JPH08509476A - How to treat acyclovir-resistant herpes simplex virus infection - Google Patents

How to treat acyclovir-resistant herpes simplex virus infection

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JPH08509476A
JPH08509476A JP6523705A JP52370594A JPH08509476A JP H08509476 A JPH08509476 A JP H08509476A JP 6523705 A JP6523705 A JP 6523705A JP 52370594 A JP52370594 A JP 52370594A JP H08509476 A JPH08509476 A JP H08509476A
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Abstract

(57)【要約】 哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療方法が本明細書に開示される。その方法はペプチド誘導体またはペプチド誘導体と抗ウイルスヌクレオシド類縁体の組み合わせを感染哺乳類に投与することを特徴とする。その方法に使用されるペプチド誘導体は式A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH｝C(O)-Eにより表される。［式中、Ａは末端基、例えば、必要により置換されていてもよいフェニルアルカノイルであり、かつＢはＮ−末端アミノ酸残基であり、またはＡ及びＢは一緒になって飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、Ｄはアミノ酸残基であり、Ｒ1は、例えば、アルキル、シクロアルキル、または一置換もしくは二置換アミノであり、Ｒ2は、例えば、水素またはアルキルであり、かつＲ3はアルキルであり、またはＲ2は水素であり、かつＲ3はフェニルアルキルであり、またはＲ2及びＲ3は結合されてシクロアルキルを形成し、かつＥは末端単位、例えば、アルキルアミノまたは一価のアミノ酸基、例えば、ＮＨＣＨ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨである］ (57) Summary Disclosed herein are methods of treating acyclovir-resistant herpes infections in mammals. The method is characterized by administering a peptide derivative or a combination of a peptide derivative and an antiviral nucleoside analog to an infected mammal. The peptide derivative used in the method is represented by the formula ABD-CH 2 CH {CH 2 C (O) R 1 } C (O) -NHCH {CR 2 (R 3 ) COOH} C (O) -E . [Wherein A is a terminal group, for example optionally substituted phenylalkanoyl, and B is an N-terminal amino acid residue, or A and B are taken together to form a saturated alkylaminocarbonyl. Forming, D is an amino acid residue, R 1 is, for example, alkyl, cycloalkyl, or mono- or di-substituted amino, R 2 is, for example, hydrogen or alkyl, and R 3 is alkyl. Or R 2 is hydrogen and R 3 is phenylalkyl, or R 2 and R 3 are joined to form a cycloalkyl, and E is a terminal unit, such as alkylamino or a monovalent amino acid. A group, for example NHCH (alkyl) C (O) OH]

Description

【発明の詳細な説明】 アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法発明の分野 本発明は哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。その 方法はペプチド誘導体またはペプチド誘導体と抗ウイルスヌクレオシド類縁体の 組み合わせを投与することを特徴とする。発明の背景 アシクロビルは、ヘルペス感染症を治療するのに最も広く使用される薬剤であ る。しかしながら、アシクロビル耐性ヘルペス感染症の報告の頻度が近年次第に 増大してきている。例えば、P.A．Chatisら，N.Engl.J.Med.，320，297（1989） およびS.Safrin，Res.Virol.，143，125（1992）を参照のこと。最近、この種の 耐性感染症が重度のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の患者で非常に頻繁に 観察されている。彼らの免疫悪化症状の結果として、これらの患者は単純ヘルペ スウイルス（HSV）型１感染症そして特に型２感染症による感染症に非常にかか り易い。 アシクロビル耐性HSV単離株を特性決定する生化学上の特徴がかなりの注目を 受けていた。C.S．Crumpacker，J.Am.Acad.Dermatol.，18，190（1988）による アシクロビル耐性HSVに関する総説を参照のこと。簡単に言えば、耐性株はウイ ルスによりコードされた酵素であるチミジンキナーゼ（TK）またはDNAポリメラ ーゼ（POL）の一方または両方において機能上の変化を示す。 野生型HSVで感染された細胞がアシクロビルに暴露される場合、ウイルスTKは 細胞酵素よりも極めて大きな程度でアシクロビルのモノホスホリル化を触媒作用 する。続いて、得られるモノホスフェートが細胞酵素によりトリホスホリル化ア シクロビルに変換される。このトリホスフェートは細胞DNAポリメラーゼよりも 容易にウイルスDNAポリメラーゼと相互作用する。それ故、それはウイルス酵素 の別の基質になることにより、そして連鎖ターミネーターとして作用することに よりウイルスDNA合成を低減することができる。 ウイルスチミジンキナーゼを伴う二つの耐性の機構が記載されていた。（1） 感染後に非常にわずかな酵素活性を誘導するチミジンキナーゼ欠損変異体の選択 、そして（b）アシクロビルではなくチミジンをホスホリル化できる変性された 基質特異性のチミジンキナーゼを有する変異体の選択。 DNAポリメラーゼを伴う第三の耐性の機構は、アシクロビルトリホスフェート による不活化に耐性である変性酵素をコードする変異体の選択の結果である。 耐性の機構に基いて、アシクロビル耐性HSV分離株は、チミジン欠損（TKD）株 、チミジン変性（TKA）株またはDNAポリメラーゼ変性（POLA）株として分類し得 る。 或る成功が抗ウイルス剤フォスカーネットによるアシクロビル耐性HSV感染症 の治療につき報告されていたが、アシクロビル耐性型の感染が次第に大きくなる 頻度で遭遇されてきている。それがエイズ患者における広く広がった問題である と今考えられている。K.S.Erlichら，N.Engl.J.Med.，320，293（1989）及びS.S afrin，J.Acquired Immun.Defic.Syndr.，５（補遺１），S29（1992）を参照の こと。それ故、この症状発現を措置するための手段に対する至大な要望がある。 本発明はアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療に有効な比較的安全な方法を 提供する。 その方法は、ヘルペス感染症を治療するための化合物の使用に関する1993年３ 月12日に出願された共同未決特許出願PCT/CA/93/0095においてP.L.Beaulieu、R. Deziel、N.Moss及びR.Planteにより記載されたペプチド誘導体の使用を伴う。し かしながら、ヘルペス感染症に対し有効な抗ウイルス剤はアシクロビル耐性単純 ヘルペスウイルスに対し必ずしも有効ではないことが知られている。例えば、J. J.O'Brien及びD.M.Campoli-Richards，Drugs 37，233（1989），252-253頁を参 照のこと。それ故、本発明のペプチド誘導体がアシクロビル耐性単純ヘルペスウ イルスに対し有効であることを見出すことは、驚くべきであり、かつ報酬を受け るべきであった。発明の要約 本発明は哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法を 提供する。その方法は哺乳類に抗アシクロビル耐性ヘルペス有効量の式１ A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E ……１ のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩を投与することを特徴とする。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成し、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２， ２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル−２− メチルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル ペンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチ ルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨ ＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１ −ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチ ルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ） ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたは プロピルである）である）である］ アシクロビル耐性単純ヘルペス感染症を治療する本発明の好ましい方法は、式 １のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩を投与することを特徴とする 。 ［式中、 Ａはフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂは(N-Me)Valであり、 ＤはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3は夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルであり、または ＥはＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7 は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（ Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピルで ある）である）である］ アシクロビル耐性単純ヘルペス感染症の別の好ましい治療方法は、Ａ及びＢが 一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノ酸 カルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチルアミノ カルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エチル− １−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノカルボ ニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルからなる群から選ば れた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、かつＤ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＥが 最後の場合に定義されたとおりである式１のペプチド誘導体、またはその治療上 許される塩を投与することを特徴とする。 本発明の別の局面は、抗アシクロビル耐性ヘルペス有効量の式１のペプチド誘 導体、またはその治療上許される塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、または その治療上許される塩の組み合わせを哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類 のアシクロビル耐性ヘルペスウイルス感染症の治療方法を含む。 その組み合わせに使用される抗ウイルスヌクレオシド類縁体は、ヘルペスDNA ポリメラーゼのウイルスDNAインヒビター、かつ／またはそのポリメラーゼの別 の基質に酵素変換（生体内）し得る類縁体である。抗ウイルスヌクレオシド類縁 体は既知のヌクレオシド類縁体から選ばれ得る。本発明の好ましいヌクレオシド 類縁体として、アシクロビル及びその類縁体、例えば、式２の化合物 （式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである）、またはその治療上許さ れる塩が挙げられる（Ｒ9がヒドロキシである式２はアシクロビルを表す）。 本発明による使用に好ましいその他の抗ウイルスヌクレオシド類縁体として、 ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガンシクロビル、エドクスリジ ン、ブロバビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル及びロシ クロビルが挙げられる。図面の説明 図１及び図２は、アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスに対するアシクロビ ルと式１のペプチド誘導体の組み合わせの活性に関する研究において相乗効果を 実証するためにイソボール方法を適用することにより得られた結果のグラフ表示 である。発明の詳細な説明 全般 式１はまた以下のように示し得る。 アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は、カルボキシ基 のヒドロキシル基及びα−アミノ基の一つの水素を脱離することにより相当する α−アミノ酸から誘導された基を意味する。 一般に、アミノ酸及び保護基を表示するのに本明細書で使用される略号は、生 化学命名法のIUPAC-IUB委員会の推奨に基いている。European Journal of Bio-c hemistry 138，9（1984）を参照のこと。例えば、Val、Ile、Asp、及びLeuは夫 々L-バリン、L-イソロイシン、L-アスパラギン酸及びL-ロイシンの残基を表す。 Ｅが本明細書で定義されたようにＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚである場合に“Ｒ7”を 有する炭素原子を含むが、末端基Ａ及びＺ（Ｅの）を除く、式１のペプチド誘導 体の主たる直線軸（即ち、主鎖）中にある不斉炭素原子は、Ｓ配置を有する。し かしながら、Ｒ1が本明細書で定義されたように低級アルキルまたは低級シクロ アルキルである場合のCH2C(O)R1側鎖を有する炭素原子につき、例外が生じる。 この例外につき、その炭素原子はＲ配置を有する。 末端基Ａ中、及びＥが本明細書で定義されたようにＮＨＲ6を表す場合の末端 基Ｅ中の、アミノ酸または誘導アミノ酸残基の側鎖にある不斉炭素原子は、Ｓ配 置またはＲ配置を有していてもよい。 記号“Me”、“Et”、“Pr”及び“Bu”は夫々アルキル基、メチル、エチル、 プロピル及びブチルを表す。 例えば、記号“MeEt2C”及び“EtPr2C”は夫々基１−エチル−１−メチルプロ ピル及び１−エチル−１−プロピルブチルを表す。 記号“Tbg”は（S）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸のアミノ酸残基 を 表す。“γMeLeu”は（S）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸のアミノ 酸残基を表す。記号“γMeロイシノール”は、一つの水素がα−アミノ基から除 去された（S）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタノールを表す。 本明細書に使用されるその他の記号は、（S）−３−メチル−２−（メチルア ミノ）ブタン酸の残基につき(N-Me)Val；（S）−３−メチル−２−（メチルアミ ノ）ペンタン酸の残基につき(N-Me)Ile；（S）−２−（メチルアミノ）−３，３ −ジメチルブタン酸の残基につき(N-Me3)Tbg；（S）−α−アミノ−１−カルボ キシシクロブタン酢酸の残基につきAsp(cyBu)；また（S）−α−アミノ−１−カ ルボキシシクロペンタン酢酸の残基につきAsp（cyPn）である。 本明細書中、単独で、またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アル キル”という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個の 炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び １，１−ジメチルエチルを含む。 本明細書に使用される“１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）”と いう用語は、１位に低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例えば 、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピルシ クロヘキシルを意味する。 本明細書中、単独で、またはその他の基と組み合わせて使用される“低級シク ロアルキル”という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意 味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含 む。 本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は、活性成分に悪影 響しない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクルを意味する。 本明細書に使用される“生理学上許される担体”という用語は、その中に含ま れる活性成分と反応せず、またはその成分の有効性を低下しない一種以上の無毒 性の賦形剤の許される化粧ビヒクルを意味する。 “有効量”という用語は、抗ウイルス剤の前もって決められた抗ウイルス量、 即ち、生体内のウイルス生物に対し有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。 本明細書に使用される“カップリング剤”という用語は、その他のアミノ酸ま たはペプチドの遊離アミノ基とのアミノ酸またはペプチドの遊離カルボキシ基の 脱水カップリングを行って反応体間にアミド結合を形成できる薬剤を意味する。 同様に、このような薬剤は酸とアルコールのカップリングを行って相当するエス テルを生成できる。これらの薬剤はカルボキシ基を活性化することにより脱水カ ップリングを促進し、または容易にする。このようなカップリング剤及び活性化 された基の記載がペプチド化学の一般の書籍、例えば、E.Schroder及びK.L.Lubk e,“ペプチド”,１巻，アカデミック・プレス，ニューヨーク，N.Y.，1965，2-1 28頁、及びK.D．Kopple，“ペプチド及びアミノ酸”，W.A.Benjamin，Inc.,ニュ ーヨーク，N.Y.，1966，33-51頁に含まれている。カップリング剤の例は、ジフ ェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ シルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはジシクロヘキシル カルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。非常に実 用的かつ有益なカップリング剤は、単独で、または１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールの存在下の、B.Castroら，Tetrahedron Letterts，1219（1975），（また 、D.Hudson，J.Org.Chew.，53，617（1988）を参照のこと）により記載された（ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェートである。更に別の非常に実用的かつ有益なカッ プリング剤は、市販されている２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）− Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。 本発明に従って使用するための抗ウイルスヌクレオシド類縁体、及びそれらの 治療上許される塩は、化合物の公知のクラスである。上記のように、このクラス の員は、それらがヘルペスウイルスに対し抗ウイルス効果を媒介する方法により 、即ち、ウイルスDNAポリメラーゼの生体内抑制により特性決定される。このク ラスの重要な員はアシクロビル及びその類縁体であり、これらが1980年４月22日 に発行された米国特許第4,199,574号にH.J．Schaefferにより記載されている。 また、H.J．Schaefferら，Nature（ロンドン），272，583（1978）及びT.A．Kre n-itskら，Proc.Natl.Acad.Sci．USA，81，3209（1984）を参照のこと。Ｒ9がヒ ドロキシである式２の化合物は“アシクロビル”であり、またその化学名、９− ［（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル］グアニンにより知られている。Ｒ9が 水素である式２の化合物は名称６−デオキシアシクロビル及び２−アミノ−９− ［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］アデニンを有し、またＲ9がアミノであ る式２の化合物は化学名、２，６−ジアミノ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ ）メチル］プリンを有する。 Ｒ9がヒドロキシである式２の化合物はその互変異性形態、即ち、２−アミノ −１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリ ン−６−オンで存在すること、そしてこの化合物は２種の互変異性形態の混合物 であり、混合物中の夫々の互変異性体の比率が化合物の物理的環境に依存するこ とが理解されるべきである。また、互変異性形態は、エノール化し得るカルボニ ルを有するその他の抗ウイルスヌクレオシド類縁体につき可能である。 本発明による使用に意図されているその他の抗ウイルスヌクレオシドとして、 ビダラビン（９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン一水和物）（R.J．Whit- leyら，N.Engl.J.Med.，307，971（1982）、イドクスジン（２’−デオキシ−５ −イドウリジン）（W.H.Prusoff，Biochim.Biophys.Acta，32，295（1959）を参 照のこと）、トリフルリジン［２’−デオキシ−５−（トリフルオロメチル）ウ リジン］（1965年８月17日に発行されたC.Heidelbergerの米国特許第3,201,387 号を参照のこと）、ガンシクロビル９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ キシ）メチル］グアニン（1982年10月19日に発行されたJ.P．Verheyden及びJ.C ．Martinの米国特許第4,355,032号を参照のこと）、エドクスジン（５−エチル −２’−デオキシウリジン）（1971年１月５日に発行されたK.K．Gauriの米国特 許第3,553,192号を参照のこと）、ブロバビル［（E）−５−（２−ブロモビニル ）−２’−デオキシウリジン］（Y．Benoitら，Eur.J.Pediatrics，143，198（1 985）を参照のこと）、フィアシタビン（２’−フルオロ−デオキシ−５−イド ウリジン）（B.Leyland-Jonesら，J.Infect.Dis.，154，430（1986）を参照のこ と）、ペンシクロビル（９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ−メチル）− ブチル］グアニン（S.E．Fowlerら，Br.J.Clin.Phamacol.，28，236P（1989）を 参照のこと）、ファムシクロビル（９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメ チル）ブチル］アデニン（R.A.V．Hodgeら，Antimicrob.Agents Chemotherap.， 33，1765（1989）を参照のこと）、及びロシクロビル（９−［（１，３−ジイソ プロポキシ−２−プロポキシ）メチル］アデニン（E.Winklemannら，Arzneim.-F orsch.，38，1545（1988）を参照のこと）が挙げられる。式１のペプチド誘導体の調製方法 式１のペプチド誘導体は、アミノ酸残基及び／またはペプチドフラグメントの 古典的溶液カップリングの如きペプチド合成に普通使用される方法をその中に含 む方法により調製し得る。このような方法が、例えば、書籍シリーズ、“ペプチ ド：分析、合成、生物学”，E.Grossら編集，アカデミック・プレス，ニューヨ ーク，N.Y.，1979-1987，1-8巻において上記のE.Schroder及びK.Lubkeにより、 また“固相ペプチド合成”,第２編，ピアス・ケミカル社，ロックフォード，IL ，USAにおいてJ.M.Stewart及びJ.D.Youngにより記載されている。 ペプチド誘導体の上記方法の共通の特徴は、保護基が最終的に除去されるまで 化学反応がその部位で起こることを防止する適当な保護基による種々のアミノ酸 残基または誘導アミノ酸残基（または、必要により、ペプチド誘導体の非ペプチ ドフラグメント）の反応性側鎖基の保護である。また、その物体がカルボキシ基 で反応し、続いてα−アミノ保護基を選択的に除去してその後の反応をその位置 で起こらせる間のアミノ酸またはフラグメントのα−アミノ基の保護が共通して いる。その他の共通の特徴は、ペプチド誘導体の所望の配列が構築された後に保 護基が除去されるまで化学反応がその部位で起こることを防止する適当な保護基 による、存在する場合のアミノ酸残基またはペプチドフラグメントのＣ末端カル ボキシル（これはペプチド誘導体のＣ末端官能基基になるべきである）の初期の 保護である。 式１のペプチドの主要な中間体は式２の中間体である。 W-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)OH ２ （式中、 Ｗはα−アミノ保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベン ジルオキシカルボニル（Z）またはフルオレン−９−イルメトキシカルボニル （Fmoc）であり、かつＤ及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである） その化合物は、式（低級アルキル）-OC(O)CH=CHC(O)R1のフマロイル誘導体に式W -D-CH2C(O)OCH2CH=CH2のアリルエステルをミカエル付加して式 W-D-CH｛C(O)OCH2CH=CH2｝CH｛CH2C(O)R1｝C(O)O-（低級アルキル）のミカエル 付加物を得ることにより調製し得る。 その後、R.Deziel，Tetrahedron Letters，28，4371（1987）の方法に従って ピロリジンの存在下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及びトリフ ェニルホスフィンでこの化合物を処理して加水分解を行い、続いてそのアリルエ ステルを脱カルボキシル化して主要中間体の相当するアルキルエステルを得る。 塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下でこのエステル を加水分解して主要中間体をジアステレオマー混合物として得る。 また、Ｗ及びＤが最後の場合に定義されたとおりであり、かつＲ1がＮＲ4Ｒ5 （式中、Ｒ4及びＲ5は夫々低級アルキルであり、またはＲ4及びＲ5はそれらが結 合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまた は４−メチルピペラジノを形成する）である式２の主要中間体は、以下のように して調製し得る。Ｗ及びＤが本明細書で定義されたとおりである式 W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2の前記アリルエステルをミカエル反応の条件に従って式B zlOC(O)CH=CHC(O)OBzl｛（E）-２-ブタンジ酸ジベンジルエステル｝のフマロイ ル誘導体と反応させて 式W-D-(RS)-CH｛CH｛C(O)OBzl｝CH2C(O)OBzl｝C(O)-OCH2CH=CH2の相当するミカ エル付加物を得る。ピロリジンの存在下でこの付加物をテトラキストリフェニル ホスフィンパラジウム及びトリフェニルホスフィンで処理して（Deziel、上記文 献）、式W-D-CH2-(R,S)-CH｛CH2C(O)OBzl｝C(O)OBzlの相当するジベンジルエス テルを得る。続いて水酸化パラジウム／カーボンの存在下で水添分解して相当す るジカルボン酸を得、これを過剰の無水酢酸と共に加熱することにより相当する 酸無水物に変換する。その酸無水物をピリジンの存在下で適当な二級アミンと反 応させて式W-D-CH2-(RS)-CH｛CH2C(O)NR4R5｝-C(O)-OH（式中、Ｗ、Ｄ及びＮＲ4 Ｒ5は本明細書に定義されたとおりである）の所望の異性体を多量に含む位置異 性体の混合物を得る。この生成物をそのベンジルエステルに変換し、そし て得られる位置異性体の混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して所 望の異性体を主生成物として得る。続いてこの生成物を水酸化パラジウム／カー ボンの存在下で水素化して、Ｗ及びＤが本明細書で定義されたとおりであり、か つＲ1が本明細書で定義されたようにＮＲ4Ｒ5である式２の主要中間体を得る。 それ故、一般に、式１のペプチドは、適当なアミノ酸残基または誘導アミノ酸 残基と、ペプチドの非ペプチドフラグメント（例えば、主要中間体）（これは必 要により適当に保護される）との、ペプチドの配列の順序の段階的カップリング 、そして段階的カップリングの完結時に存在する場合の全ての保護基を除去して 式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に特別な方法が、下記の実施例 に示される。 本発明の式１のペプチドは、治療上許される塩の形態で得られてもよい。特別 なペプチドが塩基として作用する残基を有する場合、その塩基のこのような塩の 例は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸またはｐ−ト ルエンスルホン酸、並びにポリマー酸、例えば、タンニン酸またはカルボキシメ チルセルロースとの塩、そしてまた無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば 、塩酸、もしくは硫酸、またはリン酸との塩である。所望により、特別な酸付加 塩が、R.A.Boissonnasら，Helv.Chim.Acta，43，1849（1960）により記載された 方法で適当なイオン交換樹脂による処理により、別の酸付加塩、例えば、無毒性 の医薬上許される塩に変換される。 特別なペプチドが一つ以上の遊離カルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ 基のこのような塩の例は、ナトリウム陽イオン、カリウム陽イオンもしくはカル シウム陽イオンとの塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ −メチルモルホリンとの塩である。抗ヘルペス活性 式１のペプチド誘導体の抗ウイルス活性は、生化学的方法、微生物学的方法及 び生物学的方法により実証されて、アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス、型 １及び２（HSV-1及びHSV-2）の複製に対してこれらの化合物の抑制効果を示す。 ウイルス複製に対する式１のペプチド誘導体の抑制効果を実証する方法は細胞 培養技術である。例えば、T.Spectorら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4254（1 985）を参照のこと。 ペプチド誘導体の治療効果は、例えば、C.R．Brandtら，J.Virol.Meth.，36， 209（1992）により記載された抗ウイルス薬試験につき単純ヘルペスウイルス誘 導眼疾患のマウスモデルに基くアッセイを使用することにより実験動物で実証し 得る。 本発明のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩の一種が抗ウイルス剤 として使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体（その割合はペプ チド誘導体の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経路及び通常の生物学的 慣例により決められる）を含むビヒクル中で、温血動物、例えば、ヒト、ブタま たはウマに局所または全身投与される。局所投与につき、ペプチド誘導体は、0. 1〜５％、好ましくは0.2〜２％の活性薬剤を含む医薬上許されるビヒクル中で製 剤化し得る。このような製剤は、溶液、クリームまたはローションの形態であっ てもよい。 全身投与につき、式１のペプチド誘導体は、医薬上許されるビヒクルまたは担 体を含む組成物中で、経口投与され、または静脈内注射、皮下注射もしくは筋肉 内注射により投与される。注射による投与につき、無菌の水性ビヒクル（これは またその他の溶質、例えば、緩衝剤または防腐剤だけでなく、溶液を等張性にす るのに充分な量の医薬上許される塩またはグルコースを含んでいてもよい）中の ペプチドを溶液で使用することが好ましい。 上記の製剤に適したビヒクルまたは担体が、通常の医薬書籍、例えば、“レミ ントンの医薬科学”，第18編，マック印刷会社，イーストン，ぺンシルバニア州 ，1990に記載されている。 ペプチド誘導体の投薬量は投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変 化するであろう。更に、それは治療下の特別な宿主により変化するであろう。一 般に、治療は、その状況下の最適の効果に達するまで少しずつ増量して開始され る。一般に、ペプチド誘導体は、一般に危険または有害な副作用を生じないで抗 ウイルス有効な結果を生じる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。 局所適用に関して、ペプチド誘導体は、適当な局所製剤中で生体の感染領域、 例えば、皮膚、眼、または口腔もしくは生殖腔の一部に、感染領域を覆うのに充 分な量で直接投与される。