなる混合溶媒に溶解し、再結晶するとZ
nプルプリンNT2、18mgが微結晶形態で得られた。金属錯
体、ZnプルプリンNT2はR1〜R8がエチルであり、R9がCO2
CH2CH3であり、R10〜R13が水素であり、ＭがZnである添
付図面の第１図の式を有し、該化合物は413、435、53
5、578、618および663ナノメートル（ε195270、21949
8、14052、18886、28588、86733）に可視スペクトル吸
光度ピークを有する。
実施例３ 「クロリンNT2H2」の製造 プルプリンNT2、100mgをテトラヒドロフラン20mgに溶
解することにより溶液を調製し、トリエチルアミン２滴
を加え、かくはん下に20mgのパラジウム木炭を添加し、
生じた混合物を、水素のわずかな正圧を維持した傾斜マ
ニホルド水素添加装置中で約22°の室温で５時間水素化
した。用いたパラジウム木炭はパラジウム10パーセント
W/Wおよび木炭90パーセントW/Wから構成された。パラジ
ウム木炭を無色反応混合物から濾過し、濾液を激しくか
くはんし、溶液が褐色に変るまで約2 1/2時間空気にさ
らした。次いで溶媒を減圧で除去し、残留物を、メタノ
ール１パーセントV/Vを含む最少量のジクロロメタンに
溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なった。主青色
バンドを捕集し、溶媒を除去し、粗生成物を、メタノー
ル１パーセントV/Vを含むジクロロメタン5mlに溶解し、
再結晶すると褐色微プリズム状晶72mgが得られ、それは
核磁気共鳴によりクロリンNT2H2、R1〜R8がエチルであ
り、R9がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面
の第６図の式を有する化合物、として確認された。クロ
リンNT2H2は可視スペクトル中に403、500、535、558、6
10および660ナノメートル（ε114650、23532、5662、42
46、8493、39455）において吸光度ピークを有すると認
められた。クロリンNT2H2亜鉛錯体は実施例２に記載の
方法により製造され、それは可視スペクトル中に408、5
15、545、590および633ナノメートル（ε145474、985
8、5377、15832、59444）に吸光度ピークを有すると認
められた。
解することにより溶液を調製し、トリエチルアミン２滴
を加え、かくはん下に20mgのパラジウム木炭を添加し、
生じた混合物を、水素のわずかな正圧を維持した傾斜マ
ニホルド水素添加装置中で約22°の室温で５時間水素化
した。用いたパラジウム木炭はパラジウム10パーセント
W/Wおよび木炭90パーセントW/Wから構成された。パラジ
ウム木炭を無色反応混合物から濾過し、濾液を激しくか
くはんし、溶液が褐色に変るまで約2 1/2時間空気にさ
らした。次いで溶媒を減圧で除去し、残留物を、メタノ
ール１パーセントV/Vを含む最少量のジクロロメタンに
溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なった。主青色
バンドを捕集し、溶媒を除去し、粗生成物を、メタノー
ル１パーセントV/Vを含むジクロロメタン5mlに溶解し、
再結晶すると褐色微プリズム状晶72mgが得られ、それは
核磁気共鳴によりクロリンNT2H2、R1〜R8がエチルであ
り、R9がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面
の第６図の式を有する化合物、として確認された。クロ
リンNT2H2は可視スペクトル中に403、500、535、558、6
10および660ナノメートル（ε114650、23532、5662、42
46、8493、39455）において吸光度ピークを有すると認
められた。クロリンNT2H2亜鉛錯体は実施例２に記載の
方法により製造され、それは可視スペクトル中に408、5
15、545、590および633ナノメートル（ε145474、985
8、5377、15832、59444）に吸光度ピークを有すると認
められた。
クロリンNT2H2のニッケル錯体もまた実施例２に記載
の方法により、しかし酢酸亜鉛の代りに酢酸ニッケルを
用いて製造された。クロリンNT2H2のニッケル錯体は可
視スペクトル中に405、498、533、588および630ナノメ
ートル（ε145779、11034、8693、19392、64146）に吸
光度ピークを有することが認められた。
の方法により、しかし酢酸亜鉛の代りに酢酸ニッケルを
用いて製造された。クロリンNT2H2のニッケル錯体は可
視スペクトル中に405、498、533、588および630ナノメ
ートル（ε145779、11034、8693、19392、64146）に吸
光度ピークを有することが認められた。
亜鉛およびニッケル錯体はR1〜R8がエチルであり、R9
がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面の第２
図の式を有する。Ｍは亜鉛錯体に対してZnでニッケル錯
体に対してNiである。
がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面の第２
図の式を有する。Ｍは亜鉛錯体に対してZnでニッケル錯
体に対してNiである。
実施例４ プルプリンNT2およびプルプリンNT1の製造 メソ−（β−エトキシカルボニルビニル）オクタエチ
ルポルフィリン100mgの氷酢酸20ml中の溶液を空気中で2
4時間還流下に加熱した。溶液を冷却するまで約22°の
室温に放置し、溶媒を減圧で除去し、残留物を、メタノ
ール１パーセントV/Vを含む最少量のジクロロメタンに
溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なった。第１お
よび第２主緑色バンドを捕集し、第１バンドから溶媒を
除去し、粗生成物を、メタノール１パーセントV/Vを含
むジクロロメタン4mlに溶解し、再結晶すると「プルプ
リンNT1」、R1が＝CHCH3であり、R2〜R8がエチルであ
り、R9がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面
の第５図の式を有する化合物、40mgが得られた。プルプ
リンNT1は核磁気共鳴により確認され、それは可視スペ
クトル中に438、510、540、583、653および715ナノメー
トル（ε104158、9540、11130、15540、9020、42629）
の波長に吸光度ピークを有する。
ルポルフィリン100mgの氷酢酸20ml中の溶液を空気中で2
4時間還流下に加熱した。溶液を冷却するまで約22°の
室温に放置し、溶媒を減圧で除去し、残留物を、メタノ
ール１パーセントV/Vを含む最少量のジクロロメタンに
溶解し、シリカ上でクロマトグラフを行なった。第１お
よび第２主緑色バンドを捕集し、第１バンドから溶媒を
除去し、粗生成物を、メタノール１パーセントV/Vを含
むジクロロメタン4mlに溶解し、再結晶すると「プルプ
リンNT1」、R1が＝CHCH3であり、R2〜R8がエチルであ
り、R9がCO2CH2CH3であり、R10〜R13が水素である図面
の第５図の式を有する化合物、40mgが得られた。プルプ
リンNT1は核磁気共鳴により確認され、それは可視スペ
クトル中に438、510、540、583、653および715ナノメー
トル（ε104158、9540、11130、15540、9020、42629）
