JPH05504123A - ポルフィリン誘導体及びこのような誘導体を含む組成物の製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なポルフィリン誘導体の製造及び使用、ポルフィリン誘導体の金 属錯体、並びにポルフィリン誘導体及びその金属錯体を含む組成物に関する。

更に詳しくは、ポルフィリン誘導体の幾つかは、ベンゾクロリンという名称か提 案されている化合物（何となれば、それらは、それに縮合された環外ベンゼン環 を有するコリン構造を存するからである）、ベンゾクロリンの金属錯体、ベルジ ン（ｖｅｒｄｉｎｓ）　、ベルジンの金属錯体、成る種のプルプリンか日光のも とにあって空気と接触する場合に生成する誘導体、及びこれらのプルプリンか日 光のもとにあって空気と接触する場合に生成する誘導体の金属錯体である。これ らの化合物の全てか腫瘍の検出及び治療に有益である。それらは全身投与、例え ば、静脈内投与された後、それらは腫瘍中に優先的に局在化する。それらが投与 され、腫瘍中に局在化した後、それらの存在は紫外線（これはそれらに蛍光を発 するようにする）による照射により検出し得る。また、本発明のポルフィリン誘 導体は腫瘍を治療するのに使用し得る。それらか投与され、局在化した後、それ らか吸収ピークを示す波長の光による照射は、−重積酸素の生成を伴うことかわ かった反応であって、それらか局在化した腫瘍を損傷または破壊する反応を生じ る。ポルフィリン誘導体及びその金属錯体を含む組成物は、静脈内投与に生理学 上杵される有機液体中の溶液、食塩液中のそのエマルション、またはポルフィリ ン誘導体及び金属錯体の分子か分子中に封入されているシクロデキストリンであ る。

従来技術 成る種のポルフィリン及びプルプリンとクロリンのファミリイ及びこれらの金属 錯体並びに腫瘍の検出及び治療のための上記のようなプルプリン、クロリン、金 属錯体及びポルフィリンの使用は全て知られている。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ８６ １０２８２４明細書は、成る種のプルプリン、クロリン、及びこれらの金属錯体 、並びに腫瘍の検出及び治療のためのそれらの使用を開示している。その他に、 欧州特許出願ＥＰ１４２．７３２号明細書は異なるファミリイの成る種のクロリ ンを開示し、それらか膵臓癌に冒されたハムスターの癌細胞中に優先的に蓄積す ることを開示していると言われている（Ｃ，Ａ、　１０３：１２３２７１Ｓ）。

また、幾つかのベンゾクロリン及びベンゾクロリン金属錯体が知られており、Ｍ ｏｒｇａｎら、　Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｅｎｚｏ ｃｈ１ｏｒｉｎｓ’、ＳＰ［Ｅ１０６６巻−Ｐｈｏｔｏｄ凾獅≠高奄■ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（＋９８９）、１４６頁以下に記載され ている。また、移植可能なＦＡＮＦＴ　（Ｎ−［４−（５−ニトロ−２−７リル ）−２−チアゾリル］ホルムアルデヒド腫瘍系か移植されているＣｒ１ＢＲ３４ ４ラツトの治療の感作物質としてのこれらの化合物の使用が開示されている。開 示された化合物は添付図面の図１及び図３の構造を有し、式中、Ｒ１−Ｒ８の夫 々はエチル（ＣＨ，ＣＨ，）てあり、ＲＩＯ〜Ｒ１２の夫々は水素である。化合 物の内の二つは図１の構造を有する。一つでは、Ｒ１４はＨであり、ＭはＮｉで あり、他方では、Ｒ１４はＳＯ＊Ｎａであり、ＭはＳｎである。二つのその他の 化合物は図３の構造を有する。一つでは、Ｒ１４はＨであり、他方では、Ｒ１４ は５ＯＪａである。また、その刊行物は図１の構造を有する未試験の化合物を言 及しており、式中、Ｒ１−Ｒ８の夫々はエチルであり、ＲＩＯ〜Ｒ１２の夫々は 水素であり、Ｒ１４はＨてあり、且つＭはスズである。

図４の構造を有するベルジン（式中、Ｒ１、Ｒ５及汎７はエチルであり、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ６及びＲ８はメチルであり、且つＲＩＯ、Ｒ１１及びＲ１２は水素であ る）及び図９の構造を有するポルフィリン誘導体（式中、Ｒ１−Ｒ８及びＲ１３ はエチルであり、且つＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２は水素である）がまた知られて おり、Ｍｏｒｇａｎら、”Ｎｅｗ　Ｄｙｅｓｆｏｒ　Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ 　Ｔｈｅｒａｐｙ”　、ＳＰ［Ｅの会報８４７巻−Ｎｅｗ　Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｓ　ｉｎ　Ｐｈｏｔｏｄ凾氏| ａｍｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ（＋９８７）、１６６頁以下に開示されている。

更に、ヘマトポルフィリン誘導体と称さね、しばしば“）ＩｐＤ”と略記される ヘマトポルフィリンから誘導された化学混合物が、静脈内投与でき、上記のよう に腫瘍の検出及び治療に使用できる。ヘマトポルフィリンはプロトポルフィリン ［Ｘから製造でき、そのポルフィリンは血液から分離し得る。ＨｐＤは多種のポ ルフィリン及び関連化合物の混合物であり、その正確な組成は充分に知られてい ない（例えば、Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｌ Ｄａｖｉｄ　Ｋａｓｓｅｌ及びＴｈｏｍａｓ　Ｊ、　Ｄｏｕｇｈｅｒ狽剳■ 集、円ｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク及びロンドン、１９８３．３〜１３ 頁を参照のこと）。

従って、ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２８２４のクロリン及びプルプリンはこの使用に 関してＨｐＤよりも好ましい。何となれば、それらは単一の既知の化合物である からである。加えて、クロ！ル及びプルプリンはＨｐＤと比較して更に長い波長 で吸収ピークを有し、しかも更に大きな吸収を示す。長い波長のピークが有利で ある。何となれば、長い波長の光は組織の更に大きな透過が可能であるからであ り、一方、大きな吸収か望ましい。何となれば、所定の程度の反応を生じるのに 更に小さい光エネルギーか必要とされるからである。

オクタ−エチルベンゾクロリンのニッケル錯体の製造か開示されてし）る（Ａｒ ｎ−ｏｌｄら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、ＰＥＲＫ［Ｎ　Ｌ　＋６６０−１６７０頁、１９７ ９）、その錯体は乾燥卵−ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンとニッケル メソ−ビニルオクタエチルポルフィリンの反応により製造される。報告された主 生成物は二・メチル５−（β−ホルミルビニル）オクタエチルポルフィリン（収 率８０％）であった。その他に、著者らは５％の収率のニッケルベンゾクロリン 及び１５％の収率の脱金属化生成物（これはベンゾクロ１ルではない）を報告し ていた。二・メチルオクタエチルベンゾクロリンは、細胞毒性の応答を生じる能 力に関する限り実質的に不活性であること力くわかった。

メソロジン異性体混合物を酢酸中で還流させることによるベルジン異性体混合物 の製造か報告されている（Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ、　１１巻、１３７及 び１３８頁、Ｄａｖｉｄ　Ｄ−ｏｌｐｈｉｎ！！ｆ集、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ ｅｓｓ　、　ニューヨーク、サンフランシスコ及びロ：ｚＦン、１９７８、Ｗｏ ｏｄｗａｒｄら、Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　、　＋９６０．８２．３８００頁及′ ｃＦＭｏｒｇａｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ■香A　、　１９８６．５１゜ １３４７は、ブルブＩルが空気の存在下で日光のもとにある場合にポルフィリン 誘導体か生成することを開示している。

本発明のベンゾクロリン、ベルジン、プルプリンか日光のもとにあって空気と接 触する場合に生成する誘導体、及び金属錯体は、プルプリン、クロリン及び金属 錯体と同じ利点を有し、成る場合には、実質的に少ない投薬量か所定の細胞毒性 の応答を生じるのに必要とされるという重要な追加の利点を有する。

図面の簡単な説明 図１は本発明のベンゾクロリンのファミリイの金属錯体の構造式である。

図２は本発明のベルジンのファミリイの金属錯体の構造式である。

図３は本発明のベンゾクロリンのファミリイの構造式である。

図４は図２のファミリイのベルジンのファミリイの構造式である。

図５はベルジンのファミリイの金属錯体（これらは図２の錯体の異性体であって もよい）の構造式である。

図６は図５のファミリイのベルジンの構造式である。

図７は本発明のベルジン及びその金属錯体を製造するのに使用し得るポルフィリ ンのファミリイの構造式である。

図８は本発明のベンゾクロリン及びその金属錯体を製造するのに使用し得るポル フィリンの金属錯体の構造式である。

図９は、相当するプルプリンが空気の存在下で日光のもとにある場合に生成する ポルフィリン誘導体のファミリイの構造式である。

図１０は図９のポルフィリン誘導体の金属錯体の構造式である。

発明の詳細な説明 本発明は、一つの特徴に於いて、図１、図２、または図５もしくは図１０の構造 を有するベンゾクロリン、ベルジン、またはポルフィリン誘導体の金属錯体てあ り、または添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリンであり、式中、Ｍは金 属、例えば、Ａｇ、　ＡＩ、　Ｃｅ、　Ｃｏ、Ｃｒ、　Ｃｕｂ　Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅ ｕ、　Ｆｅ、　Ｇａ、　Ｇｄ、　Ｈｆ、　Ｈｏ、［ｎ。