その治療は、病変が治癒するまで、例えば、４〜６時 間毎に反復されるべきである。 全身投与に関して、式１のペプチド誘導体は毎日体重１kg当たり1.0mg〜10mg の投薬量で投与されるが、上記の変化が生じるであろう。しかしながら、毎日体 重１kg当たり1.0mg〜５mgの範囲である投薬量レベルが、有効な結果を得るため に使用されることが最も望ましい。 本明細書に開示された製剤はヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効かつ 比較的安全な薬剤であることが示されるが、有益な結果を得るためのその他の抗 ウイルス医薬品または薬剤とのこれらの製剤の可能な同時投与が除外されない。 このような抗ウイルス医薬品または薬剤として、前記の抗ウイルスヌクレオシド 、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスインターフェロン、例えば、米国特許 第4,507,281号（1985年３月26日）においてS.S．Asculai及びF.Rappにより開示 されたものが挙げられる。 更に詳しくは、同時投与によるアシクロビル耐性ヘルペスウイルス感染症の治 療に関して、抗ウイルスヌクレオシド類縁体の抗ヘルペス活性は、それを式１の ペプチド誘導体と組み合わせることにより、毒性作用を同時に増進しないで、相 互作用により増進し得ることがわかった。それ故、医薬上または獣医薬上許され る担体と、有効量の抗ウイルスヌクレオシドまたはその治療上許される塩と、式 １のペプチド誘導体またはその治療上許される塩の組み合わせとを含むことを特 徴とする哺乳類のアシクロビル耐性ヘルペス感染症の治療用の医薬組成物が提供 される。 ヌクレオシド類縁体と式１のペプチド誘導体の上記の組み合わせの抗ウイルス 活性または抗ヘルペス活性に関して使用される場合の“相乗効果”という用語は その組み合わせの２種の個々の成分の予想の累積効果よりも大きい抗ウイルス効 果または抗ヘルペス効果を意味する。 ヘルペスアシクロビル耐性感染症を治療するために本発明の組み合わせを使用 する場合、その組み合わせは一種以上の医薬上許される担体を含むビヒクル中で 温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに投与され、その比率はヌクレオシド 類縁体及び式１のペプチド誘導体の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経 路、通常の生物学的慣例により、また相乗の抗ウイルス効果を得るための２種の 活性成分の相対量により決められる。好ましい方法において、その組み合わせは 局所投与される。例えば、２種の活性薬剤（即ち、抗ウイルスヌクレオシド類縁 体及び式１のペプチド誘導体、またはそれらの治療上許される塩）は医薬上許さ れるビヒクル中で溶液、エマルション、クリームまたはローションの形態で製剤 化し得る。このような製剤は、0.01〜1.0重量％のヌクレオシド類縁体、または その治療上許される塩と、約0.05〜１重量％の式１のペプチド誘導体、またはそ の治療上許される塩とを含み得る。 いずれにしても、２種の活性薬剤は、相乗の抗ヘルペス効果を与える量で医薬 組成物中に存在する。 以下の実施例は本発明を更に説明する。温度は℃で示される。溶液の％または 比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトル をブルーカー200MHzまたは400MHzスペクトロメーター（400MHzスペクトルは前文 に表示される）で記録した。化学シフト（δ）をppmで報告する。実施例に使用 した略号として、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル；Bu：ブチル；Bzl：ベン ジル；DMF：ジメチルホルムアミド；Et：エチル；EtOH：タノール；EtOAc：酢酸 エチル；Et2O：ジエチルエーテル；Me：メチル；MeOH：メタノール；Pr：プロピ ル；TLC：薄層クロマトグラフィー；THF：テトラヒドロフランが挙げられる。 実施例１ カップリング反応に関する全般の操作 ｛また、R．Knorrら，Tetrahedron Letters，30，1927（1989）を参照のこと｝ 第一反応体、即ち、遊離アミン（またはその塩酸塩）をCH2Cl2またはアセトニ トリルに溶解し、その溶液を４℃に冷却する。窒素雰囲気下で、４当量のＮ−メ チルモルホリンを攪拌溶液に添加する。20分後に、１当量の第二反応体、即ち、 遊離カルボン酸、及び1.05当量のカップリング剤を添加する。この目的に実用的 かつ有効なカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは好まし くは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト ラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。その反応をTLCにより監視 する。その反応の完結後に、CH2Cl2（またはアセトニトリル）を減圧で蒸発させ る。残渣をEtOAcに溶解する。その溶液を1Nのクエン酸水溶液、10％のNa2CO3水 溶液そして食塩水で連続して洗浄する。その有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過 し、減圧で濃縮し、乾燥させる。残渣をスチルのフラッシュクロマトグラフィー ｛W.C.Stillら，J.Org.Chem.，43，2923（1978）｝に従ってシリカゲル（SiO2） で精製する。 実施例２ 中間体H-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの調製 （a）（S）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）カルボニル｝−シクロペ ンタン酢酸 この化合物を、エバンスの補助物質（D.A．Evansら，J.Amer.Chem.Soc.，112 ，4011（1990）を参照のこと）を使用する非対称アジド化方法に従って、M.N．A b-oul-Eneinら，Pharm.Acta Helv.，55，50（1980）により記載された２−オキ ソスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオンから調製した。 更に詳しくは、ブチルリチウムの1.6Mのヘキサン溶液（469ml、750ミリモル） をアルゴン雰囲気下で-40℃で乾燥THF中のキラル補助物質、４（S）−（１−メ チルエチル）−２−オキサゾリジノン｛96.8g、750ミリモル、L.N．Pridgen及び J.Prol.，J.Org.Chem.，54，3231（1989）により記載されている｝の溶液に滴下 して添加した。その混合物を-40℃で30分間攪拌し、次いで-78℃に冷却した。２ −オキソスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオンを、その冷却混合物に滴下し て添加した。次いでその混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、クエン酸の20 ％（w/v）水溶液（600mL）をその混合物に添加した。その有機相を分離し、その 水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4） 、 そして減圧で濃縮して３−｛２−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−１−オ キソエチル）｝−４（S）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンをピ ンク色の固体（300g）として得た。 この固体（約750ミリモル）をアセトニトリル（１リットル）に溶解した。臭 化ベンジル（128.3g、89.2mL、750ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５ ．４．０］−ウンデカ−７−エン（114g、112mL、750ミリモル）をその溶液に添 加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。揮発物を減圧で除去 した。残渣をH2O/EtOAcに溶解した。有機相を分離し、クエン酸の10％（w/v）の 水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧で濃縮し、乾燥させ て油を得た。その油をヘキサン/EtOAcで結晶化して相当するベンジルエステルを 白色の固体（204g、73％）として得た。 乾燥THF（200mL）中のこの化合物（70g、187ミリモル）の溶液を-78℃に冷却 した。６％（w/v）のクメンを含むカリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメ チルジシラザンの0.66MのTHF溶液（286mL、189ミリモル）を、その冷却溶液に15 分の期間にわたって添加した。その混合物を-78℃で45分間攪拌した。乾燥THF（ 100mL）中の２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルアジド（67g、 216ミリモル）の溶液を、その冷却混合物に一度に添加し、続いて２分後に氷酢 酸（50mL、860ミリモル）を添加した。その混合物を温め、35〜45℃で１時間攪 拌した。揮発物を減圧で除去した。黄色の残渣をヘキサン/EtO（4:1、1.7L）で すり砕いた。得られる白色の固体をフィルターで回収した。濾液をSiO2（230-24 0メッシュ）と混合した。揮発物を減圧で除去し、残留固体を減圧で35℃で乾燥 させてクメンを除去した。次いで残留固体をSiO2のカラムに入れた。残留固体及 びSiO2をヘキサン-EtOAc、9:1で溶離し、溶離液を濃縮して３−｛{２（S）−ア ジド−１−オキソ−２−｛１−｛（フェニルメトキシ）カルボニル｝シクロペン チル｝−エチル｝−４（S）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（6 6g、86％）を得た。 THF/H2O（3:1、608mL）中のこの化合物（13.42g、32.4ミリモル）の溶液を０ ℃に冷却した。過酸化水素/H2O（3:7、16.3mL、H2O2 518ミリモル）をその冷却 溶液に添加し、続いてLiOH・H2O（2.86g、68.2ミリモル）を添加した。その混合 物を０℃で45分間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウムの10％（w/v）の水溶液で反 応停止した。NaHCO3（1.93g）を添加した後、その混合物を減圧で濃縮した。キ ラル補助物質を連続抽出（水性NaHCO3／クロロホルム）により20時間にわたって 回収した。その後、その水相を０℃に冷却し、濃塩酸の添加により酸性にし、次 いでEtOAcで抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧 で濃縮して所望の化合物を白色の固体（8.2g、84％）として得た。その化合物の1 H NMR（CDCl3）は、δ1.6-1.8（m，5H），1.95-2.05（m，2H），2.20-2.30（m ，1H），4.55（s，1H），5.12（s，2H）及び7.4（m，5H）を示した。 その化合物を、この実施例の項目（c）で使用する。 （b）NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl H-γMeLeu-OHをA．Giannis及びK．Sandhoff，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，28， 218（1989）の方法に従ってLiBH4/Me3SiClで還元してアミノアルコールNH2-(S)- CH(CH2CMe3)CH2OHを得た。乾燥THF（15mL）中のこの化合物（812mg、6.2ミリモ ル）、トリエチルアミン（659mg、6.51ミリモル）及びジ−tert−ブチルジカー ボネート（1.42g、6.51ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で４℃で15分間攪拌 し、次いで室温で４時間攪拌した。THFを減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解 した。その溶液を10％のクエン酸水溶液、５％のNaHCO3水溶液そして食塩水で洗 浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮し、乾燥させた。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、2:1）により精製 してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)-CH2OH（1.23g、86％）を得た。 テトラブチルアンモニウムビスルフェート（106mg）及び50％のNaOH水溶液（3 mL）を塩化ベンジル（13mL）中のBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH（1.23g、5.35ミ リモル）の溶液に連続して添加した。得られる混合物を35〜40℃で90分間攪拌し 、EtOAcで希釈し、水洗し、そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（M gSO4）、減圧で濃縮し、乾燥させた。残渣をヘキサンに溶解した。その溶液をSi O2のカラムに注入した。そのカラムをヘキサンで溶離して塩化ベンジルを除去し 、次いでヘキサン-EtOAc（2:1）で溶離してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlを得 た。この化合物の1H NMR（CDCl3）は、δ0.95（s，9H），1.42（s，9H），1.30- 1.55（m，2H），3.42（d，J=4Hz，2H），3.88（ブロード，1H），4.54（m，3H） ， 7.23-7.4（m，5H）を示した。この化合物（1.28g、3.99ミリモル）を6NのHCl/ジ オキサン（10mL）に溶解した。その溶液を窒素雰囲気下で４℃で45分間攪拌した 。溶媒を蒸発させて所望の化合物の塩化水素塩（1.05g）を得た。その化合物を 更に精製しないでこの実施例の次の項目に使用した。 （c）この実施例の標題化合物 実施例１のカップリング操作に従い、そして第一反応体として先の項目のNH2- (S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの塩化水素塩を使用し、また第二反応体としてこの実施 例の項目（a）の（S）−α−アジド−１−｛（フェニルメトキシ）−カルボニル ｝シクロペンタン酢酸を使用することにより、Ｎ−｛（S）−１−ベンジルオキ シメチル−３，３−ジメチルブチル｝−（S）−α−アジド−１−｛（フェニル メトキシ）カルボニル｝シクロペンタンアセトアミドを得た。この化合物をN．M a-itiら，Tetrahedron Letters，27，1423（1986）の方法に従ってMeOH中で塩化 スズ（II）で還元してこの実施例の標題化合物を得た。この化合物の1H NMR（CD Cl3）はδ0.98（s，9H），1.22-2.25（m，12H），3.4（d，J=4Hz，2H），3.64（ s，1H），4.18（ブロードm，1H），4.52（s，2H），5.12（s，2H），7.18（d，J =7Hz，1H），7.22-7.38（ブロードm，10H）を示した。 実施例３ 中間体Boc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OHの調製 （a）モノアリルマロネートのマグネシウム塩 ベンゼン（800mL）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ オン（100g、0.69モル）及びアリルアルコール（47mL、0.69モル）の溶液を24時 間にわたって加熱、還流させた。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を減圧で蒸留し てモノアリルマロネート（71g、71％、沸点123-127℃/2.7mmHg）を得た。このエ ステル（71g、0.48モル）を乾燥THF（300mL）に溶解した。マグネシウムエトキ シド（28.5g、0.245モル）をその溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰囲気 下で室温（20-22℃）で４時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をEtO2で すり砕いて黄褐色の固体を得た。その固体を微粒子に粉砕し、減圧で乾燥させて 所望 のマグネシウム塩（56g、73％）を得た。その塩をこの実施例の次の項目に使用 する。 （b）Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2 １，１−カルボニルジイミダゾール（12.6g、78ミリモル）を乾燥アセトニト リル（150mL）中のBoc-Tbg-OH（15g、64ミリモル）の溶液に添加した。その混合 物をアルゴン雰囲気下で室温で２時間攪拌した。モノアリルマロネートのマグネ シウム塩（24g、78ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（1 00mg）をその混合物に添加した。その混合物を１時間にわたって加熱、還流させ 、次いで室温で18時間攪拌した。その後、その混合物を減圧で濃縮した。残渣を EtOAc（300mL）に溶解した。その溶液を10％のクエン酸水溶液（2x 100mL）そし て食塩水（2x100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発、乾燥させた。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、9:1）により 精製して所望のアリルエステル（19.4g、96％）を褐色の油として得、これは放 置すると結晶化した。1H NMR（CDCl3）（この化合物はクロロホルム中で3:1の比 のケト−エノール互変異性体の混合物として存在することに注目されたい）δ0. 96（s，9H，エノール形），1.04（s，9H），1.46（s，9H），3.65（s，2H），3. 90（d，J=8.5Hz，1H，エノール形），4.20（d，J=7.5Hz，1H），4.65（m，2H） ，5.10（ブロードd，J=7.5Hz，1H），5.20-5.40（m，2H），5.80-6.05（m，1H） ，12（s，1H，エノール形）。そのアリルエステルをこの実施例の項目（d）に使 用する。 （c）（E）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−ヘキセン酸エチルエステル このエチルエステルをS．Manfrediniら，TetrahedronLetters，29，3997（198 8）の方法に従って調製した。油状粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（S iO2、溶離剤：ヘキサン）により精製して所望のエチルエステルを黄色の油とし て得た。1H NMR（CDCl3）δ1.21（s，9H），1.33（t，J=7.5Hz，3H），4.28（q ，J=7.5Hz，2H），6.78（d，J=15.5Hz，1H），7.51（d，J=15.5Hz，1H）。この エチルエステルをこの実施例の次の項目に使用する。 （d）この実施例の標題化合物 この実施例の項目（b）に記載されたBoc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2（0.67g、2.1ミ リモル）をアルゴン雰囲気下で無水THF（25mL）に溶解した。水素化ナトリウム （60％の油分散液、0.095g、2.4ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物 を室温で30分間攪拌した。この実施例の項目（c）に記載された（E）−５，５− ジメチル-４−オキソ−２−ヘキセン酸エチルエステル（0.435g、2.36ミリモル ）をその混合物に添加した。その反応がTLCにより判定して完結するまで（約６ 時間）その反応混合物を攪拌した。その後、その混合物を10％のクエン酸水溶液 で反応停止した。THFを減圧で除去し、得られる濃縮液をEtOAc（3x 25mL）で抽 出した。その抽出液を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、9:1）により精 製して相当するミカエル反応付加物（1.06g、100％）を得た。 そのミカエル付加物を、以下のようにしてBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3) C(O)OHに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（O）（0.20g 、0.18ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（0.060g、0.23ミリモル）をアル ゴン雰囲気下でCH2Cl2（10mL）に溶解した。アセトニトリル（20mL）を添加し、 その溶液を０℃に冷却した。ピロリジン（0.28mL、2.7ミリモル）そして次にミ カエル付加物（1.06g、2.1ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物を１時 間にわたって室温にし、次いで20時間攪拌した。その後、その反応混合物をアル ゴン雰囲気下で１時間にわたって加熱、還流させて反応を完結させた。溶媒を蒸 発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc 、9:1）により精製してBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OEt（0.77g、83 ％）を得た。その後、この化合物（0.77g、1.7ミリモル）をエチレングリコール ジメチルエーテル−H2O（1:1、10mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（0. 31g、7.4ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、 10％のクエン酸水溶液（20mL）で酸性にし、EtOAc（3x25mL）で抽出した。その 抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してこの実施例の標題化合物を黄褐色 の固体（0.69g、Boc-Tbg-CH2C(O)O-CH2CH=CH2からの全収率80％）として得た。 その生成物はジアステレオマーの55:45の混合物であった（NMRにより示された） 。1 H NMR（CDCl3）δ0.97（s，9H，重要でない異性体），0.99（s，9H，重要な異 性体），1.14（s，18H），1.48（s，18H），2.68-3.12（m，8H），3.30（m，2H ），4.08（d，J=9Hz，1H，重要でない異性体），4.10（d，J=9Hz，1H，重要な異 性体），5.11 （d，J=9Hz，2H）。 実施例４ 中間体H-Tbg-CH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2C(O)Me3 )CH2OBzlの調製 実施例１のカップリング操作に従い、そして実施例２の標題化合物（3.42g、7 .13ミリモル）を第一反応体として使用し、実施例３の標題化合物（2.50g、6.48 ミリモル）を第二反応体として使用し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ ー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、4:1）にかけて標題化合物の相当するN-Boc 誘導体（4.64g、84％；Rf=0.21、ヘキサン-EtOAc、7:3）を得た。６NのHCl/ジオ キサン（50mL）中のこの誘導体（4.64g、5.44ミリモル）の溶液を室温で１時間 攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oに溶解した。この溶液をNaHCO3の飽 和水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して２種のジアステ レオマーからなる黄色の油を得た。２種の異性体をフラッシュクロマトグラフィ ー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc-MeOH、5:4.5:0.5）により分離した。所望の 異性体（即ち、一層極性のもの；Ｒf=0.18、EtOAc-ヘキサン-MeOH、7:3:0.5）を 無色の油（2.52g、52％）として得た。この実施例の標題化合物であるその異性 体を更に精製しないで次の実施例に使用する。 実施例５ Boc-(N-Me)Val-Tbg-CH2(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH( CH2CMe3)CH2OBzlの調製 実施例１のカップリング操作に従い、そして実施例４の標題化合物（4.45g、5 .95ミリモル）を第一反応体として使用し、Ｎ−メチルバリン（4.41g、17.9ミリ モル）を第二反応体として使用し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、7:3）にかけてこの実施例の標題化合物（4.02g 、収率72％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ0.87（d，J=7Hz，6H），0.90（s，18 H），1.10（s，9H），1.48（s，9H），1.5-2.0（m，10H），2.30（m，1H），2.5 -3.1（m，5H），2.80（s，3H），3.30（m，2H），4.0（d，J=12.5Hz，1H），4.2 0（m，1H），4.32（d，J=8.5Hz，1H），4.49（d，J=4.5Hz，2H），4.64（d，J=1 1Hz，1H），5.18（d，J=5Hz，2H），6.78（ブロードd，J=8.5Hz，1H），7.11（ ブロードd，J=8.5Hz，1H），7.18（ブロードd，J=11Hz，1H），7.2-7.45（m，10 H） 実施例６ PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMe ロイシノールの調製 6NのHCl/ジオキサン（30mL）中の実施例５の標題化合物（4.02g、4.25ミリモ ル）の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧で濃縮して実施例５の標題化合物 の遊離Ｎ末端アミノ誘導体をその塩酸塩の形態で得た。その後、実施例１のカッ プリング操作に従い、そしてこのアミノ誘導体を第一反応体として使用し、ベン ゼンプロピオン酸（2.00g、13.3ミリモル）を第二反応体として使用し、粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、3:2）で 精製してPhCH2CH2C(O)-N-Me-Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)( OBzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlを白色のフォーム（4.00g、94％；Rf=0.35、 ヘキサン-EtOAc、1:1）として得た。 この化合物（4.00g、4.03ミリモル）を水添分解｛20％のPd(OH)2/C（200mg） 、１気圧のH2、EtOH、５時間｝にかけた。その反応の完結後に、触媒を45μmの 膜による濾過により反応混合物から除去した。濾液を減圧で濃縮して透明な油を 得た。その油をEt2O（100mL）に溶解した。その溶液を減圧で蒸発、乾燥させた 。溶解及び蒸発のプロセスを繰り返し、それにより白色の固体を得た。その固体 をヘキサンですり砕き、濾過し、減圧で乾燥させて標題化合物（3.12g、95％） を得た。1H NMR（d6-DMSO），400MHz；注：その化合物はDMSO中で２種の回転異 性体の50:50の混合物として存在する δ0.71-0.92（m，24H），1.05（s，4.5H ），1.06（s，4.5H），1.20-1.78（m，10H），1.93-2.16（m，2H），2.48-2.83 （m，6H），2.84（s，1.5H），2.92（s，1.5H），2.96-3.06（m，1H），3.10-3. 23（m，2H），3.72-3.81 （m，1H），4.09-4.14（m，1H），4.22（d，8Hz，0.5H），4.54-4.62（ブロード m，1H），4.73-4.81（m，1.5H），7.12-7.29（m，6H），7.94（d，J=10Hz，1H） ，8.04（d，J=8Hz，0.5H），8.32（d，J=8.5Hz，0.5H）。 ベンゼンプロピオン酸を２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸 （ジベンジル酢酸）で置換した以外は実施例６の操作に従うことにより、(PhCH2 )2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシ ノールを得る。 実施例７ Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)CO-Asp(cyPn)-γMeロイシノール の調製 １−エチルプロピルイソシアネート（28mg、0.248ミリモル）を無水CH2Cl2中 の実施例４の標題化合物（23mg、0.030ミリモル）及びトリエチルアミン（6mg、 0.057ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃ で１時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。TLC（EtOAc-ヘキサン、1:1）は その反応の完結を示した。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン-EtOAc、6:4）により精製してこの実施例 の標題化合物の相当するジベンジル誘導体（16mg）を得た。1H NMR（400MHz，CD Cl3）δ0.9（t，J=7Hz，3H），0.92（t，J=7Hz，3H），0.94（s，9H），0.95（s ，9H），1.10（s，9H），1.25-1.90（m，14H），2.52（m，1H），2.68（m，1H） ，2.81（m，1H），2.94-3.07（m，2H），3.27（dd，J=7.2，9Hz，1H），3.36（d d，J=5.5，9Hz，1H），3.46（m，1H），4.07（d，J=9Hz，1H），4.23（m，1H） ，4.28（d，J=9Hz，1H），4.48（dd，J=10Hz，2H），4.66（d，J=10Hz，1H），4 .74（d，J=9Hz，1H），5.17（dd，J=14Hz，2H），7.10（d，J=8.5Hz，1H），7.2 -7.45（m，11H）。 このジベンジル誘導体を水添分解（10％のパラジウム／カーボン、１気圧、Et OH）にかけて標題化合物を得た。質量スペクトル：703（M＋Na）+ 実施例８ 式１のペプチドのＣ末端の仕上げのためのその他の代表的な中間体の調製 （a）NH2-(R)-CH(Et)CMe3 ベンゼン（１L）中の４，４−ジメチル-３−ペンタノン（106g、0.92ミリモル ）及び（R）−α−メチルベンジルアミン（111g、0.92ミリモル）の冷却溶液（ ０℃）に、ベンゼン（200mL）中のTiCl4（50.5mL、0.46ミリモル）の溶液を、そ の混合物の温度を10℃以下に保つ速度で添加した。その後、その混合物を40℃で ３時間にわたって機械攪拌し、室温に冷却し、ケイソウ土により濾過した。ケイ ソウ土をEt2Oで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を乾燥MeOH （2L）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、その混合物の温度を５℃以下に保 ちながらNaBH4（20g、0.53ミリモル）を滴下して添加した。メタノールを蒸発さ せた。残渣をEt2Oに溶解した。その溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4） 、蒸発、乾燥させて赤味を帯びた油（NMRにより示されるようにジアステレオマ ーの18:1の混合物）を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤 ：EtOAc/ヘキサン、7:93）により精製してＮ−（1（R）−フェニルエチル）−１ （R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル−アミンを液体（110g、54％）とし て得た。この物質をヘキサン（1.5L）に溶解した。ジオキサン（90mL）中の６N のHClを15分間の期間にわたってその溶液に添加した。得られる白色の固体をフ ィルターで回収し、次いでヘキサンで洗浄してＮ−（１（R）−フェニルエチル ）−１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル塩酸塩（125g、97％）を得た 。1H NMR（CDCl3）δ0.55（t，J=7.5Hz，3H），1.14（s，9H），1.54-1.95（m， 2H），2.23（d，J=6.5Hz，3H），2.36-2.44（m，1H），4.31-4.49（m，1H），7. 30-7.48（m，3H），7.74-7.79（m，2H）。 MeOH（120mL）中のこの化合物（41.5g）の溶液を10％（w/w）のPd/Cと混合し 、その混合物を50psiの水素のもとにパール水素化装置で室温で48時間にわたっ て振とうした。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望のNH2-(R)-CH(Et)CMe3 をその塩酸付加塩の形態で白色の固体（25g、100％）として得た。1H NMR（CDCl3 ）δ1.10（s，9H），1.22（t，J=7Hz，2H），1.58-1.90（m，2H），2.70-2.85 （m， 1H），8.10-8.40（ブロードs，3H）。 先の操作において４，４−ジメチル−３−ペンタノンを３，３−ジメチル−２ −ブタノンで置換した以外は同様の方法で、Na2-(R)-CH(Me)CMe3・HClを得る。 実施例９ 実施例７の操作に従って式１のペプチド誘導体のＮ末端を仕上げるためのその 他の代表的な中間体の調製 （a）１−プロピルブチルイソシアネート この中間体をV.S.Goldesmidt及びM.Wick，Liebigs Ann.Chem.，575，217（195 2）の操作により市販の４−アミノヘプタンから調製した。 （b）１−エチル-１−（２−プロペニル）−３−ブテニルイソシアネート 乾燥Et2O（40mL）中のプロピオニトリル（14.5g、264ミリモル）の溶液を1.0M のアリルマグネシウムブロミド/Et2O（880mL）に滴下して添加した。その反応混 合物を還流下で２時間攪拌し、その時間の後に、それを０℃に冷却した。NH4Cl の飽和水溶液（320mL）をその冷却反応混合物に慎重に添加した。有機相を分離 し、乾燥させ（MgSO4）、０℃に冷却し、次いで同温度で１MのHCl/Et2O（200mL ）と混合した。得られる固体を回収し、減圧で乾燥させた（約27g）。この物質 をCH2Cl2（200mL）に溶解した。その溶液をNa2CO3の10％（w/v）の水溶液（２X ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、乾燥させて 黄色の油を得た。その油を蒸留（82-85℃/20トル）して１−エチル-１−（２− プロペニル）−３−ブテニルアミンを無色の液体（11.6g、34％）として得た。1 H NMR（CDCl3），400MHz）δ0.89（t，J=7Hz，3H），1.39（q，J=7Hz，2H），2. 11（d，J=7Hz，2H），5.06-5.14（m，4H），5.80-5.89（m，2H）。 この化合物をV.S．