CN1185278A - 活组织的处理 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种用于在脑部死亡的人或尸体保存器官的方法,其增加了器官保持存活的时间,从而它们可为随后的移植而获得。本发明还揭示了一种用于在有生命(脑部未死)病人中保存和/或复苏器官的方法,其通过稳定病人状况而增加时间。该方法包括测量(如:插导管、插套管、注射等)器官周围的脉管或组织或要保存和/或复苏的器官本身、内脏腔或体腔。且把温控溶液输入到保存和/或复苏的器官的步骤。这种温控器官保存液包括许多成分,如:氧携带因子、抗氧化剂、组织损坏消除和保护因子、媒质载体、稀释剂、营养物、和抗凝血剂。

Description

活组织的处理

本发明涉及与心脏跳动停止有关的局部缺血和缺氧的脑部损伤的治疗。特别是本发明提供了一种在损伤或其他血液流量减少期间用于脑部复苏和保持生存力的装置和方法，允许专门的额外时间的健康以恢复血液循环和躯体功能。根据本发明，脑和有关的神经组织保持完整，始终努力重新启动患者的心脏并恢复循环，使患者增加存活的机会，减少永久脑损伤的机会。

本发明还提供一种在脑死亡患者或尸体中保存器官的装置和方法，在病变扩散期间保持必需的能存活的器官。根据本发明，器官被保存，从而它们适于后来的获得和移植。

在心脏跳动停止期间，心脏停止压出血液。因此没有循环，脑无法接受到新鲜的充氧血液。没有了稳定的充氧血液供给，脑将会停止行使功能。

通用的心动停止复苏技术几乎是仅仅针对心脏。然而，即使用诸如心肺复苏(CPR)的方法，患者的存活率也很低。在具有先进的CPR和生命支持系统的医院和诊所，正常情况下的存活率为14％。除去医院背景，存活率约为5％。

总的来说，在心动停止患者当中，神经未受破坏且无重大脑部损伤的幸存者不到10％。其他近似90％的患者死亡或证实某些神经由于局部缺血(如缺少流到脑部的血液)或缺氧(缺少输送到脑部的氧)而损伤。因为心动停止后，基础的心肺复苏和先进的生命支持技术，诸如可关闭心脏的心胸信息CPR，及电休克治疗，通常需要15至20分钟来使得衰退的心脏恢复循环，所以神经损伤发生得如此频繁。可逆的神经损伤早在循环停止后的四分钟开始，而不可逆的神经损伤则在循环停止后的六分钟开始。要与潜在的神经损伤作半争，除了使心脏复苏外，开始的复苏努力要直接针对脑部复苏。

如上所述，大约四分钟后，由心动停止引起的缺氧和局部缺血的脑部损伤会导致脑部及有关神经组织的损伤。相反，心动停止后，心脏能完整存活大约四个小时。由充氧血液的缺乏引起的脑组织的短时生存性是组织维持需要大量营养物的结果。脑组织使用几乎全部由循环血液所供给的营养物用以维持，且有极少量用以贮存。脑部缺少流动血液时，少量的贮存血液很快用尽。一旦用尽后，脑部的氧含量很快消耗。这种氧衰竭是创伤性的，它在氧饥饿的脑组织细胞中引起一系列反应。这些反应可产生自由基离子，主要由过氧基O₂ ^-组成。这些自由基与脑部和有关神经组织的蛋白合成，改变了呼吸作用、能量传送及其它维持生命所必需的细胞的功能，从而不可逆地损坏这些组织。

有关复苏脑部的当前工作高度涉及物质上挤进脑部本身的侵入治疗。这种侵入技术在美国专利4,378,797和4,445,500中已公布。这些专利描述了一种直接物质挤进脑部本身的冲击疗法。在这种方法中，直接通过头颅骨和脑部钻一孔到脑桥或脑室。然后紧接着在这些区域插入套管并充满室温充氧全氟化碳。这些进入的全氟化碳和脑髓混合，借此，它们通过中枢神经系统中的管运送，遍及脑部和有关神经组织，有时就称作“第三循环”。多余液体通过侵入地放在脑部粘质中的孔而流出。

这种冲击疗法有几个缺陷。这种疗法必须由一熟练的外科组在外科环境下进行。它不能由具有基础医疗训练的单个人来完成。它也不能在场区或其它紧急型背景下完成。用于进行这种冲击治疗的装置并非便携的。另外，因为这个过程是侵入性的(直接在脑部钻孔)，所以这就有脑部和有关神经组织受力学损伤的高冒险性。最后，所用的治疗液实质上包含全氟化碳。它缺乏抑制自由基损坏的一些所需因子。

另外，尽管显著的成功和器官移植数量的增加，依然对适合捐赠及随后移植的器官很缺少。器官的求大于供。结果，数千人没有必要地死去。

由于潜在充裕的适合器官，所以这是一个冷嘲。特别地，150多万美国人死于外伤、事故或心动停止，他们具有适合移植的器官且能方便地抢救其器官。

本抢救技术包括在低温溶液中灌注后把器官放入冰中。这种低温溶液酷似细胞的内环境它形成器官组织且近似48小时能保持器官存活。在多数情况下，本方法不允许充足的时间去移植一适合存活的器官到所需受者。这是因为缺乏充氧营养物丰富的血液在正常体温的躯体中流动，器官在几小时或更少时间内经历不可逆损坏和损伤。例如，心脏几乎必须立即抢救，而肾必须在1到3小时内抢救。

在当前情况下，潜在地运送之前的器官被抢救的时间常常被延长。这种事之所以发生是因为脑部死亡人必须先送往医院。换句话说，死于医院或其它诊所背景外面的人必须先送往陈尸所来作死亡判断。然后家属必须在器官捐赠表格中签字。只有当脑部死亡人已经送往了医院且器官捐赠程序已完成后，才允许外科组接近躯体去获得用于移植的适合器官。这个进程花费时间以致器官被不可逆地破坏或不再是存活的。