腿、Ｌｕ、　ｕｎ、ＭＯｌＮｄＳＰｂ、　Ｐｄ５ＰｒＳＰｔ、　Ｒｈ、　Ｓｂ、 　Ｓｃ、　Ｓｍ、　Ｓｎ、　Ｔｈ、Ｔｈ、　Ｔｉ、ＴＬＴｍ、　Ｕ、　Ｖ、　Ｙ 、Ｔｈ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル 基であり、且つＲ１−Ｒ１２及の１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯｌ １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ＝Ｎ（Ｒｚ）ｚを有する基（式中、Ｒ３は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ＝Ｎ（Ｒ４）！＋を有する基（式中、Ｒ１は１〜４個 の炭素原子を存する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ４は１〜２個の炭素原子を 育するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なっていて もよい）、式ＲｚｏＨ）ｆ：育する基（式中、Ｒｔは１〜４個の炭素原子を存す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下か二重結合である）、または Ｃ０２Ｒ’　、ＣＨ２Ｃ０□Ｒ゛もしくはＣＨ，ＣＨ，Ｃ０２Ｒ’　（式中、Ｒ ′はＨｌまたは１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基であ る）であり、但し、Ｒ１４はＳＱ、）ｌまたはその生理学上杆される塩であり得 ることを条件とする。

別の特徴に於いて、本発明は、上記のベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン 誘導体または金属錯体の一つの静脈内投与または局所投与に生理学上杆される有 機液体中の溶液、またはこのような溶液の水性エマルションである。

更に別の特徴に於いて、本発明は、上記のベンゾクロリスベルジン、ポルフィリ ン誘導体または金属錯体の一つの分子かシクロデキストリンの分子中に封入され ている構造である。

更に別の特徴に於いて、本発明は、有効量の上記のベンゾクロリンの一種、上記 のベンゾクロリンの一種の金属錯体、上記のベルジンの一種、上記のベルジンの 一種の金属錯体、上記のポルフィリン誘導体の一種、または上記のポルフィリン 誘導体の一種の金属錯体をヒトまたは動物患者に投与し、患者の関連領域を紫外 線またはベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジン金属錯 体、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン誘導体金属錯体か吸収ピークを有す る波長の可視光で照射することを特徴とする腫瘍を検出し、治療する方法である 。

発明の目的 それ故、本発明の目的は、添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付 図面の図１の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図２または図 ５の構造を有するベルジンの金属錯体、または添付図面の図１０の構造を育する ポルフィリン誘導体の金属錯体である新規な組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、添付図面の図３の構造を存するベンゾクロリン、添付図面 の図１の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４または図６の 構造を有するベルジン、添付図面の図２または図５の構造を存するベルジンの金 属錯体、添付図面の図９の構造を存するポルフィリン誘導体、または添付図面の 図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体の有機液体中の溶液を提供 することである。

更に別の目的は、添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付図面の図 １の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４または図６の構造 を存するベルジン、添付図面の図２または図５の構造を有するベルジンの金属錯 体、添付図面の図９の構造を存するポルフィリン誘導体、または添付図面の図１ ０の構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体の有機液体中の溶液の水性エマ ルションを提供することである。

本発明の更に別の目的は、添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付 図面の図１の構造を育するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４または図 ６の構造を有するベルジン、添付図面の図２または図５の構造を有するベルジン の金属錯体、添付図面の図９の構造を有するポルフィリン誘導体、または添付図 面の図１Ｏの構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体の分子かシクロデキス トリンの分子中に封入されている組成物を提供することである。

本発明の更に別の目的は、上記のベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベ ルジン、ベルジン金属錯体、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン誘導体金属 錯体の一種をヒトまたは動物患者に投与することを特徴とする腫瘍を検出し、治 療する方法を提供することである。

好ましい実施態様の説明 本発明はベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジン金属錯 体、ポルフィリン誘導体及びポルフィリン誘導体金属錯体並びにそれらの製造に 関するものであるので、本明細書の実施例１〜９は本発明者らにより現在意図さ れる最良の態様を示す。本発明は有機液体中のベンゾクロリン、ベンゾクロリン 金属錯体、ベルジン、ベルジン金属錯体、ポルフィリン誘導体及びポルフィリン 誘導体金属錯体の溶液、並びにこのような溶液の製造に関するものであるので、 生体内試験操作は最良の態様を示し、そして本発明は腫瘍の検出及び治療のため のベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジン金属錯体、ポ ルフィリン誘導体及びポルフィリン誘導体金属錯体の使用に関するものであるの で、生体内試験操作は最良の態様を示す。

実施例及び明細書中、“％Ｖ／Ｖ”という用語は容量％を意味する。“％Ｗ／Ｗ ”という用語は重量％を意味する。′アルキル基”という用語はその通常の意味 で使用されて１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。“アルキレン基”という 用語はその通常の意味で使用されて、一つの炭素−炭素二重結合を有し、その他 の炭素−炭素結合が単結合である１価の脂肪族炭化水素基を意味する。全ての温 度は°Ｃであり、そして下記の略号は示された意味を有する。■＝ミリグラム、 ｇ・グラム。

ｋｇ＝キログラム；ｍｌ＝ミリリットル：　ｃｍ＝センチメートル：ε＝モル吸 光係数、ｒｒｒＷ＝ミリワット：且つｎｎ＋”ナノメートル。

実施例１ ニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンからの本発明の新規なベンゾ クロリン（以下、“オクタエチルベンゾクロリン”と称する）の製造がこの実施 例に記載される。ニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンの製造はＲ ，Ｇｒｉｇｇらによる文献雑誌、Ｊ、Ｃｈｅｔｎ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒ ａｎｓ　Ｉ　、　１９７２．１７８９〜１７９８頁に記載されている。それは添 付図面の図８の式を有する（式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、ＲＩＯ〜Ｒ１２ は水素であり、ＲはＣＨＯであり、且つＭはＮｉである）。四つの中間体、即ち 、ニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル）−オクタエチルポルフィリ ン（これは添付図面の図８の式を有する、式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、Ｒ １０〜Ｒ１２は水素であり、ＲはＣＩ（＝ＣＩ（ＣＯ２Ｃ）１２ｃＨ，であり、 且つＭはＮ１である）、ニッケルメソ−（β−ヒドロキシメチル−ビニル）−オ クタエチルポルフィリン（これは添付図面の図８の式を有する、式中、Ｒ１−Ｒ ８はエチルであり、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素てあり、ＲはＣＨ＝ＣＨＣＨ２０Ｈで あり、且っＭはＮｉである）、ニッケルメソ−（β−ホルミルビニル）オクタエ チルポルフィリン（これは添付図面の図８の式を存する、式中、Ｒ１−Ｒ８はエ チルであり、ＲＩＯ−１？Ｉ２は水素であり、ＲはＣ１（＝Ｃ１（Ｃｌ（０であ り、且つＭはＮ１である）、及びニッケルオクタエチルベンゾクロリン（これは 添付図面の図１の式を有する、式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、ＲＩＯ〜Ｒ１ ２は水素であり、且つＭはニッケルである）を、実施例１の操作て製造した。

オクタエチルベンゾクロリンは添付図面の図３の式を有し、式中、Ｒ１−Ｒ８は エチルであり、且つＲＩＯ〜Ｒ１２は水素である。

ニッケルメソ−（β−エトキンカルボニルビニル）オクタエチルポルフィリンの 製造 キシレン５０ｍＩ中のニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポルフィリン５０６ ｍｇ及び（カルボエトキシメチレン）トリフェニル−ホスホラン１．０２４ｇの 溶液を還流下で１８時間加熱した。その溶液を冷却した。キシレンを減圧で除去 した。残存する固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカでクロマトグラ フィーにかけた。

ニッケルオクタエチルポルフィリンの少量の画分及び多量の赤色画分を回収した 。

溶媒を赤色画分から除去した。残存する固体を、等しい容量部のジクロロメタン とメタノールを含む溶媒で再結晶し、小さい褐色の針状結晶４５５■を得た。そ の生成物を核磁気共鳴によりニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル） オクタエチルポルフィリンとして同定した。それは４０５．５３０及び５６５ナ ノメートルテ可視スベクトル吸収ピーク（９４１８０，１８６０４，２７７９０ ）を示した。