Goldesmidt及びM.Wickの上記文献の操作により１−エチル −１−（２−プロペニル）−３−ブテニルイソシアネートに変換した。 先の項目ｂの方法の第一工程、即ち、１−エチル−１−（２−プロペニル）− ３−ブテニルアミンの調製は、G．Alvernhe及びA．Laurent，Tetrahedron Lett. ，1057（1973）により記載された一般的な方法に基いている。反応体の適当な選 択 により全方法を使用してＮ末端に不飽和、即ち、不飽和アルキルアミノカルボニ ル、例えば、１−メチル−１−（２−プロペニル）−３−ブテニルを有するペプ チド誘導体の最終的な調製のためのその他の必要なイソシアネート中間体を調製 することができる。しかしながら、必要なイソシアネート中間体が実施例７の操 作に従って適用される場合には、最終生成物はＮ末端が飽和されている式１の相 当するペプチド誘導体であることに注目されたい。更に、この操作はこのような 相当するペプチド、例えば、Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-As p(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3｛FAB/質量スペクトル（m/z）：693［M+H］+、下記 の実施例10に記載される標題ペプチド誘導体を調製するのに実用的な操作に相当 する。 こうして、適当な中間体を使用することにより、実施例１〜７の逐次カップリ ング及び脱保護操作を使用して式１のその他の化合物、例えば、下記の実施例の 表に例示される化合物を調製することができる。幾つかの場合には、最終生成物 の沈殿が純粋な物質を与えない。これらの場合、アセトニトリルと水（夫々0.06 ％のTFAを含む）の勾配を使用してC-18逆相カラムによる半分取HPLCにより生成 物を精製することができる。この目的のために、粗生成物を0.1MのNH4OH水溶液 に溶解し、その溶液のpHを、精製の前に0.1MのAcOH水溶液を使用して約７にもど した。適当な場合、ジアステレオマー混合物をこの様式で分離した。 こうして調製し得る式１のその他の化合物の幾つかの例は、 (PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2 CMe3及び (PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R )-CH(Me)CMe3である。 式１の化合物の更に幾つかのその他の例は、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、FAB/質 量スペクトル（m/z）：665［M+H］+、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、FAB/質量スペクトル（m/z）：772［M+H］+、及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、FAB/質 量スペクトル（m/z）：693［M+H］+である。 実施例10 野生型HSV-1臨床分離株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離株に対する ペプチド誘導体、Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-Me3)-C(O)-Asp(cyPn)-N H-(R)-CH(Et)CMe3、及びそれとアシクロビルの組み合わせの効果を示す研究ウイルス 臨床分離株はS.L.Sacksら，Annals of Internal Medicine，111，893（1989） により記載されている。それらは同種骨髄移植体からの最初の再発の際に急性骨 髄性白血病の25才の婦人から得られた。骨移植の８日後からの単純ヘルペスウイ ルスの初期培養物は陽性であることがわかった（野生型HSV-1と特定された分離 株294）。次いでアシクロビル治療を開始し、ウイルス培養物は36日目に依然と して陽性であった（耐性HSV-1を代表する分離株615）。一つのサブ分離株615.9 （ACVrTK臨床分離株）は、アシクロビル耐性、フォーカーネット感受性であり、 かつ低下されたチミジンキナーゼ（TK）活性を有すると特性決定された。続いて 615.9はTK欠損変異体であることが確かめられた。対照的に、サブ分離株615.8（ ACVrPOL臨床分離株）は、アシクロビル耐性かつフォーカーネット耐性であるこ とが特性決定され、しかも前処理分離株294中で観察されたチミジンキナーゼ活 性に近似するチミジンキナーゼ活性を有していた。続いて615.8はDNAポリメラー ゼ変異体であることが確かめられた。アッセイ BHK-21/Cl3細胞（ATCC CCL 10）を、８％（v/v）のウシ胎児血清（FBS、ギブ コ・カナダ社）を補給したα-MEM培地（カナダ、オンタリオ、バーリントンにあ るギブコ・カナダ社）を含む150cm2のＴフラスコ（1.5x 106の細胞／フラスコ） 中で２日間インキュベートする。細胞をトリプシン処理し、次いで24ウェルプレ ート中の新しい培地に移してウェル当たり培地750μL中2.5x105の細胞を得た。 細胞を６時間の期間にわたって37℃でインキュベートしてそれらをプレートに 付着させる。その後、細胞を、0.5％（v/v）のFBSを補給したα-MEM500μLで１ 回洗浄し、次いで同培地（低血清）750μLで３日間インキュベートする。この血 清飢餓の期間後に、低血清培地を除去し、細胞をBBMT500μL中で２〜３時間イン キュベートする［BBMT培地はP.Brazeauら，Proc.Natl.Acad.Sci．USA，79，7909 （1982）により記載されている］。その後、細胞をBBMT培地100μL中でHSV-2で 感染させる（感染多重度=0.02PFU/細胞）。（注：使用したHSV-2は株HG-52（Y.L ange-lier及びG.Buttin，J.Gen.Virol.，57，21（1981）を参照のこと）であり 、そのウイルスを-80℃で貯蔵した）。37℃におけるウイルス吸着の１時間後に 、その培地を除去し、細胞をBBMT（3X 250μL）で洗浄する。夫々のウェル中の 細胞をBBMT培地200μLに溶解した適当な濃度の試験薬剤と一緒に、またはそれを 使用せずに（対照）インキュベートする。37℃で29時間のインキュベーション後 に、感染細胞を、最初にそのプレートを-80℃で凍結し、続いて解凍することに より回収する。夫々のウェル中の細胞を融解する氷断片の助けによりウェルの表 面からこすり落とす。完全解凍後に、細胞懸濁液を回収し、夫々のウェルをBBMT 培地150μLですすぐ。ウイルス試料（懸濁液＋洗浄液）を４℃で４分間軽く音波 処理する。細胞デブリを遠心分離（４℃で10分間の1000倍の重力）により除去す る。上澄みを回収し、ウイルス力価の測定まで-80℃で貯蔵する。 ウイルス滴定をM.Langloisら，Journal of Biological Standardization，14 ，201（1986）の比色アッセイ方法の改良により行った。 更に詳しくは、上記と同様の方法において、BHK-21/C13細胞をトリプシン処理 し、96ウェル・ミクロタイタ・プレート中の新しい培地に移してウェル当たり培 地100μL中20,000の細胞を得る。調製プレート中の細胞を37℃で２時間インキュ ベートする。その時間中に、ウイルス試料を解凍し、15秒間で軽く音波処理し、 その試料の対数希釈液を調製する（1/5連続：試料50μL＋BBMT培地200μL、連続 希釈をマルチチャンネルピペットで行う）。 BHK-21/C13細胞の上記の２時間のインキュベーションの完結後に、培地を３％ （v/v）のFBSを補給したα-MEM培地と交換する。細胞がウイルスの種々の試料希 釈液で感染されるのに今供される。種々の希釈液のアリコート（50μL）をプレ ートの適当なウェルに移す。得られる感染細胞を37℃で２日間インキュベートす る。 次いでハンクス平衡塩溶液（pH7.3、ギブコ・カナダ社）中のニュートラルレッ ド色素の0.15％（v/v）の溶液50μLを夫々のウェルに添加する。調製したプレー トを37℃で45分間インキュベートする。次いで夫々のウェルからの培地を吸引し 、細胞をハンクス平衡塩溶液200μLで１回洗浄する。洗浄後、その色素を0.1Mの ソレンセンのクエン酸塩緩衝液（pH4.2）とエタノールの1:1混合物100μLの添加 により細胞から遊離する。［ソレンセンのクエン酸塩緩衝液は以下のようにして 調製される。最初に、0.1Mのクエン酸二ナトリウム溶液を、クエン酸一水和物（ 21g）を1NのNaOH水溶液（200mL）に溶解し、充分な濾過水を添加して1Lにするこ とにより調製する。次に、その0.1Mのクエン酸二ナトリウム溶液（61.2mL）を0. 1NのHCl水溶液（38.8mL）と混合し、必要により、得られる溶液のpHを4.2に調節 する。］ウェル中の混合物を軽度の攪拌作用にかけて適当な混合を確実にする。 プレートウェルを540nmで分光光度計プレートリーダーによりスキャンして生存 細胞の数を評価する。この方法において、ウイルス増殖抑制率（％）を種々の濃 度の試験薬剤につき測定することができ、ウイルス複製の50％の抑制を生じる試 験薬剤の濃度、即ち、IC50を計算することができる。 採用したアプローチは、先のアッセイにおいてアシクロビル及びペプチド誘導 体、夫々単独を評価し、次いで種々の組み合わせを評価することであった。こう して、分離株に対する２種の化合物の比較の有効性を実証した。更に、２種の化 合物の間の相乗効果を、イソボール方法をこれらの研究で得られた結果に適用す ることにより評価し、確認した。イソボール方法の記載につき、J.Suhnel，J.An tiviral Research，13，23（1990）を参照のこと。 イソボール方法に関して更に詳しくは、この方法は等しい有効レベルでこれら の２種の試験化合物、夫々単独及び異なる投薬組み合わせにつき生じた実験デー タを必要とする。この方法において、選択された濃度（IC5、IC10、IC20及びIC3 0 ）の標題ペプチド誘導体を種々の投薬量のアシクロビルと組み合わせて添加し 、そのIC50を評価した。この実験につき、標題ペプチド誘導体のIC5、IC10、IC2 0 及びIC30並びにアシクロビルの投薬量を、先に得られた曲線から誘導した。FIC60 （アシクロビル）と称される値（これは、ペプチド誘導体の不在下で必要とさ れる濃度に対し、一定の濃度の標題ペプチド誘導体の存在下でHSV複製を60％ 抑制するのに必要とされるアシクロビルの濃度の比である）を使用してイソボロ グラムを作成する。これを、アシクロビルの不在下でHSV複製の60％抑制を低下 したペプチド誘導体の濃度に対するペプチド誘導体の一定濃度の比を表す条件に 対しプロットする。 式： 結果； 表１は、アシクロビル及びこの実施例の標題ペプチドが野生型HSV-1臨床分離 株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離株による先の細胞培養アッセイに おいて単独で分析された場合に得られた結果をリストする。 表１からの結果は、式１の化合物が野生型HSV-1に対し活性であること、また それらがアシクロビル耐性HSV-1、例えば、POL-変異体及びTK-欠損変異体に対し 同様の効力を示すが、一方、アシクロビルはその変異体株に対しその効力の多く を損失する（20倍以上から40倍少ない有効性である）ことを実証する。 下記の表２、３及び４は、アシクロビルとこの実施例の標題ペプチド誘導体の 組み合わせが野生型HSV-1臨床分離株及び２種のアシクロビル耐性HSV-1臨床分離 株による先の細胞培養アッセイに従って評価された場合に得られた結果を示す。 先の４つの表に関する注： ・IC50値は溶解性につき修正されない。 ・全ての原液は使用前に30分間にわたって４℃で100,000xgで超遠心分離された 。 ・20μMの標題ペプチド誘導体の溶解性は85％である。 ・標題ペプチド誘導体の細胞毒性は89μM（修正されなかった値）である。 （1）欄中に左に示された相当する一定濃度の標題ペプチド誘導体の存在下で7.6 x 10-4〜1.5x 101μMの範囲のアシクロビルの投薬応答曲線から得られたIC50 （2）欄中に左に示された相当する一定濃度の標題ペプチド誘導体の存在下で1.5 x 10-4〜1.5x 102μMの範囲のアシクロビルの投薬応答曲線から得られたIC50 表２、３及び４は、式１のペプチドが、２種の薬剤が組み合わせて使用される 場合に野生型HSV-1及びアシクロビル耐性HSV-1変異体に対するアシクロビルの活 性を強化できることを実証する。これらの結果は、ペプチド対アシクロビルの濃 度の比が増大されるにつれて比例するアシクロビルのIC50の低下を示す。 図１は、サブ分離株615.8（ACVr POL臨床分離株）を使用するアシクロビル及 びこの実施例の標題ペプチドを用いる研究においてイソボール方法の適用で得ら れた顕著な結果（相乗効果）のグラフ表示である。 同様に、図２はサブ分離株615.9（ACVr TK）を使用するアシクロビル及びこの 実施例のペプチドを用いる研究における顕著な結果のグラフ表示である。Detailed Description of the Invention           How to treat acyclovir-resistant herpes simplex virus infectionField of the invention   The present invention relates to a method of treating acyclovir-resistant herpes infections in mammals. That The method involves the use of peptide derivatives or peptide derivatives and antiviral nucleoside analogs. It is characterized in that the combination is administered.Background of the Invention   Acyclovir is the most widely used drug to treat herpes infections It However, the frequency of reports of acyclovir-resistant herpes infections has increased in recent years. It is increasing. For example, P.A. Chatis et al., N. Engl. J. Med., 320, 297 (1989). And S. Safrin, Res. Virol., 143, 125 (1992). Recently this kind of Very often in patients with severe human immunodeficiency virus (HIV) infections Has been observed. As a result of their immunocompromising symptoms, these patients have herpes simplex. Very vulnerable to infections due to Svirus type 1 and especially type 2 infections Easy   Biochemical features characterizing acyclovir-resistant HSV isolates receive considerable attention I was receiving it. C.S. Crumpacker, J. Am. Acad. Dermatol., 18, 190 (1988) See review on acyclovir resistant HSV. In short, resistant strains are Thymidine Kinase (TK) or DNA Polymerase, an enzyme encoded by Ruth Show functional changes in one or both of the enzymes (POL).   When cells infected with wild-type HSV are exposed to acyclovir, the virus TK Catalyzes monophosphorylation of acyclovir to a much greater extent than cellular enzymes To do. Subsequently, the resulting monophosphate was triphosphorylated with a cellular enzyme. Converted to cyclovir. This triphosphate is better than cellular DNA polymerase Easily interacts with viral DNA polymerase. Therefore, it is a viral enzyme By becoming another substrate of, and acting as a chain terminator More viral DNA synthesis can be reduced.   Two mechanisms of resistance with viral thymidine kinase have been described. (1) Selection of thymidine kinase-deficient mutants that induce very little enzymatic activity after infection , And (b) modified to be able to phosphorylate thymidine but not acyclovir Selection of variants with substrate-specific thymidine kinase.   The third mechanism of resistance involving DNA polymerase is acyclovir triphosphate. Results of the selection of mutants encoding denaturing enzymes that are resistant to inactivation by.   Based on the mechanism of resistance, acyclovir-resistant HSV isolates show thymidine deficiency (TKD)stock , Thymidine modified (TKA) Strain or DNA polymerase denaturation (POLA) Can be classified as a strain It   A Success with Acyclovir-Resistant HSV Infection by Antiviral Agent Foscarnet Treatment was reported, but acyclovir-resistant infections become progressively larger It has been encountered frequently. That is a widespread problem in AIDS patients Is now considered. K.S.Erlich et al., N. Engl. J. Med., 320, 293 (1989) and S.S. See afrin, J. Acquired Immun.Defic.Syndr., 5 (Appendix 1), S29 (1992). thing. Therefore, there is a tremendous need for means to combat this episode.   The present invention provides a relatively safe method for treating acyclovir-resistant herpes infections. provide.   The method relates to the use of compounds to treat herpes infections, March 1993. Co-pending patent application PCT / CA / 93/0095 filed on March 12, P.L.Beaulieu, R. It involves the use of the peptide derivatives described by Deziel, N. Moss and R. Plante. Shi However, an effective antiviral agent against herpes infection is acyclovir-resistant simple It is known that it is not always effective against herpes virus. For example, J. See J.O'Brien and D.M.Campoli-Richards, Drugs 37, 233 (1989), pages 252-253. Teru. Therefore, the peptide derivative of the present invention is effective against acyclovir-resistant herpes simplex virus. To be effective against Ils is amazing and rewarding It should have been.Summary of the Invention   The present invention provides a method of treating acyclovir-resistant herpes simplex virus infection in a mammal. provide. The method comprises administering to a mammal an effective anti-acyclovir-resistant herpes formula 1   A-B-D-CH2CH {CH2C (O) R1} C (O) -NHCH {CR2(R3) COOH} C (O) -E …… 1 Is administered, or a therapeutically acceptable salt thereof. [In the formula,   A is phenylacetyl, phenylpropionyl, (4-aminophenyl) pro Pionyl, (4-fluorophenyl) propionyl, (4-hydroxyphenyl ) Propionyl, (4-methoxyphenyl) propionyl, 2- (phenylmethyl) ) -3-Phenylpropionyl, 2-{(4-fluorophenyl) methyl}- 3- (4-fluorophenyl) propionyl, 2-{(4-methoxyphenyl) Methyl} -3- (4-methoxyphenyl) propionyl or benzylaminoca Lebonil,   B is (N-Me) -Val or (N-Me) -Ile, or A and B are taken together Luaminocarbonyl, 1-methylethylaminocarbonyl, 1-methylpropyl Aminocarbonyl, 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1,1-dimethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 1-propylbutyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylpentylaminocarbonyl, 1-butylpentyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpentyl Aminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1-d Cyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylamino Carbonyl, (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl and (1-pro Pyrcyclohexyl) aminocarbonyl, a saturated alkylamino acid selected from the group To form lubonyl,   D is Val, Ile or Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Ethyl, cyclohexyl, 1-methylcyclopentyl, NRFourRFive(In the formula, RFourIs Hydrogen or lower alkyl, and RFiveIs lower alkyl, or RFouras well as RFiveAre pyrrolidino, piperidino together with the nitrogen atom to which they are attached To form morpholino or 4-methylpiperazino,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di Methylethyl, propyl, 2-propenyl or benzyl, and R2as well as R3The carbon atom having has the (R) -configuration, or2And R3Each independently methyl Or ethyl, or R2And R3Is the same as the carbon atom to which they are attached To form cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyi 1, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2- (R, S) -methylbutyl , 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 (R), 2,2-tri Methylbutyl, 1 (R), 3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2, 2-diethylbutyl, 2-ethyl-1 (R) -methylbutyl, 2-ethyl-2- Methylbutyl, 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Pentyl, cis- or trans-2-methylcyclohexyl, 2,2-dimethyl Is cyclohexyl or cyclohexylmethyl), or E is NH CH (R7) -Z (in the formula, R7The carbon atom having has the (S) -configuration and R7Is 1,1 -Dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethyl Is propyl or cyclohexylmethyl, and Z is CH2OH, C (O) OH, C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or Is propyl) is)]   A preferred method of the invention for treating acyclovir-resistant herpes simplex infection has the formula: 1. A peptide derivative of 1, or a therapeutically acceptable salt thereof is administered. . [In the formula,   A is phenylpropionyl, 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropion Nyl or benzylaminocarbonyl,   B is (N-Me) Val,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl, or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7The carbon atom having has the (S) -configuration and R7 Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH, C ( O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or propyl There is))   Another preferred method of treating acyclovir-resistant herpes simplex infection is that A and B are Together, 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1-ethylbutylamino acid Carbonyl, 1-propylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpentylamino Carbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1-ethyl- 1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylaminocarbo Selected from the group consisting of nyl and (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl. To form saturated alkylaminocarbonyl, and D, R1, R2, R3And E A peptide derivative of formula 1 as defined in the last case, or a therapeutic thereof Characterized by administering an acceptable salt.   Another aspect of the invention is the use of an anti-acyclovir resistant herpes effective amount of a peptide of formula 1. A conductor, or a therapeutically acceptable salt thereof, and an antiviral nucleoside analog, or A mammal characterized by administering to the mammal a combination of its therapeutically acceptable salts. Acyclovir-resistant herpesvirus infection.   The antiviral nucleoside analog used in the combination is herpes DNA. A viral DNA inhibitor of a polymerase and / or a distinction of that polymerase It is an analog that can be enzymatically converted (in vivo) to the substrate of. Antiviral nucleoside analogs The body may be selected from known nucleoside analogs. Preferred nucleosides of the invention As analogs, acyclovir and its analogs, for example compounds of formula 2 (In the formula, R9Is hydrogen, hydroxy or amino), or its therapeutically acceptable (R9Formula 2 in which is hydroxy represents acyclovir).   Other preferred antiviral nucleoside analogs for use according to the invention are: Vidarabine, idoxridine, trifluridine, ganciclovir, edksrigi , Blobavir, fiacitabine, penciclovir, famciclovir and rosi Clovir is mentioned.Description of the drawings   1 and 2 show acyclovir against acyclovir-resistant herpes simplex virus. Synergistic effect in the study on the activity of the combination of the peptide derivative of formula 1 with Graphical representation of the results obtained by applying the Isobol method to demonstrate Is.Detailed Description of the Invention General   Equation 1 can also be shown as:   The term "residue" in reference to an amino acid or amino acid derivative refers to a carboxy group By removing one hydrogen of the hydroxyl group and α-amino group of It means a group derived from an α-amino acid.   In general, the abbreviations used herein to indicate amino acids and protecting groups are the raw It is based on the recommendations of the IUPAC-IUB Committee on chemical nomenclature. European Journal of Bio-c See hemistry 138, 9 (1984). For example, Val, Ile, Asp, and Leu are husbands Represents the residues of L-valine, L-isoleucine, L-aspartic acid and L-leucine.   