因此，本发明的目的之一是非侵入地治疗一旦心动停止引起局部缺血和缺氧的脑部损伤。借此，复苏工作及时地应用于病人以保持神经上完整存活。用直接的复苏工作立即治疗脑部，本发明允许医疗人员许多额外时间(除危险期4分钟以外)得在病人没有经历神经损伤时就恢复衰弱心脏的循环。

本发明的另一个目的是提供一种由心动停止引起的局部缺血和缺氧的脑部损伤的治疗方法，从而抑制自由基化学物种与脑部和神经组织中的蛋白的合成，以此避免永久性不可逆损伤。

本发明的另一目的是通过建立一非侵入的、合成的充氧血液的脑部人工循环来复苏脑部。

本发明的另一目的是阻止和消除对由局部缺血损伤引起的脑部和有关神经组织的潜在损坏，这种损坏是由心动停止、重大创伤、窒息、淹溺、触电死、失血及包括一氧化碳和氰化物的物质中毒而引起的。

本发明的另一个目的是提供一种用来治疗前面所说损伤的装置，其不但适用于诊所，而且也适用于场区且能由具有最低限度医疗训练和经验的单个人操作。

本发明的另一个目的是提供一种不但适于抑制自由基离子与脑部及有关神经组织中的蛋白的合成，而且适于保护这些组织和消除对这些组织损伤的液体，从而延伸了脑部关键的4分钟存活时间。

本发明的另一个目的是提供一种在脑部死亡病人和尸体中保存器官处于存活状态的方法，这是为了获得器官，从而获得适于移植的器官。

本发明的再一个目的是阻止和消除在获得器官之前对脑部死亡病人或尸体的器官的潜在损坏，以获得存活的器官，从而他们适合于移植。

本发明集中于针对复苏脑部的初期复苏工作，这是因为脑部的存活时间比心脏的短。本发明包含一种消除和抑制神经破坏及由心动停止引发的局部缺血和缺氧的非侵入方法。本方法包含建立一个人工循环，其通过在循环系统两个外颈动脉中插入导管，然后传送合成的脑部复苏溶液中的基础治疗成份到脑部来实现。一旦导管被插入，当巴比妥酸盐通过导管输入后，脑部进入亚代谢昏迷。这种昏迷低于脑部代谢且减少自由基的生成，同时维持组织存活。脑部通过输入温控的具有过饱合氧的全氧化碳来充氧。这些全氟化碳作为一种血液替代物，以类似血红蛋白的方式传输氧。自由基的损坏因加入了抗氧化剂、自由基清除剂而得到抑制。该抗氧化剂与离子O₂ ^-合成并阻止了造成无法恢复的损坏的离子与脑组织中的蛋白的合成。一种由密执安州kalam a zoo的Upjohn制药公司正在研制的实验性药物(Lazaroids)的引入，使得保护和消除神经损伤得以实现。

以上所说的所有成分都包含在一种专一的脑复苏液中。这种脑复苏液是寒冷的情况下传送到脑。通过冷却它到一个足以使脑部低温休克的温度来使这种液体变冷。此时，脑部代谢很低且自由基产生减少。另外在病人头部周围用天然或合成的冰包来进行外部冷却脑。

一旦这个过程完成，接下来的工作是复苏心脏和恢复循环。这通过服药、CPR(人工的和力学的)、脑廓压迫及其它类似方法来完成。

另外，本发明揭示了一种在获得移植器官前在脑部死亡病人或尸体中复苏或保存器官(总称为器官保存)的方法，从而可以移植存活的器官。此方法包括通过在提供器官或器官主要的总血管或淋巴管中插入导管的方式，在器官中建立一个人工循环，给它运送合成液中的基础治疗成分。该液体被冷却至体温之下且由导管输入。该液体包括用来降低器官代谢和降低自由基产生的成分，同时维护器官存活。特别地，这种液体还包括具有饱和氧的温控全氟化碳。这些全氟化碳作为血液替代物给器官充氧，象血红蛋白一样来传输氧气。通过加入抗氧化剂、自由基清除剂来抑制自由基的损坏。抗氧化剂和离子O₂ ^-合成，阻止了造成不可逆损坏的离子与组织中的蛋白的合成。通过加入一种现由密执安州Kalamazoo的Upjohn制药公司试制的实验性药类Lazaroids来实现更深组织破坏的保护。

这种液体所包含的如上所述的全部成分和前面描述的用于脑部复苏的液体成分相似，明显不同仅在于可引起脑部昏迷的巴比妥酸盐，在此，因为并不需要这种昏迷结果，所以最好不允许用于器官保存中。同以上所说的脑部复苏液一样，器官保存和复苏液通过冷却它到足够抑制器官的退化代谢的低温来变冷。当器官的代谢缓慢时，自由基的产生减少。

一旦这个过程完成后，器官将保持存活，从而在稍后的时间里可进行器官获得和接下来的移植。获得的器官受到的破坏证实是最低限度的，从而移植受者将可以恢复正常生命。

本发明包含用于传送前文所说的脑部复苏或器官保存液的装置。该装置适应于诊所或场区使用。该装置包含一个用来和氧气瓶与热交换器连接的容纳脑部复苏或器官保存液的贮器。一旦动作，释放氧气到贮器中，以给脑部复苏或器官保存液充氧。然后，充氧液从贮器压出到用于冷却的热交换器。当要求脑复苏时，被冷却的液体由插入导管到颈动脉或其它血管器直接针对脑部而输入病人的循环系统。另一方面，在器官保存中，被冷却的液体输入到供给器官、器官自身或器官周围组织需要的血管或淋巴管中。例如，对于胰脏和肠，周围组织通过毛细循环把器官保存液提供给胰脏。

为了更完全地理解本发明，以下列图作为参考；

图1是用于说明内部组成的本发明便携式脑部复苏/器官保存装置的前视图；

图2是图1便携式脑部复苏/器官保存装置的侧视图；

图3是图2所示本便携式第二实施例的前视图；

图4是本发明的方法流程图；

图5是插入导管病人的前视图；且

图6是本发明器官保存和复苏方法的流程图。

参考图1和图2，本发明实施例的脑部复苏/器官保存装置20是半自动的。它包括具有把手23和窗24的外壳22。窗24位于宽大于长的25的最初端。外壳22包含一内腔26。内腔26包含组分贮器30，氧气瓶34，热交换器38，泵46、逻辑控制单元50，和电源54。