の波長に吸光度ピークを有する。
また第２緑色バンドから溶媒を除去し、粗生成物を、
メタノール１パーセントV/Vを含むジクロロメタン4mlに
溶解し、再結晶するとプルプリンNT2、39mgが得られ、
核磁気共鳴により確認された。
メタノール１パーセントV/Vを含むジクロロメタン4mlに
溶解し、再結晶するとプルプリンNT2、39mgが得られ、
核磁気共鳴により確認された。
プルプリンNT1を実施例３に記載したと同様の手順に
より水素化すると、前記のように後処理し、クロマトグ
ラフィー精製後にクロリンNT2H2、65mgが得られた。
より水素化すると、前記のように後処理し、クロマトグ
ラフィー精製後にクロリンNT2H2、65mgが得られた。
実施例１に記載した手順を他のプルプリンの製造に用
いた。用いた出発物質並びに生じた中間体およびプルプ
リンの典型的なものが実施例５、６、７および８に表示
される。
いた。用いた出発物質並びに生じた中間体およびプルプ
リンの典型的なものが実施例５、６、７および８に表示
される。
実施例５ ＊R1、R3、R5およびR7はCH3であり、 R2、R4、R6およびR8はCH2CH3である。
出発物質中、ＲはCHOであり、ＭはNiである。
第１中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3であり、ＭはNi
である。
である。
第２中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3である。
プルプリンET2中、R9はCO2CH2CH3であり、R10〜R13は
水素である。
水素である。
ニッケルメソ−ホルミルエチオポルフィリンＩの製造は
ジョンソン（Johnson）ほかによる雑誌論文、ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.So
c.）（ｃ）1966、794頁に開示されている。
ジョンソン（Johnson）ほかによる雑誌論文、ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.So
c.）（ｃ）1966、794頁に開示されている。
実施例６ ＊後記のように製造 ＊＊R1、R3、R5およびR7はCH3であり、 R2、R4、R6およびR8はCH2CH2CO2CH3である。
出発物質中、ＲはCHOであり、ＭはNiである。
第１中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3であり、ＭはNi
である。
である。
第２中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3である。
プルプリンJP1中、R9はCO2CH2CH3であり、R10〜R13は
水素である。
水素である。
実施例６の手順に用いたニッケルメソ−ホルミルコプ
ロポルフィリンＩテトラメチルエステル出発物質は市販
物質のコプロポルフィリンＩテトラメチルエステル（添
付図面の第３図の式）から製造され、それからニッケル
コプロポルフィリンＩテトラメチルエステルが製造され
た（ＭがZnである第４図の式）。両事例においてR1、R
3、R5およびR7はCH3であり、R2、R4、R6およびR8はCH2C
H2CO2CH3である。
ロポルフィリンＩテトラメチルエステル出発物質は市販
物質のコプロポルフィリンＩテトラメチルエステル（添
付図面の第３図の式）から製造され、それからニッケル
コプロポルフィリンＩテトラメチルエステルが製造され
た（ＭがZnである第４図の式）。両事例においてR1、R
3、R5およびR7はCH3であり、R2、R4、R6およびR8はCH2C
H2CO2CH3である。
NiコプロポルフィリンＩテトラメチルエステルはコプ
ロポルフィリンＩテトラメチルエステル100mgのジクロ
ロメタン50mlおよびメタノール5mlからなる混合溶媒中
の溶液および酢酸ニッケル100mgから製造した。溶液に
酢酸ニッケルを加え調製された混合物は、反応混合物の
電子スペクトルがキレート化が終ったことを示すまで約
12時間還流した。次いで反応混合物を7mlに濃縮し、約2
2°の室温に冷却させた。沈殿した生成物を濾過により
回収し、ジクロロメタン5mlおよびメタノール2mlからな
る混合溶媒に溶解し、再結晶するとNiコプロポルフィリ
ンＩテトラメチルエステル98mgが得られた。該化合物は
可視スペクトル中、392、515および552ナノメートルに
吸光度ピークを示し、これらのピークにおける相対強度
はそれぞれ20.19、１および2.56であった。
ロポルフィリンＩテトラメチルエステル100mgのジクロ
ロメタン50mlおよびメタノール5mlからなる混合溶媒中
の溶液および酢酸ニッケル100mgから製造した。溶液に
酢酸ニッケルを加え調製された混合物は、反応混合物の
電子スペクトルがキレート化が終ったことを示すまで約
12時間還流した。次いで反応混合物を7mlに濃縮し、約2
2°の室温に冷却させた。沈殿した生成物を濾過により
回収し、ジクロロメタン5mlおよびメタノール2mlからな
る混合溶媒に溶解し、再結晶するとNiコプロポルフィリ
ンＩテトラメチルエステル98mgが得られた。該化合物は
可視スペクトル中、392、515および552ナノメートルに
吸光度ピークを示し、これらのピークにおける相対強度
はそれぞれ20.19、１および2.56であった。
ニッケルメソ−ホルミルコプロポルフィリンＩテトラ
メチルエステルは次の物質から製造した：新たに蒸留し
たオキシ塩化リン2.8ml、乾燥ジメチルホルムアミド2m
l、ニッケル−コプロポルフィリンＩテトラメチルエス
テル100mgの乾燥1,2−ジクロロメタン75mlおよび飽和水
性酢酸ナトリウム75ml中の溶液。ジメチルホルムアミド
を氷浴上で冷却し、オキシ塩化リンをそれに滴加した。
生じた溶液を室温で30分間放置し、次いで50°に加温し
た。次いでニッケルコプロポルフィリンＩテトラメチル
エステル溶液をかくはん下にオキシ塩化リン溶液に滴加
し、添加を30分間にわたって行なった。反応混合物を約
50°でかくはん下にさらに２時間維持し、その時間中に
色の赤色から緑色への変化が認められた。次いで酢酸ナ
トリウム溶液を反応混合物に加え、かくはんをさらに２
時間続けた。次いで有機相と水相とを分離し、水相をジ
クロロメタンで抽出した。次いで有機相およびジクロロ
メタン抽出物を合せて蒸発乾固した。残留した固体を、
等容積部のジクロロメタンおよびメタノールからなる溶
媒から再結晶すると赤色微結晶86mgが得られ、それは核
磁気共鳴によりニッケルメソ−ホルミルコプロポルフィ
リンＩテトラメチルエステルとして確認された。吸光度
ピークは可視スペクトル中に400、420、558および645ナ
ノメートルでそれぞれ10.10、8.69、1.02および１の相
対強度で認められた。
メチルエステルは次の物質から製造した：新たに蒸留し
たオキシ塩化リン2.8ml、乾燥ジメチルホルムアミド2m
l、ニッケル−コプロポルフィリンＩテトラメチルエス
テル100mgの乾燥1,2−ジクロロメタン75mlおよび飽和水
性酢酸ナトリウム75ml中の溶液。ジメチルホルムアミド
を氷浴上で冷却し、オキシ塩化リンをそれに滴加した。
生じた溶液を室温で30分間放置し、次いで50°に加温し
た。次いでニッケルコプロポルフィリンＩテトラメチル
エステル溶液をかくはん下にオキシ塩化リン溶液に滴加
し、添加を30分間にわたって行なった。反応混合物を約