ニッケルメソ−（β−ヒドロキシメチルビニル）オクタエチルポルフィリンの製 造 二種の溶液を調製した。即ち、ニッケルメソ−（β−エトキシカルボニルビニル ）オクタエチルポルフィリン５０ｍｇを窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル５ ０ｍ１に溶解することにより第一溶液を調製し、そしてリチウムアルミニウムヒ ドリド５■をジエチルエーテル１０ｍ１に溶解することにより第二溶液を調製し た。第一溶液を窒素雰囲気下に保ち、一方、第二溶液を約η°Ｃの室温でそれに 素早く添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で２４時間放置した。次いてその反 応を、添加が発泡を生じなくなるまで、■５％Ｗ／Ｗの塩化アンモニウム水溶液 の増分添加を行うことにより停止した。次いて有機層を回収し、５０ｍ１ずつの 水で３回洗浄した。次いで溶媒を蒸発させ、固体残渣を、溶媒としてジクロロメ タンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。主要な赤色バンド を回収した。溶媒を蒸発させることにより所望の生成物の赤色結晶を回収し、２ ％Ｖ／Ｖのメタノールを含むジクロロメタンで結晶化した。収率は理論値の２６ ％であった。ＵＶλ最大５５９ｎｍ　ａニッケルメソ−（β−ホルミルビニル） オクタエチルポルフィリンの製造ニッケルメソ＝（β−ヒドロキシメチルビニル ）オクタエチルボルフィリン１００■及びピリジンジクロメート１０８■をジク ロロメタン１００　ｍｌに溶解することにより溶液を調製し、窒素雰囲気下で約 １６時間放置した。次いでジクロロメタンを蒸発させ、反応生成物をジエチルエ ーテルに溶解し、不溶性のクロム塩の残渣を残し、これを濾過により分離した。

存機層を回収した。ジエチルエーテルを蒸発により除去し、溶離剤としてジクロ ロメタンを使用して、生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた 。主要な赤味を帯びた緑色の画分を回収した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を ２％Ｖ／Ｖのメタノールを含むジクロロメタンで結晶化した。結晶化した生成物 は文献（Ａｒｎｏｌｄら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、ＰＥＲＫＩＮ　ｌ、　１６６０〜１６７ ０頁、１９７９）に報告されたものと分光分析で同一であった。

Ｎｉオクタエチルベンゾクロリンの製造ニッケルメソ−（β−ホルミルビニル） オクタエチルポルフィリンの２００ｍｇ部分を４ｍｌの濃硫酸（９８％Ｗ／Ｗ） で２時間処理した。次いで反応混合物を水２０ｍ１に注ぎ、炭酸水素ナトリウム で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、水洗し、ジクロロメタ ンを蒸発により除去した。溶媒としてジクロロメタンを使用して、残渣をシリカ ゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。主要な緑色のバンドを回収し、溶媒 を蒸発により除去した。残渣を２％Ｖ／Ｖのメタノールを含むジクロロメタンで 結晶化した。結晶化した生成物（収率、４０％）は文献（Ａｒｎ−ｏｌｄら、Ｊ 、Ｃ，Ｓ、ＰＥＲＫＩＮ　［５１６６０〜１６７０頁、＋９７９）に報告された ものと分光分析でニッケルオクタエチルベンゾクロリン４０■部分を４ｍｌの濃 硫酸（９８％Ｗ／Ｗ）中で２．５時間攪拌した。得られた反応混合物を氷に注ぎ 、炭酸水素ナトリウムて中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をシリカゲ ルでクロマトグラフィーにかけることにより二種の生成物（夫々２０■）を回収 した。生成物の一つをオクタエチルベンゾクロリンとして同定し、一方、他の生 成物をそのスルホネートとして同定した。スルホネートは図面の図３の構造（式 中、Ｒ１３はＳＯ３Ｎａであり、これはＲ２付近の利用可能な炭素またはＲ３付 近の利用可能な炭素（おそら（、前者）に結合されている）を育することかわか った。オクタエチルベンゾクロリンを２％Ｖ／Ｖのメタノールを含むジクロロメ タンで結晶化し、一方、オクタエチルヘンシクロリンスルホネートをジクロロメ タンで結晶化した。λ最大、ＵＶ、は両方の生成物について６５７ｎｍであった 。５ＯＪａ基はスルホネートを酸性にすることにより５Ｏ３Ｈに変換でき、ＳＯ ，Ｈ基の水素はその他の塩基で中和することによりその他のカチオンに変換し得 る。

オクタエチルベンゾクロリン２０■を、ジクロロメタン１５ｍ１及びメタノール ５ｍｌを含む混合溶媒に溶解することにより溶液を調製し、酢酸亜鉛１００ｍｇ をその溶液に添加した。得られた混合物を、反応混合物の電子スペクトルがキレ ート化が完結したことを示すまで、約２４時間還流させた。次いで反応混合物を ７ｍｌまで濃縮し、約２２’Ｃの室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過により 回収し、ジクロロメタン５ｍｌ及びメタノール２ｍｌを含む混合溶媒に溶解し、 再結晶し、微結晶の形態のＺｎオクタエチルベンゾクロリン１８■を得た。金属 錯体であるＺｎオクタエチルベンゾクロリンは添付図面の図１の式（式中、Ｒ１ −Ｒ８はエチルてあり、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素であり、且つＭはＺｎである）を 有する。その化合物は８５０ｎｍで可視スペクトル吸収ピークを存する。

実施例３ コブロボルフィリンＩ、テトラメチルエステルからの“ベルジンＩ”の製造かこ の実施例に記載される。出発物質であるコブコボルフィリン１１テトラメチルエ ステルは添付図面の図７の構造を育していた。式中、Ｒ及ｎｌｏ　〜Ｒ１２は水 素であり、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７はＣＨ，であり、且つＲ２、Ｒ４、Ｒ６ 及びＲ８はＣＨ２ＣＨ２Ｃ０，ＣＨ３である。“ベルジンＩ”は添付図面の図６ の構造を存する。式中、ＲＩＯ〜ＲＩ２は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、及び Ｒ７はＣＨ，であり、且つＲ４、Ｒ６及びＲ８はＣＨ，ＣＨ，Ｃ００ＣＨ。

コブロポルフィリンＩ、テトラメチルエステル１００ｍｇ部分を、吸収ピークが 可視スペクトルで６９５　ｎｍで現れるまで濃硫酸（９８％ｗ／ｗ）２ｍｌと共 に８０°Ｃに約５時間加熱した。次いて反応生成物を冷却し、メタノール１００ 　ｍｌ中で１６時間攪拌した。

次いて溶媒を、その容積か２０ｍ１になるまで蒸発により溶液から除去し、濃厚 な溶液を等容積の水に注いだ。次いで有機物質をジクロロメタンで抽出し、溶媒 を蒸発により抽出物から除去した。溶離剤として２％Ｖ／Ｖのメタノールを含む ジクロロメタンを使用して、固体残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ た。主要な緑色バンドを回収し、溶媒を蒸発させることによりベルジンＩを回収 した。

それは可視スペクトルで６９５　ｎｍで吸収ピークを存することかわかった。実 施例２に記載した方法によりペルジンＩ亜鉛錯体を調製した。それは６８０〜７ ２５ｎｍにわたって可視スペクトルで非常に広い吸収ピークを有することかわか った。

実施例４ 実施例１に記載した操作を使用してその他のベンゾクロリンを製造した。出発物 質の典型的な一つであるニッケルメソ−ホルミルエチオポルフィリンＩは、四つ の中間体、［Ｉ］ニッケルメソ＝（β−エトキシカルボニルビニル）−エチオポ ルフィリン■、［Ｉ　Ｄニッケルメソ−（β−ヒドロキシメチルビニル）−エチ オポルフィリンＩ、　［［ｒｌ　］］ニッケルメソーβ−ホルミルビニル）−エ チオポルフィリン■及び［［Ｖ］ニッケルエチオベンゾクロリンを生じた。エチ オベンゾクロリン及びそのナトリウムスルホネートＣ図３の構造、式中、Ｒ１４ はＳＯ＊Ｎａである）の両方を製造した。出発物質及び最初の三つの中間体の全 ては添付図面の図８の構造を存する。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７はＣＨ ２であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８はＣＨ２ＣＨ，てあり、ＲＩＯ〜Ｒ１２は 水素であり、且つＭはニッケルである。Ｒは、出発物質ではＣＨＯてあり、第一 の中間体ではＣＨ＝ＣＨＣ０２ＣＨ２ＣＨ，てあり、第二の中間体ではＣＨ＝Ｃ ＨＣＨ２０Ｈであり、そして第三の中間体ではＣＨ２Ｃ０ＣＨＯである。第四の 中間体は二種の異性体の混合物であり、その一つは図１の構造を育し、一つは、 それかピロール環（それにはＲ３及汎４が結合され、還元されており、しかもそ れにはベンゼン環か縮合されている）である以外は同様の構造を有していた。ま た、エチオベンゾクロリンは二種の異性体の混合物であり、その一つは図３の構 造を有し、一つは、それがピロール環（それにはＲ３及びＲ４か結合され、還元 されており、しかもそれにはベンゼン環か縮合されている）である以外は同様の 構造を有していた。