NHCH (R is as defined in E herein.7) -Z when "R7” Peptide derivation of formula 1 containing a carbon atom having but excluding end groups A and Z (of E) The asymmetric carbon atom in the main linear axis of the body (ie, the main chain) has the S configuration. Shi However, R1Is lower alkyl or lower cyclohexyl as defined herein. CH when it is alkyl2C (O) R1An exception occurs for carbon atoms having a side chain. With this exception, the carbon atom has the R configuration.   In the end group A, and E is NHR as defined herein.6End when expressing The asymmetric carbon atom in the side chain of the amino acid or derivatized amino acid residue in group E is an S It may have a stationary or R configuration.   The symbols "Me", "Et", "Pr" and "Bu" are respectively alkyl groups, methyl, ethyl, Represents propyl and butyl.   For example, the symbol "MeEt2C ”and“ EtPr2C "is the group 1-ethyl-1-methylpro, respectively Represents pill and 1-ethyl-1-propylbutyl.   The symbol "Tbg" is the amino acid residue of (S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid. To Represent "ΓMeLeu" is the amino acid of (S) -2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Represents an acid residue. The symbol “γMe leucinol” means that one hydrogen is removed from the α-amino group. It represents (S) -2-amino-4,4-dimethylpentanol which has been removed.   Other symbols used in the present specification are (S) -3-methyl-2- (methylacetate). (N-Me) Val; (S) -3-methyl-2- (methylamido) per residue of (mino) butanoic acid Per residue of (no) pentanoic acid (N-Me) Ile; (S) -2- (methylamino) -3,3 -Per residue of dimethylbutanoic acid (N-Me3) Tbg; (S) -α-amino-1-carbo Asp (cyBu) per residue of xycyclobutaneacetic acid; also (S) -α-amino-1-carbox Asp (cyPn) per residue of ruboxycyclopentane acetic acid.   In the present specification, “lower alkyl” used alone or in combination with other groups The term "kill" refers to a straight chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms and 3 to 6 carbon atoms. Means a branched chain alkyl group containing carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, butyl , Hexyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and Contains 1,1-dimethylethyl.   As used herein, "1- (lower alkyl)-(lower cycloalkyl)" The term refers to a lower cycloalkyl group having a lower alkyl substituent in the 1-position, such as , 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopentyl and 1-propylcyclopropyl Means chlorhexyl.   In the present specification, “lower cyclis” used alone or in combination with other groups The term "alkyl" refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing 3 to 6 carbon atoms. Taste, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl Mu.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to an active ingredient that is It means a non-toxic, generally inert vehicle for non-sounding active ingredients.   The term "physiologically acceptable carrier" as used herein is included therein. One or more non-toxic that does not react with or reduce the effectiveness of the active ingredient Means a cosmetic vehicle in which a sexual vehicle is allowed.   The term "effective amount" means a predetermined antiviral amount of an antiviral agent, That is, a sufficient amount of drug to be effective against the viral organisms in the body.   As used herein, the term "coupling agent" refers to other amino acids or Of free amino groups of amino acids or peptides An agent capable of forming a amide bond between reactants by dehydration coupling. Similarly, such drugs perform acid-alcohol coupling to produce the corresponding sulphate. Can generate tells. These drugs activate the carboxy group to cause dehydration Promotes or facilitates pulling. Such coupling agents and activations Listed groups are described in general books on peptide chemistry, for example E. Schroder and K.L.Lubk. e, "Peptide", Volume 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, 2-1 Page 28, and K.D. Kopple, “Peptides and Amino Acids”, W.A. Benjamin, Inc., New -York, NY, 1966, pp. 33-51. Examples of coupling agents are Phenylphosphoryl azide, 1,1'-carbonyldiimidazole, dicyclohexyl Sylcarbodiimide, N-hydroxysuccinimide, or dicyclohexyl 1-hydroxybenzotriazole in the presence of carbodiimide. Very real Potential and useful coupling agents, either alone or in 1-hydroxybenzotria B. Castro et al., Tetrahedron Letterts, 1219 (1975), (also see , D. Hudson, J. Org. Chew., 53, 617 (1988)). Benzotriazol-1-yloxy) -tris- (dimethylamino) phosphoni Umhexafluorophosphate. Yet another very practical and informative The pulling agent is commercially available 2- (1H-benzotriazol-1-yl)- N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate.   Antiviral nucleoside analogs for use in accordance with the invention, and their Therapeutically acceptable salts are a known class of compounds. This class as above Members of the group depend on how they mediate antiviral effects against herpesviruses. , Ie, is characterized by the in vivo inhibition of viral DNA polymerase. This ku An important member of Russ is acyclovir and its analogs, which were dated April 22, 1980. No. 4,199,574 issued to H.J. Described by Schaeffer. In addition, H.J. Schaeffer et al., Nature (London), 272, 583 (1978) and T.A. Kre n-itsk et al., Proc.Natl.Acad.Sci. See USA, 81, 3209 (1984). R9But hi The compound of formula 2 which is droxy is "acyclovir" and its chemical name, 9- Known by [(2-hydroxy-ethoxy) methyl] guanine. R9But The compound of formula 2 which is hydrogen is named 6-deoxyacyclovir and 2-amino-9- Having [(2-hydroxyethoxy) methyl] adenine, and R9Is amino The compound of formula 2 is 2,6-diamino-9-[(2-hydroxyethoxy) ) Methyl] purines.   R9A compound of formula 2 wherein is hydroxy, its tautomeric form, namely 2-amino -1,9-Dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl) -6H-pre Existed in N-6-one, and the compound is a mixture of two tautomeric forms. And the proportion of each tautomer in the mixture depends on the physical environment of the compound. And should be understood. Also, the tautomeric forms are carbonic acid capable of enolization. Is possible for other antiviral nucleoside analogs having   Other antiviral nucleosides intended for use according to the invention include: Vidarabine (9-β-D-arabinofuranosyl adenine monohydrate) (R.J. Whit- ley et al., N. Engl. J. Med., 307, 971 (1982), idoxudine (2'-deoxy-5. -Iduridine) (W.H.Prusoff, Biochim.Biophys.Acta, 32, 295 (1959). Terufurijin [2'-deoxy-5- (trifluoromethyl) urine Lysine] (U.S. Pat. No. 3,201,387 to C. Heidelberger, issued August 17, 1965). No.), ganciclovir 9-[(1,3-dihydroxy-2-propo (Xy) methyl] guanine (J.P. Verheyden and J.C., published October 19, 1982) ． Martin U.S. Pat. No. 4,355,032), Edxudine (5-ethyl) -2'-deoxyuridine) (K.K. Gauri US patent issued on January 5, 1971) U.S. Pat. No. 3,553,192), blobavir [(E) -5- (2-bromovinyl ) -2'-Deoxyuridine] (Y. Benoit et al., Eur. J. Pediatrics, 143, 198 (1 985)), fiacitabine (2'-fluoro-deoxy-5-ide Uridine) (B. Leyland-Jones et al., J. Infect. Dis., 154, 430 (1986)). And), penciclovir (9- [4-hydroxy-3- (hydroxy-methyl)- Butyl] guanine (S.E. Fowler et al., Br.J.Clin.Phamacol., 28, 236P (1989) , Famciclovir (9- [4-acetoxy-3- (acetoxime (Cyl) butyl] adenine (R.A.V. Hodge et al., Antimicrob. Agents Chemotherap., 33, 1765 (1989)), and rocyclovir (9-[(1,3-diiso Propoxy-2-propoxy) methyl] adenine (E. Winklemann et al., Arzneim.-F orsch., 38, 1545 (1988)).Method for preparing peptide derivative of formula 1   The peptide derivative of formula 1 comprises amino acid residues and / or peptide fragments Methods commonly used in peptide synthesis such as classical solution coupling are included therein. It can be prepared by a method. Such a method is, for example, the book series "Peptic". De: analysis, synthesis, biology ”, edited by E. Gross et al., Academic Press, Newyo K., N.Y., 1979-1987, 1-8, by E. Schroder and K. Lubke, supra, Also "Solid Phase Peptide Synthesis", Volume 2, Pierce Chemical Company, Rockford, IL , USA by J.M. Stewart and J.D. Young.   The common feature of the above methods for peptide derivatives is that the protecting groups are finally removed. Various amino acids with appropriate protecting groups that prevent chemical reactions from occurring at the site Residue or derived amino acid residue (or, if necessary, non-peptidyl of the peptide derivative) Of the reactive side chain group of the fragment. Also, the object is a carboxy group Reaction, followed by selective removal of the α-amino protecting group for subsequent reaction at that position. Protection of the α-amino group of amino acids or fragments during There is. Another common feature is that it is retained after the desired sequence of peptide derivatives has been constructed. A suitable protecting group that prevents a chemical reaction from taking place at the site until the protecting group is removed By the C-terminal cal of the amino acid residue or peptide fragment, if present. The initial of the voxyl (which should be the C-terminal functional group of the peptide derivative) Protection.   The key intermediate of the peptide of formula 1 is the intermediate of formula 2.     W-D-CH2CH {CH2C (O) R1} C (O) OHTwo (In the formula,   W is an α-amino protecting group such as tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzene Ziroxycarbonyl (Z) or fluoren-9-ylmethoxycarbonyl (Fmoc), and D and R1Is as defined herein) The compound has the formula (lower alkyl) -OC (O) CH = CHC (O) R1The fumaroyl derivative of formula W -D-CH2C (O) OCH2CH = CH2Michael addition of allyl ester of W-D-CH {C (O) OCH2CH = CH2} CH {CH2C (O) R1} C (O) O- (lower alkyl) Michael It can be prepared by obtaining an adduct.   Then, according to the method of R. Deziel, Tetrahedron Letters, 28, 4371 (1987). Tetrakistriphenylphosphine palladium and triflate in the presence of pyrrolidine The compound was treated with phenylphosphine for hydrolysis and subsequently the aryl ether. Decarboxylation of the stellate gives the corresponding alkyl ester of the major intermediate. This ester in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide Is hydrolyzed to give the major intermediate as a mixture of diastereomers.   Also, W and D are as defined for the last case, and R1Is NRFourRFive (In the formula, RFourAnd RFiveAre each lower alkyl, or RFourAnd RFiveAre they tied Together with the nitrogen atom being combined, pyrrolidino, piperidino, morpholino or Forms a 4-methylpiperazino) and the key intermediate of formula 2 is as follows: Can be prepared. Formulas where W and D are as defined herein W-D-CH2C (O) OCH2CH = CH2The above allyl ester of the formula B according to the conditions of the Michael reaction fumaloy of zlOC (O) CH = CHC (O) OBzl {(E) -2-butanedioic acid dibenzyl ester} By reacting Formula W-D- (RS) -CH {CH {C (O) OBzl} CH2C (O) OBzl} C (O) -OCH2CH = CH2Mika's equivalent Get the El adduct. This adduct was added to tetrakistriphenyl in the presence of pyrrolidine. Treated with phosphine palladium and triphenylphosphine (Deziel, supra) ), Formula W-D-CH2-(R, S) -CH {CH2C (O) OBzl} C (O) OBzl's equivalent dibenzyl ester Get Tell. Subsequent hydrogenolysis in the presence of palladium hydroxide / carbon Corresponding dicarboxylic acid by heating with excess acetic anhydride Convert to acid anhydride. The acid anhydride was reacted with a suitable secondary amine in the presence of pyridine. According to the formula W-D-CH2-(RS) -CH {CH2C (O) NRFourRFive} -C (O) -OH (in the formula, W, D and NRFour RFiveIs as defined herein) and contains a large amount of the desired isomer. A mixture of sexes is obtained. This product was converted to its benzyl ester and then The resulting mixture of positional isomers was separated by high performance liquid chromatography. The desired isomer is obtained as the major product. This product is then treated with palladium hydroxide / car. Hydrogenated in the presence of bon, W and D are as defined herein; Tsu R1NR as defined hereinFourRFiveTo obtain the key intermediate of formula 2.   Therefore, in general, the peptide of Formula 1 will contain the appropriate amino acid residue or derived amino acid. Residues and non-peptide fragments of peptides (eg key intermediates) (which are essential Stepwise coupling of the sequence of the peptide sequence with , And removing all protecting groups if present at the completion of the stepwise coupling It may be prepared by obtaining the peptide of formula 1. A more special method is the following example. Shown in.   The peptides of formula 1 of the present invention may be obtained in the form of therapeutically acceptable salts. special If a simple peptide has a residue that acts as a base, then such salts of that base Examples are organic acids such as acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulphonic acid or p-toluene. Ruene sulfonic acid, as well as polymeric acids such as tannic acid or carboxylic acid. Salts with tylcellulose, and also inorganic acids, such as hydrohalic acids, such as , A salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid. Special acid addition if desired Salts have been described by R.A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Acta, 43, 1849 (1960). By treatment with a suitable ion exchange resin in the method another acid addition salt, eg non-toxic It is converted into a pharmaceutically acceptable salt of.   If a particular peptide has more than one free carboxy group, the carboxy Examples of such salts of groups are sodium cations, potassium cations or calcium cations. Salts with sium cations, or organic bases such as triethylamine or N A salt with methylmorpholine.Anti-herpes activity   The antiviral activity of the peptide derivative of formula 1 is determined by biochemical, microbiological and And biological methods demonstrated, acyclovir-resistant herpes simplex virus, type The inhibitory effect of these compounds on the replication of 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2) is shown.   Methods for demonstrating the inhibitory effect of peptide derivatives of Formula 1 on viral replication are cell-based. It is a culture technique. For example, T.Spector et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 82, 4254 (1 985).   The therapeutic effect of the peptide derivative is, for example, C.R. Brandt et al., J. Virol. Meth., 36, 209 (1992) described the antiviral drug test for herpes simplex virus induction. Demonstrated in laboratory animals by using an assay based on a mouse model of eye-guided disease obtain.   The peptide derivative of the present invention, or one of its therapeutically acceptable salts is an antiviral agent. When used as, it is one or more pharmaceutically acceptable carriers, the proportion of which is Solubility and chemistry of the Tide derivative, selected route of administration and common biological (As determined by convention), in warm-blooded animals such as humans, pigs, etc. Or locally or systemically on horses. For topical administration, the peptide derivative is 0. Made in a pharmaceutically acceptable vehicle containing 1-5%, preferably 0.2-2% active agent. Can be made into a drug. Such formulations may be in the form of solutions, creams or lotions. May be.   For systemic administration, the peptide derivative of Formula 1 is treated with a pharmaceutically acceptable vehicle or carrier. Orally administered in a composition containing the body or injected intravenously, subcutaneously or intramuscularly Administered by internal injection. For administration by injection, a sterile aqueous vehicle (this It also renders the solution isotonic as well as other solutes, such as buffers or preservatives. May contain a sufficient amount of pharmaceutically acceptable salts or glucose) to Preference is given to using the peptides in solution.   Suitable vehicles or carriers for the above formulations may be found in conventional medicinal books such as "Remy" The Pharmaceutical Sciences of Nton, ”18th Edition, Mac Printing Company, Easton, Pennsylvania , 1990.   The dosage of the peptide derivative will vary depending on the mode of administration and the particular active agent chosen. Will change. Furthermore, it will vary with the particular host under treatment. one Generally, treatment is started in small increments until the optimal effect under the circumstances is reached. It In general, peptide derivatives generally do not cause any dangerous or harmful side effects. Most preferably, the virus is administered at a concentration level that produces effective results.   