贮器30容纳复苏或器官保存液。本发明中的液体是各种成分的混合液，也是被装在预先混和，预先测量的罐中以单独即时使用。这些罐被装满和交换以用于持续生命供给。根据本发明的方法，特殊组分在下面讨论。最好，该贮器30可容纳3升包含在可置换罐32中的液体。最好的罐是透明的塑料袋，从而贮器30中液体的排出可通过窗24来观看。然而，这些罐是由不透明材料制成的硬式容器。

氧化瓶34可根据各种压力调整，它通过第一根导管35与贮器30相连。氧化瓶34用阀门36封住，一旦装置20动作，则该阀门打开。瓶34最好是一个高10英寸，直径为4英寸，至少容纳17磅/时²压力的加压氧气。

控制液体温度的热交换器38围绕在贮器30的周围。热交换器最好由经历内部吸热反应而冷却，当装置上的装载柄41动作时，充气阀40打开。交换器包含最初分离的硝酸铵和水。一旦动作，这些化学物质互相接触，反应吸收热量，从而使热交换器去冷却。另外，热交换器的冷却可由二氧化碳(干冰)、氟利昂或力学冷却器来完成。

第二根导管44从贮器延伸且与能压出各种速度，方向(朝前和相反)和方式的泵45的控制阀门相接，同时也与现逻辑控制单元50相接。泵46和逻辑控制单元50均由能源54供电。然而，该装置适用于电接合器。电池组是最佳的能源54。逻辑控制单元50包含(未示)一个氧气压力感受器，一个液体流量感受器，一个液体体积指示器和调节器，一个液体压力指示器和调节器，一液体温度指示器和调节器，一个具有反馈到物质感受器功能的温度指示器，还有一个用来估计贮器中的液体在给定的物质流量排空的时间的计时装置。逻辑控制单元50能控制速度、方向和压出方式，如，向前或相反，连续或脉动的。脉动速度和方式的一个例子是刺激跳动心脏的脉动流量。逻辑控制单元50的测量显示在LED数字显示器56上。数字显示器56最好能显示脑部复苏液的温度和流速。

第二根导管44通过泵46和逻辑控制单元50延伸且在本装置20的侧孔58中终止。最好，该侧孔58位于侧面66上，且纵向邻近侧面25。侧孔58能固定导管线60，以允许脑部复苏液通过放置单个，但最好是全部的外部或内部颈动脉的导管62进入病人的循环系统。简单地说，侧孔58是能固定导管线60，以允许器官保存液进入病人的循环系统，这是通过置进一靠近试图保存的器官，该器官本身或器官周围组织的单管的导管来实现的。

关于导管6-2，以单向气囊形尖梢的导管为最佳。这个气囊通常可阻止可能的回流血液，脑复苏或器官保存液流入心脏(除已经复苏和/或被保存的器官保存外)，此时，该气囊膨胀。导管62也可是有两个或多个腔的导管。另外，最好是邻近侧边66也包含排出过量氧气68和氧气摄取69的孔。该氧气摄取是从大气或从邻近的氧气源。

一旦脑部复苏或器官保存装置动作，氧气瓶阀门36打开且加压氧气从氧气瓶34中释放进来，从而和脑部复苏或器官保存液接触，开始充氧。热交换器38因解开充气阀40而动作。一旦动作，则贮器中的充氧液被冷却。冷却液通过第二导管44移动，它由足够的压力驱动从氧气瓶34进入逻辑控制单元50，该单元由能源54供电，如一电池组。在逻辑控制单元50中的泵46再驱动寒冷的充氧液通过第二根导管。然后，液体进入连接在装置20的孔58中的导管线上，进而通过导管62传送到脑部或器官。

脑部复苏/器官保存装置20的最优实施例相对较小。它是便携式、箱状的，且适合于场区使用，比如在救护车、战场、运动场、飞机场、海轮、宇宙飞航、紧急治疗室，及象此类场所中。它重量轻且能直接带到病人那儿。在本装置的一个例子中，外壳尺寸是20×18×15英寸，重量大约30磅。

图3是本脑部复苏/器官保存装置70的第二实施例。该实施例是机械的。它是手动的且是由加压氧气产生的气体力驱动的。装置70包括带把柄73和窗74的外壳72，该窗位于长大于宽的第一侧75中。外壳72包含一内腔76。该内腔76包含一个贮器80，一个氧气瓶82，一个热交换器90，和一个逻辑控制单元96。

贮器80容纳本发明中的脑部复苏或器官保存液。该脑部复苏或器官保存液是各种成分的混和物且是被装在预先混和、预先测量的罐中以单独即时使用的。这些罐被装满和交换以用于维持止命供给，该脑部复苏或器官保存液的特殊成分将根据其各自的方法在以下加以讨论。最好，贮器80适合于容纳在可置换的罐84中的4至10升液体。最好用透明的塑料袋，通过它贮器80中的液体排空，可由窗74观看。

贮器80通过管道85与氧气瓶82相接，当装载柄86被拉动时，管道85打开。氧气瓶82是根据不同的压力可调的且是由装载柄86上的阀门88封住的。氧气最少加压到17磅/寸²的压力。

贮器80也和热交换器90相接，适用通过导管92控制液体的温度。与第一实施例相似，热交换器最好由经历内部吸热反应而冷却，这如上面第一实施例所解释一样。热交换器90通过一阀门94与装载柄相接，当阀门被拉动时，开始冷却。

导管92通过热交换器90延伸进逻辑控制单元96，逻辑控制器96包含(未示出)氧气压力传感器，液质流量传感器，液体压力指示器和用于调整液压和流量的阀门，液体温度指示器和调整器，具有反馈到质量传感器功能的温度指示器，和用来估计贮器80中液体以当前流量排空时间的计时装置。该逻辑控制的测量显示在LED数字显示器99上。数字显示器99能显示脑部复苏或器官保存液的温度和流速。

导管92从逻辑控制单元96延伸到装置70外面的接线点100。高压液体联接阀门102在接线点100上。当装置70动作时，阀门102打开。接线点100适于连接导管线104和接下来的导管106。