実施例３の操作を使用してその他のベルジンを製造した。出発物質の典型的なも の及び製造したベルジンの典型的なものを実施例５〜７に示す。

実施例５ 化合物　式 出発物質、シュウテロポルフィリンＩＸ　図７の式０最終生成物、ベルジン１■ と　図４の式１ベルジン［＋［図６の式 の異性体混合物 本式中、 Ｒ１，Ｒ４、Ｒ６及汎８はＣＨ，であり、且つＲ５、Ｒ７及びＲＩＯ−Ｒ１２は 水素である。

出発物質では、Ｒは水素であり、且つＲ２及汎３はＣＨ２ＣＨ２Ｃ００ＣＨｚで ある。

ベルジンＩＩでは、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｃ００ＣＨ，である。

ベルジン［［［では、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２である。

実施例６ 化合物　式 出発物質、メソ−ポルフィリン］Ｘ　図７の式０最終生成物、ベルジン［Ｖと　 図４の式。

ベルジンＶ　図６の式０ ％式％ 本式中、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８はＣＨ，であり、Ｒ５及びＲ７はＣＨ，Ｃ）１．であ り、且つＲＩＯ〜Ｒ１２は水素である。

出発物質では、Ｒは水素であり、且つＲ２及びＲ３はＣＨ，ＣＨ２Ｃ００ＣＨ， である。

ヘルジ：／ＩＶテｌｔ、Ｒ２１；ｌＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２である。

ベルジンＶては、Ｒ３はＣＨ，ＣＨ２Ｃ００ＣＨ，である。

実施例７ 化合物　式 出発物質、メチルピロポルフィリン　図７の弐〇最終生成物、ベルジン■■　図 ６の弐〇本式中、 Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＣＨ２であり、Ｒ４及汎５はＣＨ，ＣＨ，で あり、且つＲＩＯ〜１？１２は水素である。

出発物質では、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｃ）１．であり、且つＲは水素である 。

可視スペクトルピークが６９５ｎｍで現れた後に、反応生成物をメタノール１０ ０ｍ１に注ぎ、１６時間攪拌する工程を省いた点で、操作を実施例３の操作と比 較して変更した。実施例３のこれらの工程の目的は遊離Ｃ０ＯＨ基を再度エステ ル化することであった。それらは実施例７では必要ではなかった。何となれば、 出発ポルフィリンまたはベルジンＶｌのいずれもか遊離Ｃ０ＯＨ基を形成する部 分を含まないからである。

相当するプルプリンからの添付図面の図９の構造を有するポルフィリン誘導体プ ルプリンＮＴ２５０■部分をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、得られる溶液を 日光のもとに空気と接触して周囲条件（約ｎ″Ｃの温度）下で合計１６時間放置 した。次いてジクロロメタンを蒸発により除去し、ポルフィリン誘導体（以下、 “ポルフィリンＮＴ２“と称する）５ＯＮを残し、これは核磁気共鳴により添付 図面の図９の式を有することかわかった。式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、Ｒ ＩＯ〜Ｒ１２は水素であり、且つＲ１３はＣＨ，Ｃ）１３である。プルプリンＮ Ｔ２の製造はＰＣＴ／ＵＳ８６１０２８２４の実施例１に記載されている。それ はその出願の図面の図５の式を有する。式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、Ｒ９ はＣ０２ＣＨｚＣＨｉであり、且つＲＩＯ〜Ｒ１３は水素である。

相当するプルプリン金属錯体からの添付図面の図１０の構造を有するポルフィリ ン誘導体金属錯体の製造を下記の実施例に記載する。

光のもとに空気と接触して周囲条件（約ｎ″Ｃの温度）下で合計１６時間放置し た。

次いてジクロロメタンを蒸発により除去し、ポルフィリン誘導体亜鉛錯体（以下 、“ＺｎポルフィリンＮＴ２“と称する）　５０ｍｇを残し、これは核磁気共鳴 により添付図面の図１Ｏの式を存することかわかった。式中、Ｒ１−Ｒ８はエチ ルであり、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素であり、且−）Ｒ１３はＣＩ（２ＣＨ，である 。ＺｎプルプリンＮＴ２の製造はＰＣＴ／ＬＩＳ８６１０２８２４の実施例２に 記載されている。それはその出願の図面の図１の式を育する。

式中、Ｒ１−Ｒ８はエチルであり、Ｒ９はＣ０２ＣＨｚＣＨｉてあり、ＲＩＯ− Ｒ１３は水素であり、且つＭはＺｎである。

実施例８及び９の操作を使用してＰＣＴ／ＵＳ８６１０２８２４に開示されたプ ルプリン及びプルプリン金属錯体からその他のポルフィリン誘導体及び金属錯体 を製造した。

ポルフィリン誘導体及び金属錯体の例を下記の表に示す。表中、名称がポルフィ リン誘導体及び金属錯体につけられている。すべての場合、プルプリン及びプル プリン金属錯体について表中で使用した名称はＰＣＴ出願てそれらについて示さ れた意味を有し、ポルフィリン誘導体と金属錯体と、それらか製造されるポルフ ィリン誘導体と金属錯体との構造上の相違は、ポルフィリンＮＴ２とプルプリン ＮＴ２の相違に似ている。

プルプリンまたは金属錯体　ポルフィリン誘導体または金属錯体５ｎ（ＩＶ）プ ルプリンＮＴ２　５ｎ（ＩＶ）ポルフィリンＮＴ２プルプリンＥＴ２　ポルフィ リンＥＴ２ＺｎプルプリンεＴ２　ＺｎポルフィリンＥＴ２Ｓｎ（ＩＶ）プルプ リンＥＴ２　５ｎ（ＩＶ）ポルフィリンＥＴ２本発明の種々の化合物の生体内試 験を、移植可能なＦ＃Ｔ　（Ｎ−［４−（５−二トロー２−フリル）−２−チア ゾリル］ホルムアミド腫瘍系か移植された体重１３５〜１５０ｇの雄のフィッシ ャー（Ｆｉｓｈｅｒ）３４４ラツトについて行った。この系の使用はＳｅｌｍａ ｎ、　Ｓ、　Ｈ，ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　１９２４〜１９２ ７頁、１９８４年５月に報告されている。二つの腫瘍を夫々の試験動物の側腹部 の皮下組織に移植した。試験を行う場合、夫々の腫瘍は直径約１ｃｍであった。

幾つかの場合、試験される化合物を、エチレンオキサイドをヒマシ油１モルに対 し３５モルのエチレンオキサイドの比でヒマシ油と反応させ、得られる溶液を１ ゜２−プロパンジオールで希釈し、得られる溶液と０．９％Ｗ／Ｗの塩化ナトリ ウム水溶液でエマルションを生成することにより得られた市販のノニオン糸回溶 化剤兼乳化剤に溶解した。使用した特定のノニオン系可溶化剤は商品名クレモフ オ−（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＥＬとしてＢＡＳＦから入手し得る。それはポリグ リコール、グリセロールポリグリコール、ポリエチレングリコール及びエトキシ ル化グリセロールの脂肪酸エステルを含む。試験溶液を、試験化合物５■、温か い可溶化剤０．５ｍ１（試験化合物を溶解するのに充分な量）、３２．９％Ｗ／ Ｗの可溶化剤を含む混合ジオール／可溶他剤溶媒中の試験化合物の溶液をつくる のに充分なＩ、２−プロパンジオールから調製した。最後に、充分な０．９％Ｗ ／Ｗの塩化ナトリウム水溶液を添加して試験溶液２ｍｌをつくり、その結果、試 験溶液中の試験化合物の最終濃度は１ｍｌ当たり２．５■であった。夫々の試験 溶液を、機械振とうし、攪拌しながら、試験化合物を可溶化剤に溶解し、得られ る溶液を示された量の１．　２−プロパンジオールで希釈し、塩化ナトリウム溶 液を希釈溶液に添加することによりつくった。

また、対照溶液を、夫々の試験溶液と共に使用するために調製した。対照は、そ れか試験化合物を含まない以外は試験溶液と同じであった。試験溶液を空気中で 調製したか、窒素雰囲気か有利であると考えられる。何となれば、それは酸素と の反応の機会を最小にするからである。