For topical application, the peptide derivative is used in a suitable topical formulation to For example, on the skin, eyes, or part of the oral cavity or genital cavity to cover the infected area. Administered directly in small doses. The treatment is until the lesion is healed, for example, at 4 to 6 o'clock. It should be repeated every interval.   For systemic administration, the peptide derivative of formula 1 is 1.0 mg-10 mg / kg body weight daily Doses of, but the above changes will occur. However, every day the body Dosage levels ranging from 1.0 mg to 5 mg per kg of body weight for effective results Most preferably used for.   The formulations disclosed herein are effective in treating herpesvirus infections and It has been shown to be a relatively safe drug, but other drugs for beneficial results Possible co-administration of these formulations with viral drugs or agents is not excluded. As such an antiviral drug or drug, the above-mentioned antiviral nucleoside is used. , Antiviral surfactants or antiviral interferons, eg US patents No. 4,507,281 (March 26, 1985), S.S. Disclosed by Asculai and F.Rapp The ones that have been done are listed.   More specifically, co-administration cures acyclovir-resistant herpesvirus infections. In terms of therapy, the anti-herpes activity of antiviral nucleoside analogs suggests that The combination with peptide derivatives does not enhance toxic effects at the same time, It was found that it can be enhanced by interaction. Therefore, it is pharmaceutically or veterinarily licensed. A carrier and an effective amount of antiviral nucleoside or a therapeutically acceptable salt thereof, 1 peptide derivative or a combination of therapeutically acceptable salts thereof. Providing a pharmaceutical composition for the treatment of an acyclovir-resistant herpes infection in a mammal To be done.   Antiviruses of the above combinations of nucleoside analogues and peptide derivatives of formula 1 The term "synergistic effect" when used with respect to activity or anti-herpes activity is Antiviral efficacy greater than expected cumulative effect of the two individual components of the combination Means fruit or anti-herpes effect.   Using the combinations of the invention to treat herpes acyclovir resistant infections If so, the combination is in a vehicle containing one or more pharmaceutically acceptable carriers. Administered to warm-blooded animals such as humans, pigs or horses, the ratio of which is nucleoside Solubility and chemical properties of analogues and peptide derivatives of formula 1, selected routes of administration Tract, by conventional biological conventions, and also for obtaining two synergistic antiviral effects. Determined by the relative amounts of active ingredients. In a preferred method, the combination is Administered locally. For example, two active agents (ie, antiviral nucleoside analogs) The body and the peptide derivative of formula 1, or their therapeutically acceptable salts) are pharmaceutically acceptable Formulated in the form of a solution, emulsion, cream or lotion in a vehicle Can be transformed. Such a formulation comprises 0.01-1.0% by weight of nucleoside analogue, or The therapeutically acceptable salt and about 0.05 to 1% by weight of the peptide derivative of formula 1, or And a therapeutically acceptable salt thereof.   In any case, the two active agents are medicated in amounts that provide a synergistic anti-herpes effect. Present in the composition.   The following examples further illustrate the present invention. Temperatures are given in ° C. % Of solution or Ratios express a volume to volume relationship, unless stated otherwise. Nuclear magnetic resonance spectrum A blue car 200MHz or 400MHz spectrometer (400MHz spectrum is preamble Recorded in). Chemical shifts (δ) are reported in ppm. Used in the examples Abbreviated symbols are: Boc: tert-butyloxycarbonyl; Bu: butyl; Bzl: ben Dil; DMF: dimethylformamide; Et: ethyl; EtOH: tanol; EtOAc: acetic acid Ethyl; Et2O: Diethyl ether; Me: Methyl; MeOH: Methanol; Pr: Propyl TLC: thin layer chromatography; THF: tetrahydrofuran.   Example 1   General operation for coupling reaction {See also R. See Knorr et al., Tetrahedron Letters, 30, 1927 (1989)}.   CH the first reactant, the free amine (or its hydrochloride salt).2Cl2Or acetoni Dissolve in trill and cool the solution to 4 ° C. Under a nitrogen atmosphere, 4 equivalents of N-medium Tilmorpholine is added to the stirring solution. After 20 minutes, 1 equivalent of the second reactant, ie Free carboxylic acid and 1.05 equivalents of coupling agent are added. Practical for this purpose And an effective coupling reagent is (benzotriazol-1-yloxy) tri Su- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or preferred Ku-ha 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-teto It is lamethyluronium tetrafluoroborate. Monitor the reaction by TLC To do. After the reaction is complete, CH2Cl2(Or acetonitrile) is evaporated under reduced pressure It The residue is dissolved in EtOAc. The solution was 1N aqueous citric acid, 10% Na.2CO3water Wash successively with solution and brine. The organic phase is dried (MgSO 4Four),filtration Dried, concentrated under reduced pressure and dried. Flash chromatography of the residue According to {W.C.Still et al., J.Org.Chem., 43, 2923 (1978)}, silica gel (SiO 22) Purify with.   Example 2   Intermediate H-Asp (cyPn) (Bzl ) -NH- (S) -CH (CH 2 CMe 3) Preparation of CH 2 OBzl (A) (S) -α-azido-1-{(phenylmethoxy) carbonyl} -cyclope Tantanacetic acid   This compound was used as an auxiliary substance for Evans (D.A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112). , 4011 (1990)), according to the asymmetric azidation method described in M.N. A 2-Oki described by b-oul-Enein et al., Pharm. Acta Helv., 55, 50 (1980). Prepared from sospiro [4.4] nonane-1,3-dione.   More specifically, 1.6 M hexane solution of butyl lithium (469 ml, 750 mmol) Was dried at -40 ° C under an argon atmosphere in a chiral auxiliary substance in THF, 4 (S)-(1-me Tylethyl) -2-oxazolidinone {96.8 g, 750 mmol, L.N. Pridgen and J. Prol., J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)} And added. The mixture was stirred at -40 ° C for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. Two -Oxospiro [4.4] nonane-1,3-dione was added dropwise to the cooled mixture. Added. The mixture was then stirred at 0 ° C. for 1 hour. Then 20 of citric acid A% (w / v) aqueous solution (600 mL) was added to the mixture. The organic phase is separated and the The aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with brine, dried (MgSO 4Four) , Then, it is concentrated under reduced pressure to give 3- {2- (1-carboxy-cyclopentyl) -1-o Xoxoethyl)}-4 (S)-(1-methylethyl) -2-oxazolidinone Obtained as a pink solid (300 g).   This solid (about 750 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 liter). Odor Benzyl chloride (128.3 g, 89.2 mL, 750 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5 ． 4.0] -Undec-7-ene (114 g, 112 mL, 750 mmol) was added to the solution. Added The mixture was stirred under an atmosphere of argon for 16 hours. Remove volatiles under reduced pressure did. The residue is H2Dissolved in O / EtOAc. The organic phase is separated and separated from 10% of citric acid (w / v) Wash with aqueous solution, brine, dry (MgSO 4Four), And then concentrated under reduced pressure and dried. Got the oil. The oil was crystallized from hexane / EtOAc to give the corresponding benzyl ester. Obtained as a white solid (204 g, 73%).   A solution of this compound (70 g, 187 mmol) in dry THF (200 mL) was cooled to -78 ° C. did. Potassium 1,1,1,3,3,3-hexameme containing 6% (w / v) cumene A solution of tildisilazane in 0.66 M in THF (286 mL, 189 mmol) was added to the cooled solution 15 times. Added over a period of minutes. The mixture was stirred at -78 ° C for 45 minutes. Dry THF ( 2,4,6-triisopropyl-benzenesulfonyl azide (67 g, 100 mL) 216 mmol) solution was added to the cooled mixture all at once, followed by ice vinegar after 2 minutes. Acid (50 mL, 860 mmol) was added. Warm the mixture and stir at 35-45 ° C for 1 hour. Stirred. Volatiles were removed under reduced pressure. Yellow residue with hexane / EtO (4: 1, 1.7L) Ground The resulting white solid was collected on a filter. The filtrate is SiO2(230-24 0 mesh). Volatiles were removed under reduced pressure and residual solid was dried under reduced pressure at 35 ° C. The cumene was removed. The residual solid is then converted to SiO2Put in the column. Residual solids and And SiO2Was eluted with hexane-EtOAc, 9: 1 and the eluent was concentrated to give 3-{{2 (S) -acetate. Zido-1-oxo-2- {1-{(phenylmethoxy) carbonyl} cyclopen Cyl} -ethyl} -4 (S)-(1-methylethyl) -2-oxazolidinone (6 6g, 86%) was obtained.   THF / H2A solution of this compound (13.42 g, 32.4 mmol) in O (3: 1, 608 mL) was added to 0. Cooled to ° C. Hydrogen peroxide / H2O (3: 7, 16.3mL, H2O2 518 mmol) its cooled Add to solution, then LiOH ・ H2O (2.86 g, 68.2 mmol) was added. That mix The mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then treated with a 10% (w / v) aqueous solution of sodium sulfite. I stopped. NaHCO3After (1.93g) was added, the mixture was concentrated under reduced pressure. Ki Ral auxiliary substance is continuously extracted (aqueous NaHCO 33/ Chloroform) over 20 hours Recovered. Then the aqueous phase is cooled to 0 ° C., acidified by addition of concentrated hydrochloric acid and then And extracted with EtOAc. The extract was washed with brine, dried (MgSO4).Four), Decompression Concentration with to give the desired compound as a white solid (8.2 g, 84%). Of the compound1 H NMR (CDCl3) Is δ1.6-1.8 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.20-2.30 (m , 1H), 4.55 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) and 7.4 (m, 5H).   The compound is used in item (c) of this example. (B) NH2-(S) -CH (CH2CMe3) CH2OBzl   H-γMeLeu-OH Giannis and K. Sandhoff, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 28, LiBH according to the method of 218 (1989)Four/ Me3Amino alcohol NH reduced with SiCl2-(S)- CH (CH2CMe3) CH2Got OH. This compound (812 mg, 6.2 millimolar) in dry THF (15 mL) ), Triethylamine (659 mg, 6.51 mmol) and di-tert-butyldicar Stir a mixture of bonates (1.42 g, 6.51 mmol) for 15 minutes at 4 ° C under a nitrogen atmosphere. And then stirred at room temperature for 4 hours. THF was evaporated under reduced pressure. Dissolve the residue in EtOAc did. The solution is 10% aqueous citric acid, 5% NaHCO 3.3Wash with aqueous solution and saline Clean The organic phase is dried (MgSO 4Four), Concentrated under reduced pressure and dried. Fragment the residue Chromatography (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 2: 1) Boc-NH- (S) -CH (CH2CMe3) -CH2OH (1.23 g, 86%) was obtained.   Tetrabutylammonium bisulfate (106 mg) and 50% aqueous NaOH solution (3 mL) in benzyl chloride (13 mL) with Boc-NH- (S) -CH (CH2CMe3) CH2OH (1.23g, 5.35 Mi Limol) was continuously added to the solution. The resulting mixture is stirred at 35-40 ° C for 90 minutes , Diluted with EtOAc, washed with water, and brine. The organic phase is dried (M gSOFour), Concentrated under reduced pressure and dried. The residue was dissolved in hexane. The solution is Si O2Was injected into the column. The column was eluted with hexane to remove benzyl chloride. , Then hexane-EtOAc (2: 1) to elute Boc-NH- (S) -CH (CH2CMe3) CH2Get OBzl It was This compound1H NMR (CDCl3) Is δ 0.95 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.30- 1.55 (m, 2H), 3.42 (d, J = 4Hz, 2H), 3.88 (broad, 1H), 4.54 (m, 3H) , It showed 7.23-7.4 (m, 5H). This compound (1.28 g, 3.99 mmol) was added to 6N HCl / di It was dissolved in oxane (10 mL). The solution was stirred under a nitrogen atmosphere at 4 ° C for 45 minutes . The solvent was evaporated to give the hydrogen chloride salt of the desired compound (1.05g). The compound Used in the next section of this example without further purification. (C) Title compound of this example   Following the coupling procedure of Example 1 and using as the first reactant the NH2- (S) -CH (CH2CMe3) CH2This was done using the hydrogen chloride salt of OBzl and also as the second reactant. (S) -α-azido-1-{(phenylmethoxy) -carbonyl of example item (a) } By using cyclopentane acetic acid, N-{(S) -1-benzyloxy Cimethyl-3,3-dimethylbutyl}-(S) -α-azido-1-{(phenyl (Methoxy) carbonyl} cyclopentaneacetamide was obtained. This compound was designated as N. M Chlorination in MeOH according to the method of a-iti et al., Tetrahedron Letters, 27, 1423 (1986). Reduction with tin (II) gave the title compound of this example. This compound1H NMR (CD Cl3) Is δ 0.98 (s, 9H), 1.22-2.25 (m, 12H), 3.4 (d, J = 4Hz, 2H), 3.64 ( s, 1H), 4.18 (broad m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7Hz, 1H), 7.22-7.38 (broad m, 10H).   Example 3   Preparation of intermediate Boc-Tbg-CH 2- (RS) -CH (CH 2 C (O) CMe 3 ) C (O) OH (A) Magnesium salt of monoallyl malonate   2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-4,6-di in benzene (800 mL) A solution of on (100 g, 0.69 mol) and allyl alcohol (47 mL, 0.69 mol) at 24 hours Heated to reflux for a period of time. The solvent was evaporated under reduced pressure. Distill the residue under reduced pressure As a result, monoallyl malonate (71 g, 71%, boiling point 123-127 ° C / 2.7 mmHg) was obtained. This d Stell (71 g, 0.48 mol) was dissolved in dry THF (300 mL). Magnesium Etoki Sid (28.5 g, 0.245 mol) was added to the solution. Argon atmosphere of the mixture Stirred below at room temperature (20-22 ° C) for 4 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with EtO.2so Trituration gave a tan solid. Crush the solid into fine particles and dry under reduced pressure. Desired To give a magnesium salt of (56 g, 73%). Use the salt for the next item in this example To do. (B) Boc-Tbg-CH2C (O) OCH2= CH2   1,1-Carbonyldiimidazole (12.6 g, 78 mmol) in dry acetonite A solution of Boc-Tbg-OH (15 g, 64 mmol) in ril (150 mL) was added. That mix The product was stirred under an argon atmosphere at room temperature for 2 hours. Magne of monoallyl malonate Sium salt (24 g, 78 mmol) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (1 00 mg) was added to the mixture. The mixture is heated to reflux for 1 hour , Then stirred at room temperature for 18 hours. Then the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue Dissolved in EtOAc (300 mL). The solution was then treated with 10% aqueous citric acid (2 x 100 mL). Washed with brine (2x100 mL), dried (MgSO 4Four), Evaporated and dried. The residue Flash chromatography (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 9: 1) Purification gave the desired allyl ester (19.4g, 96%) as a brown oil which was left free. Crystallized when placed.1H NMR (CDCl3) (This compound has a 3: 1 ratio in chloroform. Note that it exists as a mixture of keto-enol tautomers of). 96 (s, 9H, enol type), 1.04 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.65 (s, 2H), 3. 90 (d, J = 8.5Hz, 1H, enol type), 4.20 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.65 (m, 2H) , 5.10 (broad d, J = 7.5Hz, 1H), 5.20-5.40 (m, 2H), 5.80-6.05 (m, 1H) , 12 (s, 1H, enol form). The allyl ester was used in item (d) of this example. To use. (C) (E) -5,5-Dimethyl-4-oxo-2-hexenoic acid ethyl ester   This ethyl ester was converted to S. Manfredini et al., Tetrahedron Letters, 29, 3997 (198 Prepared according to the method of 8). The oily crude product was flash chromatographed (S iO2, Eluent: hexane) to give the desired ethyl ester as a yellow oil I got it.1H NMR (CDCl3) Δ1.21 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.5Hz, 3H), 4.28 (q , J = 7.5Hz, 2H), 6.78 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.5Hz, 1H). this The ethyl ester is used in the next section of this example. (D) Title compound of this example   Boc-Tbg-CH described in item (b) of this Example2C (O) OCH2= CH2(0.67g, 2.1 Mi Limol) was dissolved in anhydrous THF (25 mL) under argon atmosphere. Sodium hydride (60% oil dispersion, 0.095 g, 2.4 mmol) was added to the solution. The mixture Was stirred at room temperature for 30 minutes. (E) -5,5-described in item (c) of this example Dimethyl-4-oxo-2-hexenoic acid ethyl ester (0.435 g, 2.36 mmol ) Was added to the mixture. Until the reaction is complete as judged by TLC (about 6 H) The reaction mixture was stirred. Then, the mixture is treated with 10% aqueous citric acid solution. The reaction stopped at. THF was removed under reduced pressure and the resulting concentrate was extracted with EtOAc (3 x 25 mL). I put it out. The extract was washed with water, dried (MgSO 4Four), And concentrated under reduced pressure. Remove the residue Rush chromatography (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 9: 1) Prepared to give the corresponding Michael reaction adduct (1.06 g, 100%).   