JPH08511021A

JPH08511021A - 脳蘇生並びに臓器保存装置および方法

Info

Publication number: JPH08511021A
Application number: JP7501832A
Authority: JP
Inventors: クラッツ、ロナルド・エム; ゴールドマン、ロバート・エム
Original assignee: ライフ・リサシテーション・テクノロジーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-06-01
Filing date: 1994-05-23
Publication date: 1996-11-19
Also published as: CA2163891A1; AU674973B2; WO1994028960A1; AU6964794A; KR960702759A; SG55168A1; US5395314A; EP0701459A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、脳死者や死体の臓器の保存方法を開示しており、これにより、摘出後の移植に要する臓器の活力を維持する時間を延長できる。この方法は、保存しようとする臓器周囲の血管や組織にカテーテルを挿入する、変性性代謝を防ぐために温度調整した溶液を導入して臓器を冷やす、臓器に酸素を与える、フリーラジカルによる損傷を防ぐ等のステップを含む。温度調整された臓器保存溶液は、パーフルオロカーボンや、抗酸化剤、組織損傷回復・保護剤、キャリアビヒクル、希釈剤、栄養素、抗凝固剤を含む。この方法を実施する装置も開示されている。この装置は、液体リザーバー（30）や、酸素タンク（34）、熱交換器（38）、取り外し可能のカテーテルライン（60）を含む。「暖かい」蘇生溶液を注入してから、「冷たく」かつ酸素を与えられた蘇生溶液を注入する脳蘇生方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】脳蘇生並びに臓器保存装置および方法産業上の利用分野本発明は、全体としては、心停止に伴う虚血性あるいは無酸素性脳損傷の治療に関連するものである。さらに詳細に言えば、本発明は、外傷や他の血流低下時に、医療従事者に血液循環を回復させるための時間的余裕を与える、脳蘇生とその活力を維持する装置と方法を提供するものである。本発明を用いれば、患者の心臓の拍動を再開させ循環を回復させようと試みる間中、脳とその神経組織を損傷から守ることができ、患者を脳の永久損傷なく救命できる可能性が高まる。さらに本発明は、脳死患者あるいは死体の必要な臓器の活力を保って保存できる時間を延長する装置と方法を提供するものでもある。本発明を用いることで、こうした臓器を、後の摘出や移植に適した状態で保存できるかもしれない。従来技術の簡単な説明心停止中は、心臓の拍出は止まる。その結果、血液も循環しなくなり、脳は新鮮な酸素を与えられた血液の供給を受けることができなくなる。酸素を与えられた血液の安定供給なしでは、脳は機能を停止する。現在の心停止に対する蘇生術のほとんどは、心臓に対するものである。しかしながら、心肺蘇生術（ＣＰＲ）等の方法によっても、患者の救命率は低い。進んだＣＲＰと救命システムを有する病院や診療所でも、救命率は通常約14％である。病院外では、救命率は約５％である。神経損傷や著明な脳損傷なしで救命された患者は、心停止患者全体の10％に満たない。残りの約90％は、虚血（すなわち脳への血流がない状態）や無酸素症（すなわち脳へ酸素が行かない状態）により、死亡したりいくらかの神経学的損傷を受ける。このように神経損傷の頻度が高いのは、ＣＰＲ等の基本的な心肺蘇生術や二次救命処置、閉胸式心臓マッサージ、電撃ショック療法等によると、心停止後に循環が再開するまでに、通常15分から20分を要するためである。循環停止後４分という早さで、可逆的神経学的損傷が生じ、６分で非可逆的神経学的損傷が現れる。こうした神経学的損傷発生の可能性と戦うには、最初の蘇生努力を、心蘇生のみならず、脳回復にも向けることが必要である。上述したように、心停止による無酸素性・虚血性脳損傷が、脳やその神経組織に傷害をもたらすのは、約４分後である。これに対して、心臓は心停止後４時間まで損傷なく生き長らえることができる。脳組織では、組織維持のために非常に多量の栄養が必要とされるため、酸素を与えられた血液の供給が絶たれると、生命力が短くなる。脳組織は、循環血から供給された栄養のほとんど全部をその維持に使用してしまうため、蓄えにまわす分はほとんど残らない。脳への血流がなくなると、わずかな栄養の蓄えはすぐ使い果たされてしまう。一度使い果たすと、脳の酸素成分はあっと言う間に枯渇してしまう。この酸素枯渇は外傷性であり、酸素に飢えた脳組織細胞に次々と反応を起こさせるのである。こうした反応により、主として活性酸素O₂ ^-から成るフリーラジカルイオンが生成される。こうしたフリーラジカルは、脳やその神経組織の蛋白質と複合し、呼吸、エネルギー移転、その他の生活細胞の機能を変化させ、こうした組織に非可逆的な損傷を与える。従来の脳蘇生法としては、脳そのものに物理的に侵入するような、侵襲の大きい方法等がある。こうした侵襲の大きな方法としては、オステルホルム（Osterh olm）に賦与された米国特許第4,378,797号と第4,445,500号がある。こうした特許では、直接物理的に脳そのものに侵入する発作治療法を開示している。この方法によれば、頭蓋骨を通って脳橋あるいは脳室へ直接開口部をあける。