象对装置20一样，在另一装置70中，以单腔气囊形尖稍的导管为最佳。一旦动作，导管的气囊部分膨胀，阻塞可能的反向血液，脑部复苏或器官保存液流进心脏。另外，装置70包含用于排空过量氧气和用于氧气摄取的孔是最佳的。该氧气摄取是从大气或邻近的氧气源吸取。

当使用者拉动装载柄86时，装置70动作。该动作可打开氧气瓶82上的阀门88，从而释放加压氧气，使其从管道85流到贮器80；再和脑部复苏液或器官保存液接触，这样，就对液体进行充氧。该被放出氧气的压力驱动充氧液进入导管92，该导管经过热交换器90，从而可冷却液体。一旦被冷却的充氧液离开热交换器90，它通过逻辑控制单元96进入导管92。

一旦经过逻辑控制单元96，液体经过导管92流动直到终止于装置70外面的高压液体联接阀门102。当高压阀门102打开时且导管106与这个终止导管的接线点100相连接，脑部复苏或器官保存液便能进入病人的循环系统。氧气的压力最好不小于17磅/寸²，从而足以驱动脑部复苏或器官保存液从贮器分别流入脑部或器官。

另一选择实施例有两个贮器。这在脑部复苏中尤其有用。第一个贮器维持体温或稍冷一点，借此，这种“暖和”的脑部复苏液可在脑部流动且在其中迅速扩散，从而防止了血脑屏障。第二个贮器可用于传送由热交换器冷却的“冰凉”(大约华氏40度)复苏液，其目的是为了产生低温休克(下面将来讨论)。

该双贮器装置的另一选择实施例对脑部复苏是很先进的，它包含维持身体温度或稍低的未充氧液的第一贮器。该“暖和”的未充氧液最初被传送到脑部，从而阻止自由基的突然氧化。第二个贮器可用于传送冰凉的(大约华氏40度)充氧复苏液到脑部，其目的是为了产生低温休克(下面再讨论)。当经过在图1-3所示的实施例或只有第二个贮器与氧气源接触的有改变的这些实施例给溶液充氧时，以上所描述的热交换器开始冷却溶液。在初始的“暖和”的未充氧液被传送后，“冰凉”的充氧复苏液很快被传送到脑部。

另一选择实施例在贮器中使用预先充氧液因为这些装置有足够的能量(增强的电子线路和大功率的泵)，可适用于使脑部复苏液从装置的贮器流到脑部。

这两个优选实施例是尤其适于手提的供场区使用的便携式装置，同时，它们还适于固定的诊所使用。如果需要一诊所装置，这两个实施例可以做的大些且可根据使用而改动。

在手术中，脑部复苏/器官保存装置可分别为伴随的复苏或保存方法提供治疗液。如前所述，本发明的一方面包含一种缺氧的和局部缺血损伤的治疗方法，其是由心动停止、窒息、淹溺、电击、循环丧失、中风、身体损伤、中毒(一氧化碳、氰化物等)；及有关的重要创伤引起的。

现在以图4和图5为参考，其描述和表示了本发明脑部复苏的非侵入性方法。最好，该方法包括初始步骤，即在步骤112，把全部有效的心脏输出从较低端和腹部112分流到病人的心脏和头部。这种分流最好用杆状整流器或空气压缩装置来完成。其中，该空气压缩装置压缩较低的腹部和较低端，以强迫血液流到心脏。然而，其它等同的装置也可以使用。在此期间，在步骤114中，随着基础的心脏生命支持或胸部叩击和换气，病人的肺部与100％的氧换气。

一种人工循环在步骤116中通过脑部建立起来，病人118在沿循环系统120的注入点上被插入导管。脑复苏液至少通过一个血管(动脉或静脉)进入循环系统。最好是，至少一个外部或内部的颈动脉被插入导管。由于颈动脉是直接通入脑部的大动脉，通过触摸颈动脉搏动能很容易发现它们，所以最好选用颈动脉。此外，任何其它血管(动脉或静脉)都可能作为导管插入点。这些点包括股动脉或颈静脉。

在末端具有单腔气囊阀门的气囊型导管121是最佳的。一旦插入动脉，气囊膨胀，阻止了任何回流的血液和脑复苏流通过动脉流向心脏。

插入导管前，导管线122连接到脑复苏装置。在步骤124中，该装置工作并且温控(冷却的)充氧脑复苏液被输送到脑部。这种脑复苏液是多种成分的混合物，这些成分适于治疗局部缺血和缺氧损伤自保持脑和有关的神经组织完整无损，特别是，脑复苏液是一种液体混合物、它包含巴比妥酸盐、氧携带剂、抗氧化剂、媒质载体、Lazaroids、营养物和其它化学物质。

起初，这种溶液是温挖的，并在冷却到大约华氏40度后被输送到脑部。在此温度下，脑低温休克，其代谢和随后的自由基产生减慢。这个温控(冷却)步骤124使脑的存活力增加了30分钟。通过在病人头部提供外部冷却装置实现附加的冷却。这个冷却装置包括立方形冰罩、合成冷却袋和类似物。这些罩可以延伸到覆盖颈部和脊柱。

巴比妥酸盐在脑复苏液中的体积百分比大约为0％到20％。最好是，脑复苏流包含巴比妥酸盐的体积百分比为0.001％到10.00％。在步骤126中，这些巴比妥酸盐使脑进入亚代谢昏迷。脑部代谢和接下来的自由基产生更加减慢。

戊硫巴比妥钠是优选的巴比妥酸盐。它有很快的导入时间，能在3至7秒内穿过血脑屏障。此外，司可比巴妥或戊巴比妥均可使用。

氧携带因子在脑复苏液中的体积百分比大约为0％到99.90％。最好是，脑复苏液包含氧携带因子的体积百分比为10％到99.90％。因为全氟化碳具有极高的氧气携带能力，所以它是最好的氧携带因子。在这个氧化步骤128中，当这些全氟化碳输送到脑部时，因为在液质贮器中已经被充氧，所以其是对于氧气过饱和。作为血液替代物，这些携带氧气的全氟化碳进入脑部，这与在血液中的血红蛋白相似。这些全氟化碳是可控制温度的，在华氏0度和105度之间进入病人的循环。