その他の場合には、試験化合物５．２μモルをクロロホルム１ｍｌに溶解するこ とによりつくった溶液を、塩化ナトリウム１５０μモル及びγ−ノクロデキスト リン２０．８μモルを含む０．１Ｍのリン酸塩緩衝液と混合し、得られる組成物 を、クロロホルムが完全に蒸発するまで加圧下にかきまぜ、その時点で、試験化 合物の分子がシクロデキストリンの分子中に封入されている包接錯体の水溶液が 生成されたことかわかった。

また、フタロシアニンの分子、例えば、亜鉛フタロシアニンか前節に記載された 方法によりシクロデキストリン分子中に封入し得るが、クロロホルムに代えて異 なる溶媒、例えば、テトラヒドロフランを使用すべきである。このような組成物 は、フタロシアニンについて従来知られている送出系と比較してかなり有利であ る。

三種のシクロデキストリン、α、β及びγが知られている。三つの全ての分子は 高さ０．７８ｎｍの環である。外径及び内径は、α−シクロデキストリンの場合 、ｌ、３７制及び０．５７印であり、β−シクロデキストリンの場合、１．５３ −び０．７８ｎｍであり、γ−シクロデキストリンの場合、１．６９ｎｍ及び９ ．５帥である。

試験は、夫々のラットに体重１ｋｇ当たり１■の試験化合物の投薬量で試験化合 物の溶液、または同容積の適当な対照を注射し、二つの腫瘍の一つに光を３０分 間照射し、動物を犠牲にし、腫瘍を調べることを伴った。注射は首尾部静脈を介 して行った。腫瘍の一つの照射は、夫々のラットに注射した２４時間後に行い、 その間、二つの腫瘍の他方を不透明なボックスで遮蔽した。

サーミスターを使用して、その一つを腫瘍中に入れ、一つを直腸内に入れて、腫 瘍温度及び体心温度を監視した。冷空気の噴射を腫瘍に向けることにより腫瘍温 度を体・６温度の２°Ｃ以内に保った。

光源は、商品名２４１８としてコーニング・グラス・ワークス（Ｃｏｒｎｉｎｇ 　Ｇｌａｓｓ　Ｗ−ｏｒｋｓ）から入手し得る赤色フィルターを取り付けた５０ ０ワツトのバルブを有するスライドプロジェクタ−であった。光を銀鏡により９ ０°反射させ、二次集光レンズで腫瘍に焦点を当てた。腫瘍の光の強さを、商品 名“ＵＤＴ　＃３５１“としてユナイテッド・デテクター・テクノロジー（Ｕｎ ｉｔｅｄ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）から入手し得る光度計／ 放射計を使用して監視し、１ｃｍ”当たり２００ｍｗに保った。

６匹のラットに夫々の試験溶液を注射し、２匹に適当な対照溶液を注射した。

照射の４時間後に、試験溶液を注射したラットのうちの３匹及び対照を注射した ラットのうちの１匹を、塩化カリウム飽和水溶液の心臓内注射により犠牲にした 。照射の２４時間後に、試験溶液を注射したラットのうちの別の３匹及び対照を 注射した別のラットを同様にして犠牲にした。試験中、ラットをパルピッレート 麻酔した（体重１）［ｇ当たり６５■）。

次いて腫瘍を切除し、１０％Ｗ／Ｗのリン酸塩で緩衝したホルマリン中に入れ、 それらの長い軸に垂直に三つの部分に切断した。次いて腫瘍をパラフィンに埋め 込み、幅５ミクロンの部分に切断した。これらの部分をヘマトキシリンとエオシ ンで染色した。

染色部分の組織検査は、試験したプルプリン、ベンゾクロリン、ポルフィリン誘 導体（添付図面の図９）及びベルジン、並びにそれらの金属錯体にッケル錯体を 除く）の全てか出血、空胞（Ｌ血管禦血及び壊死を生じたことを明らかにした。

プルプリン及びベンゾクロリンが最も活性な化合物であり、続いてポルフィリン 誘導体（図９）及びベルジンが活性であった。この試験は化合物のエマルション とシクロデキストリン溶液（この場合、化合物の分子がシクロデキストリンの分 子内に封入されている）の相違を示さなかった。

オクタエチルベンゾクロリン、ｚｎオクタエチルベンゾクロリン、ベルジン■、 ペルジンＩ亜鉛錯体、エチオベンゾクロリン、ベルノンＩ［とベルジンＩＩＩの 異性体混合物、ベルノンＩＶとベルジンＶの異性体混合物、ベルジンＶ［、ポル フィリンＮＴ２、及びＺｎポルフィリンＮＴ２の製造か上記の実施例に記載され ている。夫々の場合、ベンゾクロリンは添付図面の図３の構造を有し、ベルジン は図４の構造を有し、その場合、Ｒ１−Ｒ８は成る意味を有し、ＲＩＯ〜Ｒ１２ は水素であった。ベンゾクロリンを添付図面の図８の構造を有するポルフィリン の金属錯体から製造した。

式中、Ｒ１−Ｒ８はベンゾクロリンの場合と同じ意味であり、ＲはＣＨＯであり 、且つＲＩＯ〜Ｒ１２は水素であった。ベルジンを、添付図面の図７の構造を存 するポルフィリンから製造した。式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６及升７の一つは構造Ｃ Ｈ２Ｃ）１２ｃＯＯＲ’　（式中、Ｒｏはアルキル基、好ましくはメチルである ）を有し、Ｒ１−Ｒ８のその他の基はベルジンの場合と同じ意味を有していた。

実施例１の操作でニッケルメソ−ホルミルオクタエチルポルフィリンに代えて使 用して図面の図３の構造（式中、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素である）を存するベンゾ クロリンを製造するのに必要とされるその他の金属ポルフィリンは、文献に開示 されており、または文献に開示されている方法により製造し得る。同様に、実施 例３の操作でコブロポルフィリンＩ、テトラメチルエステルに代えて使用して図 面の図４の構造（式中、ＲＩＯ〜ＲＩ２は水素である）を有するベルジンを製造 するのに必要とされるその他のポルフィリンは、文献に開示されており、または 文献に開示されている方法により製造し得る。

一般に、ポルフィリンは、二つのビロールを縮合し、次いで縮合生成物の二つを 縮合することにより製造される。二つの縮合生成物は同しであってもよく、また 異なっていてもよく、夫々は二つのビロール（これらは同してあり、または異な る）を縮合することによりつくることかできる。添付図面の図７の構造［式中、 ＲはＨまたはＣＨＯてあり、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素であり、且つＲ１−Ｒ８の夫 々はＨまたはＣＨＯｌ １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ−）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下か二重結合であり、Ｒａは水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）１＋を育する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を育する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ４は水素または１〜２個の 炭素原子を存するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよ（、また異 なっていてもよい）、式Ｒ，ＯＨを有する基（式中、Ｒ７は１〜４個の炭素原子 を存する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結 合であり、１個以下が二重結合である）、または Ｃ０２Ｒ’　、ＣＨ，Ｃ０２Ｒ’もしくはＣＨ，ＣＨ，ｉＣＯ□Ｒ’（式中、Ｒ ｏはＨｌまたは１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基であ る）であるコを有するポルフィリンを製造するのに必要とされるビロールは全て 知られており、または既知の方法によりつくることかできる。ニッケル錯体は、 ベンゾクロリンをポルフィリンに代え、酢酸亜鉛を酢酸ニッケルに代えて、実施 例２に開示した方法によりつくることかできる。次いで、ベンゾクロリンを製造 するため、アルコキシカルボニルビニル基、β−ヒドロキシアルキルビニル基及 びβ−ホルミルビニルか実施例１に開示された既知の方法で導入し得る。ベルジ ンを製造するため、ポルフィリン出発物質（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の少なく とも−っがＣＨ２ＣＨ，Ｃ０ＯＲ’　である）か実施例３の操作にかけられる。

これらのポルフィリンは、（ａ）実施例１の操作に使用される場合に、添付図面 の図３の構造（式中、ＲＩＯ〜Ｒ１２及びＲ１４は水素である）を有するベンゾ クロリンを生じ、そして（ｂ）実施例３の操作に使用される場合に、添付図面の 図４の構造（式中、ＲＩＯ〜Ｒ１２は水素である）を有するベルジンを生じる。

