JPH08508242A

JPH08508242A - オレフィン−置換長鎖化合物

Info

Publication number: JPH08508242A
Application number: JP6516376A
Authority: JP
Inventors: アンデリナー，ゲイル; ポルベック，デービッド; クレイン，ジェイ・ピーター; アイスマン，エリサ; リー，アリステア; クマー，アニル; ミチニック，ジョン
Original assignee: Cell Therapeutics Inc
Current assignee: CTI Biopharma Corp
Priority date: 1993-01-12
Filing date: 1994-01-12
Publication date: 1996-09-03
Also published as: CA2153698A1; EP0697873A1; EP0697873A4; WO1994015606A1; US5521315A; AU6125394A

Abstract

(57)【要約】下記式：Ｒ−（コア部分）（式中、Ｒは少なくとも一つの二重結合を有する炭素数約６ないし約１８の直鎖炭化水素残基であり、複数の二重結合は相互に少なくとも三つの炭素原子により隔てられており、コア部分に一番近い二重結合はコア部分から少なくとも五つの炭素原子により隔てられており、上記炭化水素残基はヒドロキシ、ハロ、ケトまたはジメチルアミノ基で置換されていても良くおよび／または酸素原子によって中断されていてもよい。）で表されるオレフィン置換化合物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】オレフィン−置換長鎖化合物発明の技術分野本発明は、有害な、炎症性刺激に対する細胞反応を調節し、または、直接的に酵母やカビ感染症に対する抗菌性を有する作用薬であり、喘息の治療及び予防に有用なオレフィン置換長鎖化合物の種類に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物はコア部分の環チッソに結合した長鎖炭化水素内に少なくとも１個のオレフィン基を有する。本発明の化合物は細胞増殖刺激に応答して生ずる特異的ｓｎ− ２不飽和ホスファチジン酸及び対応するホスファチジル酸誘導ジアシルグリセロールの細胞内レベルを調節するために有用な拮抗薬である。発明の背景ペントキシフィリン（１−（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン）、ＰＴＸと略記、は、血流量を増大させるために広範囲に医学的に用いられているキサンチン誘導体である。ＰＴＸは米国特許第３，４２２，３０７号及び第３，７３７，４３３号に開示される。ＰＴＸの代謝産物はデイビス（Davis ）等のApplied Environment Microbiol．48：327，1984に要約されている。ＰＴＸの１つの代謝産物はＭ１と称する、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３，７ −ジメチルキサンチンである。Ｍ１は脳血流量を増大させることも米国特許第４，５１５，７９５号及び第４，５７６，９４７号に開示されている。さらに、米国特許４，８３３，１４６号及び第５，０３９，６６６号は脳血流量を高めるためのキサンチンの第３級アルコール類似体の使用を開示する。さらに、米国特許第４，６３６，５０７号は、化学走性刺激剤に応答する多形核白血球における化学走性を刺激するＰＴＸ及びＭ１の能力を開示する。ＰＴＸ及び関連する第３級アルコール置換キサンチンはある種のサイトカインの活性を阻害し、化学走性に影響を与える（米国特許第４，９６５，２７１号及び第５，０９６，９０６号）。ＰＴＸ及びＧＭ−ＣＳＦの投与は同種異系の骨髄移植を受ける患者の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レベルを低下させる（ビアンコ（Bianco）等、Blood，76：増刊１（522A），1990）。ＴＮＦの分析可能なレベルの低下は骨髄移植に関連する併発症の減少を伴った。しかし、正常な志願者では、ＴＮＦレベルはＰＴＸ受容者において高かった。それ故、ＴＮＦの高いレベルがこのような併発症の主要な原因ではない。