50°でかくはん下にさらに２時間維持し、その時間中に
色の赤色から緑色への変化が認められた。次いで酢酸ナ
トリウム溶液を反応混合物に加え、かくはんをさらに２
時間続けた。次いで有機相と水相とを分離し、水相をジ
クロロメタンで抽出した。次いで有機相およびジクロロ
メタン抽出物を合せて蒸発乾固した。残留した固体を、
等容積部のジクロロメタンおよびメタノールからなる溶
媒から再結晶すると赤色微結晶86mgが得られ、それは核
磁気共鳴によりニッケルメソ−ホルミルコプロポルフィ
リンＩテトラメチルエステルとして確認された。吸光度
ピークは可視スペクトル中に400、420、558および645ナ
ノメートルでそれぞれ10.10、8.69、1.02および１の相
対強度で認められた。
実施例７ ＊R1〜R8はCH2CH3である。
出発物質中、ＲはCHOであり、ＭはNiである。
第１中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH3であり、ＭはNiであ
る。
る。
第２中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH3である。
プルプリンGG2中、R9はCO2CH3であり、R10〜R13は水
素である。
素である。
実施例８ ＊R1、R3、R5およびR7はCH3であり、R2、R4、R6およびR
8はCH2CH2CO2CH3である。
8はCH2CH2CO2CH3である。
出発物質中、ＲはCHOである。
第１中間体中、ＲはCHOであり、ＭはNiである。
第２中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3であり、ＭはNi
である。
である。
第３中間体中、ＲはCH＝CHCO2CH2CH3である。
プルプリンCC1中、R9はCO2CH3であり、R10〜R13は水
素である。
素である。
実施例３の手順を用い、プルプリンET2およびプルプリ
ンJP1を水素化すると同素環（これにR9置換基が結合す
る）が飽和されたクロリンET2H2およびクロリンJP1H2が
それぞれ生じた。クロリンは出発プルプリンと同じ置換
基を、しかし第５図の構造でなくて第６図の構造を有し
た。
ンJP1を水素化すると同素環（これにR9置換基が結合す
る）が飽和されたクロリンET2H2およびクロリンJP1H2が
それぞれ生じた。クロリンは出発プルプリンと同じ置換
基を、しかし第５図の構造でなくて第６図の構造を有し
た。
実施例４の手順を他の亜鉛およびニッケル錯体の製造
に用いた。プルプリンおよびクロリンの出発物質、用い
た亜鉛またはニッケル化合物並びに生じた錯体は次に示
される： さらに可視スペクトルピーク吸光度データが次に示さ
れる。
に用いた。プルプリンおよびクロリンの出発物質、用い
た亜鉛またはニッケル化合物並びに生じた錯体は次に示
される： さらに可視スペクトルピーク吸光度データが次に示さ
れる。
本発明によるプルプリンおよびクロリンの試験管内お
よび生体内試験もまた行なった。試験管内試験に対して
化合物をジメチルスルホキシドまたは取引名称プロトソ
ルブ（PROTOSOLV）のもとで市販される溶媒に溶解し、
リン酸塩緩衝食塩水で0.010mg毎mlの濃度に希釈した。
試験はFANFT（Ｎ−〔４−（５−ニトロ−２−フリル）
２−チアゾリル〕ホルムアルデヒド）誘導ラット膀胱腫
瘍細胞で行なった。２つの試験、取込みおよび毒性、を
行なった。
よび生体内試験もまた行なった。試験管内試験に対して
化合物をジメチルスルホキシドまたは取引名称プロトソ
ルブ（PROTOSOLV）のもとで市販される溶媒に溶解し、
リン酸塩緩衝食塩水で0.010mg毎mlの濃度に希釈した。
試験はFANFT（Ｎ−〔４−（５−ニトロ−２−フリル）
２−チアゾリル〕ホルムアルデヒド）誘導ラット膀胱腫
瘍細胞で行なった。２つの試験、取込みおよび毒性、を
行なった。
取込み試験にはFANFT誘導ラット膀胱腫瘍細胞を0.010
mg毎mlの濃度におけるプルプリンの溶液またはクロリン
の溶液とともに温度37°で１時間インキュベートし、次
いでインキュベーション媒質を除き、細胞をリン酸塩緩
衝食塩水で３回洗浄し、細胞により保持されたプルプリ
ンまたはクロリンを抽出して定量することが含まれた。
ラット腫瘍細胞におけるHpDの使用の研究に用いた手順
はガルボ（Garbo）ほかによる雑誌論文、アナリティカ
ル・バイオケミストリー（Analytical Biochemistr
y）、151巻（１号）、70〜81頁、1985、に詳細に記載さ
れている。
mg毎mlの濃度におけるプルプリンの溶液またはクロリン
の溶液とともに温度37°で１時間インキュベートし、次
いでインキュベーション媒質を除き、細胞をリン酸塩緩
衝食塩水で３回洗浄し、細胞により保持されたプルプリ
ンまたはクロリンを抽出して定量することが含まれた。
ラット腫瘍細胞におけるHpDの使用の研究に用いた手順
はガルボ（Garbo）ほかによる雑誌論文、アナリティカ
ル・バイオケミストリー（Analytical Biochemistr
y）、151巻（１号）、70〜81頁、1985、に詳細に記載さ
れている。
毒性試験には取込み試験のインキュベーションおよび
洗浄段階、次いで590ナノメートル以上の波長の赤色光
による細胞の照射が含まれた。次いで細胞の生存をトリ
パンブルー排除、シュネック（Schneck,R.）による雑誌
論文、アルカイブス・オブ・パソロジー・アンド・ラボ
ラトリー・メディシン〔Arch.Path.（Leb.Med.）〕35、
857頁、1943、に記載された方法、により測定した。
洗浄段階、次いで590ナノメートル以上の波長の赤色光
による細胞の照射が含まれた。次いで細胞の生存をトリ
パンブルー排除、シュネック（Schneck,R.）による雑誌
論文、アルカイブス・オブ・パソロジー・アンド・ラボ
ラトリー・メディシン〔Arch.Path.（Leb.Med.）〕35、
857頁、1943、に記載された方法、により測定した。
取込み試験はプルプリンNT2およびクロリンNT2H2に対
して陽性であった。毒性試験の結果は、HpD、リン酸塩
緩衝食塩水および、プルプリンまたはクロリンを溶解し
た溶媒系の毒性試験の結果とともに次表に示される。 試験溶液 平均生存能力 プルプリンNT2 46 クロリンNT2H2 51 HpD 42 リン酸塩緩衝液 93 混合溶媒 96 生体内試験は移植可能FANFT（Ｎ−〔４−５−ニトロ
−２−フリル）−２−チアゾリル〕ホルムアミド）腫瘍
系を移植した体重135〜150gのおすフイッシャー344ラッ
トで行なった〔この系の使用はセルマン（Selman,S.
H.）ほか、カンサー・リサーチ（Cancer Research）、1
924〜1927頁、1984-5、により報告されている〕。２腫
瘍を各試験動物の腹壁の皮下組織に移植し、試験を行な
ったとき各腫瘍は直径約1cmであった。
して陽性であった。毒性試験の結果は、HpD、リン酸塩
緩衝食塩水および、プルプリンまたはクロリンを溶解し
た溶媒系の毒性試験の結果とともに次表に示される。 試験溶液 平均生存能力 プルプリンNT2 46 クロリンNT2H2 51 HpD 42 リン酸塩緩衝液 93 混合溶媒 96 生体内試験は移植可能FANFT（Ｎ−〔４−５−ニトロ
−２−フリル）−２−チアゾリル〕ホルムアミド）腫瘍
系を移植した体重135〜150gのおすフイッシャー344ラッ
トで行なった〔この系の使用はセルマン（Selman,S.