このようなベンゾクロリン及びベルジンはビルスマイヤー試薬と反応させて、後 者の場合にはＲＩＯとして、また前者の場合にはＲ１４としてホルミル基を導入 し得る。ホルミル基は、必要により異性体の分離後に、ＣＨ，に還元でき、また はＣＨ２０Ｈに還元てき、またはオキシム基に還元でき、これはその後シアノ基 に変換でき、これは順にアミドに変換し得る。また、ホルミル基はウィティッヒ 試薬と反応させてアルキル側鎖、アルケニル側鎖もしくはカルボキシ側鎖を与え ることかてき、またはＲＩＯ位置にアミン官能基もしくはアルコール性ＯＨ官能 基を存する前記の置換基を導入し得る。所望の基かＲＩＯとして導入された後、 ベンゾクロリンまたはベルジンは同様に反応させてＲ１１として所望の基を導入 し得る。最後に、化学反応を使用してＲ１２として所望の基を導入し得る。金属 錯体は、実施例２の方法により、またはその改良法（これらは続いて本明細嘗て 説明される）により製造し得る。

ＲＩＯ〜Ｒ］２が水素であり、その他の因子か等しい本発明のベンゾクロリン、 ベルジン、ポルフィリン誘導体及び金属錯体が好ましいことか認められる。何と なれば、これらの位置にその他の基を有する化合物の製造は複雑であり、時間を 消費し、費用がかかるからである。実施例８及び９の方法は、前者か相当するプ ルプリンから図９の構造を有するプルプリン誘導体を製造するのに使用でき、一 方、後者か相当するプルプリン金属錯体から図１０の構造を存するポルフィリン 誘導体金属錯体を製造するのに使用できるという意味で一般的である。ポルフィ リン誘導体及びポルフィリン誘導体金属錯体を製造するのに必要とされるプルプ リン及びプルプリン金属錯体はＰＣＴ／ＬＩＳ８６１０２８２４に開示されてい る。

上記の実施例２の方法は、その他のベンゾクロリンの金属錯体、図９の構造を有 するポルフィリン誘導体の金属錯体、及びベルジンの金属錯体を製造するのに使 用し得る。詳しくは、当量のその他のベンゾクロリン、ポルフィリン誘導体、ま たはベルジンかオクタエチルベンゾクロリンに代えて使用でき、または酢酸鋼、 酢酸ニッケル、酢酸コバルト、酢酸銀、酢酸パラジウム、または酢酸白金か酢酸 亜鉛に代えて使用でき、またはその両方の置換を行うことができる。このように して、図１、図２、図５または図１０の式（式中、Ｍはこの節で上記された金属 の−っである）を有する金属錯体か相当するベンゾクロリン、ベルジン、または ポルフィリン誘導体から製造し得る。その他の錯体は、酢酸塩以外のカチオンを 含む塩から実施例２の方法により製造でき、図」、図２、図５及び図１０の構造 （式中、Ｍは単に金属アニオンを表さない）を存する錯体を生じる。実施例２の 操作で酢酸亜鉛に代えて使用し得る塩の例は、図２及び図５中のＭの同定と一緒 に以下のように確認される。

塩　Ｍの同定 ＦｅＣ１５Ｆｅ（ＣＩ） ＭｎＣ１，Ｍｎ（ＣＩ） ｌｎｃｌ、　Ｉｎ（ＣＩ） ＶＣｌ、”　Ｖ（０） ＴＩ（ＣＦ、ＣＯ□）　ｓ　Ｔｌ　（ＯＡｃ）　（Ｒ２０）ＳｎＣ１，ｚ　５ｎ （ＯＨ）ｔ ［Ｒｈ（ＣＯ）ｚｃｌ　］　２　Ｒｈ（ＣＩＸＨ，Ｏ）＊氷酢酸に代えて溶媒と してフェノールを使用する。

また、実施例２の操作を、氷酢酸に代えてフェノールを使用し、酢酸亜鉛に代え てペンタン、２．４−ジオンの金属キレートを使用することにより変更してベン ゾクロリン、ベルジンまたはポルフィリン誘導体のいずれの錯体をも製造し得る 。こうして反応させることができる金属（ペンタン、２，４−ジオンキレートと して）及び製造される錯体中のＭの同定を下記の表に示す。

金属　Ｍの同定　金属　Ｍの同定 ＡＩ　ＡＩ（ａｃａｃ）”　Ｔｈ　Ｔｈ（ａｃａｃ）ｔＳｃ　５ｃ（ａｃａｃ） 　Ｕ　Ｕ（ａｃａｃ）ｚＧａ　Ｇａ（ａｃａｃ）　Ｌａ　Ｌａ（ａｃａｃ）ｔＩ ｎ　Ｉｎ（ａｃａｃ）　Ｃｅ　Ｃｅ（ａｃａｃ）Ｍｏ　Ｍｏ（ａｃａｃ）　Ｎｄ 　Ｎｄ（ａｃａｃ）Ｔｉ　Ｔｉ（ａｃａｃ）ｚ　Ｓ［［ｌ　Ｓｍ（ａｃａｃ）Ｚ ｒ　Ｚｒ（ａｃａｃ）ｚ　Ｇｄ　Ｇｄ（ａｃａｃ）Ｈｆ　Ｈｆ（ａｃａｃ）ｔ　 Ｔｂ　Ｔｂ（ａｃａｃ）Ｅｕ　Ｅｕ（ａｃａｃ）　Ｄｙ　Ｄｙ（ａｃａｃ）Ｐｒ 　Ｐｒ（ａｃａｃ）　Ｈｏ　Ｈｏ（ａｃａｃ）Ｔｈ　Ｔｈ（ａｃａｃ）　Ｅｒ　 Ｅｒ（ａｃａｃ）Ｙ　Ｙ（ａｃａｃ）　Ｔｍ　Ｔｍ（ａｃａｃ）＊金属とのキレ ートのペンタン、２，４−ジオン部分。

また、上記のベンゾクロリン、ベルジン及びポルフィリン誘導体のいずれかの錯 体が、氷酢酸に代えてジメチルホルムアミドを使用し、酢酸亜鉛に代えてＣｒＣ １ｚを使用して実施例２の操作により製造し得る。ジメチルホルムアミドを使用 する場合、金属錯体の生成はその高い沸騰温度のために高温で起こる。錯体中の ＭはＣｒ（ＯＨ）である。

同様に、上記のベンゾクロリン、ベルジン及びポルフィリン誘導体の錯体は、氷 酢酸に代えてピリジンを使用し、酢酸亜鉛に代えてＰｂＣｌ２を使用して実施例 ２の操作により製造し得る。錯体中のＭはｐｂである。

本発明の好ましい金属錯体は、ＭかＺｎ、　Ｓｎ、　ＡＩ、Ａｇ、　Ｃｅまたは Ｇａである金属錯体である。何となれば、それらにより最良の結果か得られたか らである。

商品名クレモフォー（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＥＬとして入手し得る特定のノニオ ン性可溶化剤中のベンゾクロリン、ベルジン及びポルフィリン誘導体の溶液の製 造、並びに１．２−プロパンジオール及び食塩溶液とこれらの溶液のエマルショ ンの製造は、このような溶液か腫瘍の検出及び治療に使用される場合と同様に、 上記のとおりである。ベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導体及びそれ らの金属錯体はその他のノニオン性可溶化剤に溶解し得ること、及びこれらの溶 液か静脈内投与し得るエマルションを製造するのに使用し得ることか認められる 。例えば、エチレンオキサイドとヒマシ油のその他の反応生成物かこうして使用 でき、同様に、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド及びその他の同様の オキサイドとその他の脂肪酸の反応生成物並びにプロピレンオキサイド及びその 他の同様のオキサイドとヒマシ油の反応生成物か使用し得る。同様に、１．　２ −プロパンジオール以外のグリコールか静脈内投与のためのエマルションの製造 に使用でき、または特に可溶化剤か部品名クレモフオーＥＬとして入手し得る可 溶化剤と比較して低い粘度及び水との大きい相溶性を育するように調製される場 合にはグリコールを省くことかできる。その溶液またはエマルションは、静脈内 投与のため、または局所投与（所望される場合）のために、生理学上許され、適 当な濃度であり、または適当な濃度に希釈し得るものであることのみか必要であ る。無限に多数のこのような溶液及びエマルションは、以上の特別な開示から当 業者に明らかである。

同様に、水相は塩化ナトリウムの０．９％Ｗ／Ｗまたはその他のいずれかの濃度 である必要はない。このような食塩水か静脈内投与に現在有利であるが、全組成 物が静脈内投与に生理学上許される限り、その他の水相がまた使用でき、実際に 、その他の水相がその後有利になり得る。実際に、その他の水相または有機相が また局所投与に有利なことがある。

体重１ｋｇ当たり１■の範囲の投薬量を上記の生体内操作に使用した。上記の生 物学上の結果か投与された投薬量により生じたことのみか測定されたのであり、 報告された投薬量は最小または最大のいずれでもない。それ故、腫瘍の検出及び 治療に際して有効量、好ましくはできるたけ少ない投薬量の本発明のベンゾクロ リン、ベルノン、ポルフィリン誘導体または金属錯体を使用することのみか必要 であること、及び正確な投薬量はルーチン実験により決定し得ることか認められ る。全身投与、詳しくは静脈内投与か上記されたか、局所投与が少なくとも幾つ かの場合に好適であることかまた認められる。