The Michael adduct was added to Boc-Tbg-CH as follows.2-(RS) -CH (CH2C (O) CMe3) Converted to C (O) OH. Tetrakistriphenylphosphine palladium (O) (0.20g , 0.18 mmol) and triphenylphosphine (0.060 g, 0.23 mmol). CH under gon atmosphere2Cl2It was dissolved in (10 mL). Add acetonitrile (20 mL), The solution was cooled to 0 ° C. Pyrrolidine (0.28 mL, 2.7 mmol) and then Frog adduct (1.06 g, 2.1 mmol) was added to the solution. 1 hour for the mixture It was brought to room temperature over a period of time and then stirred for 20 hours. Then the reaction mixture is The reaction was completed by heating and refluxing under a gon atmosphere for 1 hour. Steam solvent The residue is flash chromatographed (SiO 22, Eluent: Hexane-EtOAc , 9: 1) and Boc-Tbg-CH2-(RS) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) OEt (0.77g, 83 %). Then, this compound (0.77 g, 1.7 mmol) was added to ethylene glycol. Dimethyl ether-H2It was dissolved in O (1: 1, 10 mL). Lithium hydroxide monohydrate (0. 31 g, 7.4 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, It was acidified with 10% aqueous citric acid solution (20 mL) and extracted with EtOAc (3x25 mL). That The extract is dried (MgSO 4Four), Concentrated under reduced pressure to give the title compound of this example a tan color. Solid (0.69g, Boc-Tbg-CH2C (O) O-CH2CH = CH280%). The product was a 55:45 mixture of diastereomers (shown by NMR) .1 H NMR (CDCl3) Δ 0.97 (s, 9H, minor isomer), 0.99 (s, 9H, significant difference) Body), 1.14 (s, 18H), 1.48 (s, 18H), 2.68-3.12 (m, 8H), 3.30 (m, 2H ), 4.08 (d, J = 9Hz, 1H, unimportant isomer), 4.10 (d, J = 9Hz, 1H, important difference) Sex), 5.11 (D, J = 9Hz, 2H).   Example 4   Intermediate H-Tbg-CH 2 CH (CH 2 C (O) CMe 3 ) C (O) -Asp (cyPn) (Bzl) -NH- (S) -CH (CH 2 C (O) Me 3 ) CH2Preparation of OBzl   Following the coupling procedure of Example 1 and following the title compound of Example 2 (3.42g, 7 Using 0.13 mmol as the first reactant, the title compound of Example 3 (2.50 g, 6.48) was used. The crude product was flash chromatographed using ー (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 4: 1) to give the corresponding N-Boc of the title compound. The derivative (4.64 g, 84%; Rf = 0.21, hexane-EtOAc, 7: 3) was obtained. 6N HCl / Geo A solution of this derivative (4.64 g, 5.44 mmol) in xane (50 mL) at room temperature for 1 hour Stir and then concentrate under reduced pressure. Et the residue2Dissolved in O. NaHCO3Tired of Wash with saturated aqueous solution and brine, dry (MgSO 4Four), Concentrate and use two diastates A yellow oil consisting of the rheomer was obtained. Flash chromatography of two isomers ー (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc-MeOH, 5: 4.5: 0.5). Desired Isomers (ie more polar; Rf = 0.18, EtOAc-hexane-MeOH, 7: 3: 0.5) Obtained as a colorless oil (2.52 g, 52%). Its isomer which is the title compound of this example The body is used in the next example without further purification.   Example 5   Boc- (N-Me) Val-Tbg-CH 2 (R) -CH (CH 2 C (O) CMe 3 ) C (O) -Asp (cyPn) (Bzl) -NH- (S) -CH ( Preparation of CH 2 CMe 3) CH 2 OBzl   Following the coupling procedure of Example 1 and following the title compound of Example 4 (4.45 g, 5 .95 mmol) was used as the first reactant and N-methylvaline (4.41 g, 17.9 mm) Mol) as the second reactant and the crude product was subjected to flash chromatography ( SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 7: 3) to give the title compound of this example (4.02 g , Yield 72%) was obtained.1H NMR (CDCl3) Δ0.87 (d, J = 7Hz, 6H), 0.90 (s, 18) H), 1.10 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 10H), 2.30 (m, 1H), 2.5 -3.1 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.0 (d, J = 12.5Hz, 1H), 4.2 0 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.5Hz, 2H), 4.64 (d, J = 1 1Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5Hz, 2H), 6.78 (broad d, J = 8.5Hz, 1H), 7.11 ( Broad d, J = 8.5Hz, 1H), 7.18 (Broad d, J = 11Hz, 1H), 7.2-7.45 (m, 10 H)   Example 6   PhCH 2 CH 2 C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH 2- (R) -CH (CH 2 C (O) CMe 3 ) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Preparation of leucinol   The title compound of Example 5 (4.02 g, 4.25 millimolar) in 6N HCl / dioxane (30 mL). Of the title compound of Example 5 was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The free N-terminal amino derivative of was obtained in the form of its hydrochloride salt. After that, the Following the pulling procedure and using this amino derivative as the first reactant, Crude formation using zenpropionic acid (2.00 g, 13.3 mmol) as the second reactant Flash chromatography (SiO 22, Eluent: hexane-EtOAc, 3: 2) Purify and PhCH2CH2C (O) -N-Me-Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) ( OBzl) -NH- (S) -CH (CH2CMe3) CH2OBzl in white foam (4.00g, 94%; Rf = 0.35, Obtained as hexane-EtOAc, 1: 1).   Hydrogenolysis of this compound (4.00g, 4.03mmol) {20% Pd (OH)2/ C (200mg) 1 atm of H2, EtOH, 5 hours}. After completion of the reaction, the catalyst was It was removed from the reaction mixture by filtration through a membrane. The filtrate is concentrated under reduced pressure to a clear oil. Obtained. Et that oil2It was dissolved in O (100 mL). The solution was evaporated and dried under reduced pressure . The dissolution and evaporation process was repeated, resulting in a white solid. Its solid Was triturated with hexane, filtered and dried in vacuo to give the title compound (3.12g, 95%) Got1H NMR (d6-DMSO), 400MHz; Note: The compound is two different rotations in DMSO. Exists as a 50:50 mixture of sexes δ0.71-0.92 (m, 24H), 1.05 (s, 4.5H ), 1.06 (s, 4.5H), 1.20-1.78 (m, 10H), 1.93-2.16 (m, 2H), 2.48-2.83 (M, 6H), 2.84 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.10-3. 23 (m, 2H), 3.72-3.81 (M, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.22 (d, 8Hz, 0.5H), 4.54-4.62 (broad) m, 1H), 4.73-4.81 (m, 1.5H), 7.12-7.29 (m, 6H), 7.94 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8Hz, 0.5H), 8.32 (d, J = 8.5Hz, 0.5H).   Benzenepropionic acid was replaced with 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropionic acid. By following the procedure of Example 6 except substituting (dibenzylacetic acid), (PhCH2 )2CHC (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Get the knoll.   Example 7   Et 2 CHNHC (O) -Tbg-CH 2- (R) -CH (CH 2 C (O) -CMe 3 ) CO-Asp (cyPn) -γMe leucinol Preparation of   1-Ethylpropyl isocyanate (28 mg, 0.248 mmol) in anhydrous CH2Cl2During ~ Of the title compound of Example 4 (23 mg, 0.030 mmol) and triethylamine (6 mg, 0.057 mmol). The reaction mixture was heated to 0 ° C. under an argon atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at room temperature for 18 hours. TLC (EtOAc-hexane, 1: 1) The reaction was shown to be complete. The solvent was evaporated under reduced pressure. Flash chromatograph the residue Graphography (SiO2, Eluent: hexane-EtOAc, 6: 4) and purified in this example The corresponding dibenzyl derivative of the title compound of (16 mg) was obtained.1H NMR (400MHz, CD Cl3) Δ0.9 (t, J = 7Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.95 (s , 9H), 1.10 (s, 9H), 1.25-1.90 (m, 14H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 7.2, 9Hz, 1H), 3.36 (d d, J = 5.5, 9Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.07 (d, J = 9Hz, 1H), 4.23 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 9Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10Hz, 2H), 4.66 (d, J = 10Hz, 1H), 4 .74 (d, J = 9Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 14Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.2 -7.45 (m, 11H).   Hydrogenolysis of this dibenzyl derivative (10% palladium / carbon, 1 atm, Et OH) to give the title compound. Mass spectrum: 703 (M + Na)+   Example 8   Preparation of Other Representative Intermediates for C-Terminal Finishing of Peptides of Formula 1 (A) NH2-(R) -CH (Et) CMe3   4,4-Dimethyl-3-pentanone (106 g, 0.92 mmol) in benzene (1 L) ) And a cooled solution of (R) -α-methylbenzylamine (111 g, 0.92 mmol) ( TiCl in benzene (200 mL) at 0 ° CFour(50.5 mL, 0.46 mmol) solution The mixture was added at a rate to keep the temperature below 10 ° C. Then the mixture at 40 ° C Mechanically stirred for 3 hours, cooled to room temperature and filtered through diatomaceous earth. Kay Et soil2Washed with O. The combined filtrate and washings were concentrated. Residue dried MeOH It was dissolved in (2 L). Cool the solution to 0 ° C and keep the temperature of the mixture below 5 ° C. Chiha NaBHFour(20 g, 0.53 mmol) was added dropwise. Evaporated methanol I let you. Et the residue2Dissolved in O. The solution was washed with brine, dried (MgSO 4Four) , Evaporated to dryness and reddish oil (diastereomer as indicated by NMR 18: 1 mixture). Flash chromatography of oil (SiO2, Eluent : EtOAc / hexane, 7:93) and N- (1 (R) -phenylethyl) -1. Make (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl-amine a liquid (110 g, 54%) I got it. This material was dissolved in hexane (1.5 L). 6N in dioxane (90mL) HCl was added to the solution over a period of 15 minutes. The white solid obtained is Filter, then wash with hexane and wash with N- (1 (R) -phenylethyl). ) -1 (R) -Ethyl-2,2-dimethylpropyl hydrochloride (125 g, 97%) was obtained. .1H NMR (CDCl3) Δ0.55 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.54-1.95 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 7. 30-7.48 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H).   A solution of this compound (41.5g) in MeOH (120mL) was mixed with 10% (w / w) Pd / C. , The mixture under 50 psi of hydrogen in a Parr hydrogenator at room temperature for 48 hours. I was shaken. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated to the desired NH2-(R) -CH (Et) CMe3 Was obtained in the form of its hydrochloric acid addition salt as a white solid (25 g, 100%).1H NMR (CDCl3 ) Δ1.10 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7Hz, 2H), 1.58-1.90 (m, 2H), 2.70-2.85 (M, 1H), 8.10-8.40 (broad s, 3H).   In the previous operation, 4,4-dimethyl-3-pentanone was replaced with 3,3-dimethyl-2. -In the same manner except that it was replaced with butanone, Na2-(R) -CH (Me) CMe3-Obtain HCl.   Example 9   The procedure for finishing the N-terminus of the peptide derivative of formula 1 according to the procedure of Example 7 Preparation of other representative intermediates (A) 1-propylbutyl isocyanate   This intermediate was prepared by V.S. Goldesmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem., 575, 217 (195 Prepared from commercially available 4-aminoheptane by the operation of 2). (B) 1-Ethyl-1- (2-propenyl) -3-butenyl isocyanate   Dry Et2A solution of propionitrile (14.5 g, 264 mmol) in O (40 mL) at 1.0 M Allyl magnesium bromide / Et2It was added dropwise to O (880 mL). The reaction mixture The mixture was stirred under reflux for 2 hours, after which time it was cooled to 0 ° C. NHFourCl Of saturated aqueous solution (320 mL) was carefully added to the cooled reaction mixture. Separate the organic phase And dried (MgSO 4Four), Cooled to 0 ° C., then at the same temperature 1M HCl / Et2O (200 mL ). The resulting solid was collected and dried under reduced pressure (about 27g). This substance CH2Cl2It was dissolved in (200 mL). The solution is Na2CO310% (w / v) aqueous solution (2X ), Then brine, dried (MgSO 4Four), Concentrate and dry A yellow oil was obtained. The oil was distilled (82-85 ° C / 20 torr) to 1-ethyl-1- (2- Propenyl) -3-butenylamine was obtained as a colorless liquid (11.6 g, 34%).1 H NMR (CDCl3), 400MHz) δ0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.39 (q, J = 7Hz, 2H), 2. 11 (d, J = 7Hz, 2H), 5.06-5.14 (m, 4H), 5.80-5.89 (m, 2H).   This compound was labeled as V.S. 1-ethyl by the procedure of Goldesmidt and M. Wick, supra. Converted to -1- (2-propenyl) -3-butenyl isocyanate.   The first step of the method of item b above, namely 1-ethyl-1- (2-propenyl)- The preparation of 3-butenylamine is described in G. Alvernhe and A. Laurent, Tetrahedron Lett. , 1057 (1973). Appropriate selection of reactants Choice To the N-terminal unsaturated, ie unsaturated alkylaminocarbon Such as pep having 1-methyl-1- (2-propenyl) -3-butenyl Prepare other required isocyanate intermediates for final preparation of tide derivative can do. However, the required isocyanate intermediate is the procedure of Example 7. The final product, when applied according to the procedure, is a phase of formula 1 saturated at the N-terminus. Note that it is the corresponding peptide derivative. Moreover, this operation The corresponding peptide, eg Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -As p (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3{FAB / mass spectrum (m / z): 693 [M + H]+,following Corresponds to a practical procedure for preparing the title peptide derivative described in Example 10 of To do.   Thus, by using the appropriate intermediate, the sequential coupling of Examples 1-7 Other compounds of Formula 1 using the encapsulation and deprotection procedures, such as those of the Examples below. The compounds exemplified in the table can be prepared. In some cases the final product Precipitation does not give pure material. In these cases, acetonitrile and water (0.06 each % TFA) gradient generated by semi-preparative HPLC on a C-18 reverse phase column The product can be purified. For this purpose, the crude product was treated with 0.1 M NH.FourOH aqueous solution , And adjust the pH of the solution to about 7 using 0.1M AcOH aqueous solution before purification. did. Where appropriate, diastereomeric mixtures were separated in this manner.   Some examples of other compounds of Formula 1 that may be prepared in this way are: (PhCH2)2CHC (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2 CMe3as well as (PhCH2)2CHC (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R ) -CH (Me) CMe3Is.   Some further examples of compounds of Formula 1 are: Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, FAB / Quality Quantity spectrum (m / z): 665 [M + H]+, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , FAB / mass spectrum (m / z): 772 [M + H]+,as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, FAB / Quality Quantity spectrum (m / z): 693 [M + H]+Is.   Example 10   Against wild type HSV-1 clinical isolates and two acyclovir resistant HSV-1 clinical isolates Peptide derivative, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -Me3) -C (O) -Asp (cyPn) -N H- (R) -CH (Et) CMe3, And a study showing the effect of the combination of it and acyclovirVirus   Clinical isolates are S.L.Sacks et al., Annals of Internal Medicine, 111, 893 (1989). It is described by. They received acute bone during the first recurrence from an allogeneic bone marrow transplant. Obtained from a 25-year-old woman with myeloid leukemia. Herpes simplex from 8 days after bone transplantation Initial cultures of Rhus were found to be positive (isolation identified as wild-type HSV-1 Stock 294). Acyclovir treatment was then started and the virus culture was still on day 36. Was positive (isolate 615 representing resistant HSV-1). One sub isolate 615.9 (ACVrTK clinical isolate) is acyclovir resistant, fokernet sensitive, And was characterized as having reduced thymidine kinase (TK) activity. continue It was confirmed that 615.9 was a TK deletion mutant. In contrast, sub-isolate 615.8 ( ACVrPOL clinical isolates must be resistant to acyclovir and to carnet. Was characterized and observed in pretreated isolate 294. It had a thymidine kinase activity similar to that of sex. Then 615.8 is a DNA polymer It was confirmed to be a ze mutant.Assay   BHK-21 / Cl3Cells (ATCC CCL 10) with 8% (v / v) fetal bovine serum (FBS, gib Co-Canada) supplemented α-MEM medium (Burlington, Ontario, Canada) (Including Gibco Canada Inc.)2T-flask (1.5 x 106Cells / flask) Incubate in 2 days. Cells are trypsinized and then 24-well plate 2.5x10 in 750 μL medium per well by transferring to fresh medium inFiveCells were obtained.   