H.）ほか、カンサー・リサーチ（Cancer Research）、1
924〜1927頁、1984-5、により報告されている〕。２腫
瘍を各試験動物の腹壁の皮下組織に移植し、試験を行な
ったとき各腫瘍は直径約1cmであった。
試験したプルプリンおよびクロリンは、市販非イオン
性可溶化剤およびエチレンオキシドとひまし油とをエチ
レンオキシド35モル毎モルひまし油の割合で反応させる
ことにより得られた乳化剤に溶解し、生じた溶液を1,2
−プロパンジオールで希釈し、生じた溶液および0.9パ
ーセントw/w塩化ナトリウム水溶液で乳濁液を生成させ
た。用いた特定非イオン性可溶化剤は名称クレモホル
（CREMOPHOR）ELのもとでBASFから入手でき、それはポ
リグリコール、グリセリンポリグリコール、ポリエチレ
ングリコールおよびエトキシル化グリセリンの脂肪酸エ
ステルからなる。試験溶液はプルプリンまたはクロリン
50mg、温可溶化剤１または2ml（試験化合物の溶解に十
分）、32.9パーセントw/w可溶化剤を含む混合ジオール
／可溶化剤溶媒中にプルプリンまたはクロリンの溶液を
作るのに十分な1,2−プロパンジオールから調製し、最
後に試験溶液10mlを作るのに十分な0.9パーセントw/w水
性塩化ナトリウムを加え、試験溶液中のプルプリンまた
はクロリンの最終濃度は5mg毎mlであった。各試験溶液
は機械的振とうおよびかくはん下にプルプリンまたはク
ロリンを可溶化剤に溶解し、生じた溶液を指示量の1,2
−プロパンジオールで希釈し、希釈溶液に塩化ナトリウ
ム溶液を加えることにより調製した。各試験溶液ととも
に使用するために対照溶液もまた調製した。対照はプル
プリンまたはクロリンを含まないことを除いて試験溶液
と同様であった。試験溶液は空気中で調製したが、しか
し酸素と反応する機会が最少化されるので窒素雰囲気が
有利であると思われる。
性可溶化剤およびエチレンオキシドとひまし油とをエチ
レンオキシド35モル毎モルひまし油の割合で反応させる
ことにより得られた乳化剤に溶解し、生じた溶液を1,2
−プロパンジオールで希釈し、生じた溶液および0.9パ
ーセントw/w塩化ナトリウム水溶液で乳濁液を生成させ
た。用いた特定非イオン性可溶化剤は名称クレモホル
（CREMOPHOR）ELのもとでBASFから入手でき、それはポ
リグリコール、グリセリンポリグリコール、ポリエチレ
ングリコールおよびエトキシル化グリセリンの脂肪酸エ
ステルからなる。試験溶液はプルプリンまたはクロリン
50mg、温可溶化剤１または2ml（試験化合物の溶解に十
分）、32.9パーセントw/w可溶化剤を含む混合ジオール
／可溶化剤溶媒中にプルプリンまたはクロリンの溶液を
作るのに十分な1,2−プロパンジオールから調製し、最
後に試験溶液10mlを作るのに十分な0.9パーセントw/w水
性塩化ナトリウムを加え、試験溶液中のプルプリンまた
はクロリンの最終濃度は5mg毎mlであった。各試験溶液
は機械的振とうおよびかくはん下にプルプリンまたはク
ロリンを可溶化剤に溶解し、生じた溶液を指示量の1,2
−プロパンジオールで希釈し、希釈溶液に塩化ナトリウ
ム溶液を加えることにより調製した。各試験溶液ととも
に使用するために対照溶液もまた調製した。対照はプル
プリンまたはクロリンを含まないことを除いて試験溶液
と同様であった。試験溶液は空気中で調製したが、しか
し酸素と反応する機会が最少化されるので窒素雰囲気が
有利であると思われる。
試験には、各ラットに試験下のプルプリンまたはクロ
リンの溶液、用量4mgプルプリンまたはクロリン毎kg体
重、あるいは10mgプルプリンまたはクロリン毎kg体重
を、あるいは同容積の適切な対照を注射し、２つの腫瘍
の１つを30分間光で照射し、動物を剖検して腫瘍を調べ
ることが含まれる。注射は背尾静脈を通して行なった。
腫瘍の１つの照射は各ラットに注射した24時間後に行な
い、２腫瘍の他方は不透明な箱により遮蔽した。
リンの溶液、用量4mgプルプリンまたはクロリン毎kg体
重、あるいは10mgプルプリンまたはクロリン毎kg体重
を、あるいは同容積の適切な対照を注射し、２つの腫瘍
の１つを30分間光で照射し、動物を剖検して腫瘍を調べ
ることが含まれる。注射は背尾静脈を通して行なった。
腫瘍の１つの照射は各ラットに注射した24時間後に行な
い、２腫瘍の他方は不透明な箱により遮蔽した。
腫瘍温度および体コア温度はサーミスター、腫瘍中へ
配置したもの、と直腸内へ配置したもの、を用いてモニ
ターした。腫瘍温度は腫瘍上へ冷却空気の噴流を向ける
ことにより体コア温度の２°以内に保持した。
配置したもの、と直腸内へ配置したもの、を用いてモニ
ターした。腫瘍温度は腫瘍上へ冷却空気の噴流を向ける
ことにより体コア温度の２°以内に保持した。
光源はコーニング・グラス・ワークス（Corning Glas
s Works）から名称2418のもとで入手できる赤色フィル
ターを備えた500ワットバルブを有したスライド投光器
であった。光は銀張り鏡により90°反射させ、二次集光
レンズで腫瘍上に集中させた。腫瘍上の光強度はユナイ
テッド・デテクター・テクノロジー（United Detector
Technology）から「UDT＃351」の名称のもとで入手でき
る光度形／輻射計を用いてモニターし、200mw毎cm2に維
持した。
s Works）から名称2418のもとで入手できる赤色フィル
ターを備えた500ワットバルブを有したスライド投光器
であった。光は銀張り鏡により90°反射させ、二次集光
レンズで腫瘍上に集中させた。腫瘍上の光強度はユナイ
テッド・デテクター・テクノロジー（United Detector
Technology）から「UDT＃351」の名称のもとで入手でき
る光度形／輻射計を用いてモニターし、200mw毎cm2に維
持した。
６ラットにプルプリンまたはクロリン試験溶液を注射
し、２ラットに適切な対照溶液を注射した。
し、２ラットに適切な対照溶液を注射した。
照射の４時間後に試験溶液を注射したラット中の３匹
および対照注射ラット中の１匹を飽和水性塩化カリウム
溶液の心臓内注入により剖検した。照射の24時間後に、
試験溶液を注射した他の３匹のラットおよび他の対照注
射ラットを同様に剖検した。試験中ラットはバルビツー
ル酸塩麻酔（65mg毎kg体重）下にあった。
および対照注射ラット中の１匹を飽和水性塩化カリウム
溶液の心臓内注入により剖検した。照射の24時間後に、
試験溶液を注射した他の３匹のラットおよび他の対照注
射ラットを同様に剖検した。試験中ラットはバルビツー
ル酸塩麻酔（65mg毎kg体重）下にあった。
次いで腫瘍を切除し、10％w/wリン酸塩緩衝ホルマリ
ン中に置き、長軸に垂直に３切片に切った。次いで腫瘍
をパラフィン中に包埋し、幅５ミクロンの切片に切っ
た。切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
ン中に置き、長軸に垂直に３切片に切った。次いで腫瘍
をパラフィン中に包埋し、幅５ミクロンの切片に切っ
た。切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
染色切片の組織学試験はプルプリンNT2、プルプリンG
G2およびプルプリンET2を注射した動物から照射の４時
間後に取出した検体中に出血および腫瘍細胞壊死の大体
類似する領域に示した。しかし生存していると思われる
腫瘍細胞が認められた。プルプリンNT2、プルプリンGG2
およびプルプリンET2を注射した動物から照射の24時間
後に取出した検体中の腫瘍壊死は広範であり、生存腫瘍
細胞はこれらの験体中に認められなかった。対照溶液を
注射した動物から取出した験体中に腫瘍の変化が認めら
れなかった。腫瘍壊死はプルプリンNT1を注射した動物
から取出した験体中に、照射の４時間後および照射の24
時間後ともに、腫瘍壊死は完全であった。しかし、照射
は動物の若干に広範な肝臓損傷を生じたことが認められ
た。肝臓損傷は715ナノメートルにおけるプルプリンNT1
の高い吸光度ピークおよびそのような波長の光に対する
組織の相対透明度のために生じたともわれる。肝臓中に
残留プルプリンNT1がありそれが照射時に損傷を生じ
た。しかし、これはプルプリンNT1を適切に用いると非
常に有効であることを意味する。
G2およびプルプリンET2を注射した動物から照射の４時
間後に取出した検体中に出血および腫瘍細胞壊死の大体
類似する領域に示した。しかし生存していると思われる
腫瘍細胞が認められた。プルプリンNT2、プルプリンGG2
およびプルプリンET2を注射した動物から照射の24時間
後に取出した検体中の腫瘍壊死は広範であり、生存腫瘍
細胞はこれらの験体中に認められなかった。対照溶液を
注射した動物から取出した験体中に腫瘍の変化が認めら
れなかった。腫瘍壊死はプルプリンNT1を注射した動物
から取出した験体中に、照射の４時間後および照射の24
時間後ともに、腫瘍壊死は完全であった。しかし、照射
は動物の若干に広範な肝臓損傷を生じたことが認められ
た。肝臓損傷は715ナノメートルにおけるプルプリンNT1
の高い吸光度ピークおよびそのような波長の光に対する
組織の相対透明度のために生じたともわれる。肝臓中に
残留プルプリンNT1がありそれが照射時に損傷を生じ
