JPH08509459A - Stabilized medical aerosol solution formulation - Google Patents

Stabilized medical aerosol solution formulation

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JPH08509459A JP6514292A JP51429294A JPH08509459A JP H08509459 A JPH08509459 A JP H08509459A JP 6514292 A JP6514292 A JP 6514292A JP 51429294 A JP51429294 A JP 51429294A JP H08509459 A JPH08509459 A JP H08509459A
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Abstract

Stabilized medicinal aerosol solution formulations comprising medicaments that degrade or decompose by interaction with solvents or water, an HFC propellant, a cosolvent and an acid are described. Further, specific medicinal aerosol solution formulations comprising ipratropium bromide or fenoterol, ethyl alcohol, 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, and either an inorganic acid or an organic acid are described. The acids are present in amounts sufficient to reduce the degradation of the medicaments to acceptable levels.

Description

【発明の詳細な説明】 安定化医用エアーゾル溶液製剤 本願は、出願番号第07/987,852（出願日1992年12月９日）の一部継続出願であ る。 本発明は、エアーゾル投与に好適な安定した医薬溶液製剤に関する。特に、本 発明は、噴射剤として環境に安全なヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）を、補助 溶剤としての有機化合物と共に有する、溶液に薬剤を含むエアーゾル溶液製剤に 、無機酸又は有機酸を添加した、エアーゾル投与に好適な安定した医薬溶液製剤 に関する。この酸は、薬剤と溶液製剤中に存在する補助溶剤及び／又は水とが相 互作用することから主として生じる薬剤の崩壊又は分解に対して、酸は安定性を もたらす。発明の背景 圧縮化、計量服用吸入器（ＭＤＩ）によって薬剤のエアーゾル製剤を投与する ことが、閉塞性気道症及び喘息のような治療法に広く用いられている。経口投与 と比較すると、吸入では、全身性副作用を最小化しながら、作用の始まりをより 速くする。エアーゾル製剤は口からの吸入によって、又は鼻の粘膜への塗布によ って投与することができる。 ＭＤＩによるエアーゾル投与のための製剤は溶液又は懸濁液とすることができ る。溶液製剤は、薬剤及び賦形剤が噴出溶剤に完全に溶解する性質により、均一 になるという利点をもたらす。また、溶液製剤は懸濁液製剤に伴う物理的安定性 の問題を未然に防いで、界面活性剤の必要性を除去しつつ、より矛盾のない均一 量での投与を保証する。 ＭＤＩによるエアーゾル溶液製剤の投与は、その製造に用いた噴射剤系の噴射 力に依存する。従来、噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）混合物を含 有し、所望の溶解度、気圧、及び製剤の安定性をもたらした。しかし、最近、Ｃ ＦＣは地球のオゾン層の枯渇に貢献するので環境に害を及ぼすと確証されたため 、エアーゾル吸入製剤中、環境に害を及ぼすＣＦＣ噴射剤に代わって、環境に 安全なヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）噴射剤又は他の非塩素化噴射剤に置き 換えることが望ましい。例えば、米国特許第4,174,295号には、ヘアーラッカー 、耐汗性製品、香料、消臭剤、塗料、殺虫剤などの家庭製品の分野の応用に好適 な、ＨＦＣの組合せ（これには飽和炭化水素成分も含めることができる）からな る噴射剤系の使用について開示されている。 あるＨＦＣが、薬剤のエアー投与の噴射剤として用いるのに好適な特性を有す ることが当業界で知られている。例えば、公開欧州特許出願第0 372 777号（EP0 89312270.5）には、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFC-134(a)）を少なくとも １つの『補助剤』（HFC-134(a)より極性が大きい化合物）及び界面活性剤と組合 わせて用いて、エアーゾル経路による投与に好適な、薬剤の懸濁液及び溶液製剤 を調製することが記載されている。また、PCT国際公開出願WO91/11496号（PCT/E P91/00178）には、薬剤の懸濁液エアーゾル製剤を調製するのに有用な、1,1,1,2 ,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFC-227）の使用（任意に他の噴出剤と混合し てもよい）について記載されている。 エアーゾル溶液製剤にＨＦＣ及び補助溶剤を含む噴出剤系を用いると、前には 認識されていなかったか、又は先行技術では解決されなかった化学的安定性の問 題が存在するということが今や見出された。これは、そのようなＨＦＣ噴出剤／ 補助溶剤系において、薬剤がその系内に存在する補助溶剤及び／又は水と相互作 用して、生成物の分解又は崩壊をもたらし得ることによるものである。無機酸又 は有機酸のいずれかの酸をＨＦＣ噴出剤／補助溶剤系に添加することにより、薬 剤に必須の化学的安定性をもたらすということがさらに見出された。本発明の説明 『エアーゾル懸濁液製剤』の語は、薬剤が微細粒子の形態で賦形剤中に懸濁す る、エアーゾル投与に好適な薬剤の医薬製剤を意味する。 『エアーゾル溶液製剤』の語は、薬剤及び賦形剤が完全に溶解した、エアーゾ ル投与に好適な薬剤の医薬製剤を意味する。 『安定化エアーゾル溶液製剤』の語は、時間により実質的に化学的安定性を示 すエアーゾル溶液製剤を意味する。 臭化イプラトロピウムは、商標『アトロベント（ATROVENT）』で市場に出てい る抗コリン作用性気管支拡張薬である。この薬剤は、噴出剤としてのＣＦＣ（ジ クロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びトリクロロモノ フルオロメタン）と大豆レシチンとの混合物を含む、エアーゾル懸濁液製剤とし て投与する。 HFC-134（a）、エタノール、及び無機酸又は有機酸のいずれかを含む均一系に 臭化イプラトロピウムを溶解することにより、臭化イプラトロピウムの安定化エ アーゾル溶液製剤を得ることができることが研究によって示された。あるタイプ で、かつある量の酸を系に添加することにより、安定な溶液製剤を得るために重 要である酸性のレベルを明確にすることができるであろう。 このように、本発明は、薬剤、ＨＦＣ噴出剤、補助溶剤、及び無機酸又は有機 酸を含有する安定化エアーゾル溶液製剤を提供する。少量の水（重量で約５％ま で）が噴出剤／補助溶剤系に存在していてもよい。 好適なＨＦＣ噴出剤は、補助溶剤と混合したとき、治療上有効量の薬剤が溶解 することができる均一な噴出剤系を形成するものである。ＨＦＣ噴出剤は毒物学 的に安全でなければならず、かつ圧縮化ＭＤＩによって薬剤を投与できるように 好適な気圧を有しなければならない。さらに、ＨＦＣ噴出剤は、薬剤を投与する のに用いるＭＤＩ装置の成分（容器、バルブ、及びシーリング・ガスケットなど のようなもの）に受け入れられるものでなければならない。好ましいＨＦＣ噴出 剤として、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFC-134(a)）及び1,1,1,2,3,3,3-ヘ プタフルオロプロパン（HFC-227）がある。HFC-134（a）が特に好ましい。ＨＦ Ｃ噴出剤の他の例として、HFC-32（ジフルオロメタン）、HFC-143（a）（1,1,1- トリフルオロエタン）、HFC-134（1,1,2,2-テトラフルオロエタン）、及びHFC-1 52a（1,1-ジフルオロエタン）が挙げられる。 本発明において、ＨＦＣ噴出剤の代わりに非ハロゲン化炭化水素噴出剤を用い ることができることは当業者にとって明らかであろう。非ハロゲン化炭化水素の 例として、プロパン、n-ブタン、及びイソブタンを含む飽和炭化水素、並びにジ エチルエーテルを含むエーテルが挙げられる。 ＨＦＣ噴出剤を１つだけ用いることが好ましいが、２以上のＨＦＣ噴出剤の混 合物、又はＨＦＣ噴出剤を少なくとも１つと１以上の非ＣＦＣ噴出剤との混合物 を本発明のエアーゾル溶液製剤に用いることができるということも当業者にとっ て明らかであろう。 実質的に非水性ＨＦＣ噴出剤／補助溶剤系が好ましい。水は、ＨＦＣ噴出剤／ 補助溶剤系の不純物として少量存在してもよく、製造工程で導入されてもよく、 又は、バルブ又はバルブ／容器シール又はガスケットから系中へ浸透してもよい 。所望により、少量の水を、例えば製造を援助するために、ＨＦＣ／噴出剤系に 添加してもよい（重量で約５％まで）。 所望であれば、医薬として許容される賦形剤を、本発明のエアーゾル溶液製剤 に含んでいてもよい。例えば、製剤のエアーゾル投与に用いるＭＤＩ装置に使用 するバルブ系の性能を向上させるために、溶解性界面活性剤を添加してもよい。 好ましい界面活性剤の例として、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシ チン、及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。他の好適な潤滑剤は当業界 で既知のものである（例えば、公開欧州特許出願第0372777号（EPO893122705） を参照のこと）。他の賦形剤として、（a）酸化防止剤、例えばアスコルビン酸 及びトコフェロール；（b）味マスキング剤、例えばメンソール、甘味料、及び 人工又は天然調味料；及び（c）圧力調節剤、例えばn-ペンタン、イソペンタン 、ネオペンタン、及びn-ヘキサンが挙げられる。 本発明に用いる薬剤は、ＭＤＩ又は同様の装置からのエアーゾル投与に好適な 、いかなる物質であってもよい。薬剤はＨＦＣ噴出剤／補助溶剤系に溶解しなけ ればならず、かつ、ＨＦＣ噴出剤／補助溶剤系中で重要となる崩壊又は分解を特 徴的に示さなければならない。崩壊又は分解の速度が酸を添加することによって 有効に遅延させることができるように、薬剤の崩壊又は分解が酸に敏感でなけれ ばならない。 薬剤の分解又は崩壊はさまざまな化学的機構によって生じ、最も重要なのは薬 剤と補助溶剤又は系中に存在する水との相互作用であり、加水分解、エステル化 、及び／又は他の生成物を形成する。 本発明のエアーゾル溶液製剤中の薬剤の量は、意図する治療効果をもたらすの に有効な量、即ち、製剤の１以上の計量体積が薬剤の有効量となるであろう量で ある。エアーゾル溶液製剤に用いる特定の薬剤の有効性は製剤中の薬剤の量で決 まることは当業者にとって明らかであろう。一般に、薬剤は、製剤の全重量の約 ０.００１〜１０重量パーセントの量で存在する。製剤の全重量の約０.０１〜１ .０重量パーセントの量が好ましい。 気管支拡張薬（特に抗コリン作用性及び交感神経作用性）が、本発明のエアー ゾル溶液製剤に用いるのに好ましい薬剤の分類である。当業者は、一般に他の分 類の薬剤も用いることができることを認識しているであろう。そのような分類の 例として、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗炎症薬、ＰＡＦ拮抗薬、鎮咳薬 、抗生物質、肥満細胞安定剤、粘液溶解薬、抗腫瘍薬、抗感染症薬、ワクチン、 麻酔薬、診断用薬、鎮痛剤、抗狭心症剤、ロイコトリエン拮抗薬、及び5-リポキ シゲナーゼ拮抗薬が挙げられる。薬剤には、ホルモン、酵素、タンパク質、ペプ チド、ステロイド、アルカロイド、又はこれらの組合せを含み、それには限定さ れないさまざまなタイプの有機分子も挙げることができる。 本発明のエアーゾル溶液製剤に用いる薬剤の最も好ましい例は、臭化イプラト ロピウムである。他の好ましい例には、臭化オキシトロピウム（oxitropium bro mide）（BA253）、アルブテロール（albuterol）、硫酸メタプラテレノール（me tapraterenol sulfate）、臭化チオトロピウム（tiotropium bromide）（BA-679 ）、8-アゾニアビシクロ［3.2.1］オクト−6-エン（8-azoniabicyclo[3.2.1]oct -6-ene）、3-［（ヒドロキシジ−2-チエニルアセチル）オキシ］-8,8-ジメチル −（3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-8,8-dimethyl-）、クロリド（chlori de）、エンド-（BEA 2108 CL）（endo-(BEA 2108 CL)）、及び臭化水素酸フェノ テロールが挙げられる。 