抗氧化剂在脑复苏液中的体积百分比大约为0.00％到50.00％，最好是，脑复苏液包含抗氧化剂的体积百分比为0.001％到30.00％。这些抗氧化剂最好是自由基清除剂。在步骤130中，一旦把这些抗氧化剂输入脑部，在粘合部位，其和脑组织蛋白争夺自由基，主要是争夺O₂-离子。由于自由基的大部分与抗氧化剂结合，所以阻止了大部分自由基的破坏。这同样是因为相同的自由基不能结合且和脑部和有关神经组织中的蛋白也不能结合。优选的抗氧化剂包括维他命A、维他命B、维他命C、维他命E、硒胱氨酸、半胱氨酸、BHT、BHA、氢化麦角碱及类似物。

由密执安州Kalamazoo的Upjohn公司试制的实验性药类Lazaroids在脑复苏液中的体积百分比大约为0.00％到30.00％。最好是，Lazaroids在脑复苏液中的体积百分比为0.001％到20.00％。在对动物的研究说明，这些Lazaroids是用于保护和消除长达45分钟的缺氧脑损伤的最佳因子。如同营养物一样在步骤132中这些Lazaroids左脑复苏液中被输入脑部。Lazaroids也是自由基清除剂，其归入两个主根部分：分子量大概介于580-720之间的甾烷和分子量大概介于425-905之间的苯并吡喃。

脑复苏液包含为抗氧化剂、巴比妥酸盐、全氟化碳和Lazaroids充当媒质载体和稀释剂的成分的体积百分比高达50％。因为二基亚砜(DMSO)能帮助以上因子经过脑细胞膜，所以它是优选的载体。另外，这种脑复苏液包含生理缓冲液以维持PH。

在该溶液中，营养物的体积百分比高达30％葡萄糖是最好的一种营养物。

最后，该溶液包含肝素或其它抗血凝素的体积百分比最多达10％。其可阻止在复苏努力中当动脉系统的次要效应阻塞，液体从导管的气囊形尖梢回流时缺少血量而引发的血液凝块。

一旦这种方法执行，脑复苏液合理地管理，在步骤134中，接下来是再启动心脏和恢复循环的工作。

另外，还有一种用于紧急情况中的方法。在这些情况下，预先充氧的液体直接注射进病人的循环系统。通过从脑复苏装置中移去贮器罐且把它与导管线相接，然后在病人的循环系统插入导管或把液体从贮器罐置入注射器再注入给病人，来实现它。

本发明还提示了一种用来保存器官如心、肺、肾、胰、肝的方法，借此，在脑部死亡病人或尸体中，它们可保持存活且适于获得和随后的移植。这种方法也可用于治疗有生命的病人(脑部未死亡)，以保存和复苏他们的器官。例如，这些有生命的病人因局部缺血损伤或由心动停止、重要创伤、窒息、淹溺、电击、血液损失和包含一氧化碳和氰化物的物质中毒引起的代谢损害而受到损伤。

本方法包括病人在注入点插导管的同时，经过要获得(对有生命的病人来说，或要保存和/或复苏)的器官，为器官保存和复苏液(下文的“器官保存液”)建立了一个人工循环。该注入点一般包括一个主要血管或淋巴管，器官本身、或器官周围的组织。如果是淋巴管插入导管，则注入点非常接近于要获得的器官。最好是接近器官的颈动脉插入导管，这是因为它们很容易找到且能提供一条直接进入器官的路径。

在末端具有单腔气囊阀门的气囊状导管(相似或等同于上文所述)是最佳的。一旦插入循环系统的脉管，气囊膨胀，限制了任何回流的血液和器官保存液从要获得的器官流出。

本发明还提供了一种用来保存和/或复苏器官如心，肺、肾、胰、肝、肠、胃、食管和类似物的方法，从而他们可保持存活且受到尽可能小的损坏。本发明可用于治疗有生命的病人，这些病人因局部缺血损伤或由心动停止、重要创伤、窒息、淹溺、电击、血液损失和包含一氧化碳和氰化物的物质中毒引起的代谢损害而受到损伤。它也可以用在脑部死亡病人和尸体上，从而其器官可保持存活且适宜于获得和随后的移植。该方法涉及内脏腔如腹部(腹或腹膜腔)和胸廓(胸廓或胸腔)的直接灌注。这种灌注法就是用器官保存液(如下所述)注满内脏腔。这种被灌注的器官保存液通过扩散和/或其它液体吸附方法进入器官、组织或与器官有关的脉管系统。

本发明进一步提供了一种用来保存和/或复苏器官如心、肺、肾、膀胱、胰、肝、肠、胃、食管和类似物的方法，从而他们可保持存活且受到尽可能小的损伤。本发明用于治疗有生命的病人，这些病人因局部缺血损伤或由心动停止，重要创伤、窒息、淹溺、电击、血液损失和包含一氧化碳和氰化物的物质中毒引发的代谢损害而受到损伤。它也可以用在脑部死亡病人和尸体上来保存器官，从而其可保持存活且适宜于获得和随后的移植。该方法涉及体腔的直接注入，如肠胃(GI)道、呼吸道、尿道、口腔、鼻窦腔和液体能进入的躯体中的任何其它间隙。该注入方法就是用器官保存液(如下所述)注满体腔。进入这些体腔的入口一般是通过体孔，如口、鼻、直肠、或尿道。该注入的器官保存液沿着各自的区域直接吸收进入器官就象通过扩散和/或其它液体吸附方法一样。

随着体腔灌注，导管，包括上述的气囊型导管和双腔(或多腔)导管，特别是设计的导管、管、套管、套针，注射器、针或任何等同的输送器械，可用来测量并输送器官保存液(如下所述)灌注所选择的体腔。这种方法(套管插入术、插管法或注射)包括在腹或胸腔附近的任何部位进入皮肤。