そして、この部分に直接カニューレを挿入し、酸素を与えられた室温のパーフルオロカーボンで潅注する。こうしてパーフルオロカーボンは、脳脊髄液と混合し、それにより、時としては「第３の循環」と称される、中枢神経系のチャネルを通って脳とその神経組織中を運ばれる。余分の液は、大脳槽に侵襲的に設けた開口部から排出する。この発作治療法には、いくつか欠点がある。この方法は熟練した外科医チームが、外科処置のできる環境で行う必要がある。基礎的な医学訓練を受けただけの者一人では、行うことはできない。屋外やその他緊急時には適用できない。この発作治療法に使用する機器は携帯用ではない。加えて、こうしたやり方は侵襲的であるから（脳に直接穴をあける）、脳やその神経組織に機械的損傷を与える危険が大きい。そしてまた、治療液はパーフルオロカーボンを主体とするものであり、フリーラジカルによる損傷を阻止するのに必要な薬剤を含んでいない。加えて、臓器移植の劇的成功と施行数の増加にも関わらず、提供およびそれに続く移植に適した臓器は、非常に不足している。必要とされる臓器数が、供給数を上回ったままである。その結果、何千人もの人々が、不必要に死亡している。滞在的には適当な臓器が豊富であることを考えると、これは全く皮肉なことである。特に、150万人ものアメリカ人が、外傷あるいは事故、心停止で亡くなっており、その臓器は移植に適していたことを考えると、その臓器を簡単に利用することができたのにと思われる。現在の回収技術としては、臓器をコリンス（Col1ins）溶液で潅流後、氷にいれる等がある。コリンス溶液は、臓器組織を構成する細胞の内環境を真似たものであり、約48時間臓器の活力を保つものである。ほとんどの場合、こうした現在の方法では、適当な活力を有する臓器を、必要とする受容者に移送するに十分な時間は得られない。なぜなら、臓器は、通常体温下で酸素栄養分に富む血流の供給を受けている状態から引き離されると、わずか２、３時間あるいはそれ以下で非可逆的損傷を受けるからである。たとえば、腎は、１〜３時間で潅流しなければならず、それに対して、心臓はほとんど即座に潅流しなればならない。現在の状況では、移植できる可能性のある臓器を潅流するまでの時間は、しばしば延長するかもしれない。なぜなら、脳死者は、まず病院に運ばれねばならぬからである。他に、病院の外や、他の診療所等で亡くなる人は、まず死体公示場に運ばれ死亡の宣告を受けなければならない。それから、家族が臓器提供書類に署名しなければならない。外科チームが活力のある臓器を移植のために摘出するのが許されるのは、脳死者が病院に運ばれ、臓器提供手続きが完了した後である。こうした手続きに要する時間により、臓器は非可逆的に損傷を受けたり、活力を失ったりするのである。従って、本発明の目的は、虚血性・無酸索性脳損傷を心停止直後に非侵襲的に治療することで、それにより、患者を神経学的損傷無しで救命するのに間に合うよう、蘇生努力をすることである。本発明では、脳治療の蘇生努力を即座に行うことにより、実質的には医療従事者に、患者が神経学的損傷を起こすことなく、心臓の循環を再開させるための余分な時間（致命的な４分間を越えて）を与えることができる。脳やその神経組織の蛋白質と複合によるフリーラジカル化学種を抑制し、永久的で非可逆的損傷を防ぐための、心停止による虚血性・無酸素性脳損傷の治療法を提供することも本発明の目的の一つである。さらに、合成の酸素を与えた血液の、脳への非侵襲的で人工的な循環の設置により、脳蘇生を行うことも本発明の目的の１つである。また、心停止や、重篤な外傷、窒息、溺水、感電、失血、一酸化炭素やシアン化合物等による中毒等の虚血性損傷の結果、脳とその神経組織へ損傷を起こす可能性がある場合、それを防ぐ、あるいは回復することも、本発明の目的の１つである。さらに、診療所等同様に屋外使用にも適しており、大して医学的訓練や経験がない人でも、一人で操作できるような、前述の損傷を治療するための装置を提供することも、本発明の目的の１つである。また、脳やその神経組織の蛋白質と複合によるフリーラジカルイオンを抑制し、こうした組織を保護し、その損傷を回復させ、それにより脳の活力にとっては致命的な４分間を延長するような溶液を提供することも、本発明の目的の１つである。さらに、移植に適した状態で臓器を摘出するために、臓器をその活力を保ったまま、脳死患者や死体中で保存する方法を提供することも、本発明の目的の１つである。摘出臓器の活力に保ち、移植に適した状態とするために、臓器摘出前の脳死患者や死体中の臓器の損傷の可能性を防ぎ回復させることも、本発明の目的の１つである。発明の要約本発明は、脳の活力が短いことから、心臓より脳に初期蘇生の焦点を当てたものである。本発明には、神経学的損傷や、心停止による虚血性・無酸素性損傷を回復し抑制するような非侵襲的方法を含む。本発明は、合成脳蘇生溶液に含まれた必須治療要素を脳に運ぶため、両側の外頚動脈に循環系のカテーテルを設置することで人工的循環を確立することも含んでいる。一度カテーテルを挿入すれば、バルビツレートがカテーテルから導入されるため、脳は亜代謝昏睡状態となる。この昏睡により、脳組織の活力を保ちつつ、脳の代謝が低下し、フリーラジカルの生成も減少する。酸素過飽和で温度調節されたパーフルオロカーボンを導入することで、脳に酸素を供給する。こうしたパーフルオロカーボンは、血液の代用として働き、ヘモグロビンと同様のやり方で酸素を運ぶ。フリーラジカルによる損傷は、フリーラジカルのスカベンジャーである抗酸化剤を導入することで抑制される。