た。しかし、これはプルプリンNT1を適切に用いると非
常に有効であることを意味する。
前記生体内試験手順はまたプルプリンNT2、プルプリ
ンGG2、プルプリンNT1およびプルプリンET2の代りにク
ロリンNT2H2およびクロリンET2H2を用いた溶液の評価に
用いた。クロリンNT2H2およびET2H2溶液を注射したラッ
トからの染色切片の組織学的試験はこれらのクロリンが
この試験で実質的に等しく、プルプリンNT2、プルプリ
ンGG2およびプルプリンET2に類似し、認められた唯一の
差異は腫瘍内の出血がクロリンで少いことが示されたこ
とである。
ンGG2、プルプリンNT1およびプルプリンET2の代りにク
ロリンNT2H2およびクロリンET2H2を用いた溶液の評価に
用いた。クロリンNT2H2およびET2H2溶液を注射したラッ
トからの染色切片の組織学的試験はこれらのクロリンが
この試験で実質的に等しく、プルプリンNT2、プルプリ
ンGG2およびプルプリンET2に類似し、認められた唯一の
差異は腫瘍内の出血がクロリンで少いことが示されたこ
とである。
プルプリンJP1、亜鉛プルプリンET2、スズクロリンNT
2H2、スズプルプリンET2、銀クロリンNT2H2、亜鉛プル
プリンNT1および亜鉛プルプリンJP1はすべて前記生体内
試験手順により腫瘍壊死を生ずることが認められた。
2H2、スズプルプリンET2、銀クロリンNT2H2、亜鉛プル
プリンNT1および亜鉛プルプリンJP1はすべて前記生体内
試験手順により腫瘍壊死を生ずることが認められた。
若干の化合物を前記生体内試験手順によるがしかし一
層低い用量における試験に対して選択した。亜鉛プルプ
リンET2（ZnET2）、スズクロリンNT2H2（SnNT2H2）、ス
ズプルプリンET2（SnET2）、プルプリンET2（ET2）プル
プリンNT2（NT2）およびプルプリンNT1（NT1）の試験の
若干の結果が次表に要約される： プルプリンNT2、プルプリンET2、プルプリンJP1、プ
ルプリンGG2およびプルプリンCC1の製造はそれぞれ実施
例１、５、６、７および８に記載される。それぞれの場
合に、プルプリンはR1〜R8が一定の意味を有し、R10〜R
13が水素である添付図面の第５図の構造を有し、それら
のプルプリンは、R1〜R8がプルプリンと同じ意味を有
し、ＲがCH＝CHCO2CH2CH3またはCH＝CHCO2CH3であった
添付図面の第４図の構造を有するポルフィリンの金属錯
体から製造した。ポルフィリン出発物質中のＲの本姓の
ために前記プルプリン中でR9はCO2CH2CH3またはCO2CH3
であった。R10〜R13が水素である添付図面の第５図の構
造を有するプルプリンを製造するためにポルフィリン中
の置換に必要である他のポルフィリンは文献に開示され
ているか、または文献に開示された方法により製造する
ことができる。一般に、ポルフィリンは２つのピロール
の縮合により、次いで縮合生成物の２つを縮合すること
により製造される。２つの縮合生成物は同一かまたは異
なることができ、それぞれ同一かまたは異なる２つのピ
ロールの縮合により製造することができる。R1〜R8がそ
れぞれ ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基 式、R2N(R3)2（式中、R2は、炭素対炭素が単結合また
は二重結合であり多くても１つが二重結合である１〜４
個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基であり、R3
は水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基で
あり、２つのR3基が同一かまたは異なることができる）
を有する基、 式、R2N(R4)3 +（式中、R2は、炭素対炭素結合が単結
合または二重結合であり多くても１つが二重結合である
１〜４個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基であ
り、R4は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、３つのR4基が同一かまたは異なることができる）を
有する基、 式、R2OH（式中、R2は、炭素対炭素結合が単結合また
は二重結合であり多くても１つが二重結合である１〜４
個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基である）を
有する基、あるいは CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、Ｒ′は
Ｈあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級または第
二級アルキル基である） である添付図面の第３図の構造（アルコキシカルボニル
ビニル置換基Ｒのない）を有するポルフィリンの製造に
必要なピロール類はすべて知られているかまたは公知方
法により製造することができる。次いでアルコキシカル
ボニルビニル基を実施例１に開示した公知方法で導入す
ることができる。これらのポルフィリンは実施例１の手
順に用いるとR10〜R13が水素である添付図面の第５図の
構造を有するプルプリンを生ずる。そのようなプルプリ
ンはビルスマイエル（Vilsmier）試薬と反応させてR10
およびR13としてホルミル基を導入することができ、ま
たはそれから実施例３の方法によりクロリンを製造する
ことができ、ビルスマイエル試薬を用いてクロリン中の
R10としてホルミル基を導入することができる。ホルミ
ル基は異性体の分離後必要であればCH3に還元すること
ができ、またはCH2OHに還元し、またはオキシム基に転
化することができ、次いでそれをシアノ基に転化するこ
とができ、次にそれをアミドに転化することができる。
ホルミル基はまたウィッチヒ試薬と反応させてアルキ
ル、アルケニルまたはカルボキシ側鎖を与え、あるいは
R10またはR13位置にアミンまたはアルコール性OH官能を
有する前に確認した置換基を導入することができる。所
望の基をR10、R13またはその両方として導入した後、プ
ルプリンまたはクロリンを同様に反応させてR11として
所望の基を導入することができる。最後に、化学作用を
R12として所望の基の導入に用いることができる。相応
するクロリンをプルプリンから実施例３に記載の方法に
より製造することができ；相応するプルプリンをクロリ
ンから酸化により製造することができ；金属錯体を実施
例２の方法により、または次に論議するその変法により
製造することができる。実施例４の方法、すなわち、空
気中のポルフィリンの環化、を用いて炭素対炭素二重結
合によりそれに結合したR1基を有する他のプルプリンを
製造することができ；特定的には該方法を用いてR1が、
基の原子価がともにその同一炭素原子に、およびプルプ
リン、クロリンまたは金属錯体の炭素原子に結合した２
〜４個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基である
プルプリンを製造することができる。しかし、これらの
プルプリンをクロリンに転化するための水素化はまたR1
二重結合を飽和する。ヒドロキシル基が分子中へ導入さ
れ、還流温度で水の成分が脱離されて二重結合を形成す
るので、R1二重結合が実施例４の手順中に形成されるこ
とが認められよう。ヒドロキシル基と水素との反応は低
温で環化することにより防ぐことができ；生じたプルプ
リンを次いで相応するクロリンに水素化することがで
き、R1との二重結合を加熱により形成することができ
る。しかし、二重結合によりR1置換基に結合するプルプ
リンが、合成が一層容易なために、相応するクロリンよ
り好ましいことが認められよう。
層低い用量における試験に対して選択した。亜鉛プルプ
リンET2（ZnET2）、スズクロリンNT2H2（SnNT2H2）、ス
ズプルプリンET2（SnET2）、プルプリンET2（ET2）プル
プリンNT2（NT2）およびプルプリンNT1（NT1）の試験の
若干の結果が次表に要約される： プルプリンNT2、プルプリンET2、プルプリンJP1、プ
ルプリンGG2およびプルプリンCC1の製造はそれぞれ実施
例１、５、６、７および８に記載される。それぞれの場
合に、プルプリンはR1〜R8が一定の意味を有し、R10〜R
13が水素である添付図面の第５図の構造を有し、それら
のプルプリンは、R1〜R8がプルプリンと同じ意味を有
し、ＲがCH＝CHCO2CH2CH3またはCH＝CHCO2CH3であった
添付図面の第４図の構造を有するポルフィリンの金属錯
体から製造した。ポルフィリン出発物質中のＲの本姓の
ために前記プルプリン中でR9はCO2CH2CH3またはCO2CH3
であった。R10〜R13が水素である添付図面の第５図の構
造を有するプルプリンを製造するためにポルフィリン中
の置換に必要である他のポルフィリンは文献に開示され
ているか、または文献に開示された方法により製造する
ことができる。一般に、ポルフィリンは２つのピロール
の縮合により、次いで縮合生成物の２つを縮合すること
により製造される。２つの縮合生成物は同一かまたは異
なることができ、それぞれ同一かまたは異なる２つのピ