随着体腔注入，导管，包括上述的气囊型导管和双腔(或多腔)导管，特别是设计的导管、套管和管、如鼻-胃管、GI管、气管、或任何等同的输送器械，可用来测量和输送、注入器官保存液(如下所述)进入所选择的区域(体腔)。注入是通过任何体孔(如：口、鼻、直肠或尿道)或通道。

现在以图6为参考，在步骤212中，器官保存液(如下所述)从器官保存装置的贮器中通过以上所列的器械(如：导管、套管、针、管、注射器、套针等)，输送到躯体(灌注到内脏腔或注入体腔)，这些器械连接在侧孔或器官保存装置(如上所述)的接线点上。一旦装置动作，温控的(寒冷的)充氧或未充氧的器官保存液(步骤224)按以上所述的方法开始输送。器官保存液(如下所述)是适用维持器官和组织存活(也能复苏有生命的，脑部未死亡病人的器官)的多种成分的混合物。特别地，器官保存液是包含象氧携带因子(步骤228)，抗氧化剂(步骤230)、Lazaroids(步骤232)、媒质载体、营养物、细胞保护因子和其它化学物质的成分的液体混合物。除巴比妥酸盐外，它和以上所述用于脑部复苏是相同的。因为没有很大的需要在脑部死亡病人或尸体中产生昏迷，也没有有生命的病人，所以巴比妥酸盐是不需要的。

在以上所述的器官保存方法中，液体是温控的且在其被冷却到低于大约华氏40度的正常体温后，输送到器官、组织或与该器官有关的脉管系统、内脏腔(灌注)或体腔(注入)。在低于正常体温的温度下，器官的回授代谢减慢，同时随后的自由基产生(O₂或其它自由基)减少。这种温控(冷却)步骤224可允许器官成活力增加4小时。寒冷的器官保存液的输送可以是连续的或脉动的、周期的或非周期的，这取决于泵和逻辑控制单元的型式及器官保存装置(如上所述)。

根据上文所讲的器官保存方法，关于脉动输送，控制器官保存装置上的泵在向前和相反两个方向压出。通过在两个方向压出，器官保存液或1输送进主血管或淋巴管、器官本身，或器官周围的组织，2)输送进内脏腔(例：灌注)，或3)输送进体腔(例：注入)、能通过导管(或其它类似的套管、管或器械)回到贮器。若需要，通过周期性方法连续压出，溶液将从贮器回到器官、组织或与器官有关的脉管系统、内脏腔或体腔。从泵中压出的脉动组合是由器官保存装置的操作人员决定的，而最适的循环是基于器官的容量和压力容量、内脏腔(用内脏腔灌注)、或体腔(用注入)。

例如，泵输送给定液体容量，以给定的压力和流速，以一系列的单或多脉动到1)器官，组织或与器官有关的脉管系统，2)内脏腔，或3)体腔。一旦液量开始输送，或自动或手动可使泵反向。这种反向涉及一系列单或多脉动，可把与输送的近似相同的体积或其它预定体积流回装置的贮器中。只要需要，这个循环就继续一般地，直到器官获得开始(对于脑部死亡病人或尸体)，或直到恢复躯体功能(对于有生命的病人)。

因为器官保存液不仅流入到躯体，而且还从躯体流回贮器，所以，双腔导管(或多腔导管)非常有用。另外，使泵仅在向前方向脉动，以一种非周期性的方式注射入器官，进入内脏腔，或注入体腔。

通过在有生命的或脑部死亡病人或尸体的邻近要治疗的(对于有生命的病人)或要获得的(对于脑部死亡病人或尸体)器官的部分提供外部冷却方式，以实现附加冷却。这种冷却方式包括立方形冰罩，合成冷却袋和类似物。

另外，关于内脏腔灌注和体腔注入的方法，就需要灌注器官保存液的附加循环。通过外部压缩层或装置如杆式裤状气体或水力压缩外层(沿外壳置于任何地方)，或胸部叩击型叩诊器或其它等同装置，来实现之。此外，再用一个气体或力学装置完成躯体或内脏腔的摇摆动作，从而器官保存液在躯体里循环和移动。

在一种器官保存液中，氧携带因子在该器官保存液中的体积百分比大约为0.000％到99.900％。最好是，器官保存液包含氧携带因子的体积百比为10.000％到99.000％。因为全氧化碳具有极高的氧气容量，所以它是最好的氧携带因子。在氧化步骤中，当这些全氟化碳输送到器官、内脏腔或体腔时，因为它们在液体贮器中已充氧或先于进入贮器时已经预充氧，所以其对氧气是过饱和的。这些全氟化碳作为血液替代物，象血液中的血红蛋白一样把氧气带进器官。另外，这些氧携带因子(如全氟化碳)能在未充氧状态输入躯体。这些全氟化碳是温控的，在介于华氏0度和105度之间的温度下进入病人的循环。

抗氧化剂在器官保存液中的体积百分比大约为0.000％到50.000％。最好，器官保存液包含抗氧化剂的体积百分比为0.001％到30.000％。这些抗氧化剂最好是自由基清除剂。一旦引入器官，这些抗氧化剂和器官组织蛋白在粘合部位争夺自由基，主要是争夺O₂离子。由于自由基的大部分与抗氧化剂结合，所以阻止了大部分自由基的破坏。这同样是因为相同的自由基不能结合且和形成器官的组织中的蛋白也不能结合。优选的抗氧化剂包括维他命A、维他命B、维他命C、维他命E、硒胱氨酸、半胱氨酸、BHT、BHA、氢化麦角及类似物。

由密执安州Kalamazoo的Upjohn公司试制的实验性药类Lazaroids在器官复苏液中的体积百分比大约为0.000％到30.000％。最好是，Lazaroids在器官保存液中的体积百分比为0.001％到20.000％。对动物的研究说明，这些Lazaroids是用于保护和消除长达45分钟的缺氧损伤的最佳因子。如同营养物一样，这些Lazaroids作为保存器官的部分输入器官。Lazaroids也是自由基清除剂，其归入两个主根部分：分子量大概介于580-720之间的甾烷和分子量大概介于425-905之间的苯并吡喃。