薬剤の他の例として次のものが挙げられる。交感神経作用性気管支拡張薬 ： （a）アルファ−アドレナリン作用薬：エフェドリン、エピネフリン、ノルフェ ネフリン、フェニレフリン、及びフェニルプロパノールアミン。 （b）ベーターアドレナリン作用薬：バムブテロール（bambuterol）、ビトテロ ール（bitoterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、エフ ェドリン、フォルモテロール（formoterol）、ヘキソプレナリン、イソプロテレ ノール、マブテロール、ピルブテロール、レプロテロール（reproterol）、リミ テ ロール（rimiterol ）、テルブタリン、及びトロブテロール。抗コリン作用性気管支拡張薬 ：テレンゼピン（telenzepine）、トロベントール （troventol）、及びフルブロン。アルカロイド ：アトロピン、スコポラミン、及びブロモクリプチン。 本発明に用いる薬剤は、フリー塩基、又は、医薬として許容される、非毒性の それらの塩の形態であるのがよい。好ましい塩として、薬学界又は医学界で既知 のもので挙げられる。ある特定の塩の選択は、塩基の化学的性質並びに製剤中の 塩の化学的安定性及び溶解度に依存する。用いることができる塩の例として、酢 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ビカルボン酸塩、ビ酒石酸塩、臭化 物、カルシウム・エデンテート（calciumedentate）、カムシレート（camsylate ）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、フルセプテート（fluceptate）、グ ルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアーサニレート（glycolarsanilate） 、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒド ロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオナート（iseth ionate）、乳酸塩、ラクトビオナート（lactobionate）、リンゴ酸塩、マレイン 酸塩、マンデル酸塩（mandelate）、メシレート（mesylate）、メチル臭化物、 メチル硝酸塩、メチル硫酸塩（methysulfate）、ムチン酸塩（mucate）、ナプシ レート（napsylate）、硝酸塩、パモエート（pamoate）（エンボネート (embona te)）、パントテン酸塩（pantothenate）、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクト ロネート（polygalacturonate）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテ ート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、及びトリ エチオダイド（triethiodide）が挙げられる。陽イオン性塩も用いることができ る。陽イオン性塩の例として、アルカリ金属、例えばナトリウム及びカリウム、 アンモニウム塩、並びに医薬として許容されると知られているアミンの塩、例え ばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノール アミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、1-アミノ− 2-プロパノールーアミノ−2-（ヒドロキシメチル）プロパン−1,3-ジオール、及 び1-3（3,4-ジヒドロキシフェニル）−2-イソプロピルアミノエタノールが挙げ られる。 薬剤の化学的性質は補助溶剤の性質によって決まり、その補助溶剤は毒物学的 に安全であり、かつＭＤＩ溶液製剤に受け入れられる、多くの有機溶媒のうちの いかなる１つであってもよい。『補助溶剤』によって、製剤中で所望量で混和可 能であって、それを添加すると、薬剤を治療上有効量で溶解できる製剤を提供す る、いかなる溶媒をも意味する。製剤の薬剤と相互作用することが可能なヒドロ キシル機能基（又は他の機能基）を含む補助溶剤の例として、アルコール、例え ばエチルアルコール及びイソプロピルアルコール；グリコール、例えばプロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコー ルエーテル、及びオキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体；並 びに、他の物質、例えばグリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、及びポ リオキシエチレン脂肪酸エステルが挙げられる。 薬剤との相互作用に不活性である補助溶剤の例として、炭化水素、例えばn-プ ロパン、n-ブタン、イソブタン、n-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、及 びn-ヘキサン；並びに、エーテル、例えばジエチルエーテルが挙げられる。 本発明の好ましい補助溶剤はエチルアルコール（エタノール）である。 補助溶剤の機能は、製剤中の薬剤及び賦形剤の溶解度を高めることにある。よ って、製剤中に存在する補助溶剤の量は、ある特定の温度で溶解できる薬剤及び 賦形剤の最大量を決定する。 本発明のエアーゾル溶液製剤中の酸の選択は、用いる薬剤及び薬剤の崩壊の許 容できる速度を達成するのに必要な酸の濃度に依存する。理想的には、好ましい 酸は、もしあるならば、薬剤中に含まれるものと同じアニオンを有するものがよ いであろう。しかし、ある場合には、これには溶解度の限界があるかもしれない 。酸は、いかなる無機酸又は鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などで あってよい。また、酸を、有機酸として当業者に既知の酸の群から選択してもよ い。有機酸はほとんどの場合において、無機酸と比較して弱酸であると考えられ る。この群の代表的なもので、かつ本発明で好ましいものとして、アスコルビン 酸及びクエン酸が挙げられる。但し、他の有機酸も好適である。しかし、本発明 によると、ＭＤＩ成分との適合性から、クエン酸が最も好ましい酸である。 本発明によると、ある特定の薬剤を含有するエアーゾル溶液製剤は、上記の群 のいずれかから選択される酸を用いて製剤されるのがよい。 製剤に酸を導入するのに用いる方法には、（1）無機酸又は有機酸を直接添加 する；（2）酸性塩として薬剤を添加し、それによってその場で（in situ）ある ベき酸性レベルにする；並びに、（3）（1）及び（2）の組合せ；が挙げられる 。薬剤を製剤に導入するのに適切な塩は当業者にとって明らかであろう。 実験室での研究により、HFC-134（a）及び約３５％エタノール中の臭化イプラ トロピウムのエアーゾル溶液製剤が、５０℃で貯蔵すると、臭化イプラトロピウ ムが著しく分解することが例証された。分解は、酸化、化学的脱水、加水分解、 及びエステル化に帰するものである。しかし、トロパ酸エチルエステルが主崩壊 生成物である。このエステルは、エタノールを臭化イプラトロピウムと直接反応 させることにより、又は、臭化イプラトロピウムの加水分解の次にトロパ酸とエ タノールとのエステル化により、形成することができる。水を１％添加すると、 脱水による分解が減少した。窒素雰囲気下で反応を行うと酸化生成物が減少した 。 水溶液中での加水分解及びエステル化の速度は典型的にはｐＨに依存する。水 溶液中、臭化イプラトロピウムの崩壊はｐＨ３．５で最小ｐＨ速度を示す。これ は水素イオン濃度３．２×１０-4モル（Ｍ）に対応する。ｐＨの概念は非水溶液 系にはほとんど定義できないが、臭化イプラトロピウムを含むHFC-134（a）／エ タノール系中の塩酸のこの濃度を用いて製剤評価研究を行った。５０℃で５．５ カ月間貯蔵したサンプルは、臭化イプラトロピウムを５．５％未満欠失した。こ れらの結果を図１にまとめて示した。 臭化イプラトロピウム、HFC-134（a）、及び塩酸、硝酸、リン酸、又は硫酸の ような無機酸を含むエアーゾル溶液製剤に対しての化学組成物の範囲を表１に示 す。製剤中に存在するアルコールの量は、ある特定の温度で溶解できる臭化イプ ラトロピウムの最大量で定義する。表１の臭化イプラトロピウムの濃度範囲は、 あるアルコール濃度に対して、室温で沈澱なく安全に溶解できる最大量に基づく 。酸含有量は、水溶液系で２.０−４.７に当たるｐＨ範囲である規定度で与えら れている。 臭化イプラトロピウム、HFC-134（a）、及び有機酸、即ちアスコルビン酸を含 むエアーゾル溶液製剤に対しての化学組成物の範囲を表２に示す。表２に示した アスコルビン酸濃度の範囲はその酸解離定数ｐＫａ、及び水溶液系中の安定した 臭化イプラトロピウム製剤の最適なｐＨ範囲（２.０−４.７）に基づく。アスコ ルビン酸では、水溶液ｐＨ範囲２.０−４.７に対応して０.００４５−２７５ｍ ｇ／ｍｌが必要である。しかし、アスコルビン酸は無水エタノールに約２０ｍｇ ／ｍｌしか溶解せず、無水エタノール/HFC-134（a）系ではさらに溶解度が低い ものと予想されるという事実による、製剤の溶解度の限界も考慮に入れなければ ならない。表２に含まれる情報にはアスコルビン酸についてと、臭化イプラトロ ピウムの室温での溶解度と予想されるものに基づくエタノール含量の範囲を示す 。最適には、アスコルビン酸約０.３０ｇ／ｍｌが、そのような製剤中に必要で あると予想され、 この値は水溶液系での臭化イプラトロピウムに対して最小ｐＨ崩壊速度であるｐ Ｈ３.５に対応する。 アスコルビン酸について表２に示された濃度範囲は、有機酸の酸解離定数に依 存するため、他の有機酸に対しては異なるものとなるであろう。例えば、クエン 酸約０.００３９−２７.７ｍｇ／ｍｌが、臭化イプラトロピウムに対し最適水溶 性ｐＨ範囲である２.０−４.７に対応する、製剤中に必要な値であろう。 主に非水溶液エアーゾル製剤中の薬剤の許容される分解速度をもたらす酸濃度 範囲は、主に製剤の化学組成物（補助溶剤の選択や存在する薬剤の化学的性質） に依存する。この範囲は、無機酸では約０.１０−０.００００００１規定である と予想され、水溶性ｐＨ範囲約１.０−７.０に対応し、有機酸ではそのｐＫa値 に依存して計算しなけばならない。 臭化イプラトロピウム、HFC-134（a）、及びクエン酸を含むエアーゾル溶液製 剤についての化学組成物の好ましい実施例を表３に示した。有効投与量を供給す ると考えられる、ＭＤＩ中の臭化イプラトロピウムの標準量を『標準強度』で示 した。しかし、半分の強度及び２倍強度の投与も好ましい。表３に示したクエン 酸濃度の範囲は、その酸解離定数ｐＫa及び水溶液系の安定な臭化イプラトロピ ウム製剤の最適ｐＨ範囲（２.０−４.７）に基づいた。 他の好ましい実施例として、表４に、臭化水素酸フェノテロール、HFC-134（a ）、及びクエン酸を含むエアーゾル製剤についての化学組成物を示す。 ＭＤＩバルブを通して導入できるエアーゾル溶液製剤中の薬物の量は、製剤中 の有効成分濃度（ｍｇ／ｍｌ）及びバルブの計量体積（μｌ）に依存するであろ う。一般に用いられるバルブのサイズは２５、５０、６３、１００μｌである。 薬剤のエアーゾル溶液製剤を含む計量服用吸入器は、多くの従来の製造方法を 用いて製造することができる。１つの方法には、実験室での小規模実験ロットの 製造に有用なものであるが、デュアル・ステージ・プレッシャー・フィル（Dual Stage Pressure Fill）がある。この方法を、５０μｌバルブを用いる、２つの 特定の臭化イプラトロピウム溶液製剤について、表３及び表４に示す。大規模製 造のための２つの方法は、シングル・ステージ・コールド・フィル（Single-Sta ge Cold Fill）及びシングル・ステージ・プレッシャー・フィル（Single-Stage Pressure Fill）である。 ＩＩ．装置成分 好適なエアーゾル容器 ５０μｌエアーゾル計量バルブ ＩＩＩ．製造方法の簡単な説明 １水和物としての臭化イプラトロピウム、硝酸、及び水をエチルアルコールに 溶解することにより、有効成分濃縮物を調製する。濃縮物を適当な充填器具に添 加する。有効成分濃縮物をエアーゾル容器に加える。容器の頭部に窒素又はHFC- 134（a）気体をパージして（パージする成分には酸素を１ｐｐｍ以上含むべきで はない）、バルブでシールする。HFC-134（a）噴出剤をその後シールした容器に 圧縮充填する。 ＩＩ．装置成分： 好適なエアーゾル容器 ５０μｌエアーゾル計量バルブ ＩＩＩ．製造方法の簡単な説明 １水和物としての臭化イプラトロピウム、アスコルビン酸、及び水をエチルア ルコールに溶解することにより、有効成分濃縮物を調製する。濃縮物を適当な充 填器具に添加する。有効成分濃縮物をエアーゾル容器に加えて、容器の頭部に窒 素又はHFC-134（a）気体をパージして（パージする成分には酸素を１ｐｐｍ以上 含むべきではない）、バルブでシールする。