ロールの縮合により製造することができる。R1〜R8がそ
れぞれ ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アル
キル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和
脂肪族炭化水素基 式、R2N(R3)2（式中、R2は、炭素対炭素が単結合また
は二重結合であり多くても１つが二重結合である１〜４
個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基であり、R3
は水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基で
あり、２つのR3基が同一かまたは異なることができる）
を有する基、 式、R2N(R4)3 +（式中、R2は、炭素対炭素結合が単結
合または二重結合であり多くても１つが二重結合である
１〜４個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基であ
り、R4は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、３つのR4基が同一かまたは異なることができる）を
有する基、 式、R2OH（式中、R2は、炭素対炭素結合が単結合また
は二重結合であり多くても１つが二重結合である１〜４
個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基である）を
有する基、あるいは CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、Ｒ′は
Ｈあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級または第
二級アルキル基である） である添付図面の第３図の構造（アルコキシカルボニル
ビニル置換基Ｒのない）を有するポルフィリンの製造に
必要なピロール類はすべて知られているかまたは公知方
法により製造することができる。次いでアルコキシカル
ボニルビニル基を実施例１に開示した公知方法で導入す
ることができる。これらのポルフィリンは実施例１の手
順に用いるとR10〜R13が水素である添付図面の第５図の
構造を有するプルプリンを生ずる。そのようなプルプリ
ンはビルスマイエル（Vilsmier）試薬と反応させてR10
およびR13としてホルミル基を導入することができ、ま
たはそれから実施例３の方法によりクロリンを製造する
ことができ、ビルスマイエル試薬を用いてクロリン中の
R10としてホルミル基を導入することができる。ホルミ
ル基は異性体の分離後必要であればCH3に還元すること
ができ、またはCH2OHに還元し、またはオキシム基に転
化することができ、次いでそれをシアノ基に転化するこ
とができ、次にそれをアミドに転化することができる。
ホルミル基はまたウィッチヒ試薬と反応させてアルキ
ル、アルケニルまたはカルボキシ側鎖を与え、あるいは
R10またはR13位置にアミンまたはアルコール性OH官能を
有する前に確認した置換基を導入することができる。所
望の基をR10、R13またはその両方として導入した後、プ
ルプリンまたはクロリンを同様に反応させてR11として
所望の基を導入することができる。最後に、化学作用を
R12として所望の基の導入に用いることができる。相応
するクロリンをプルプリンから実施例３に記載の方法に
より製造することができ；相応するプルプリンをクロリ
ンから酸化により製造することができ；金属錯体を実施
例２の方法により、または次に論議するその変法により
製造することができる。実施例４の方法、すなわち、空
気中のポルフィリンの環化、を用いて炭素対炭素二重結
合によりそれに結合したR1基を有する他のプルプリンを
製造することができ；特定的には該方法を用いてR1が、
基の原子価がともにその同一炭素原子に、およびプルプ
リン、クロリンまたは金属錯体の炭素原子に結合した２
〜４個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基である
プルプリンを製造することができる。しかし、これらの
プルプリンをクロリンに転化するための水素化はまたR1
二重結合を飽和する。ヒドロキシル基が分子中へ導入さ
れ、還流温度で水の成分が脱離されて二重結合を形成す
るので、R1二重結合が実施例４の手順中に形成されるこ
とが認められよう。ヒドロキシル基と水素との反応は低
温で環化することにより防ぐことができ；生じたプルプ
リンを次いで相応するクロリンに水素化することがで
き、R1との二重結合を加熱により形成することができ
る。しかし、二重結合によりR1置換基に結合するプルプ
リンが、合成が一層容易なために、相応するクロリンよ
り好ましいことが認められよう。
R10〜R13が水素である本発明によるプルプリンおよび
クロリンは、他の因子が等しければ、これらの位置に他
の基を有する化合物の製造が複雑で、時間がかかり、費
用がかさむので好ましい。R9がCO2R′でありＲ′が１〜
４個の炭素原子を有する第一級また第二級アルキル基で
ある本発明によるプルプリンおよびクロリンはまた、他
の因子が等しければ、これらの基がプルプリンを生ずる
閉環反応の終りに存在するので好ましい（実施例１参
照）。しかし、これらのR9置換基のエステルはホルミル
基に還元し、また前に論議したように反応させ他のR1〜
R8またはR10〜R13置換基を導入することができる。
クロリンは、他の因子が等しければ、これらの位置に他
の基を有する化合物の製造が複雑で、時間がかかり、費
用がかさむので好ましい。R9がCO2R′でありＲ′が１〜
４個の炭素原子を有する第一級また第二級アルキル基で
ある本発明によるプルプリンおよびクロリンはまた、他
の因子が等しければ、これらの基がプルプリンを生ずる
閉環反応の終りに存在するので好ましい（実施例１参
照）。しかし、これらのR9置換基のエステルはホルミル
基に還元し、また前に論議したように反応させ他のR1〜
R8またはR10〜R13置換基を導入することができる。
前記実施例２の方法は他のプルプリンおよび種々のク
ロリンの金属錯体の製造に使用することができる。特定
的には、当量の他のプルプリンまたはクロリンをプルプ
リンNT2の代りに用いることができ、あるいは酢酸銅、
酢酸ニッケル、酢酸コバルト、酢酸銀、酢酸パラジウム
または酢酸白金を酢酸亜鉛の代りに用いることができ、
あるいはその両方の置換を行なうことができる。この方
法で、Ｍが本節にあげた金属の１つである第１図の式を
有するプルプリン金属錯体を、第５図の式を有するプル
プリンから製造することができ、Ｍが同様の意味を有す
る第２図の式を有するクロリン金属錯体を、第６図の式
を有するクロリンから製造することができる。他の錯体
は酢酸塩以外のカチオン含有塩から実施例２の方法で製
造するこてができ、第２図および第５図の構造を有する
が、しかしＭが単に金属アニオンを表わさない金属錯体
が生ずる。実施例２の手順中の酢酸亜鉛の代りに使用で
きる塩の例が次に第２図および第５図中のＭの本性とと
もに確認される。
ロリンの金属錯体の製造に使用することができる。特定
的には、当量の他のプルプリンまたはクロリンをプルプ
リンNT2の代りに用いることができ、あるいは酢酸銅、
酢酸ニッケル、酢酸コバルト、酢酸銀、酢酸パラジウム
または酢酸白金を酢酸亜鉛の代りに用いることができ、
あるいはその両方の置換を行なうことができる。この方
法で、Ｍが本節にあげた金属の１つである第１図の式を
有するプルプリン金属錯体を、第５図の式を有するプル
プリンから製造することができ、Ｍが同様の意味を有す
る第２図の式を有するクロリン金属錯体を、第６図の式
を有するクロリンから製造することができる。他の錯体
は酢酸塩以外のカチオン含有塩から実施例２の方法で製
造するこてができ、第２図および第５図の構造を有する
が、しかしＭが単に金属アニオンを表わさない金属錯体
が生ずる。実施例２の手順中の酢酸亜鉛の代りに使用で
きる塩の例が次に第２図および第５図中のＭの本性とと
もに確認される。
塩 Ｍの本性 FeCl3 Fe（Cl） MnCl4 Mn（Cl） InCL3 In（Cl） VCl4 * V（Ｏ） Tl(CF3CO2)3 Tl（OAc）（H2O） SnCl2 Sn(OH)2 〔Rh(CO)2Cl〕２ Rh（Cl）（H2O） ＊氷酢酸の代りに溶媒としてフェノールを使用。
実施例２の手順はまた氷酢酸の代りにフェノールを、
また酢酸亜鉛の代りにペンタン2,4−ジオンの金属キレ
ートを用いることにより変形してプルプリンおよびクロ
リンの錯体を製造することができる。そのように反応で
きる金属（ペンタン2,4−ジオンキレートとして）およ
び生ずる錯体中のＭの本性は次表に示される：金属 Ｍの本性 金属 Ｍの本性 Al Al(acac)* Tn Th(acac)2 Sc Sc（acac） U U(acac)2 Ga Ga（acac） La La(acac)2 In In（acac） Ce Ce（acac） Mo Mo（acac） Nd Nd（acac） Ti Ti(acac)2 Sm Sm（acac） Zr Zr(acac)2 Gd Gd（acac） Hf Hf(acac)2 Tb Tb（acac） Eu Eu（acac） Dy Dy（acac） Pr Pr（acac） Ho Ho（acac） Yb Yb（acac） Er Er（acac） Y Ｙ（acac） Tm Tm（acac） Lu Lu（acac） ＊その金属とのキレートのペンタン2,4−ジオン部分。