Incubate the cells at 37 ° C for a period of 6 hours to plate them Attach it. Then, the cells were treated with 500 μL of α-MEM supplemented with 0.5% (v / v) FBS to 1 μm. Wash twice and then incubate with 750 μL of the same medium (low serum) for 3 days. This blood After the starvation period, the low serum medium was removed and the cells were incubated in 500 μL of BBMT for 2-3 hours. Incubate [BBMT medium is P. Brazeau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 7909 (1982)]. The cells are then plated with HSV-2 in 100 μL BBMT medium. Infect (multiplicity of infection = 0.02 PFU / cell). (Note: The HSV-2 used is strain HG-52 (Y.L. ange-lier and G. Buttin, J. Gen. Virol., 57, 21 (1981)). , The virus was stored at -80 ° C). 1 hour after virus adsorption at 37 ℃ , Remove the medium and wash the cells with BBMT (3X 250 μL). In each well Cells were lysed in 200 μL BBMT medium with or without the appropriate concentration of test agent. Incubate without use (control). After 29 hours incubation at 37 ℃ Infected cells were first frozen in a plate at -80 ° C and then thawed. Collect more. The surface of the wells with the aid of ice fragments that thaw the cells in each well. Scrape off the surface. After complete thawing, collect the cell suspension and BBMT each well. Rinse with 150 μL of medium. Sonicate virus sample (suspension + washing solution) at 4 ℃ for 4 minutes To process. Remove cell debris by centrifugation (1000x gravity for 10 minutes at 4 ° C) It The supernatant is harvested and stored at -80 ° C until virus titer determination.   Viral titration was performed by M. Langlois et al., Journal of Biological Standardization, 14 , 201 (1986) by improving the colorimetric assay method.   More specifically, trypsin treatment of BHK-21 / C13 cells was performed in the same manner as above. And transfer to fresh medium in 96-well microtiter plates and culture per well. Obtain 20,000 cells in 100 μL of ground. Incubate the cells in the preparation plate at 37 ° C for 2 hours. Beate. During that time, thaw the virus sample and sonicate gently for 15 seconds, Prepare a logarithmic dilution of the sample (1/5 consecutive: sample 50 μL + BBMT medium 200 μL, serial Dilution is done with a multichannel pipette).   After completion of the above 2 hour incubation of BHK-21 / C13 cells, the medium was adjusted to 3%. Replace with (v / v) FBS-supplemented α-MEM medium. Various samples of virus cells Now offered to be infected with a liquid. Prepare aliquots (50 μL) of various dilutions Transfer to the appropriate well of the tray. Incubate the resulting infected cells at 37 ° C for 2 days It Then neutral neutral in Hanks balanced salt solution (pH 7.3, Gibco Canada). 50 μL of a 0.15% (v / v) solution of the dye is added to each well. Prepared play Incubate for 45 minutes at 37 ° C. Then aspirate the medium from each well , Wash the cells once with 200 μL of Hanks balanced salt solution. After washing, wash the dye with 0.1M Addition of 100 μL of 1: 1 mixture of Sorensen citrate buffer (pH 4.2) and ethanol Is released from the cells by. [Sorensen's citrate buffer Prepared. First, 0.1 M disodium citrate solution was added to citric acid monohydrate ( Dissolve 21g) in 1N NaOH aqueous solution (200mL) and add enough filtered water to make 1L. Prepare with. Then, add 0.1M disodium citrate solution (61.2mL) to 0. Mix with 1N HCl aqueous solution (38.8mL) and adjust the pH of the resulting solution to 4.2 if necessary To do. ] The mixture in the wells is subjected to a mild stirring action to ensure proper mixing. Survival by scanning plate wells at 540 nm with a spectrophotometer plate reader Evaluate the number of cells. In this method, the virus growth inhibition rate (%) was adjusted to various concentrations. A test agent that can be measured for each degree of test drug and produces 50% inhibition of viral replication. Concentration of test drug, ie IC50Can be calculated.   The approach taken is that acyclovir and peptide induction in the previous assay The body was to evaluate each alone and then various combinations. like this We demonstrated the effectiveness of the comparison of the two compounds against the isolates. Furthermore, two types Applying the synergistic effect between compounds to the results obtained in these studies using the Isobol method It was evaluated and confirmed. Regarding the description of the Isoball method, J. Suhnel, J. An See tiviral Research, 13, 23 (1990).   For more details on the Isoball method, this method applies these methods at equal effective levels. Of the two test compounds of the Need data. In this method, the selected concentration (ICFive,I CTen,I C20And IC3 0 ) Title peptide derivative in combination with various dosages of acyclovir , That IC50Was evaluated. For this experiment, the IC of the title peptide derivativeFive,I CTen,I C2 0 And IC30Also, the dose of acyclovir was derived from the curve previously obtained. FIC60 A value called (acyclovir), which is required in the absence of the peptide derivative 60% HSV replication in the presence of a fixed concentration of the title peptide derivative relative to Isoboro using the ratio of concentration of acyclovir required to suppress) Create a gram. It reduced 60% inhibition of HSV replication in the absence of acyclovir As a condition to express the ratio of the constant concentration of the peptide derivative to the concentration of the Plot against. formula: result;   Table 1 shows that acyclovir and the title peptide of this example were clinically isolated from wild-type HSV-1. Strain and two acyclovir-resistant HSV-1 clinical isolates for previous cell culture assays Lists the results obtained when analyzed alone.   The results from Table 1 show that the compound of formula 1 is active against wild type HSV-1 Against acyclovir resistant HSV-1, eg POL- and TK-deficient mutants It shows similar potency, whereas acyclovir has much of its potency against its mutant strain. Loss (more than 20 to 40 times less effective) is demonstrated.   Tables 2, 3 and 4 below show acyclovir and the title peptide derivative of this example. Combination of wild-type HSV-1 clinical isolates and two acyclovir-resistant HSV-1 clinical isolates Shows the results obtained when evaluated according to the previous cell culture assay by strain.   Notes on the previous four tables: ·I C50Values are not corrected for solubility. All stock solutions were ultracentrifuged at 100,000 xg at 4 ° C for 30 minutes before use . -The solubility of the title peptide derivative at 20 μM is 85%. -The cytotoxicity of the title peptide derivative is 89 μM (uncorrected value). 7.6 in the presence of the corresponding constant concentration of the title peptide derivative shown on the left in column (1). x 10-Four~ 1.5x 101IC obtained from the dose response curve of acyclovir in the μM range50 (2) 1.5 in the presence of the corresponding constant concentration of the title peptide derivative shown on the left. x 10-Four~ 1.5x 102IC obtained from the dose response curve of acyclovir in the μM range50   Tables 2, 3 and 4 show that the peptide of formula 1 is used in combination with two drugs. Activity of acyclovir against wild type HSV-1 and acyclovir resistant HSV-1 mutants Demonstrate that it can enhance sex. These results show that the peptide vs. acyclovir was concentrated. IC of acyclovir is proportional as the ratio of degrees is increased50Shows a decrease in.   Figure 1 shows the sub-isolate 615.8 (ACVr Acyclovir using POL clinical isolate) Obtained by applying the Isobol method in a study using the title peptides of this example. 3 is a graphical representation of the remarkable results (synergistic effects) obtained.   Similarly, Figure 2 shows sub-isolate 615.9 (ACVr TK) using acyclovir and this 6 is a graphical representation of the striking results in a study with the example peptides.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．ペプチド誘導体が式１の化合物 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩であることを特徴とする哺乳類のアシクロビル耐性 単純ヘルペスウイルス感染症の治療のためのペプチド誘導体の使用。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２， ２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル-２−メ チルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペ ンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチル シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨＣ Ｈ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１− ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチル プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプ ロピルである）である）である］ ２．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ， １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ３．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及び Ｒ3はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ４．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体の使用。 ５．哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療のための、請 求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体、またはその治療上許される塩と、抗ウ イルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩との組み合わせの使用 。 ６．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ， １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ７．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及び Ｒ3はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ８．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第５項に記載の組み合わせの使用。 ９．ヌクレオシド類縁体が式２ （式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである） の化合物、またはその治療上許される塩である請求の範囲第５項に記載の組み合 わせの使用。 10．ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガ ンシクロビル、エドクスジン、ブロアビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、 ファムシクロビル及びロシクロビルからなる群から選ばれる請求の範囲第５項に 記載の組み合わせの使用。 11．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第５項に記載の組み合わせ の使用。 12．ペプチド誘導体が式１の化合物 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(0)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩であることを特徴とする哺乳類のアシクロビル耐性 単純ヘルペスウイルス感染症の治療用薬剤を調製するためのペプチド誘導体の使 用。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボ ニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブ チル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジエ チルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル-２−メチルブチ ル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、 シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘ キシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨＣＨ（Ｒ7 ）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１−ジメチル エチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル またはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（ Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピルで ある）である）である］ 13．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 14．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルア ミノカルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から 選ばれた飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ １−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 15．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体の使用。 16．哺乳類のアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療用薬剤を調製 するための、請求の範囲第12項に記載のペプチド誘導体、またはその治療上許さ れる塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩との組 み合わせの使用。 17．ペプチド誘導体が、 Ａがフェニルプロピオニル、２−（フェニルメチル）−３−フェニルプロピオ ニルまたはベンジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Valであり、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロピ ルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である請 求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 18．ペプチド誘導体が、 Ａ及びＢが一緒になって１−エチルプロピルアミノカルボニル、１−エチルブ チルアミノカルボニル、１−プロピルブチルアミノカルボニル、２−エチルペン チルアミノカルボニル、１−メチル-１−プロピルブチルアミノカルボニル、１ −エチル−１−プロピルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノカ ルボニル及び（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニルの群から選ばれ た飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbgであり、 Ｒ1が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたは１−メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2が水素であり、かつＲ3がメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピルま たはベンジルであり、かつＲ2及びＲ3を有する炭素原子が(R)-配置を有し、また はＲ2及びＲ3が夫々独立にメチルもしくはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそ れらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロブチル、シクロペンチルま たはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥがＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２，２−ジメチルプロピル、１（R），２，２−ト リメチルプロピル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジ メメルブチルまたは１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチルである）であり 、またはＥがＮＨＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有 し、Ｒ7は２，２−ジメチルプロピルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたはプロ ピルである）である）である式１の化合物、またはその治療上許される塩である 請求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 19．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれる請求の範囲第16項に記載の組み合わせの使用。 20．ヌクレオシド類縁体が式２ （式中、Ｒ9は水素、ヒドロキシまたはアミノである） の化合物、またはその治療上許される塩である請求の範囲第16項に記載の組み合 わせの使用。 21．ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガ ンシクロビル、エドクスジン、ブロアビル、フィアシタビン、ペンシクロビル、 ファムシクロビル及びロシクロビルからなる群から選ばれる請求の範囲第16項に 記載の組み合わせの使用。 22．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第16項に記載の組み合わせ の使用。 23．活性成分としての式１のペプチド誘導体 A-B-D-CH2CH｛CH2C(O)R1｝C(O)-NHCH｛CR2(R3)COOH｝C(O)-E １ またはその治療上許される塩、及び その医薬上許される担体を含むことを特徴とするアシクロビル耐性単純ヘルペス ウイルス感染症の治療用医薬組成物。 ［式中、 Ａはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−アミノフェニル）プロ ピオニル、（４−フルオロフェニル）プロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル ）プロピオニル、（４−メトキシフェニル）プロピオニル、２−（フェニルメチ ル）−３−フェニルプロピオニル、２−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル、２−｛（４−メトキシフェニル） メチル｝−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルまたはベンジルアミノカ ルボニルであり、 Ｂは(N-Me)-Valまたは(N-Me)-Ileであり、またはＡ及びＢは一緒になってブチ ルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、１−メチルプロピル アミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブ チルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、１−プロピルブチ ルアミノカルボニル、１−エチルペンチルアミノカルボニル、１−ブチルペンチ ルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニル、２−エチルペンチル アミノカルボニル、１−メチル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１−エ チル−１−プロピルブチルアミノカルボニル、１，１−ジプロピルブチルアミノ カルボニル、（１−プロピルシクロペンチル）アミノカルボニル及び（１−プロ ピルシクロヘキシル）アミノカルボニルの群から選ばれた飽和アルキルアミノカ ルボニルを形成し、 ＤはVal、IleまたはTbgであり、 Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、１ ，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は 水素または低級アルキルであり、かつＲ5は低級アルキルであり、またはＲ4及び Ｒ5はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノまたは４−メチルピペラジノを形成する）であり、 Ｒ2は水素であり、かつＲ3はメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ2及び Ｒ3を有する炭素原子は(R)-配置を有し、またはＲ2及びＲ3は夫々独立にメチル またはエチルであり、またはＲ2及びＲ3はそれらが結合されている炭素原子と一 緒になってシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、かつ ＥはＮＨＲ6（式中、Ｒ6は２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、 １（R），２，２−トリメチルプロピル、１，１，２，２−テトラメチルプロピ ル、１（R）−エチル−２，２−ジメチルプロピル、２−（R,S）−メチルブチル 、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１（R），２，２−トリ メチルブチル、１（R），３，３−トリメチルブチル、２−エチルブチル、２， ２−ジエチルブチル、２−エチル−１（R）−メチルブチル、２−エチル−２− メチルブチル、１（R）−エチル−３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチル ペンチル、シス−またはトランス−２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチ ルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、またはＥはＮＨ ＣＨ（Ｒ7）−Ｚ（式中、Ｒ7を有する炭素原子は(S)-配置を有し、Ｒ7は１，１ −ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチ ルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺはＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ） ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ8（式中、Ｒ8はメチル、エチルまたは プロピルである）である）である］ 24．アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症を治療するために、活性成分 が請求の範囲第23項に記載の式１のペプチド誘導体、またはその治療上許される 塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体、またはその治療上許される塩の組み合わ せを含む請求の範囲第23項に記載の医薬組成物。 25．ペプチド誘導体が、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロ イシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3 、 及び EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 からなる群から選ばれ、かつ ヌクレオシド類縁体がアシクロビルである請求の範囲第24項に記載の医薬組成物 。