HFC-134（a）噴出剤をその後シール した容器に圧縮充填する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Stabilized Medical Aerosol Solution Formulation This application is a continuation-in-part application of application number 07 / 987,852 (filing date Dec. 9, 1992). The present invention relates to stable pharmaceutical solution formulations suitable for aerosol administration. In particular, the present invention provides an aerosol solution formulation containing an agent containing an environment-safe hydrofluorocarbon (HFC) as a propellant together with an organic compound as a co-solvent, which contains a drug in a solution, and an inorganic acid or an organic acid added to the solution. To a stable pharmaceutical solution formulation suitable for. The acid provides stability against disintegration or decomposition of the drug primarily resulting from the interaction of the drug with co-solvents and / or water present in the solution formulation. BACKGROUND OF THE INVENTION Administering an aerosol formulation of a drug via a compressed, metered dose inhaler (MDI) is widely used in treatments such as obstructive airways and asthma. Compared to oral administration, inhalation has a faster onset of action while minimizing systemic side effects. Aerosol formulations can be administered by inhalation by the mouth or by application to the mucous membranes of the nose. Formulations for aerosol administration by MDI can be solutions or suspensions. Solution formulations offer the advantage of homogeneity due to the nature of the drug and excipients being completely soluble in the jetting solvent. In addition, solution formulations obviate the physical stability problems associated with suspension formulations, eliminating the need for surfactants while ensuring a more consistent and consistent dosage. Administration of aerosol solution formulations by MDI depends on the propellant force of the propellant system used to make them. Traditionally, propellants contain chlorofluorocarbon (CFC) mixtures to provide the desired solubility, pressure, and formulation stability. However, recently it has been established that CFCs are harmful to the environment as they contribute to the depletion of the earth's ozone layer, so instead of the environmentally damaging CFC propellants in aerosol inhalation formulations, environmentally safe hydrofluorocarbons have been replaced. Replacement with (HFC) propellants or other non-chlorinated propellants is desirable. For example, U.S. Pat. No. 4,174,295 discloses a combination of HFCs suitable for applications in the field of household products such as hair lacquers, perspiration resistant products, fragrances, deodorants, paints, insecticides, etc. The use of a propellant system consisting of components may also be included). It is known in the art that certain HFCs have suitable properties for use as propellants for air delivery of drugs. For example, published European patent application 0 372 777 (EP0 89312270.5) discloses that 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFC-134 (a)) is added to at least one "adjuvant" (HFC-134 ( It is described to be used in combination with a) more polar compounds) and surfactants to prepare suspensions and solution formulations of the drug suitable for administration by the aerosol route. In addition, PCT International Application WO 91/11496 (PCT / E P91 / 00178) discloses 1,1,1,2,3,3,3-, which is useful for preparing a suspension aerosol formulation of a drug. The use of heptafluoropropane (HFC-227), optionally mixed with other propellants, is described. It has now been found that the use of a propellant system containing HFC and a co-solvent in an aerosol solution formulation presents a chemical stability problem that was previously unrecognized or not solved by the prior art. It was This is due to the fact that in such HFC propellant / co-solvent systems, the drug may interact with co-solvents and / or water present in the system, resulting in decomposition or disintegration of the product. It has further been found that the addition of acids, either inorganic or organic, to the HFC propellant / cosolvent system provides the drug with the requisite chemical stability. DESCRIPTION OF THE INVENTION The term "aerosol suspension formulation" means a pharmaceutical formulation of a drug suitable for aerosol administration, in which the drug is suspended in the vehicle in the form of fine particles. The term "aerosol solution formulation" means a pharmaceutical formulation of a drug suitable for aerosol administration, in which the drug and the excipient are completely dissolved. The term "stabilized aerosol solution formulation" means an aerosol solution formulation that exhibits substantial chemical stability over time. Ipratropium bromide is an anticholinergic bronchodilator on the market under the trademark "ATROVENT". The drug is administered as an aerosol suspension formulation containing a mixture of CFC (dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, and trichloromonofluoromethane) and soy lecithin as a propellant. Studies have shown that by dissolving ipratropium bromide in a homogeneous system containing HFC-134 (a), ethanol, and either an inorganic or organic acid, a stabilized aerosol solution formulation of ipratropium bromide can be obtained. Was done. By adding a certain type and amount of acid to the system, it would be possible to define the level of acidity that is important for obtaining a stable solution formulation. Thus, the present invention provides a stabilized aerosol solution formulation containing a drug, an HFC propellant, a co-solvent, and an inorganic or organic acid. A small amount of water (up to about 5% by weight) may be present in the propellant / cosolvent system. Suitable HFC propellants are those which, when mixed with a co-solvent, form a homogeneous propellant system in which a therapeutically effective amount of the drug can be dissolved. The HFC propellant must be toxicologically safe and have a suitable atmospheric pressure