抗酸化剤は、自身がイオン化O₂ ^-と複合することで、非可逆的損傷の原因となるイオン化O₂ ^-と脳組織の蛋白質との複合を防ぐ。神経学的損傷からの保護と回復は、ミシガン州キャラマズーのアップジョン製薬会社で開発中の薬で、現在実験段階であるラザロイドを導入することで達成される。上述の組成はすべて一種類の脳蘇生溶液に含まれる。この脳蘇生溶液は、冷却された状態で脳に運ばれる。脳に低温性ショックを与えるに十分な温度まで冷却される。この時点では、脳の代謝は遅くなっており、フリーラジカルの生成も低下している。さらに、患者の頭の周囲に天然あるいは合成の氷パックをおいて、外部から脳を冷却する。こうした処置がすむと、心臓の蘇生と循環の再開のために努力を続けることとなる。投薬や、ＣＰＲ（徒手あるいは、機械で）、心臓マッサージ等が行われる。加えて、本発明は、活力ある臓器を移植するために、脳死患者あるいは死体中の臓器を移植のために摘出する前に、蘇生あるいは保存する方法（併せて臓器保存として知られているが）を開示するものである。この方法には、臓器あるいはその臓器実質の主要供給血管あるいはリンパ管にカニュレーションすることで、臓器内に人工的循環を設置し、合成溶液に含まれた必須の治療成分を送り込むことを含む。溶液を体温以下に冷却し、カテーテルを通して導入する。この溶液には、臓器の活力を保ちつつ、臓器の代謝を低下させフリーラジカルの生成を減少させる成分が含まれている。特に、この溶液は、温度調節され酸素過飽和のパーフルオロカーボンを含んでいる。こうしたパーフルオロカーボンは、血液の代用として働き臓器に酸素を与え、ヘモグロビンと同様なやり方で酸素を運搬する。フリーラジカルによる損傷は、フリーラジカルのスカベンジャーである抗酸化剤を取り入れることで抑制される。抗酸化剤は、イオン化O₂ ^-と複合し、非可逆的損傷の原因となる、イオンと組織の蛋白質との複合を防ぐ。さらなる組織損傷からの保護は、ミシガン州キャラマズーのアップジョン製薬会社で、現在開発中の実験段階の薬であるラザロイドを導入することで達成される。上述の組成はすべて、脳蘇生のところで記したのと同様に、一種類の溶液に含まれる。唯一の著しい違いは、臓器保存の場合には、脳の昏睡をもたらすバルビツレートの効果は必要でないため、使用しない方がよいことである。しかし、使用できないわけではない。上述の脳蘇生溶液と同様に、臓器保存・脳蘇生溶液は（今後は、臓器保存溶液と称する）、臓器の変性性の代謝を阻害するに十分な低温度まで冷却してある。臓器の代謝が遅くなるため、フリーラジカルの生成が低下する。一度この処置が終了すると、臓器は活力を保ち、従って、摘出やそれに続く移植を遅い時点で行ってもよい。摘出臓器が、もしなにか損傷を受けているとしても非常にわずかであり、移植受容者は正常な生活を送れる。本発明は、上述の脳蘇生あるいは臓器保存溶液を送り込む装置を含むものである。その装置は、診療所でも屋外でも使用できるものである。本装置は、脳蘇生あるいは臓器保存溶液を入れるためのリザーバーを有し、このリザーバーは酸素タンクと熱交換器につながっている。始動すると、酸素がリザーバーへ放出され、脳蘇生あるいは臓器保存溶液に酸素を与える。酸素を供給された溶液は、リザーバーから熱交換器へ送り出され、そこで冷却される。脳蘇生が必要なときには、冷却された溶液が、カテーテルを挿入された頚動脈あるいは他の血管を通じて、患者の循環系に送り込まれ、脳に向かう。臓器保存の場合には、臓器の供給血管あるいはリンパ管、臓器そのもの、あるいは臓器の周囲組織に、冷却した溶液を送り込む。たとえば、膵臓の場合には、周囲組織である腸から、毛細管循環で、臓器保存溶液を供給する。図面の簡単な説明さらに発明の理解を完全なものとするために、図面を参照する。図１は、本発明に係わる携帯用脳蘇生／臓器保存装置の内部を示す正面図である。図２は、図１の携帯用脳蘇生／臓器保存装置の側面図である。図３は、図２に示した携帯用装置の第二の実施例の正面図である。図４は、本発明に係わる方法のフローチャートである。図５は、カテーテルを挿入された患者の正面像である。実施例の詳細な説明図１と図２に示したように、本発明の本実施例の脳蘇生／臓器保存装置は半自動式である。22は外側ケーシングで、23はそのハンドルであり、24はその窓である。25は第一面で長さより幅が大きく、窓24はこの範囲に位置している。26は内部槽で、ケーシング22に含まれる。30は、リザーバーで、34は酸素タンク、38は熱交換器、46はポンプ、50は論理コントロールユニット、54は電源であり、これらが内部槽26に含まれる。リザーバー30には脳蘇生あるいは臓器保存溶液が入っている。本発明の溶液は、様々の成分の混合液であり、すぐ単回使用できるように、混合済みのものを計量済みの容器に詰めてパッケージとしたものである。こうした容器は、救命処置を継続するために補充すること（詰め替える）も交換することもできる。特定の成分については、発明の方法に関連して後述する。リザーバー 30は交換可能な容器32に入った３リットルの液体を内蔵できるものであることが好ましい。リザーバー30に液が無くなったのが、窓24を通して見えるように、容器としては、透明なプラスチックが好ましい。しかし、こうした容器は、不透明な材料から作った固いものであってもよい。圧力を様々に調整できる酸素タンク34は、第一の管35を介してリザーバー30とつながっている。36は、酸素タンク34を閉める弁であり、これを開けると装置20 が始動する。タンク34は、高さ10インチで直径４インチの円筒形であることが好ましく、少なくとも17psigに加圧された酸素を入れるものである。