器官保存液包含为抗氧化剂、全氟化碳和Lazaroids充当媒质载体和稀释剂的成分的体积百分比高达50.000％。因为二基亚砜(DMSO)能帮助以上因子经过组织细胞膜，所以它是最好的载体、另外，这种器官保存液包含生理缓冲液以维持PH。

在这种溶液中，营养物的体积百分比可达30.000％。葡萄糖是最好的营养物。

在这种溶液中，重金属清除剂或螯合剂的体积百分比可达20.000％。这些重金属清除剂或螯合剂能抑制自由基的损坏。去铁胺是最好的重金属螯合剂。

在这种溶液中，细胞保护因子如钙通道阻滞剂(Ca′′)的体积百分比高达10.000％。这些细胞保护因子通过稳定细胞膜来抑制细胞的损坏。

另外，在这种溶液中，代谢介质如MK-801和谷氨酸、天冬酸或N-甲基-d-天冬酸(NMDA)对抗剂的体积百分比可达10.000％。

最后，溶液中包含肝素或其它抗血凝素的体积百分比最多达10％，其可阻止由于在创伤时缺少血量或病人死亡而引发的血液凝块。

在另一种器官保存液中，氧携带因子在这种器官保存液中的体积百分比大约为0.000％到99.9％最好是，器官保存液包含氧携带因子的体积百分比为10.000％到99.000％。因为全氟化碳、基于血液替代物的血红蛋白或基于血液替代物的非血红蛋白具有极高的氧气容量，所以它们是最好的氧携带因子。在这个氧化步骤中，当这些氧携带因子输入到器官时，因为它们在液体贮器中已充氧或先于进入贮器时已经预充氧，所以对对氧气是过饱和的。这些全氟化碳，基于血液替代物的血红蛋白或基于血液替代物的非血红蛋白作为血液替代物，象血液中的血红蛋白一样把氧气带进器官。另外，这些氧携带因子(如：全氟化碳、基于血液替代物的血红蛋白或基于血液替代物的非血红蛋白)能在未充氧状态输入躯体。这些全氟化碳、基于血液替代物的血红蛋白或基于血液替代物的非血红蛋白是温控的，在介于华氏0度和105度之间的温度下进入病人的循环。

抗氧化剂在器官保存液中的体积百分比大约为0.000％到50.000％。最好是，器官保存液包含抗氧化剂的体积百分比为0.001％到30.00％。这些抗氧化剂最好是自由基清除剂。一旦输入器官，这些抗氧化剂和器官组织蛋白在粘合部位争夺自由基。由于自由基的大部分与抗氧化剂结合，所以阻止了大部分自由基的破坏。这同样是因为相同的自由基不能结合且和形成器官的组织中的蛋白也不能结合。优选抗氧化剂包括维他命A、维他命B、维他命C、维他命E、硒胱氨酸、半胱氨酸、BHT、BHA、氢化麦角及类似物。

器官保存液包含为抗氧化剂和氧携带因子(如：全氟化碳或基于血液替代物的血红蛋白或基于血液替代物的非血红蛋白)充当媒质载体和稀释剂的成份的体积百分比高达99.000％。因为二基亚砜(DMSO)或Normosol(伊利诺州，北芝加哥，Abbott实验室)能帮助以上因子经过组织细胞膜，所以它们是最好的载体。

另外，器官保存液包含生理缓冲液，如：HEPFS(第11版的Merk索引第4573专论)的体积百分比可达50.000％，以维持PH。

在这种溶液中，营养物的体积百分比可达30.000％。葡萄糖是最好的一种营养物。

这种溶液还包含重金属清除剂或螯合剂的体积百分比最高达20.000％。这些重金属清除剂或螫合剂能抑制自由基的损坏。去铁胺是最好的重金属螯合剂。

在这种溶液中，细胞保护因子如钙通道阻滞剂(Ca′′)的体积百分比高达10.000％。这些细胞保护因子通过稳定细胞膜来抑制细胞的损坏。

在这种溶液中，离子移变因子如肾上腺素和多巴胺的体积百分比可达5.000％。

在这种溶液中，电解质如氧化镁的体积百分比可达10.000％。

另外，在这种溶液中，代谢介质如MK-801和谷氨酸，天冬酸或N-甲基-d-天冬酸(NMDA)对抗剂的体积百分比可达10.000％。

最后，溶液中包含肝素或其它抗血凝素的体积百分比可达10.000％，其可阻止由于在创伤时缺少血量或由于病人的脑部死亡或尸体而引发的血液凝块。

在脑部死亡病人和尸体中，一旦这些方式实行且器官保存液得以恰当地支配，器官的获得便开始。对于有生命的病人，只要有必要，这些方式就可实行直列创伤得以控制(如：心脏已再启动，躯体功能已恢复)或其它药物治疗已经开始。

根据前文所述，在不脱离主要发明原理的前提下，本领域的技术可以在本发明所述的实施例和方式上作改变。因此，可以理解，本发明并不仅仅局限于能公开的特殊的实施例，它还可以延伸到覆盖在权利要求的精神和保护范围内的任何变形。

Claims (35)

1一种用来冷却哺乳动物体内有生命组织的装置包括至少一个贮器，所说的具有一个液体出口和氧气入口的至少一个贮器中，它可容纳静脉生物适应液。这个入口是与所说的用来输送氧气到所说的至少一个贮器的所说的液体出口相分离的；一个在热交换中与所说的至少一个贮器相接的冷却器；一种和所说的液体出口相接的液体流量系统，及在所说的哺乳物动体内用来输送所说的静脉生物适应到组织和/或器官而和所说的液体流量系统相接的装置。

2根据权利要求1所述的装置，其中所说的液体流量系统包括与所说的至少一个贮器相接的至少一根导管，且至少有一个泵与所说的至少一根导管相接，所说的至少一个泵可以调整所说溶液的压力和流量。