so that the drug can be administered by compressed MDI. In addition, the HFC propellant must be compatible with the components of the MDI device used to administer the drug (such as containers, valves, sealing gaskets, etc.). Preferred HFC propellants include 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFC-134 (a)) and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFC-227) . HFC-134 (a) is particularly preferred. Other examples of the HFC-C propellant include HFC-32 (difluoromethane), HFC-143 (a) (1,1,1-trifluoroethane), HFC-134 (1,1,2,2-tetrafluoro). Ethane) and HFC-1 52a (1,1-difluoroethane). It will be apparent to those skilled in the art that non-halogenated hydrocarbon propellants may be used in place of HFC propellants in the present invention. Examples of non-halogenated hydrocarbons include saturated hydrocarbons including propane, n-butane, and isobutane, and ethers including diethyl ether. Although it is preferred to use only one HFC propellant, a mixture of two or more HFC propellants, or a mixture of at least one HFC propellant and one or more non-CFC propellants is used in the aerosol solution formulation of the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that A substantially non-aqueous HFC propellant / cosolvent system is preferred. Water may be present in small amounts as an impurity in the HFC propellant / cosolvent system, introduced during the manufacturing process, or may penetrate into the system through a valve or valve / container seal or gasket. If desired, small amounts of water may be added to the HFC / propellant system (up to about 5% by weight), for example to aid production. If desired, pharmaceutically acceptable excipients may be included in the aerosol solution formulation of the present invention. For example, a soluble surfactant may be added to improve the performance of the valve system used in the MDI device used for aerosol delivery of the formulation. Examples of preferred surfactants include oleic acid, sorbitan trioleate, lecithin, and isopropyl myristate. Other suitable lubricants are known in the art (see, for example, Published European Patent Application 0372777 (EPO893122705)). Other excipients include (a) antioxidants such as ascorbic acid and tocopherols; (b) taste masking agents such as menthol, sweeteners, and artificial or natural flavors; and (c) pressure regulators such as n. -Pentane, isopentane, neopentane, and n-hexane. The drug used in the present invention may be any substance suitable for aerosol administration from an MDI or similar device. The drug must be soluble in the HFC propellant / cosolvent system and must exhibit significant disintegration or decomposition in the HFC propellant / cosolvent system. The disintegration or decomposition of the drug must be acid sensitive so that the rate of disintegration or decomposition can be effectively delayed by the addition of acid. Drug degradation or disintegration occurs by a variety of chemical mechanisms, the most important of which is the interaction of the drug with cosolvents or water present in the system, forming hydrolysis, esterification, and / or other products. To do. The amount of drug in the aerosol solution formulation of the present invention is an amount effective to bring about the intended therapeutic effect, that is, one or more metered volumes of the formulation will be an effective amount of the drug. It will be apparent to those skilled in the art that the effectiveness of a particular drug used in an aerosol solution formulation will depend on the amount of drug in the formulation. Generally, the drug is present in an amount of about 0.001 to 10 weight percent of the total weight of the formulation. Amounts of about 0.01 to 1.0 weight percent of the total weight of the formulation are preferred. Bronchodilators (particularly anticholinergic and sympathomimetic) are a preferred class of drugs for use in the aerosol solution formulations of the present invention. Those of ordinary skill in the art will recognize that other classes of agents may also be used in general. Examples of such classification include antihistamines, antiallergic agents, antiinflammatory agents, PAF antagonists, antitussives, antibiotics, mast cell stabilizers, mucolytics, antitumor agents, antiinfectives, vaccines, Anesthetics, diagnostic agents, analgesics, antianginal agents, leukotriene antagonists, and 5-lipoxygenase antagonists. Agents can also include various types of organic molecules including but not limited to hormones, enzymes, proteins, peptides, steroids, alkaloids, or combinations thereof. The most preferred example of the drug used in the aerosol solution formulation of the present invention is ipratropium bromide. Other preferred examples include oxitropium bromide (BA253), albuterol, me tapraterenol sulfate, tiotropium bromide (BA-679), 8 -Azoniabicyclo [3.2.1] oct-6-ene (8-azoniabicyclo [3.2.1] oct-6-ene), 3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -8,8-dimethyl- ( 3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -8,8-dimethyl-), chloride (chlori de), endo- (BEA 2108 CL) (endo- (BEA 2108 CL)), and fenoterol hydrobromide Is mentioned. Other examples of the drug include the following. Sympathomimetic bronchodilators : (a) Alpha-adrenergic: ephedrine, epinephrine, norphenephrine, phenylephrine, and phenylpropanolamine. (B) Beta-adrenergic agents: bambuterol, bitoterol, carbuterol, clenbuterol, ephedrine, formoterol, hesoprenaline, isoproterenol, mabuterol, pirbuterol, reproterol (reproterol), reproterol (reproterol). rimiterol), terbutaline, and trobuterol. Anticholinergic bronchodilators : telenzepine, troventol, and flubron. Alkaloids : atropine, scopolamine, and bromocriptine. The agents used in the present invention may be in the form of free bases or pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof. Preferred salts include those known in the pharmaceutical or medical arts. The