熱交換器38はリザーバー30の周囲にあり、液体の温度を調節することができる。装置上にある給気ハンドル41が始動され、給気弁40が開けられると、熱交換器が、内部の吸熱反応で冷却を行うことが好ましい。熱交換器は、硝酸アンモニウムと水を有するが、最初は別々になっている。始動により、これらの化学物質が互いに接触し、吸熱的に反応し、熱交換器を冷却する。加えて、熱交換器の冷却は、二酸化炭素（ドライアイス）あるいはフレオン、機械式の冷却装置でも行うことができる。リザーバーと、弁で制御されるポンプ46は、第二の管44でつながっているが、このポンプは論理コントロールユニット50とつながっており、様々な速度や方式でポンピングできる。ポンプ46と論理コントロールユニット50はどちらもエネルギー源54から動力を供給されている。しかしながら、この装置は電気アダプターに適している。エネルギー源54としては、特にバッテリーパックが好ましい。論理コントロールユニット54は、酸素圧力センサー（図示されていない）、液体質量流量センサー、液圧インジケーターとレギュレータ、液温インジケーターとレギュレーター、質量センサーにフィードバックする液温インジケーター、そして与えられた質量流量ではいつリザーバーの中の液体が空になるのかを見積もるための調時装置を有する。論理コントロールユニット50は、ポンピングの速度と方式を、持続的あるいは拍動的に、制御することができる。例えば、速度と方式を心拍動と同様にすることもできる。56はLEDデジタルディスプレイで、論理コントロールユニット50からの測定値を表示するものである。デジタルディスプレイ56は、脳蘇生溶液の液温と流量を示すものであることが好ましい。第二の管44は、ポンプ46と論理コントロールユニット50を通り、装置20の側面の開口部58で終わる。この側面開口部58は、縦の面25に隣接する面66上にあることが好ましい。開口部58は、カテーテルライン60に取り付けることが可能で、これにより脳蘇生溶液を、外頚あるいは内頚動脈のどちらかに（両側であることが好ましいのだが）設置したカテーテル62を通じて、患者の循環系に導入できる。同様に、開口部58は、カテーテルライン60に取り付けることが可能で、これにより臓器保存溶液を、保存しようとする臓器付近の一本の血管、臓器そのもの、あるいは周囲組織に設置したカテーテルを通じて、患者の循環系に導入することができる。カテーテル62については、先端に一方向のバルーンのついたものが好ましい。血液と脳蘇生あるいは臓器保存溶液が心臓に向かって逆流しないように、通常は、始動時にバルーンを膨らませる（心臓が蘇生された場合の臓器保存をのぞく）。加えて、この隣接面66には、過剰の酸素を排出する開口部68と酸素を取り入れる開口部69を設けることが好ましい。この酸素取り込みは、大気からでも付属の酸素供給源からでも可能である。脳蘇生／臓器保存装置を始動する際には、酸素タンクの弁36を開け、酸素タンク34から酸素を放出し、脳蘇生あるいは臓器保存液と接触させて酸素を与える。給気弁40をゆるめて熱交換器38を始動する。一度始動すると、リザーバー内の酸素を与えられた溶液は冷却される。この冷却された溶液は、第二の管44を通り、酸素タンク34からの十分な圧力により、バッテリーパック等のエネルギー源54から動力を与えられる論理コントロールユニットへとくみ出される。この論理コントロールユニット50の中にあるポンプ46が、冷却され酸素を与えられた溶液を、第二の管を通じてさらに移動させる。そして、溶液は装置の開口部８に取り付けられたカテーテルライン60に入り、カテーテル62を通して脳あるいは臓器に運ばれる。脳蘇生／臓器保存装置20の好ましい実施例は、比較的小型である。携帯可能で、外見はスーツケース様で、屋外での使用に適している。例えば、救急車、戦場、競技場、飛行機、船舶、宇宙船、緊急治療施設等である。軽量であるため、患者のところへ直接持っていくことができる。１例を挙げると、装置の外側ケーシングは、20インチ×18インチ×15インチで、約30ポンドである。図３は、脳蘇生／臓器保存装置70の第二の実施例である。この実施例は機械式のである。手動で始動され、加圧酸素による空気圧のもとで、完全に作動する。装置70 において、72は外側のケーシングで、73はそのハンドルである。また、長さより幅が大きい第一面75に、窓74を有することが好ましい。外側ケーシング72は内部槽76を有する。80は、リザーバーで、82は酸素タンク、90は熱交換器、46はポンプ、96論理コントロールユニットであり、これらが内部槽76に含まれる。リザーバー80には、本発明の脳蘇生あるいは臓器保存溶液が入っている。脳蘇生あるいは臓器保存溶液は、様々の成分の混合液であり、すぐ単回使用できるように、混合済みのものを計量済みの容器に詰めてパッケージとしたものである。こうした容器は、救命処置を継続するために補充すること（詰め替える）も交換することもできる。脳蘇生あるいは臓器保存溶液の特定の成分については、それぞれの方法に関連して後述する。リザーバー80は、交換可能な容器84に入った、４〜10リットルの液体を内蔵できることが好ましい。リザーバー80に液が無くなったのが、窓74を通して見えるように、容器としては、透明なプラスチックが好ましい。酸素タンク84は補給ハンドル86を引くと開き、チャネル85を介してリザーバー 80とつながっている。酸素タンク82は、様々の圧力に調整可能で、補給ハンドル 86の上にある弁88で閉められている。酸素は、少なくとも17psigに加圧されていることが好ましい。