本発明のベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導体または金属錯体を含む 腫瘍の照射は、上記のように、通常の光源による表面照射であってもよく、また レーザーによる表面照射であってもよい。また、照射は、腫瘍の本体中に、例え ば、それに挿入されたオプティカルファイバによるものであってもよい。

種々の変化及び改良か、請求の範囲に特定された精神及びその範囲から逸脱しな いで、上記の本発明の詳細な説明からなし得る。

−Ｆ’工０．５　−モＦ’工６．６ ヨＩＧ、　９　−ＦＩＧ、　１０ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付図面の図１の構造を有 するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４の構造を有するベルジン、添付 図面の図２の構造を有するベルジンの金属錯体、添付図面の図９の構造を有する ポルフィリン誘導体、または添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導 体の金属錯体の有機物質を含む溶媒中の溶液であって、ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、 Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、 Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、 Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、ＴＩ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺ ｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、且つＲ１〜 Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、且つＲ４は１〜２個の炭素原 子を有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なって いてもよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である） であり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とし、その 溶液は生理学上許され、好適な濃度であり、または静脈内投与もしくは局所投与 に適した濃度に希釈し得るものである、（但し、Ｒ１〜Ｒ８の夫々がエチルであ り、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素であり、且つ（ａ）Ｒ１４がＳＯ３Ｎａであり 、且つＭがＳｎである図１の構造を有する化合物；（ｂ）Ｒ１４がＨである図３ の構造を有する化合物；（ｃ）Ｒ１４がＳＯ３Ｎａである図３の構造を有する化 合物；（ｄ）Ｒ１４がＨであり、且つＭがスズである図１の構造を有する化合物 ；及び（ｅ）Ｒ１３がエチルである図９の構造を有する化合物を除き、またＲ１ 、Ｒ５及びＲ７がエチルであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がメチルであり、且 つＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である図４の構造を有する化合物を除く）こ とを特徴とする上記の有機物質を含む溶媒中の溶液。 ２．添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリンの請求の範囲第１項に記載の 溶液の水性エマルションまたは懸濁液。 ３．添付図面の図１の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体の請求の範囲第１ 項に記載の溶液の水性エマルションまたは懸濁液。 ４．添付図面の図４の構造を有するベルジンの請求の範囲第１項に記載の溶液の 水性エマルションまたは懸濁液。 ５．添付図面の図２の構造を有するベルジンの金属錯体の請求の範囲第１項に記 載の溶液の水性エマルションまたは懸濁液。 ６．添付図面の図９の構造を有するポルフィリン誘導体の請求の範囲第１項に記 載の溶液の水性エマルションまたは懸濁液。 ７．添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体の請求の範 囲第１項に記載の溶液の水性エマルションまたは懸濁液。 ８．組成物としての、下記の図３の構造を存するベンゾクロリンまたは図１の構 造を有するベンゾクロリンの金属錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｍはベンゾクロリンの窒素原子の二つで錯生成され、そしてＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、 Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、 Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、 Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺ ｒである金属カチオンを含み、且つ Ｒ１〜Ｒ８及びＲ１０〜Ｒ１２の夫々は、ＨまたはＣＨＯ、 ｔ−ブチル以外の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３Ａを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ａは生理学上許されるアニオ ンであり、且つＲ４は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、三つのＲ ４は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、 式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する２価の脂肪族 炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であり、１個以下が 二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、またはｔ−ブチル以外の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）で あり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ること、及びＲ１〜Ｒ８、 Ｒ１０〜Ｒ１２及びＲ１４の１個以下がＣＨＯ、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基 、または式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３Ａを有する基であることを条件とし、 （但し、Ｒ１〜Ｒ８の夫々がエチルであり、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素であり 、且つ（ａ）Ｒ１４がＳＯ３Ｎａであり、且つＭがＳｎである図１の構造を有す る化合物；（ｂ）Ｒ１４がＨである図３の構造を有する化合物；（ｃ）Ｒ１４が ＳＯ２Ｎａである図３の構造を有する化合物；及び（ｄ）Ｒ１４がＨであり、且 つＭがスズである図１の構造を有する化合物；を除く）］ ９．組成物としての、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素である請求の範囲第８項に記 載のベンゾクロリンまたはベンゾクロリンの金属錯体。 １０．組成物としての、請求の範囲第９項に記載のベンゾクロリン。 １１．組成物としての、請求の範囲第９項に記載のベンゾクロリンの金属錯体。 １２．シクロデキストリン及び亜鉛フタロシアニン、並びに添付図面の図３の構 造を有するベンゾクロリン、添付図面の図１の構造を有するベンゾクロリンの金 属錯体、添付図面の図４の構造を有するベルジン、添付図面の図２の構造を有す るベルジンの金属錯体、添付図面の図９の構造を有するポルフィリン誘導体、ま たは添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体を含む新規 組成物であって、 ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇ ｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐ ｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、 Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ４は１〜２個の炭素原子を 有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なっていて もよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する２ 価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素綜合は単結合または二重結合であり、 １個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である） であり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とし、亜鉛 フタロシアニン、ベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジ ン金属錯体、ポルフィリン誘導体、またはポルフィリン誘導体金属錯体の分子が シクロデキストリンの分子で閉じ込められていることを特徴とする前記の組成物 。 １３．ヒト患者に有効量の添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付 図面の図１の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４の構造を 有するベルジン、添付図面の図２の構造を有するベルジンの金属錯体、添付図面 の図９の構造を有するポルフィリン誘導体、または添付図面の図１０の構造を有 するポルフィリン誘導体の金属錯体を投与することを含む腫瘍を検出し、治療す る方法であって、 ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇ ｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐ ｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、 Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ４は１〜２個の炭素原子を 有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なっていて もよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する２ 価の脂肪族炭化水素基であり、炭素一炭素結合は単結合または二重結合であり、 １個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′はＨ 、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である）で あり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とする、（但 し、Ｒ１〜Ｒ８の夫々がエチルであり、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素であり、且 つ（ａ）Ｒ１４がＳＯ２Ｎａであり、且つＭがＳｎである図１の構造を有する化 合物；（ｂ）Ｒ１４がＨである図３の構造を有する化合物；（ｃ）Ｒ１４がＳＯ ３Ｎａである図３の構造を有する化合物；（ｄ）Ｒ１４がＨであり、且つＭがス ズである図１の構造を有する化合物；及び（ｅ）Ｒ１３がエチルである図９の構 造を有する化合物を除き、またＲ１、Ｒ５及びＲ７がエチルであり、Ｒ２、Ｒ４ 、Ｒ６及びＲ８がメチルであり、且つＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である図 ４の構造を有する化合物を除く）前記の腫瘍を検出し、治療する方法。 １４．患者を紫外線で照射する追加の工程を含む腫瘍を検出するための請求の範 囲第１３項に記載の方法。 １５．患者を、患者に投与されたベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導 体または金属錯体が吸収ピークを有する波長の可視光で照射する追加の工程を含 む腫瘍を治療するための請求の範囲第１３項に記載の方法。 １６．動物患者に有効量の添付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付 図面の図１の構造を有するベンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４の構造を 有するベルジン、添付図面の図２の構造を有するベルジンの金属錯体、添付図面 の図９の構造を有するポルフィリン誘導体、または添付図面の図１０の構造を有 するポルフィリン誘導体の金属錯体を投写することを含む腫瘍を検出し、治療す る方法であって、 ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇ ｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｈｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐ ｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、 Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、且つＲ４は１〜２個の炭素原 子を有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なって いてもよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素一炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である） であり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とする、（ 但し、Ｒ１〜Ｒ８の夫々がエチルであり、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素であり、 且つ（ａ）Ｒ１４がＳＯ３Ｎａであり、且つＭがＳｎである図１の構造を有する 化合物；（ｂ）Ｒ１４がＨである図３の構造を有する化合物；（ｃ）Ｒ１４がＳ Ｏ３Ｎａである図３の構造を有する化合物；（ｄ）Ｒ１４がＨであり、且つＭが スズである図１の構造を有する化合物；及び（ｅ）Ｒ１３がエチルである図９の 構造を有する化合物を除き、またＲ１、Ｒ５及びＲ７がエチルであり、Ｒ２、Ｒ ４、Ｒ６及びＲ８がメチルであり、且つＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である 図４の構造を有する化合物を除く）前記の腫瘍を検出し、治療する方法。 １７．患者を紫外線で照射する追加の工程を含む腫瘍を検出するための請求の範 囲第１６項に記載の方法。 １８．患者を、患者に投与されたベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導 体または金属錯体が吸収ピークを有する波長の可視光で照射する追加の工程を含 む腫瘍を治療するための請求の範囲第１６項に記載の方法。 １９．動物患者に有効量の、シクロデキストリン、亜鉛フタロシアニン、及び添 付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付図面の図１の構造を有するベ ンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４の構造を有するベルジン、添付図面の 図２の構造を有するベルジンの金属錯体、添付図面の図９の構造を有するポルフ ィリン誘導体、または添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金 属錯体を含む組成物を投与することを含む腫瘍を検出し、治療する方法であって 、ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、 Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、 Ｐｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ 、Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアル キル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、且つＲ４は１〜２個の炭素原 子を有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なって いてもよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である） であり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とし、亜鉛 フタロシアニン、ベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジ ン金属錯体、ポルフィリン誘導体、またはポルフィリン誘導体金属錯体の分子が シクロデキストリンの分子で閉じ込められていることを特徴とする前記の腫瘍を 検出し、治療する方法。 ２０．患者を紫外線で照射する追加の工程を含む腫瘍を検出するための請求の範 囲第１９項に記載の方法。 ２１．患者を、患者に投与されたベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導 体または金属錯体が吸収ピークを有する波長の可視光で照射する追加の工程を含 む腫瘍を治療するための請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２２．ヒト患者に有効量の、シクロデキストリン、亜鉛フタロシアニン、及び添 付図面の図３の構造を有するベンゾクロリン、添付図面の図１の構造を有するベ ンゾクロリンの金属錯体、添付図面の図４の構造を有するベルジン、添付図面の 図２の構造を有するベルジンの金属錯体、添付図面の図９の構造を有するポルフ ィリン誘導体、または添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金 属錯体を含む組成物を投与することを含む腫瘍を検出し、治療する方法であって 、ＭはＡき、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、 Ｇｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、ｋｍ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、 Ｐｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ 、Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアル キル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２及びＲ１４の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、且つＲ４は１〜２個の炭素原 子を有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なって いてもよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下が二重結合である）、または ＣＯＲ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′はＨ 、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である）で あり、但し、Ｒ１４はＳＯ３Ｈまたはその塩であり得ることを条件とし、亜鉛フ タロシアニン、ベンゾクロリン、ベンゾクロリン金属錯体、ベルジン、ベルジン 金属錯体、ポルフィリン誘導体、またはポルフィリン誘導体金属錯体の分子がシ クロデキストリンの分子で閉じ込められていることを特徴とする前記の腫瘍を検 出し、治療する方法。 ２３．患者を紫外線で照射する追加の工程を含む腫瘍を検出するための請求の範 囲第２２項に記載の方法。 ２４．患者を、患者に投与されたベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導 体または金属錯体が吸収ピークを有する波長の可視光で照射する追加の工程を含 む腫瘍を治療するための請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２５．組成物としての、添付図面の図２の構造を有するベルジンの金属錯体、ま たは添付図面の図１０の構造を有するポルフィリン誘導体の金属錯体。 ［式中、 ＭはＡｇ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｅｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇ ｄ、Ｈｆ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｄ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐ ｔ、Ｒｈ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、Ｔｈ、Ｔｉ、Ｔｌ、Ｔｍ、Ｕ、Ｖ、 Ｙ、Ｙｂ、ＺｎまたはＺｒであり、Ｒ１３は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基であり、且つＲ１〜Ｒ１２の夫々は、 ＨまたはＣＨＯ、 １〜４個の炭素原子を有する一級または二級のアルキル基、２〜４個の炭素原子 を有するアルキレン基、式Ｒ２Ｎ（Ｒ３）２を有する基（式中、Ｒ２は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、Ｒ３は水素または１〜２個の 炭素原子を有するアルキル基であり、二つのＲ３は同じであってもよく、また異 なっていてもよい）、式Ｒ２Ｎ（Ｒ４）３＋を有する基（式中、Ｒ１は１〜４個 の炭素原子を有する２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合ま たは二重結合であり、１個以下が二重結合であり、且つＲ４は１〜２個の炭素原 子を有するアルキル基であり、三つのＲ４は同じであってもよく、また異なって いてもよい）、式Ｒ２ＯＨを有する基（式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す る２価の脂肪族炭化水素基であり、炭素−炭素結合は単結合または二重結合であ り、１個以下が二重結合である）、または ＣＯ２Ｒ′、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ′（式中、Ｒ′は Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する一級もしくは二級のアルキル基である） である］２６．組成物としての、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素である請求の範囲 第２５項に記載のベルジンの金属錯体。 ２７．組成物としての、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素である請求の範囲第２５項 に記載のポルフィリン誘導体の金属錯体。 ２８．組成物としての、ＭがＺｎである請求の範囲第２６項に記載のベルジンの 金属錯体。 ２９．組成物としての、ＭがＳｎである請求の範囲第１１項に記載のベンゾクロ リンの金属錯体。 ３０．組成物としての、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７の夫々がメチルであり、且つ Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の夫々がエチルである請求の範囲第２９項に記載のベ ンゾクロリンの金属錯体。 ３１．組成物としての、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の夫々がメチルであり、且つ Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７の夫々がエチルである請求の範囲第２９項に記載のベ ンゾクロリンの金属錯体。 ３２．組成物としての、Ｒ１４がスルホネート基を含む請求の範囲第３０項に記 載のベンゾクロリンの金属錯体。 ３３．組成物としての、スルホネート基がＳＯ３Ｎａである請求の範囲第３２項 に記載のベンゾクロリンの金属錯体。 ３４．組成物としての、Ｒ１４がスルホネート基を含む請求の範囲第３１項に記 載のベンゾクロリンの金属錯体。 ３５．組成物としての、スルホネート基がＳＯ３Ｎａである請求の範囲第３４項 に記載のベンゾクロリンの金属錯体。 ３６．組成物としての、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７の夫々がメチルであり、且つ Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の夫々がエチルである請求の範囲第１０項に記載のベ ンゾクロリン。 ３７．組成物としての、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の夫々がメチルであり、且つ Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７の夫々がエチルである請求の範囲第１０項に記載のベ ンゾクロリン。 ３８．組成物としての、Ｒ１４がスルホネート基を含む請求の範囲第３６項に記 載のベンゾクロリン。 ３９．組成物としての、Ｒ１４がスルホネート基を含む請求の範囲第３７項に記 載のベンゾクロリン。 ４０．組成物としての、スルホネート基がＳＯ３Ｎａである請求の範囲第３９項 に記載のベンゾクロリン。 ４１．組成物としての、スルホネート基がＳＯ３Ｎａである請求の範囲第３８項 に記載のベンゾクロリン。 ４２．組成物としての、Ｒ１４が水素である請求の範囲第３７項に記載のベンゾ クロリン。 ４３．組成物としての、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８の夫々がメチルであり、且つ Ｒ２、Ｒ６及びＲ７の夫々がエチルである請求の範囲第２８項に記載のベルジン の金属錯体。 ４４．組成物としての、Ｒ１〜Ｒ１２の夫々が水素またはｔ−ブチル以外の１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基である添付図面の図４の構造を有するベルジ ン（但し、Ｒ１、Ｒ５及びＲ７がエチルであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がメ チルであり、且つＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である化合物を除く）。 ４５．組成物としての、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素である請求の範囲第４４項 に記載のベルジン。 ４６．組成物としての、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８の夫々がメチルであり、且つ Ｒ２、Ｒ６及びＲ７の夫々がエチルである請求の範囲第４５項に記載のベルジン 。 ４７．組成物としての、Ｒ１〜Ｒ１３の夫々が水素またはｔ−ブチル以外の１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基である添付図面の図９の構造を有するポルフ ィリン誘導体（但し、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ１３がエチルであり、且つＲ１０、Ｒ１ １及びＲ１２が水素である化合物を除く）。 ４８．組成物としての、Ｒ１０〜Ｒ１２の夫々が水素である請求の範囲第４７項 に記載のポルフィリン誘導体。 ４９．組成物としての、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７の夫々がメチルであり、且つ Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１３の夫々がエチルである請求の範囲第４８項に 記載のポルフィリン誘導体。 ５０．組成物としての、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の夫々がメチルであり、且つ Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１３の夫々がエチルである請求の範囲第４８項に 記載のポルフィリン誘導体。 ５１．組成物としての、Ｒ１４が水素である請求の範囲第３０項に記載のベンゾ クロリンの金属錯体。 ５２．組成物としての、Ｒ１４が水素である請求の範囲第３１項に記載のベンゾ クロリンの金属錯体。 ５３．組成物としての、Ｒ１４が水素である請求の範囲第３６項に記載のベンゾ クロリン。 ５４．ベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導体または金属錯体が水性エ マルションとして投与される請求の範囲第１３項に記載の腫瘍を検出し、治療す る方法。 ５５．ベンゾクロリン、ベルジン、ポルフィリン誘導体または金属錯体が水性エ マルションとして投与される請求の範囲第１６項に記載の腫瘍を検出し、治療す る方法。