choice of a particular salt depends on the chemical nature of the base and the chemical stability and solubility of the salt in the formulation. Examples of salts that can be used are acetates, benzenesulfonates, benzoates, bicarboxylates, bitartrates, bromides, calcium edentate, camsylate, esylate, fumaric acid. Salt, fluceptate, gluconate, glutamate, glycolarsanilate, hexylresorcinate, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, Isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methylsulfate, mucin Acid salt (mucate), napsylate, nitrate, pamoe Pamoate (embona te), pantothenate, phosphoric acid / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate , Sulfates, tannates, tartrates, and triethiodides. Cationic salts can also be used. Examples of cationic salts are alkali metal salts such as sodium and potassium, ammonium salts, and salts of amines known to be pharmaceutically acceptable, such as glycine, ethylenediamine, choline, diethanolamine, triethanolamine, octadecylamine, Mention may be made of diethylamine, triethylamine, 1-amino-2-propanol-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, and 1-3 (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol. The chemical nature of the drug depends on the nature of the cosolvent, which may be any one of many organic solvents that are toxicologically safe and acceptable for MDI solution formulations. By "co-solvent" is meant any solvent that is miscible in the formulation in the desired amount and, when added, provides a formulation in which the drug can be dissolved in a therapeutically effective amount. Examples of co-solvents containing hydroxyl functional groups (or other functional groups) capable of interacting with the drug of the formulation include alcohols such as ethyl alcohol and isopropyl alcohol; glycols such as propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, Included are glycol ethers and block copolymers of oxyethylene and oxypropylene; and other materials such as glycerol, polyoxyethylene alcohols, and polyoxyethylene fatty acid esters. Examples of cosolvents that are inert to drug interactions include hydrocarbons such as n-propane, n-butane, isobutane, n-pentane, isopentane, neopentane, and n-hexane; and ethers such as diethyl ether. Is mentioned. The preferred co-solvent of the present invention is ethyl alcohol (ethanol). The function of the co-solvent is to increase the solubility of the drug and excipients in the formulation. Thus, the amount of co-solvent present in the formulation will determine the maximum amount of drug and excipient that will be soluble at a particular temperature. The choice of acid in the aerosol solution formulation of the present invention depends on the drug used and the concentration of acid required to achieve an acceptable rate of drug disintegration. Ideally, the preferred acid, if any, would have the same anion as that contained in the drug. However, in some cases this may have solubility limitations. The acid can be any inorganic or mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or phosphoric acid. The acid may also be selected from the group of acids known to those skilled in the art as organic acids. Organic acids are considered to be weak acids in most cases compared to inorganic acids. Ascorbic acid and citric acid are typical of this group and preferred in the present invention. However, other organic acids are also suitable. However, according to the present invention, citric acid is the most preferred acid due to its compatibility with MDI components. According to the present invention, an aerosol solution formulation containing a particular drug may be formulated with an acid selected from any of the above groups. The methods used to introduce the acid into the formulation include (1) adding the inorganic or organic acid directly; (2) adding the drug as an acid salt, thereby producing a certain acidic in situ. Level, and a combination of (3), (1) and (2). Suitable salts for introducing the drug into the formulation will be apparent to those of skill in the art. Laboratory studies have demonstrated that an aerosol solution formulation of HFC-134 (a) and ipratropium bromide in approximately 35% ethanol undergoes significant degradation of ipratropium bromide when stored at 50 ° C. Degradation results from oxidation, chemical dehydration, hydrolysis, and esterification. However, tropic acid ethyl ester is the major degradation product. The ester can be formed by reacting ethanol directly with ipratropium bromide, or by hydrolysis of ipratropium bromide followed by esterification of tropic acid with ethanol. When 1% of water was added, decomposition due to dehydration was reduced. When the reaction was performed under a nitrogen atmosphere, the amount of oxidation products was reduced. The rates of hydrolysis and esterification in aqueous solution are typically pH dependent. In aqueous solution, the decay of ipratropium bromide shows a minimum pH rate at pH 3.5. This corresponds to a hydrogen ion concentration of 3.2 × 10 −4 mol (M). Although the concept of pH can hardly be defined for non-aqueous systems, formulation evaluation studies were conducted using this concentration of hydrochloric acid in HFC-134 (a) / ethanol system containing ipratropium bromide. Samples stored at 50 ° C for 5.5 months lacked less than 5.5% ipratropium bromide. The results are summarized in FIG. The range of chemical compositions for aerosol solution formulations containing ipratropium bromide, HFC-134 (a), and an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, or sulfuric acid is shown in Table 1. The amount of alcohol present in the formulation is defined as the maximum amount of ipratropium bromide that can be dissolved at a particular temperature. The concentration range of ipratropium bromide in Table 1 is based on the maximum amount that can be safely dissolved at room temperature without precipitation for a