また酢酸亜鉛の代りにペンタン2,4−ジオンの金属キレ
ートを用いることにより変形してプルプリンおよびクロ
リンの錯体を製造することができる。そのように反応で
きる金属（ペンタン2,4−ジオンキレートとして）およ
び生ずる錯体中のＭの本性は次表に示される：金属 Ｍの本性 金属 Ｍの本性 Al Al(acac)* Tn Th(acac)2 Sc Sc（acac） U U(acac)2 Ga Ga（acac） La La(acac)2 In In（acac） Ce Ce（acac） Mo Mo（acac） Nd Nd（acac） Ti Ti(acac)2 Sm Sm（acac） Zr Zr(acac)2 Gd Gd（acac） Hf Hf(acac)2 Tb Tb（acac） Eu Eu（acac） Dy Dy（acac） Pr Pr（acac） Ho Ho（acac） Yb Yb（acac） Er Er（acac） Y Ｙ（acac） Tm Tm（acac） Lu Lu（acac） ＊その金属とのキレートのペンタン2,4−ジオン部分。
前記プルプリンおよびクロリンの錯体はまた実施例２
の手順により、氷酢酸の代りにジメチルホルムアミド
を、および酢酸亜鉛の代りにCrCl2を用いて製造するこ
とができる。金属錯体の形成はジメチルホルムアミドを
用いたときにその高い沸騰温度のために一層高い温度で
生ずる。錯体中のＭはCr（OH）である。
の手順により、氷酢酸の代りにジメチルホルムアミド
を、および酢酸亜鉛の代りにCrCl2を用いて製造するこ
とができる。金属錯体の形成はジメチルホルムアミドを
用いたときにその高い沸騰温度のために一層高い温度で
生ずる。錯体中のＭはCr（OH）である。
同様に、前記プルプリンおよびクロリンの錯体は実施
例２の手順により、氷酢酸の代りにピリジンを、酢酸亜
鉛の代りにPbCl2を用いて製造することがてきる。錯体
中のＭはPbである。
例２の手順により、氷酢酸の代りにピリジンを、酢酸亜
鉛の代りにPbCl2を用いて製造することがてきる。錯体
中のＭはPbである。
各称クレモホルELのもとで入手できる特定非イオン性
可溶化剤中のプルプリン溶液の生成および1,2−プロパ
ンジオンおよび塩溶液によるそのような溶液の乳濁液の
製造は、そのような溶液の腫瘍の検出および治療に対す
る使用に関して前に記載されている。プルプリン、クロ
リンおよびそれらの金属錯体が他の非イオン性可溶化剤
に溶解できることおよびその溶液を静脈内投与できる乳
濁液の製造に使用できることが認められるであろう。例
えばエチレンオキシドとひまし油との他の反応生成物を
そのように使用でき、またエチレン、プロピレンおよび
他の類似の酸化物と他の脂肪酸との反応生成物、並びに
プロピレンおよび他の類似の酸化物とひまし油との反応
生成物も同様に使用できる。同様に、1,2−プロパンジ
オール以外のグリコールを静脈内に投与する乳濁液の製
造に使用することができ、あるいは殊に名称クレモホル
ELのもとで入手される可溶化剤に比べて低い粘度および
大きい水との適合性を有する可溶化剤が調製されれば、
グリコールを省略することができる。単に溶液または乳
濁液が生理学的に許容され、静脈内投与または局所投与
に適する濃度であるかまたは適当な濃度に希釈できるも
のが必要であり、それが望ましいであろう。無限大数の
そのような溶液および乳濁液が前記特定の開示から当業
者に明らかであろう。同様に水性相は0.9パーセントw/w
または他の濃度の塩化ナトリウムである必要はない。そ
のような塩水は現在静脈内投与が好ましいが、しかし他
の水性相もまた全組成が静脈内投与に対し生理学的に許
容される限り使用でき、事実他の水性相が後に好ましい
かもしれない。事実他の水性相または有機相はまたは局
所投与に好ましいことができる。
可溶化剤中のプルプリン溶液の生成および1,2−プロパ
ンジオンおよび塩溶液によるそのような溶液の乳濁液の
製造は、そのような溶液の腫瘍の検出および治療に対す
る使用に関して前に記載されている。プルプリン、クロ
リンおよびそれらの金属錯体が他の非イオン性可溶化剤
に溶解できることおよびその溶液を静脈内投与できる乳
濁液の製造に使用できることが認められるであろう。例
えばエチレンオキシドとひまし油との他の反応生成物を
そのように使用でき、またエチレン、プロピレンおよび
他の類似の酸化物と他の脂肪酸との反応生成物、並びに
プロピレンおよび他の類似の酸化物とひまし油との反応
生成物も同様に使用できる。同様に、1,2−プロパンジ
オール以外のグリコールを静脈内に投与する乳濁液の製
造に使用することができ、あるいは殊に名称クレモホル
ELのもとで入手される可溶化剤に比べて低い粘度および
大きい水との適合性を有する可溶化剤が調製されれば、
グリコールを省略することができる。単に溶液または乳
濁液が生理学的に許容され、静脈内投与または局所投与
に適する濃度であるかまたは適当な濃度に希釈できるも
のが必要であり、それが望ましいであろう。無限大数の
そのような溶液および乳濁液が前記特定の開示から当業
者に明らかであろう。同様に水性相は0.9パーセントw/w
または他の濃度の塩化ナトリウムである必要はない。そ
のような塩水は現在静脈内投与が好ましいが、しかし他
の水性相もまた全組成が静脈内投与に対し生理学的に許
容される限り使用でき、事実他の水性相が後に好ましい
かもしれない。事実他の水性相または有機相はまたは局
所投与に好ましいことができる。
0.25〜10mg毎kg体重の範囲内の用量を前記生体内手順
に用いた。単に前記生物学的結果が投与した用量によ
り、報告した用量が最少または最大ではなく、生じたこ
とが確認された。従って、単に腫瘍の検出および治療に
おける本発明によるプルプリンまたはクロリンの有効
量、好ましくはできるだけ小用量を用いることが必要な
こと、および正確な用量を通常の試験により決定できる
ことが認められるであろう。全身性、殊に静脈内の投与
が記載されたけれども、少くとも若干の場合に局所投与
が適することもまた認められるであろう。
に用いた。単に前記生物学的結果が投与した用量によ
り、報告した用量が最少または最大ではなく、生じたこ
とが確認された。従って、単に腫瘍の検出および治療に
おける本発明によるプルプリンまたはクロリンの有効
量、好ましくはできるだけ小用量を用いることが必要な
こと、および正確な用量を通常の試験により決定できる
ことが認められるであろう。全身性、殊に静脈内の投与
が記載されたけれども、少くとも若干の場合に局所投与
が適することもまた認められるであろう。
本発明によるプルプリン、クロリンまたは金属錯体を
含む腫瘍の照射が前記のように普通の光源による表面照
射であることができ、あるいはレーザーによる表面照射
であることができる。照射はまたは腫瘍の本体中、例え
ば挿入した光学繊維を経由するものであることができ
る。
含む腫瘍の照射が前記のように普通の光源による表面照
射であることができ、あるいはレーザーによる表面照射
であることができる。照射はまたは腫瘍の本体中、例え
ば挿入した光学繊維を経由するものであることができ
る。
種々の変更および変形を前記本発明の特定細目から、
請求の範囲に規定したその精神および範囲を逸脱するこ
となく行なうことができる。
請求の範囲に規定したその精神および範囲を逸脱するこ
となく行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 999999999 セント ヴィンセント メディカル セン タ− アメリカ合衆国 オハイオ州 43608 ト レド チェリ− ストリ−ト 2213 (72)発明者 モーガン アレン アール アメリカ合衆国 オハイオ州 43612 ト レド アズベリー ドライヴ 4433 (72)発明者 セルマン スティ−ヴン エイチ アメリカ合衆国 オハイオ州 43615 ト レド グランヴィル コ−ト 4534 (72)発明者 クライマ− バ−ンバウム マ−サ− アメリカ合衆国 オハイオ州 43606 ト レド バ−リントン ドライヴ 2307 (56)参考文献 特開 昭57−185220（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−81128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−92287（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅ ｒｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ. 82，Ｎｏ．14（1960），ＰＰ．3800−3802 Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉ ｔ．，Ｖｏｌ．14，Ｎｏ．５（1975），Ｐ Ｐ．361−363
Claims (5)