リザーバー80は、溶液の温度を調節可能な熱交換器90と管92を介してつながっている。熱交換器は、最初の実施例と同様にして、内部の吸熱反応で冷却を行うことが好ましい。熱交換器90は、弁94を介して給気ハンドルとつながっているが、これを引いて始動すると冷却が開始される。管92は熱交換器90を通って、論理コントロールユニット96に延びている。論理コントロールユニット96は、酸素圧力センサー（図示されていない）、液体質量流量センサー、液圧インジケーターと液圧と流量を調節するための弁98、液温インジケーターとレギュレーター、質量センサーにフィードバックする液温インジケーター、その時点の質量流量ではいつリザーバー80の中の液体が空になるのかを見積もるための調時装置を有する。99はLEDデジタルディスプレイで、論理コントロールからの測定値を表示するものである。デジタルディスプレイ99は、脳蘇生溶液あるいは臓器保存溶液の液温と流量を示すものである。管92は、論理コントロールユニット96から出て、装置70の外の終点100まで延びている。この終点100には、高圧液体連結弁102がある。弁102は、装置70の始動時に開かれる。この終点100は、カテーテルライン104とそれに続く106を取り付けるのに適している。装置20のように、装置70においても、先端に一方向のバルーンのついたカテーテルが好ましい。血液と脳蘇生あるいは臓器保存溶液が心臓に向かって逆流しないように、始動時にバルーンを膨らませる。加えて、装置70には、過剰の酸素を排出する開口部と、酸素を取り入れる開口部を設けることが好ましい。この酸素取り込みは、大気からでも付属の酸素供給源からでも可能である。使用者が給気ハンドル86を引くと装置70は始動される。この動作によって、酸素タンク82の弁88が開き、加圧酸素が放出され、チャネル85を通ってリザーバー 80へ入り、脳蘇生あるいは臓器保存液と接触し酸素を与える。この放出酸素の圧力により、酸素を与えられた溶液は、熱交換器を通過する管92に入り、そこで冷却される。酸素を与えられた溶液は、冷却され熱交換器90を出ると、管92を通って論理コントロールユニット96を通過する。論理コントロールユニット96を通過すると、溶液はこの管92を通ってその終点である装置70外部の高圧液体連結弁102まで移動する。高圧液体連結弁102が開くと、カテーテル106はこの管の終末端100と連結し、脳蘇生あるいは臓器保存溶液は患者の循環系に入り込むことができる。酸素圧は少なくとも17psigであることが好ましく、そうすればこの脳蘇生あるいは臓器保存溶液を、リザーバー80から、それぞれ脳あるいは臓器に送り込むためには十分である。他の実施例としては、二つのリザーバーを有するものであってもよい。特に脳蘇生には有効であろう。第一のリザーバーを体温あるいはわずかにそれより低い温度に保つと、「暖かい」脳蘇生溶液は、脳に氾濫し急速に拡散することができるため、血液脳関門を防ぐ。第二のリザーバーは、低温性ショックを起こさせるために（下記に述べられている）、熱交換器で冷却した「冷い」（約華氏40度）蘇生溶液を送り出すことができる。さらに、二つのリザーバーを用いた他の実施例は、第一のリザーバーに酸素を与えていない液体を入れ、体温あるいはそれよりわずかに低い温度に保つものだが、脳蘇生に非常に有効である。最初に、この「暖かい」酸素を与えていない溶液を、大量に脳に送り込み、フリーラジカルの爆発的酸化を防ぐ。第二のリザーバーは、低温性ショックを起こさせるために（下記に述べられている）、熱交換器で冷却した「冷い」（約華氏40度）蘇生溶液を脳に送り出すことができる。上記の熱交換器で溶液を冷却しつつ、図１から３に開示した実施例のいずれかのようにして、溶液に酸素を供給する。この第二のリザーバーを酸素供給源とつなぐ点だけを修正すれば、どの実施例でもよい。最初の「暖かい」酸素を与えていない溶液を脳に送り込んだ後すぐに、「冷い」酸素を与えた蘇生溶液を送り込む。さらに他の実施例としては、酸素を供給済みの溶液を、リザーバーに入れてもよい。酸素を供給済みの溶液を入れたリザーバーでは、酸素タンクが必要なくなるが、これは、こうした装置が、脳蘇生溶液を装置中のリザーバーから脳まで移動させるに十分なパワーを持つためである（進歩したエレクトロニクスや高パワーのポンプ）。これら二つの好ましい実施例は、特に携帯や屋外での使用に適した携帯型装置であるが、固定した、診療所での使用にも適している。診療所での使用が望まれる場合には、これら二つの携帯用の実施例をもっと大型にして、そうした使用に応じて修正することが可能である。使用の際には、脳蘇生／臓器保存装置は、蘇生あるいは保存方法用のそれぞれの治療溶液を供給する。前述したように、心停止や、窒息、溺水、感電、循環減少、発作、肉体的外傷、中毒（一酸化炭素やシアン化合物等による）、関連する重篤な外傷の結果生じる、虚血性・無酸素性損傷の治療法も、本発明の目的の１つである。図４と図５は、本発明に係わる非侵襲的脳蘇生法を示している。本方法では、最初のステップ112で、すべての有効な心臓血液拍出量を、下肢及び腹部から患者の心臓及び頭部へシャントすることが好ましい。このシャントは、下肢と下腹部を圧迫して血液を心臓に強制的に送るマストズボン（mast trousers）や空気加圧スーツを用いて行うことが好ましい。しかし、他の同様の器具を使用してもかまわない。この間、ステップ114では、基本的な心救命処置あるいは心臓マッサージと換気法に従って、患者の肺を100％酸素で換気する。患者118が、循環系120に応じた注入点から、カテーテルを挿入されている様に、脳を通る人工的循環系が、ステップ116で完成される。