given alcohol concentration. The acid content is given in a normality which is a pH range corresponding to 2.0-4.7 in an aqueous solution system. The ranges of chemical compositions for aerosol solution formulations containing ipratropium bromide, HFC-134 (a), and an organic acid, ascorbic acid, are shown in Table 2. The range of ascorbic acid concentrations shown in Table 2 is based on its acid dissociation constant pKa and the optimum pH range (2.0-4.7) of stable ipratropium bromide formulations in aqueous system. Ascorbic acid requires 0.0045-275 mg / ml corresponding to an aqueous pH range of 2.0-4.7. However, due to the fact that ascorbic acid dissolves only about 20 mg / ml in absolute ethanol and is expected to be even less soluble in the absolute ethanol / HFC-134 (a) system, the solubility limit of the formulation is taken into consideration. There must be. The information contained in Table 2 shows for ascorbic acid and the range of ethanol content based on the expected solubility of ipratropium bromide at room temperature. Optimally, about 0.30 g / ml of ascorbic acid would be required in such a formulation, this value being the minimum pH decay rate for ipratropium bromide in aqueous system pH 3.5. Corresponding to. The concentration range shown in Table 2 for ascorbic acid will be different for other organic acids as it depends on the acid dissociation constant of the organic acid. For example, about 0.0039-27.7 mg / ml of citric acid would be the required value in the formulation, corresponding to an optimal water-soluble pH range for ipratropium bromide of 2.0-4.7. The acid concentration range that results in the acceptable rate of degradation of the drug, primarily in non-aqueous aerosol formulations, depends primarily on the chemical composition of the formulation (the choice of cosolvent and the chemical nature of the drug present). This range is expected to be about 0.10-0.000001 for inorganic acids and corresponds to a water-soluble pH range of about 1.0-7.0, calculated for organic acids depending on its pKa value. I have to do it. A preferred example of the chemical composition for an aerosol solution formulation containing ipratropium bromide, HFC-134 (a), and citric acid is shown in Table 3. The standard amount of ipratropium bromide in MDI, which is thought to provide an effective dose, is indicated by "standard strength". However, half strength and double strength administrations are also preferred. The range of citric acid concentration shown in Table 3 was based on its acid dissociation constant pKa and the optimum pH range (2.0-4.7) of a stable aqueous ipratropium bromide formulation. As another preferred example, Table 4 shows the chemical composition for an aerosol formulation containing fenoterol hydrobromide, HFC-134 (a), and citric acid. The amount of drug in the aerosol solution formulation that can be introduced through the MDI valve will depend on the concentration of active ingredient in the formulation (mg / ml) and the metered volume of the valve (μl). Commonly used valve sizes are 25, 50, 63 and 100 μl. A metered dose inhaler containing an aerosol solution formulation of a drug can be manufactured using many conventional manufacturing methods. One method, which is useful for the production of small experimental lots in the laboratory, is the Dual Stage Pressure Fill. This method is shown in Tables 3 and 4 for two specific ipratropium bromide solution formulations using a 50 μl valve. Two methods for large scale manufacturing are Single-Stage Cold Fill and Single-Stage Pressure Fill. II. Equipment components Suitable aerosol container 50 μl Aerosol metering valve III. Brief Description of Manufacturing Method An active ingredient concentrate is prepared by dissolving ipratropium bromide as a monohydrate, nitric acid, and water in ethyl alcohol. Add the concentrate to a suitable filling device. Add the active ingredient concentrate to the aerosol container. Purge the head of the vessel with nitrogen or HFC-134 (a) gas (the components to be purged should not contain more than 1 ppm oxygen) and seal with a valve. The HFC-134 (a) propellant is then compression filled into a sealed container. II. Equipment components: Suitable aerosol container 50 μl aerosol metering valve III. Brief Description of Method of Preparation An active ingredient concentrate is prepared by dissolving ipratropium bromide as a monohydrate, ascorbic acid, and water in ethyl alcohol. Add the concentrate to a suitable filling device. The active ingredient concentrate is added to the aerosol container, the head of the container is purged with nitrogen or HFC-134 (a) gas (the purging component should not contain more than 1 ppm oxygen) and sealed with a valve. The HFC-134 (a) propellant is then compression filled into a sealed container.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コントニー マーク ジェイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06776 ニュー ミルフォード コーンウォール ドライヴ 19 (72)発明者 ナーゲル ユルゲン ハー ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲルハ イム アム ライン タルシュトラーセ 142─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, H U, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG , MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, UZ, VN (72) Inventor Contney Mark Jay             Connecticut, United States 06776               New Milford Cornwall               Drive 19 (72) Inventor Nagel Jürgen Ha             Federal Republic of Germany Day 6507 Ingelha             Im Am Rhein Tarstraße             142