したがって、当該技術分野では、ヒト又は動物に投与するための安全でかつ効果的であり、種々の炎症性刺激にも拘わらず細胞ホメオスタシスを維持することのできる効果的な治療用化合物を発見する必要がある。本発明はこのような化合物を探索する過程においてなされた。発明の要約本発明はオレフィン系炭化水素長鎖で置換された複素環状又は環状（非複素環）化合物の種類を提供する。本発明の化合物はマスト細胞を脱顆粒させるシグナル伝達を阻害するとともに前炎症性刺激及び他の増殖性刺激に対する細胞内シグナル伝達を阻害するのに有効である。本発明の化合物は下記式を有する化合物及び製薬学的組成物である。Ｒ−（コア部分），ここで、Ｒは少なくとも１個の二重結合及び長さ約６から約１８の炭素原子よりなる炭素鎖を有し、複数の二重結合は互いに少なくとも３個の炭素原子によって隔てられ、コア部分に最も接近した二重結合はコア部分から少なくとも５個の炭素原子であり、炭化水素鎖はヒドロキシ、ハロ、ケト又はジメチルアミノ基で置換され、及び／又は酸素原子によって中断されていてもよい。好ましくは、各二重結合（末端のオレフィンを除いて）はシス型である。好ましくは、コア部分は、非複素環状又は複素環状であり、主として平面構造の１〜３個の５〜６員環構造である。１〜約３個のＲ置換基が各コア部分に存在することができる。好ましくは環チッソ、もし１個あれば、にオレフィン置換基（Ｒ）が結合する。非複素環状のコアは非環状又は少なくとも１個の５〜７員環の非複素環であることができる。非環状コア部分は、限定されるわけではないが、例えばアセトアミド、アミド、アミン、アミノ酸（１又は２）、カルボキシド、エステル、末端ハロゲン若しくは水素原子、ヒドロキシド、グルタール酸、グリシン誘導体、ケトン、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネート、スルフォン、スルホキシド、単純なイオン性官能基、チオール又はチオールエステルを含むことができる。典型的なコア部分のアミノ酸は１又は２以上の下記化合物を含むことができる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン。非環状コア部分は、好ましくは、アミド、カルボキシエステル、カルボキシド、水素、ヒドロキシド又は前記典型的リストから選ばれる２個のアミノ酸からなるジペプチドである。非環状のハロゲンコア部分は、例えば、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素であることができる。少なくとも１個の５〜７員環の非複素環は、好ましくは１〜３個の、主として平面構造の５〜６員環構造であることができる。例えば、コア部分は置換又は非置換の、ベンゼン；ビフェニル；シクロヘキサン；シクロヘキサンジオン；シクロペンタンジオン；ナフタレン；フェノール；サリチル酸及びそれらの誘導体；スチルベン又はトリシクロドデカンからなる群から選ばれることができる。他の複素環状コア部分は本発明の範囲に含まれるが、次のコアが複素環状コアの代表的なものである：置換又は非置換の、バルビツール酸；ベンズアミド；ラクタム；グルタールイミド；ホモフタールイミド；ヒドロフタールイミド；イミダゾール；イミダゾールアミド；インドメタシン；イソカルボスチリル；ルマジン；プテリジン；フタールイミド；ピペリジン；ピリジン；ピリミジン；ピロールアミド；キノリジンジオン；キナゾリノン；キノロン；レゾルシノール；テオブロミン；チミン；トリアジン；尿酸；ウラシル；ビタミンＡ，Ｅ又はＫ；又はキサンチン。好適な環状又は複素環状コアは置換又は非置換の、Ｎ−複素環、Ｎ−アルキル複素環、及び４級Ｎ−複素環、グルタールイミド、メチルチミン、メチルウラシル、チミン、テオブロミン、ウラシル及びキサンチンを含み、最も好適にはハロゲン置換キサンチンである。