[Claims] 1. The compound of formula 1 is a peptide derivative   A-B-D-CH2CH {CH2C (O) R1} C (O) -NHCH {CR2(R3) COOH} C (O) -E1 Or acyclovir resistance in mammals characterized by being a therapeutically acceptable salt thereof Use of peptide derivatives for the treatment of herpes simplex virus infections. [In the formula,   A is phenylacetyl, phenylpropionyl, (4-aminophenyl) pro Pionyl, (4-fluorophenyl) propionyl, (4-hydroxyphenyl ) Propionyl, (4-methoxyphenyl) propionyl, 2- (phenylmethyl) ) -3-Phenylpropionyl, 2-{(4-fluorophenyl) methyl}- 3- (4-fluorophenyl) propionyl, 2-{(4-methoxyphenyl) Methyl} -3- (4-methoxyphenyl) propionyl or benzylaminoca Lebonil,   B is (N-Me) -Val or (N-Me) -Ile, or A and B are taken together Luaminocarbonyl, 1-methylethylaminocarbonyl, 1-methylpropyl Aminocarbonyl, 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1,1-dimethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 1-propylbutyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylpentylaminocarbonyl, 1-butylpentyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpentyl Aminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1-d Cyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylamino Carbonyl, (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl and (1-pro Pyrcyclohexyl) aminocarbonyl, a saturated alkylamino acid selected from the group To form lubonyl,   D is Val, Ile or Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Ethyl, cyclohexyl, 1-methylcyclopentyl, NRFourRFive(In the formula, RFourIs Hydrogen or lower alkyl, and RFiveIs lower alkyl, or RFouras well as RFiveAre pyrrolidino, piperidino together with the nitrogen atom to which they are attached Form morpholino or 4-methylpiperazino)),   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di Methylethyl, propyl, 2-propenyl or benzyl, and R2as well as R3The carbon atom having has the (R) -configuration, or2And R3Each independently methyl Or ethyl, or R2And R3Is the same as the carbon atom to which they are attached To form cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyi 1, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2- (R, S) -methylbutyl , 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 (R), 2,2-tri Methylbutyl, 1 (R), 3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2, 2-diethylbutyl, 2-ethyl-1 (R) -methylbutyl, 2-ethyl-2-me Cylbutyl, 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl Methyl, cis- or trans-2-methylcyclohexyl, 2,2-dimethyl Is cyclohexyl or cyclohexylmethyl) or E is NHC H (R7) -Z (in the formula, R7The carbon atom having has the (S) -configuration and R7Is 1,1- Dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethyl Propyl or cyclohexylmethyl, and Z is CH2OH, C (O) O H, C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or It is Ropil) is) 2. Peptide derivative   A is phenylpropionyl, 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropion Nyl or benzylaminocarbonyl,   B is (N-Me) Val,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclopen Tyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the peptide derivative according to claim 1. 3. Peptide derivative   A and B together are 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1-ethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-propylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpen Cylaminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1 -Ethyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutyla From the group of minocarbonyl and (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl Forms a selected saturated alkylaminocarbonyl,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2as well as R3Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopep Form cyclohexyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the peptide derivative according to claim 1. 4. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Use of the peptide derivative according to claim 1 selected from the group consisting of: 5. A contract for the treatment of acyclovir-resistant herpes simplex virus infection in mammals. The peptide derivative according to claim 1 or a therapeutically acceptable salt thereof, and Use of irsnucleoside analogs, or combinations thereof with therapeutically acceptable salts . 6. Peptide derivative   A is phenylpropionyl, 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropion Nyl or benzylaminocarbonyl,   B is (N-Me) Val,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclopen Tyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the combination according to claim 5. 7. Peptide derivative   A and B together are 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1-ethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-propylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpen Cylaminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1 -Ethyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutyla From the group of minocarbonyl and (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl Forms a selected saturated alkylaminocarbonyl,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2as well as R3Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopep Form cyclohexyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the combination according to claim 5. 8. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Use of a combination according to claim 5 selected from the group consisting of: 9. The nucleoside analog has formula 2 (In the formula, R9Is hydrogen, hydroxy or amino) 6. The combination according to claim 5, which is a compound of the above, or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of seaweed. Ten. Nucleoside analogs include vidarabine, idoxridine, trifluridine, Ncyclovir, edxudine, bloavir, fiacitabine, penciclovir, Claim 5 selected from the group consisting of famciclovir and rociclovir Use of the listed combinations. 11. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Selected from the group consisting of The combination according to claim 5, wherein the nucleoside analog is acyclovir. Use of. 12. The compound of formula 1 is a peptide derivative   A-B-D-CH2CH {CH2C (O) R1} C (0) -NHCH {CR2(R3) COOH} C (O) -E1 Or acyclovir resistance in mammals characterized by being a therapeutically acceptable salt thereof Use of peptide derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of herpes simplex virus infections. for. [In the formula,   A is phenylacetyl, phenylpropionyl, (4-aminophenyl) pro Pionyl, (4-fluorophenyl) propionyl, (4-hydroxyphenyl ) Propionyl, (4-methoxyphenyl) propionyl, 2- (phenylmethyl) ) -3-Phenylpropionyl, 2-{(4-fluorophenyl) methyl}- 3- (4-fluorophenyl) propionyl, 2-{(4-methoxyphenyl) Methyl} -3- (4-methoxyphenyl) propionyl or benzylaminoca Rubo Nil,   B is (N-Me) -Val or (N-Me) -Ile, or A and B are taken together Luaminocarbonyl, 1-methylethylaminocarbonyl, 1-methylpropyl Aminocarbonyl, 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1,1-dimethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 1-propylbutyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylpentylaminocarbonyl, 1-butylpentyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpentyl Aminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1-d Cyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylamino Carbonyl, (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl and (1-pro Pyrcyclohexyl) aminocarbonyl, a saturated alkylamino acid selected from the group To form lubonyl,   D is Val, Ile or Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Ethyl, cyclohexyl, 1-methylcyclopentyl, NRFourRFive(In the formula, RFourIs Hydrogen or lower alkyl, and RFiveIs lower alkyl, or RFouras well as RFiveAre pyrrolidino, piperidino together with the nitrogen atom to which they are attached Form morpholino or 4-methylpiperazino)),   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di Methylethyl, propyl, 2-propenyl or benzyl, and R2as well as R3The carbon atom having has the (R) -configuration, or2And R3Each independently methyl Or ethyl, or R2And R3Is the same as the carbon atom to which they are attached To form cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyi 1, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2- (R, S) -methylbutyl , 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 (R), 2,2-tri Methylbu Chill, 1 (R), 3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2,2-die Cylbutyl, 2-ethyl-1 (R) -methylbutyl, 2-ethyl-2-methylbutyl 1, 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl, Cis- or trans-2-methylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl Xyl or cyclohexylmethyl), or E is NHCH (R7 ) -Z (in the formula, R7The carbon atom having has the (S) -configuration and R7Is 1,1-dimethyl Ethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl Or cyclohexylmethyl and Z is CH2OH, C (O) OH, C ( O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or propyl There is)) 13. Peptide derivative   A is phenylpropionyl, 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropion Nyl or benzylaminocarbonyl,   B is (N-Me) Val,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the peptide derivative according to claim 12. 14. Peptide derivative   A and B together are 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1-ethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-propylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpen Cylaminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1 -Ethyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutyla From the group of minocarbonyl and (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl Forms a selected saturated alkylaminocarbonyl,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclopen Tyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the peptide derivative according to claim 12. 15． Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Use of the peptide derivative according to claim 12 selected from the group consisting of: 16. Preparation of a drug for the treatment of acyclovir-resistant herpes simplex virus infection in mammals The peptide derivative according to claim 12, or therapeutically acceptable Of a salt with an antiviral nucleoside analog or a therapeutically acceptable salt thereof Use of matching. 17． Peptide derivative   A is phenylpropionyl, 2- (phenylmethyl) -3-phenylpropion Nyl or benzylaminocarbonyl,   B is (N-Me) Val,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or propyl A compound of formula 1 which is) or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the combination according to claim 16 18. Peptide derivative   A and B together are 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1-ethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-propylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpen Cylaminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1 -Ethyl-1-propylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylaminocarbonyl Selected from the group of rubonyl and (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl To form saturated alkylaminocarbonyl,   D is Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Methyl, cyclohexyl or 1-methylcyclopentyl,   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl. Or benzyl, and R2And R3The carbon atom having has the (R) -configuration and also Is R2And R3Are each independently methyl or ethyl, or R2And R3Haso Together with the carbon atom to which they are attached, cyclobutyl, cyclopentyl or Or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-to Limethylpropyl, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,2-di Memelbutyl or 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl)) , Or E is NHCH (R7) -Z (in the formula, R7Carbon atoms with have the (S) -configuration Then R7Is 2,2-dimethylpropyl and Z is CH2OH, C (O) OH , C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or pro Is a pill) is a compound of formula 1 or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of the combination according to claim 16. 19. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Use of a combination according to claim 16 selected from the group consisting of: 20. The nucleoside analog has formula 2 (In the formula, R9Is hydrogen, hydroxy or amino) The compound according to claim 16, which is a compound of the above, or a therapeutically acceptable salt thereof. Use of seaweed. twenty one. Nucleoside analogs include vidarabine, idoxridine, trifluridine, Ncyclovir, edxudine, bloavir, fiacitabine, penciclovir, Claim 16 selected from the group consisting of famciclovir and rociclovir Use of the listed combinations. twenty two. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Selected from the group consisting of The combination according to claim 16, wherein the nucleoside analog is acyclovir. Use of. twenty three. Peptide derivative of formula 1 as active ingredient   A-B-D-CH2CH {CH2C (O) R1} C (O) -NHCH {CR2(R3) COOH} C (O) -E1 Or its therapeutically acceptable salt, and Acyclovir-resistant herpes simplex characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier A pharmaceutical composition for treating a viral infection. [In the formula,   A is phenylacetyl, phenylpropionyl, (4-aminophenyl) pro Pionyl, (4-fluorophenyl) propionyl, (4-hydroxyphenyl ) Propionyl, (4-methoxyphenyl) propionyl, 2- (phenylmethyl) ) -3-Phenylpropionyl, 2-{(4-fluorophenyl) methyl}- 3- (4-fluorophenyl) propionyl, 2-{(4-methoxyphenyl) Methyl} -3- (4-methoxyphenyl) propionyl or benzylaminoca Lebonil,   B is (N-Me) -Val or (N-Me) -Ile, or A and B are taken together Luaminocarbonyl, 1-methylethylaminocarbonyl, 1-methylpropyl Aminocarbonyl, 1-ethylpropylaminocarbonyl, 1,1-dimethylbutane Cylaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 1-propylbutyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylpentylaminocarbonyl, 1-butylpentyl Ruaminocarbonyl, 1-ethylbutylaminocarbonyl, 2-ethylpentyl Aminocarbonyl, 1-methyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1-d Cyl-1-propylbutylaminocarbonyl, 1,1-dipropylbutylamino Carbonyl, (1-propylcyclopentyl) aminocarbonyl and (1-pro Pyrcyclohexyl) aminocarbonyl, a saturated alkylamino acid selected from the group To form lubonyl,   D is Val, Ile or Tbg,   R1Is 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutyl, cyclope Ethyl, cyclohexyl, 1-methylcyclopentyl, NRFourRFive(In the formula, RFourIs Hydrogen or lower alkyl, and RFiveIs lower alkyl, or RFouras well as RFiveAre pyrrolidino, piperidino together with the nitrogen atom to which they are attached Form morpholino or 4-methylpiperazino)),   R2Is hydrogen and R3Is methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di Methylethyl, propyl, 2-propenyl or benzyl, and R2as well as R3The carbon atom having has the (R) -configuration, or2And R3Each independently methyl Or ethyl, or R2And R3Is the same as the carbon atom to which they are attached To form cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and   E is NHR6(In the formula, R6Is 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 (R), 2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyi 1, 1 (R) -ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2- (R, S) -methylbutyl , 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 (R), 2,2-tri Methylbutyl, 1 (R), 3,3-trimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2, 2-diethylbutyl, 2-ethyl-1 (R) -methylbutyl, 2-ethyl-2- Methylbutyl, 1 (R) -ethyl-3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Pentyl, cis- or trans-2-methylcyclohexyl, 2,2-dimethyl Is cyclohexyl or cyclohexylmethyl), or E is NH CH (R7) -Z (in the formula, R7The carbon atom having has the (S) -configuration and R7Is 1,1 -Dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethyl Is propyl or cyclohexylmethyl, and Z is CH2OH, C (O) OH, C (O) NH2Or C (O) OR8(In the formula, R8Is methyl, ethyl or Is propyl) is)] twenty four. Active ingredients for treating acyclovir-resistant herpes simplex virus infection Is a peptide derivative of formula 1 as defined in claim 23, or a therapeutically acceptable form thereof. A combination of a salt and an antiviral nucleoside analog or a therapeutically acceptable salt thereof 24. The pharmaceutical composition according to claim 23, which comprises a stem. twenty five. Peptide derivative PhCH2CH2C (O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe Isinol, Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -γMe leucinol, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Et) CMe3 , as well as EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 Selected from the group consisting of The pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the nucleoside analog is acyclovir. .
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