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．薬剤、ＨＦＣ噴出剤、有機補助溶剤、及び無機又は有機酸のいずれかを含有 するエアーゾル溶液製剤であって、前記薬剤が前記補助溶剤又は水又は他の機構 との相互作用によって崩壊するか、又は分解し、そのような崩壊は前記無機又は 有機酸の添加により許容できるレベルまで減少させる可能性を有し、前記酸が許 容できるレベルにまで前記崩壊を減少するのに十分な量で存在するエアーゾル溶 液製剤。 ２．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタンである請求項１記載のエ アーゾル溶液。 ３．前記有機補助溶剤がエチルアルコールである請求項２記載のエアーゾル溶液 製剤。 ４．前記エチルアルコールが前記製剤中の約１.０〜５０.０％重量／重量の範囲 にある請求項３記載のエアーゾル溶液製剤。 ５．前記無機酸が硫酸、塩酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれる請求項 ３記載のエアーゾル溶液製剤。 ６．前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン酸からなる群から選ばれる請求項３ 記載のエアーゾル溶液製剤。 ７．約５.０％重量／重量までの量の水を含む請求項３記載のエアーゾル溶液製 剤。 ８．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンである請求項１ 記載のエアーゾル溶液製剤。 ９．前記有機補助溶剤がエチルアルコールである請求項８記載のエアーゾル溶液 製剤。 10．前記エチルアルコールが前記製剤中の約１.０〜５０.０％重量／重量の範囲 にある請求項９記載のエアーゾル溶液製剤。 11．前記無機酸が硫酸、塩酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれる請求項 ９記載のエアーゾル溶液製剤。 12．前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン酸からなる群から選ばれる請求項９ 記載のエアーゾル溶液製剤。 13．約０.０〜５.０％重量／重量までの量の水を含む請求項３記載のエアーゾル 溶 液製剤。 14．臭化イプラトロピウム、ＨＦＣ噴出剤、エチルアルコール、及び無機酸又は 有機酸を含有するエアーゾル溶液製剤であって、補助溶剤又は水との相互作用に よる前記臭化イプラトロピウムの崩壊が前記無機酸又は有機酸を前記エアーゾル 溶液製剤に添加することによって許容できるレベルにまで減少するエアーゾル溶 液製剤。 15．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタンである請求項１４記載の エアーゾル溶液製剤 16．前記エチルアルコールが約１.０〜５０.０％重量／重量の範囲内にある請求 項１５記載のエアーゾル溶液製剤。 17．前記無機酸が塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれる請求項 １５記載のエアーゾル溶液製剤。 18．前記無機酸が約０.００００２〜０.０１規定の範囲内にある請求項１７記載 のエアーゾル溶液製剤。 19．前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン酸からなる群から選ばれる請求項１ ５記載のエアーゾル溶液製剤。 20．前記有機酸がアスコルビン酸であって、約０.００４５〜５.０ｍｇ／ｍｌの 範囲内にある請求項１９記載のエアーゾル溶液製剤。 21．前記有機酸がクエン酸であって、約０.００３９〜２７.７ｍｇ／ｍｌの範囲 内にある請求項１９記載のエアーゾル溶液製剤。 22．臭化イプラトロピウムの量が約０.０１８７％重量／重量である請求項２１ 記載のエアーゾル溶液製剤。 23．臭化イプラトロピウムの量が約０.０３７４％重量／重量である請求項２１ 記載のエアーゾル溶液製剤。 24．臭化イプラトロピウムの量が約０.０７４８％重量／重量である請求項２１ 記載のエアーゾル溶液製剤。 25．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンである請求項１ ４記載のエアーゾル溶液製剤。 26．前記エチルアルコールが約１.０〜５０.０％重量／重量の範囲内にある請求 項 ２５記載のエアーゾル溶液製剤。 27．前記無機酸が塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸からなる群から選ばれる請求項 ２５記載のエアーゾル溶液製剤。 28．前記無機酸が約０.００００２〜０.０１規定の範囲内にある請求項２６記載 のエアーゾル溶液製剤。 29．前記有機酸がアスコルビン酸及びクエン酸からなる群から選ばれる請求項２ ５記載のエアーゾル溶液製剤。 30．前記有機酸がアスコルビン酸であって、約０.００４５〜５.０ｍｇ／ｍｌの 範囲内にある請求項２９記載のエアーゾル溶液製剤。 31．前記有機酸がクエン酸であって、約０.００３９〜２７.７ｍｇ／ｍｌの範囲 内にある請求項２９記載のエアーゾル溶液製剤。 32．前記薬剤が、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アルブテロー ル、メタプロテレノール、臭化チオトロピウム、及びフェノテロールからなる群 から選ばれる請求項１記載のエアーゾル溶液製剤。 33．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタンである請求項３２記載の エアーゾル溶液。 34．前記補助溶剤がエチルアルコールである請求項３３記載のエアーゾル溶液製 剤。 35．前記有機酸がクエン酸であって、約０.００２％重量／重量の量で存在する 請求項３４記載のエアーゾル溶液製剤。 36．前記薬剤がフェノテロールであって、約０.１９２％重量／重量の量で存在 する請求項３５記載のエアーゾル溶液製剤。 37．前記ＨＦＣ噴出剤が1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンである請求項３ ２記載のエアーゾル溶液製剤。 38．前記補助溶剤がエチルアルコールである請求項３５記載のエアーゾル溶液製 剤。 39．エアーゾル溶液製剤の安定化方法であって、前記エアーゾル溶液製剤が薬剤 、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、及び補助溶剤を含有し、該薬剤が前記補助溶 剤又は水又は他の機構との相互作用によって崩壊し、そのような崩壊は酸の添 加により許容できるレベルまで減少させる可能性を有し、そのような方法が、許 容できるレベルにまで前記崩壊を減少させるのに十分な量で前記エアーゾル溶液 製剤に酸を添加する工程を有するエアーゾル溶液製剤の安定化方法。 40．エアーゾル溶液製剤の安定化方法であって、前記エアーゾル溶液製剤が薬剤 、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、及び補助溶剤を含有し、該薬剤が前 記補助溶剤又は水又は他の機構との相互作用によって崩壊し、そのような崩壊は 酸の添加により許容できるレベルまで減少させる可能性を有し、そのような方法 が、許容できるレベルにまで前記崩壊を減少させるのに十分な量で前記エアーゾ ル溶液製剤に酸を添加する工程を有するエアーゾル溶液製剤の安定化方法。 41．エアーゾル溶液製剤を投与することにより患者を処置する方法において、薬 剤、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、補助溶剤、及び無機酸又は有機酸のいずれ かを含有する安定化エアーゾル溶液として前記エアーゾル溶液製剤を投与する工 程を有し、前記酸が許容できるレベルにまで崩壊を減少させるのに十分な量で存 在する処置方法。 42．前記安定化エアーゾル溶液製剤中の前記薬剤が臭化イプラトロピウムであり 、前記補助溶剤がエチルアルコールである請求項４１記載の処置方法。 43．前記安定化エアーゾル溶液製剤中の前記薬剤がフェノテロールであり、前記 補助溶剤がエチルアルコールである請求項４１記載の処置方法。 44．エアーゾル溶液製剤を投与することにより患者を処置する方法において、薬 剤、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、補助溶剤、及び無機酸又は有機酸 のいずれかを含有する安定化エアーゾル溶液として前記エアーゾル溶液製剤を投 与する工程を有し、前記酸が許容できるレベルにまで崩壊を減少させるのに十分 な量で存在する処置方法。 45．前記安定化エアーゾル溶液製剤中の前記薬剤が臭化イプラトロピウムであり 、前記補助溶剤がエチルアルコールである請求項４３記載の処置方法。 46．前記安定化エアーゾル溶液製剤中の前記薬剤がフェノテロールであり、前記 補助溶剤がエチルアルコールである請求項４３記載の処置方法。[Claims] 1. Contains chemicals, HFC propellants, organic cosolvents, and either inorganic or organic acids An aerosol solution formulation, wherein said drug is said cosolvent or water or other mechanism Disintegrates or decomposes due to interaction with The addition of organic acids has the potential to reduce them to acceptable levels, which may Aerosol dissolution present in an amount sufficient to reduce the disintegration to an acceptable level. Liquid formulation. 2. The process according to claim 1, wherein the HFC propellant is 1,1,1,2-tetrafluoroethane. Arsol solution. 3. The aerosol solution according to claim 2, wherein the organic auxiliary solvent is ethyl alcohol. Formulation. 4. The ethyl alcohol is in the range of about 1.0-50.0% weight / weight in the formulation. 4. The aerosol solution formulation according to claim 3, wherein 5. The inorganic acid is selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid. 3. The aerosol solution preparation according to 3. 6. The organic acid is selected from the group consisting of ascorbic acid and citric acid. The aerosol solution formulation described. 7. An aerosol solution as claimed in claim 3 comprising water in an amount up to about 5.0% weight / weight. Agent. 8. The HFC propellant is 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. The aerosol solution formulation described. 9. The aerosol solution according to claim 8, wherein the organic cosolvent is ethyl alcohol. Formulation. Ten. The ethyl alcohol is in the range of about 1.0-50.0% weight / weight in the formulation. 10. The aerosol solution formulation according to claim 9, wherein 11. The inorganic acid is selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid. 9. The aerosol solution preparation according to 9. 12. 10. The organic acid is selected from the group consisting of ascorbic acid and citric acid. The aerosol solution formulation described. 13. An aerosol according to claim 3 comprising water in an amount of from about 0.0 to 5.0% weight / weight. Melting Liquid formulation. 14. Ipratropium bromide, HFC propellant, ethyl alcohol, and inorganic acid or Aerosol solution formulation containing organic acid, which can interact with co-solvents or water The disintegration of ipratropium bromide by means of removing the inorganic or organic acid from the aerosol Aerosol dissolution reduced to acceptable levels by addition to solution formulations Liquid formulation. 