脳蘇生溶液は少なくとも１本の血管（動脈または静脈）を介して、循環系に入り込む。少なくとも１本の外頚あるいは内頚動脈にカテーテルを挿入することが好ましい。こうした頚動脈が選ばれるは、大動脈であり、直接脳に達しており、拍動をふれやく見つけやすいからである。他のどんな血管を（動脈あるいは静脈）カテーテルの注入点としてもよい。例えば、大腿動脈とか頚静脈を注入点としてもよい。遠心位に一方向のバルーン弁のついたバルーンカテーテル121が好ましい。血液と脳蘇生溶液が動脈を通って、心臓に向かって逆流しないように、一度動脈に挿入したら、バルーンを膨らませる。カテーテル挿入前に、カテーテルライン122を脳蘇生装置に取り付ける。それから、装置を始動すると、ステップ124で、温度調節され（冷却された）酸素を与えられた脳蘇生溶液が脳に送り込まれる。この脳蘇生溶液は、こうした虚血性・無酸素性損傷を治療し、脳とその神経組織を無傷のままに保つのに適した、各種成分を混合したものである。特に、脳蘇生溶液は、バルビツレート、酸素運搬剤、抗酸化剤、ラザロイド、キャリアビヒクル、栄養素、その他の化学物質を含む混合液である。最初は、溶液の温度は制御されており、約華氏40度に冷却されてから脳に運ばれる。この温度では、脳は低温によるショック状態にあり、代謝とそれに続くフリーラジカルの生成は遅くなる。この温度調節（冷却）ステップ124だけでも脳の生存性をさらに30分延長できるかもしれない。外側冷却手段を用いて患者の頭部を外側からさらに冷却する。この冷却手段は、アイスキューブが入ったボンネットおよび合成樹脂製冷却パケットを含む。このボンネットは次位の脊柱を覆うように延長してもよい。脳蘇生溶液は、バルビツレートを0.000から20.00容量％含んでいる。脳蘇生溶液中、バルビツレートは.001から10.00容量％含まれていることが好ましい。こうしたバルビツレートは、ステップ126で、脳を亜代謝昏睡状態に導く。脳の代謝とそれに続くフリーラジカル生成は、さらに低下する。チオペンタールがバルビツレートとしては好ましい。血液脳関門を３〜７秒で越えることができるため、導入時間が短い。代わりに、セコバルビタールやペントバルビタールを使用してもよい。酸素運搬剤は、この脳蘇生溶液に約0.00〜99.90容量％含まれている。酸素運搬剤は、この脳蘇生溶液に約10.00〜99.90容量％含まれていることが好ましい。酸素運搬能力が非常に高いため、パーフルオロカーボンが酸素運搬剤としては好ましい。この酸化ステップ128で、脳に運ばれる時には、これらのパーフルオロカーボンは、リザーバーの液中で酸素を与えられ、酸素過飽和となっている。こうしたパーフルオロカーボンは血液の代用として働き、血中のヘモグロビンと同様に、酸素を脳へ運ぶ。こうしたパーフルオロカーボンは、温度調節されており、患者の循環系に入るときには華氏０〜105度である。抗酸化剤は、この脳蘇生溶液に約0.00〜50.00容量％含まれている。酸素運搬剤は、この脳蘇生溶液に0.001〜30.00容量％含まれていることが好ましい。こうした抗酸化剤は、好ましいフリーラジカルスカベンジャーである。これらの抗酸化剤は、一度ステップ130で脳に入り込むと、脳の蛋白質と、主にイオン化O₂ ^-であるフリーラジカルの結合部位を競合する。抗酸化剤と複合するフリーラジカルが多く、こうしたフリーラジカルは脳とその神経組織の蛋白とは複合しないため、フリーラジカルによる損傷をかなり防ぐことができる。好ましい抗酸化剤としては、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンE、セレニウム、シスチン、システイン、BHT、BHA、ハイデルギン等がある。ラザロイドは、ミシガン州キャラマズーのアップジョン製薬会社製で現在実験段階にある開発中の薬であるが、この脳蘇生溶液に約0.00〜30.00容量％含まれている。ラザロイドは、この脳蘇生溶液に.001〜20.00容量％含まれていることが好ましい。こうしたラザロイドは、45分までの酸素欠乏症による無酸素性損傷からの、保護と回復に用いるに好ましい薬剤であることが、動物実験で示されている。こうしたラザロイドは、栄養素でもあり、ステップ132で脳に導入される。ラザロイドは、フリーラジカルスカベンジャーでもあり、分子量が約580〜720 プレグナンと、分子量425〜905のベンゾピランの、二つの主要基礎部分に該当する。脳蘇生溶液は、キャリアビヒクルとして、また抗酸化剤、バルビツレート、パーフルオロカーボン、ラザロイドの希釈剤として働く成分を、50容量％まで含んでもよい。ジメチルスルホキシド（DMS0）は、上記の薬剤が脳細胞膜を通り抜ける手助けをするため、キャリアとして好ましい。加えて、脳蘇生溶液は、pHを維持するために生理学的緩衝液を含んでもよい。栄養素も、この臓器保存溶液中に30.000容量％まで含まれている。グルコースは好ましい栄養素の一つである。最後に、この溶液は、凝血を防ぐためにヘパリンあるいは他の適当な抗血液凝固剤を10容量％まで含んでもよい。蘇生を試みる間に、動脈系のブロックと先端にバルーンをつけたカテーテルからの液体のバックフローによる副作用で、血流が止まり凝血が起こる可能性があるからである。一度この方法を施行し、脳蘇生液を適当に投与すれば、ステップ134で心拍再開と循環回復のための努力を続けるべきである。あるいは、緊急時に用いる方法もある。こうした状況では、前もって酸素を与えた液を患者の循環系に直接注入してもよい。