3根据权利要求1所述的装置，其中所说的至少一个贮器包括具有至少一个隔室的罐，所说的罐是可以被替换或再充满的。

4根据权利要求1所述的装置，还包括与所说的氧气入口相连的氧源，所说的氧源包括一个加压的氧气瓶。

5根据权利要求1所述的装置，其中所说的冷却器至少包括一个热交换器和温度控制器。

6根据权利要求2所述的装置，其中所说的导管包括一个单腔气囊形尖梢导管。

7根据权利要求1所述的装置，其中所说的液体流量系统包括与所说的至少一个贮器相接的至少一根导管，且至少有一个泵与所说的至少一根导管相接，所说的至少一根导管至少有一端可移动地连接在所说的装置上，它包括一个单腔气囊形尖梢导管且通过所说的输送装置直接与所说的哺乳动物体内的循环系统相连。

8根据权利要求1所述的装置，还包括连接在所说的氧气入口上的加压氧气源。

9根据权利要求1所述的装置，其中所说的输送装置至少包括一个用来在所说的哺乳动物体内把所说的静脉生物适应液输送到所说的组织和/或器官的针。

10根据权利要求1所述的装置，还包括用来从所说的哺乳动物体内收回所说的静脉生物适应液的装置。

11一种用来冷却哺乳动物体内有生命组织的装置包括至少一个贮器，在所说的至少一个贮器中容纳静脉生物适应液，所说的至少一个贮器具有一个液体出口和与所说的液体出口相分离的一个氧气入口；一个与所说的氧气入口相接的充氧器；一个在热交换中与所说的至少一个贮器相接的冷却器；一个和所说的至少一个贮器的所说的液体出口相接的液体流量系统，及在所说的哺乳动物体内用来输送所说的静脉生物适应液到组织和/或器官而和所说的液体流量系统相接的装置。

12根据权利要求11所述装置，其中所说的液体流量系统包括与所说的至少一个贮器相接的至少一根导管，且至少有一个泵与所说的至少一根导管相接，所说的至少一根导管至少有一端可移动地连接在所说的装置上，且通过所说的输送装置直接与所说的哺乳动物体内的循环系统相连。

13根据权利要求11所述的装置，其中所说的冷却器至少包括一个温度控制器和一个热交换器。

14根据权利要求11所述的装置，还包括与所说的氧气入口相接的氧气源，所说的氧气源包含一个可调的加压氧气瓶。

15根据权利要求12所述的装置，其中所说的导管包括一个单腔气囊形尖梢导管。

16根据权利要求12所述的装置，其中所说的输送装置包括在所说的哺乳动物体内用来输送所说的静脉生物适应到所说的组织和/或器官的至少一根针。

17根据权利要求12所述的装置，还包括用来从所说的哺乳动物体内收回所说的静脉生物适应液的装置。

18在一个有生命的病人或尸体中，治疗组织和/或器官的方法包括：

a)进入病人或尸体的内脏腔；和

b)注入或灌注人或尸体内脏腔用：

1)通过把冷却的液体输入要进入的内脏腔来降低内脏腔中器官的温度，其中，所说的冷却的液体的温度低于体温；

2)通过把自由基清除剂输入要进入的内脏腔来抑制器官中自由基的损坏；和

3)通过把氧携带因子输入要进入的内脏腔来给所说的器官充氧，

从而所说的组织和/或所说的器官的代谢速度减慢且所说组织和/或所说的器官保持存活。

19根据权利要求18所述方法，其中所说的方法还包括把组织保护因子和损坏清除因子输入要进入的内脏腔的步骤。

20根据权利要求18所述方法，其中所说的氧携带因子是从包含全氟化碳、基于血液替代物的血红蛋白和基于血液替代物的非血红蛋白的群体中选出来的。

21根据权利要求18所说的方法，其中所说的液体大约在华氏40度左右。

22根据权利要求18所述方法，其中所说的自由基清除剂是从包含抗氧化剂的群体中选出来的，所说的抗氧化剂是从维他命A、维他命B、维他命C、维他命E、硒胱氨酸、半胱氨酸、BHT、SHA和氢化麦角组成的群体中选出的。

23根据权利要求18所说的方法，其中，通过一个皮肤穿孔和给内脏腔插套管，进入病人或尸体的内脏腔，包括测量内脏腔。

24根据权利要求18所述方法，还包括在邻近体腔的所说的有生命或尸体的躯体上外部压迫的步骤。

25根据权利要求18所述方法，其中所说的内脏腔是从肠胃道、呼吸道和尿道组成的群体中选出的。

26根据权利要求18所述方法，其中所说的进入病人或尸体内脏腔包括在体孔测量体腔，所说的测量体腔包括给体孔插管。

27在哺乳动物中治疗有生命组织的方法包括：

a)提供一种生物适应液，所说的溶液包括用来抑制自由基破坏的大量自由基清除剂和用来把氧气输送到所说组织的大量氧携带因子。

b)使所说的生物适应液的温度大体低于体温；和

c)注入或灌注所说的生物适应液到所说的哺乳动物的内脏腔。

28根据权利要求27所说方法，其中所说的自由基清除剂是从由抗氧化剂组成的群体选出的，且所说的抗氧化剂是从由维他命A、维他命B、维他命C、维他命E、硒、胱氨酸盐、半胱氨酸、BHT、BHA和氢化麦角组成的群体中选出的。

29根据权利要求27所述方法中，其中所说的氧携带因子是从由全氟化碳、基于血液替代物的血红蛋白和基于血液替代物的非血红蛋白组成的群体中选出的。

30根据权利要求27所述的方法，其中所说的溶液大约在华氏40度左右。

31根据权利要求27所述的方法，其中所说的用注入或灌注所说的生物适应液到所说的哺乳动物的内脏腔包括测量所说的哺乳动物的所说的内脏腔的步骤，所说的测量步骤包括刺入所说的哺乳动物的皮肤。

32根据权利要求31所述的方法，其中所说的测量步骤包括给所说的哺乳动物插导管。

33根据权利要求27所述的方法，其中所说的哺乳动物的体腔是从由肠胃道、呼吸道和尿道组成的群体中选出的。

34根据权利27所述的方法，其中所说的灌注或注入所说的生物适应液到所说的哺乳动物的所说的体腔包括在体孔测量所说的哺乳动物的所说的体腔的步骤，所说的测量步骤包括给所说的哺乳动物插套管。

35根据权利要求27所述的方法，还包括从所说的内脏腔收回所说的生物适应液的步骤。

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