15． 15. The HFC propellant is 1,1,1,2-tetrafluoroethane according to claim 14. Aerosol solution formulation 16. The ethyl alcohol is in the range of about 1.0-50.0% weight / weight. Item 15. The aerosol solution formulation according to Item 15. 17． The inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. 15. The aerosol solution preparation according to 15. 18. 18. The inorganic acid is within the range of about 0.00002-0.01. Aerosol solution formulation. 19. The organic acid is selected from the group consisting of ascorbic acid and citric acid. 5. The aerosol solution preparation according to 5. 20. The organic acid is ascorbic acid, and contains about 0.0045 to 5.0 mg / ml. 20. The aerosol solution formulation according to claim 19, which is within the range. twenty one. The organic acid is citric acid and has a range of about 0.0039 to 27.7 mg / ml. 20. The aerosol solution formulation according to claim 19, which is inside. twenty two. 22. The amount of ipratropium bromide is about 0.0187% weight / weight. The aerosol solution formulation described. twenty three. 22. The amount of ipratropium bromide is about 0.0374% weight / weight. The aerosol solution formulation described. twenty four. The amount of ipratropium bromide is about 0.0748% weight / weight. The aerosol solution formulation described. twenty five. The HFC propellant is 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. 4. The aerosol solution preparation according to 4. 26. The ethyl alcohol is in the range of about 1.0-50.0% weight / weight. Term 25. An aerosol solution preparation according to item 25. 27. The inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. 25. An aerosol solution preparation according to item 25. 28. 27. The inorganic acid is within the range of about 0.00002-0.01. Aerosol solution formulation. 29. The organic acid is selected from the group consisting of ascorbic acid and citric acid. 5. The aerosol solution preparation according to 5. 30. The organic acid is ascorbic acid, and contains about 0.0045 to 5.0 mg / ml. 30. The aerosol solution formulation according to claim 29, which is within the range. 31. The organic acid is citric acid and has a range of about 0.0039 to 27.7 mg / ml. 30. The aerosol solution formulation according to claim 29, which is inside. 32. The drug is ipratropium bromide, oxitropium bromide, albutero , Metaproterenol, tiotropium bromide, and fenoterol The aerosol solution preparation according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 33. 33. The HFC propellant is 1,1,1,2-tetrafluoroethane. Aerosol solution. 34. 34. The aerosol solution according to claim 33, wherein the auxiliary solvent is ethyl alcohol. Agent. 35. The organic acid is citric acid and is present in an amount of about 0.002% weight / weight. The aerosol solution formulation according to claim 34. 36. The drug is fenoterol and is present in an amount of about 0.192% weight / weight. The aerosol solution preparation according to claim 35. 37. 4. The HFC propellant is 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. 2. The aerosol solution preparation according to 2. 38. The aerosol solution according to claim 35, wherein the auxiliary solvent is ethyl alcohol. Agent. 39. A method for stabilizing an aerosol solution formulation, wherein the aerosol solution formulation is a drug. , 1,1,1,2-tetrafluoroethane, and a cosolvent, the drug Disintegrates by interaction with agents or water or other mechanisms, and such disintegration is accompanied by acid addition. Addition, there is a possibility that the The aerosol solution in an amount sufficient to reduce the disintegration to an acceptable level A method for stabilizing an aerosol solution formulation, comprising the step of adding an acid to the formulation. 40. A method for stabilizing an aerosol solution formulation, wherein the aerosol solution formulation is a drug. , 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, and a co-solvent Disintegration due to interaction with co-solvents or water or other mechanisms, such disintegration Such methods have the potential to reduce to acceptable levels by the addition of acid. Is sufficient to reduce the collapse to an acceptable level. A method for stabilizing an aerosol solution formulation, comprising the step of adding an acid to the solution formulation. 41. In a method of treating a patient by administering an aerosol solution formulation, the drug Agent, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, co-solvent, and either inorganic or organic acid A process for administering the above-mentioned aerosol solution formulation as a stabilized aerosol solution containing And the acid is present in an amount sufficient to reduce disintegration to an acceptable level. Existing treatment methods. 42. The drug in the stabilized aerosol solution formulation is ipratropium bromide 42. The treatment method according to claim 41, wherein the auxiliary solvent is ethyl alcohol. 43. Wherein the drug in the stabilized aerosol solution formulation is fenoterol, 42. The treatment method according to claim 41, wherein the cosolvent is ethyl alcohol. 44. In a method of treating a patient by administering an aerosol solution formulation, the drug Agents, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, cosolvents, and inorganic or organic acids As a stabilized aerosol solution containing any of the Sufficient to reduce disintegration to an acceptable level for the acid. Methods present in variable amounts. 45. The drug in the stabilized aerosol solution formulation is ipratropium bromide The treatment method according to claim 43, wherein the auxiliary solvent is ethyl alcohol. 46. Wherein the drug in the stabilized aerosol solution formulation is fenoterol, The treatment method according to claim 43, wherein the cosolvent is ethyl alcohol.
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