そのためには、リザーバー容器を脳蘇生装置からはずして、カテーテルラインに取り付けてから、患者の循環系にカテーテルを挿入するか、液をリザーバーからシリンジに移し患者に注入する。さらに、本発明は、心臓、肺、腎臓、膵臓、肝臓等の臓器の活力と、摘出およびその後の移植への適性を保ち、保存する方法も開示している。この方法は、摘出される臓器を通して人工的循環系を設置することを含み、患者に注入点からカテーテルを挿入する。この注入点は、典型的には、主要な血管あるいはリンパ管、臓器そのもの、あるいは臓器周囲組織等に設ける。もし、リンパ管を使用する場合には、摘出される臓器に非常に近接した部位にカテーテルを挿入するべきである。発見も用意で、臓器に直接到達するルートを得られることから、臓器に近接した動脈にカテーテルを挿入することが好ましい。遠心に一方向だけの弁のついたバルーン型カテーテル（上記で述べたものと類似あるいは同一）が好ましい。血液と臓器蘇生溶液が摘出される臓器から逆流してこないように、一度循環系の血管に挿入したらバルーンを膨らませる。臓器保存装置中のリザーバーからカテーテルを介して、臓器保存溶液を、注入点まで送り込んでもよい。一度装置を始動すれば、温度調節された（冷却）酸素の供給を受けた臓器保存溶液が、臓器まで送り込まれる。この臓器保存溶液は、臓器の活力を保つのに適した各種成分を混合したものである。臓器保存溶液は、特に、酸素運搬剤、抗酸化剤、ラザロイド、キャリアビヒクル、栄養素、その他の化学物質を含む混合液である。脳死患者あるいは死体では、昏睡を起こさせる必要性は大きくないため、バルビツレートが必要とされていないが、それ以外は上記で開示した脳蘇生の場合と同じであり、またバルビツレートを含んでもよい。最初は、溶液の温度は調節されており、約華氏40度に冷却されてから臓器に運ばれる。この温度では、臓器の代謝は遅くなり、それに続くフリーラジカル（O₂ ）の生成も減少する。この温度調節（冷却）ステップだけでも、臓器の活力をさらに４時間まで延長できるかもしれない。脳死患者あるいは死体の摘出される臓器の近接部分を外側から冷やせば、さらに冷却することができる。冷却方法としては、アイスキューブを入れたラップや合成冷却パケット等がある。酸素運搬剤は、この臓器保存溶液に約0.000〜99.900 容量％含まれている。臓器保存溶液は、酸素運搬剤を、約10.000〜99.000容量％含むことが好ましい。酸素運搬能力が非常に高いため、パーフルオロカーボンが酸素運搬剤としては好ましい。この酸化ステップで、臓器に運ばれる時には、これらのパーフルオロカーボンは、リザーバーの液中で酸素を与えられ酸素過飽和となっている。こうしたパーフルオロカーボンは血液の代用として働き、血中のヘモグロビンと同様に、酸素を臓器へ運ぶ。こうしたパーフルオロカーボンは、温度調節されており、患者の循環系に入るときには華氏０〜105度である。抗酸化剤は、この臓器保存溶液に約0.000〜50.000容量％含まれている。臓器保存溶液は、酸素運搬剤を.001〜30.000容量％含むことが好ましい。こうした抗酸化剤は好ましいフリーラジカルスカベンジャーである。これらの抗酸化剤は、一度臓器に導入されると、主としてイオン化O₂・であるフリーラジカルの結合部位を脳の蛋白質と競合する。フリーラジカルの多くが抗酸化剤と複合してしまい、こうしたフリーラジカルは臓器を形成する組織とは複合しないため、フリーラジカルによる損傷をかなり防ぐことになる。好ましい抗酸化剤としては、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンE、セレニウム、シスチン、システイン、 BHT、BHA、ハイデルギン等である。ラザロイドは、ミシガン州キャラマズーのアップジョン製薬会社で開発中の薬で現在実験段階にあるが、この臓器保存溶液に約0.000〜30.000容量％含まれている。ラザロイドは、この臓器保存溶液に0.001〜20.000容量％含まれていることが好ましい。こうしたラザロイドは、45分までの酸素欠乏症の無酸素性損傷からの保護と回復に使用するに好ましい薬剤であることが、動物実験で示されている。こうしたラザロイドは、栄養素でもあり、臓器保存の一貫として臓器に導入される。ラザロイドは、フリーラジカルスカベンジャーでもあり、分子量が約580〜720プレグナンと、分子量425〜905のベンゾピランの、二つの主要基礎部分に該当する。臓器保存溶液は、キャリアビヒクルとして、また抗酸化剤や、パーフルオロカーボン、ラザロイドの希釈剤として働く成分を、50.000容量％まで含んでもよい。ジメチルスルホキシド（DMS0）は、上記の薬剤が組織細胞膜を通り抜ける手助けをするため、キャリアとして好ましい。加えて、臓器保存溶液は、pHを維持するために生理学的緩衝液を含んでもよい。栄養素も、この臓器保存溶液中に30.000容量％まで含まれている。グルコースは好ましい栄養素の一つである。この溶液は、重金属スカベンジャーあるいはキレート剤も、20.000容量％まで含んでもよい。こうした重金属スカベンジャーあるいはキレート剤は、フリーラジカルによる傷害を防ぐ役目も果たす。デスフェロキサミンは、好ましい重金属キレーターの一つである。カルシウムチャネルブロッカー（CA++）等の細胞保護剤も、10.000容量％までなら、この臓器保存溶液に含んでもよい。こうした細胞保護剤は、細胞膜を安定化することで細胞の傷害を防ぐ。 MK-801とグルタミン酸塩、アスパルテートあるいはN-メチル-d-アスパルテート（NMDA）アンタゴニスト等の代謝メディエーターも、10.000容量％まで溶液に含んでもよい。最後に、この溶液は、凝血を防ぐためにヘパリンあるいは他の適当な抗血液凝固剤を10.000容量％まで含んでもよい。外傷時の血流の欠如、あるいは患者の死亡により起こり得る凝血を防ぐためである。一度この方法を施行し、臓器保存液を適当に投与すれば、臓器摘出を開始してもよい。以上より、当業者らが、ここで開示した本発明に係わる実施例や方法を、その広い発明概念から離れることなく、変更し得ることは明らかである。従って、本発明は、特に開示された実施例に限定されるものではなく、請求の範囲及び精神のあらゆる変更は、本発明に含まれるものと理解される。