- 【請求項１】式VIで表されるクロリン、式IIで表される
クロリンの金属錯体、式Ｖで表されるプルプリン及び式
Ｉで表されるプルプリンの金属錯体から成る群から選ば
れる化合物。 ［上記式中、ＭはAg、Al、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Er、E
u、Fe、Ga、Gd、Hf、Ho、In、La、Lu、Mn、Mo、Nd、N
i、Pb、Pd、Pr、Pt、Rh、Sb、Sc、Sm、Sn、Tb、Th、T
i、Tl、Tm、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Yb、ZnまたはZrであり、 R1〜R13のそれぞれが、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アルキ
ル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和脂
肪族炭化水素基、 ２〜４個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるい
は、CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、
Ｒ′はＨあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級ま
たは第二級アルキル基である） であって、R1のみが、２〜４個の炭素原子を有するアル
キリデン基であることができる］ ［上記式中、ＭはAg、Al、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Er、E
u、Fe、Ga、Gd、Hf、Ho、In、La、Lu、Mn、Mo、Nd、N
i、Pb、Pd、Pr、Pt、Rh、Sb、Sc、Sm、Sn、Tb、Th、T
i、Tl、Tm、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Yb、ZnまたはZrであり、 R1〜R13のそれぞれが、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アルキ
ル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和脂
肪族炭化水素基、 ２〜４個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるい
は、CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、
Ｒ′はＨあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級ま
たは第二級アルキル基である） であって、R1のみが、２〜４個の炭素原子を有するアル
キリデン基であることができる、但し、R1、R4、R6、R8
が、CH3であり、R2が、CH2CH2CO2CH3であり、R3及びR9
が、CO2CH3であり、R5が、C2H5であり、R7が、CH＝CH2
又はCH2CH2NHAcであり、R10〜R13が、Ｈである場合の化
合物、及びR1〜R8が、C2H5であり、R9が、CHO又はCO2CH
3であり、R10〜R13が、Ｈである場合の化合物を除く］ - 【請求項２】クロリンまたはクロリンの金属錯体のR10
〜R13のそれぞれが水素である事を特徴とする、特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】式VIで表されるクロリン、式IIで表される
クロリンの金属錯体、式Ｖで表されるプルプリン及び式
Ｉで表されるプルプリンの金属錯体から成る群から選ば
れる化合物を有効成分として含む腫瘍治療用組成物。 〔上記式中、ＭはAg、Al、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Er、E
u、Fe、Ga、Gd、Hf、Ho、In、La、Lu、Mn、Mo、Nd、N
i、Pb、Pd、Pr、Pt、Rh、Sb、Sc、Sm、Sn、Tb、Th、T
i、Tl、Tm、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Yb、ZnまたはZrであり、 R1〜R13のそれぞれが、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アルキ
ル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和脂
肪族炭化水素基、 ２〜４個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるい
は、CO2R′、CH2CO2R′ またはCH2CH2CO2R′（式中、Ｒ′はＨあるいは１〜４個
の炭素原子を有する第一級または第二級アルキル基であ
る） であって、R1のみが、２〜４個の炭素原子を有するアル
キリデン基であることができる］ 〔上記式中、ＭはAg、Al、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Er、E
u、Fe、Ga、Gd、Hf、Ho、In、La、Lu、Mn、Mo、Nd、N
i、Pb、Pd、Pr、Pt、Rh、Sb、Sc、Sm、Sn、Tb、Th、T
i、Tl、Tm、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Yb、ZnまたはZrであり、 R1〜R13のそれぞれが、 ＨまたはCHO、 １〜４個の炭素原子を有する第一級または第二級アルキ
ル基、 ２〜４個の炭素原子を有する一価のエチレン系不飽和脂
肪族炭化水素基、 ２〜４個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるい
は、CO2R′、CH2CO2R′またはCH2CH2CO2R′（式中、
Ｒ′はＨあるいは１〜４個の炭素原子を有する第一級ま
たは第二級アルキル基である） であって、R1のみが、２〜４個の炭素原子を有するアキ
リデン基であることができる、但し、R1、R4、R6、R8
が、CH3であり、R2が、CH2CH2CO2CH3であり、R3及びR9
が、CO2CH3であり、R5が、C2H5であり、R7が、CH＝CH2
又はCH2CH2NHAcであり、R10〜R13が、Ｈである場合の化
合物、及びR1〜R8が、C2H5であり、R9が、CHO又はCO2CH
3であり、R10〜R13が、Ｈである場合の化合物を除く］ - 【請求項４】腫瘍治療用組成物が、溶液であって、該溶
液が生理学的に許容され、静脈内または局所投与に適す
る濃度であるかまたは適する濃度に希釈できる溶液であ
る、特許請求の範囲（３）項記載の腫瘍治療用組成物。 - 【請求項５】溶液が、水性乳濁液または懸濁液である、
特許請求の範囲（４）項記載の腫瘍治療用組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81571486A | 1986-01-02 | 1986-01-02 | |
| US815,714 | 1986-01-02 | ||
| PCT/US1986/002824 WO1987004071A1 (en) | 1986-01-02 | 1986-12-31 | Production and use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01501063A JPH01501063A (ja) | 1989-04-13 |
| JPH085888B2 true JPH085888B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=25218618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62500699A Expired - Lifetime JPH085888B2 (ja) | 1986-01-02 | 1986-12-31 | プルプリン、クロリン、並びにプルプリン―及びクロリン―含有組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085888B2 (ja) |
-
1986
- 1986-12-31 JP JP62500699A patent/JPH085888B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔ．，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．５（１９７５），ＰＰ．３６１−３６３ |
| ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．１４（１９６０），ＰＰ．３８００−３８０２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01501063A (ja) | 1989-04-13 |
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