Claims

【特許請求の範囲】１．臓器摘出とそれに続く移植のために、臓器の活力を保つ臓器保存方法において、ａ．患者あるいは死体に、注入点からカテーテルを挿入することで、該患者あるいは該死体の臓器に人工的循環を設置し、ｂ．前記カテーテルを介して、酸素運搬剤を導入することで、臓器に酸素を与え、ｃ．体温より低い温度に冷やした冷却液を、前記カテーテルを介して導入することで、臓器の温度を低下させ、ｄ．前記カテーテルを介してフリーラジカルスカベンジャーを導入することで、フリーラジカルによる損傷を防止し、それにより前記臓器の代謝速度を下げ、臓器の活力を保つことを特徴とする臓器保存方法。２．前記方法が、さらに、前記カテーテルを介して、組織保護剤と損傷回復剤を導入するステップを有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。３．前記注入点が、少なくとも一本の血管、あるいは一本のリンパ管、前記臓器、前記臓器の周囲組織であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。４．前記血管が、少なくとも１本の動脈あるいは静脈であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。５．前記酸素運搬剤が、パーフルオロカーボンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。６．前記液が、約華氏40度に冷却されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。７．前記フリーラジカルスカベンジャーが、抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。８．前記抗酸化剤が、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンE、セレニウム、シスチン、システイン、BHT、BHA、ハイデルギンを含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。９．前記保護、回復剤がラザロイドを含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。１０．ａ．バルビツレートと、フリーラジカルスカベンジャー、酸素運搬剤を含む溶液を供給し、ｂ．前記溶液に酸素を与え、ｃ．前記溶液を実質的に体温より低い温度に冷やし、ｄ．前記溶液を患者の体に設けた注入点から、該患者に導入し、それにより、臓器の組織の代謝速度を下げ、移植のために摘出される臓器の活力を保てるようにすることを特徴とする臓器保存方法。１１．注入ステップで、さらに、前記溶液に組織保護剤と組織損傷回復剤を与えることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１２．前記酸素運搬剤が、パーフルオロカーボンを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１３．注入点が少なくとも一本の血管であり、注入点が少なくとも一本の血管であるので、それにより前記溶液は、循環系を利用して前記臓器へ移動することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１４．前記注入点が、少なくとも一本のリンパ管、あるいは前記臓器、臓器周囲組織であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１５．前記フリーラジカルスカベンジャーが、ビタミンA、ビタミンB、ビタミン C、ビタミンE、セレニウム、シスチン、システイン、BHT、BHA、ハイデルギン等の抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１６．前記溶液が、約華氏40度に冷却されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１７．前記組織保護剤と前記組織損傷回復剤がラザロイドを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１８．脳及びその神経組織の、無酸素性および／あるいは虚血性損傷の治療方法において、ａ．バルビツレートと、フリーラジカルスカベンジャー、酸素運搬剤を第一量と第二量に含む溶液を提供し、ｂ．フリーラジカルの爆発的酸化を防ぐに効果的な量の、前記第一量の前記溶液を、患者の体に設けた注入点で前記患者に導入し、ｃ．前記第二量の前記溶液に酸素を与え、ｄ．前記第二量の前記溶液を実質的に体温より低い温度に冷やし、ｅ．前記第二量の前記溶液を前記患者の体に設けた該注入点から、前記患者に導入し、それにより、治療中の神経組織の代謝速度を遅くすることに特徴のある，無酸素性および／あるいは虚血性損傷の治療方法。