典型的な好適なコアは：１，３−シクロヘキサンジオン、１，３−シクロペンタンジオン；１，３−ジヒドロキシナフタレン；１− メチルルマジン；メチルバルビツール酸；３，３−ジメチルグルタールイミド；オロト酸；テトラ又はヘキサヒドロフタールイミド；オルソフェノール；プロスタサイクリン；２−ヒドロキシピリジン；メチルジヒドロキシピラゾロピリミジン，特に、１，３−ジメチルジヒドロキシピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン；メチルピロロピリミジン；１−メチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン；１，３ −ジヒドロキシナフタレン；１−ピロールアミド；２−ピロールアミド；３−ピロールアミド；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノロン；１−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリジンジオン（１−メチルベンゾイレンウレア）；キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；スリンダック（sulindac）；ジヒドロチミン；アルキル−置換（Ｃ１−６）チミン；２，４−ジオキソヘキサヒドロ−１，３，５− テトラジン；メチルチミン；アルキル−置換（Ｃ１−６）ウラシル；ウラシル融合ナフタレン；６−アミノウラシル；１−メチル−５，６−ジヒドロウラシル；１−メチルウラシル；５−及び／又は６−位置換ウラシル（例えば、５−ブロモウラシルなどの）；ビタミンＡのようなＢ−イオノン；ビタミンＡのような２，６，６−メチル−１−シクロヘキセン−１−アセトアルデヒド；テトラロンないしビタミンＫ；１，７−ジメチルキサンチン、３，７−ジメチルキサンチン；３ −メチルキサンチン；３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン；８−置換キサンチン（Ｎ又はＳのような置換を有する）；及び７−メチルヒポキサンチンである。好ましくは、Ｒはコア部分のチッソに結合しており、最も好ましくはコア部分はキサンチンでＲはキサンチンのＮ₁チッソに結合しており、キサンチンのＮ₃及びＮ₇チッソは独立して水素、メチル、フッ素、塩素及びアミノからなる群から選ばれる一種で置換されている。本発明はさらに本発明の化合物と製薬学的に許容しうる賦形剤からなる製剤を提供する。ここで製剤は患者に対し経口、非経口または局所投与用に調剤される。本発明は、また、外部又は現場での（in situ）第一剌激（primary stimuli）に対する免疫反応又は細胞反応を阻害することにより特徴ずけられ、または治療されることのできる種々の疾患を有する個人を治療する方法を提供する。ここで、細胞反応は細胞膜の内部小葉（inner leaflet）に近接して作用する特異的なリン脂質ベースの第二メッセンジャーの介在でなされる。第二メッセンジャー経路は種々の疾患状態に特有の、種々の有害な又は増殖性の刺激に反応して活性化され、この第二メッセンジャー経路の生化学は本明細書中に開示される。さらに詳しくは、本発明は本明細書中に開示される第二メッセンジャー経路を通る細胞シグナルを阻害することによる、種々の疾患状態の臨床症状を治療又は予防するための方法、又は他の治療法による中毒を減少させる方法に関する。疾患状態又は治療により誘導される中毒は、活性化されたオンコジンに応答する腫瘍細胞の増殖；血球減少療法（cytoreductive therapies）によって引き起こされる血球減少症；Ｔ細胞反応、単球反応又はＢ細胞反応及び抗体産生によって起こる自己免疫疾患；敗血症性ショック又は出血性ショックのような急性炎症性疾患；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する間葉細胞の抵抗；Ｔ細胞、グリア、星状細胞又は単球の付着、遊走、及び／又は炎症性刺激及びメタロプロテアーゼの放出を特徴とする、リューマチ性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）のような慢性の炎症性疾患；ＰＤＧＦ−ＡＡ，ＢＢ，ＦＧＦ，ＥＧＦ等のような増殖因子に応答する平滑筋内皮細胞、繊維芽細胞及び他のタイプの細胞の増殖（即ち、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作及び冠状動脈疾患）；ヒト免疫不全ウイルス感染症（ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連症候群）；ＩＬ− １Ｍｉｐ−１α，ＰＤＧＦ又はＦＧＦに反応する腎糸球体間質の増殖；炎症；シクロスポリンＡ又はアンホテリシンＢ治療に反応する腎糸球体又は尿細管の中毒；細胞減少療法（例えば細胞毒剤又は放射線）に反応する器官中毒（例えば、胃腸又は肺動脈上皮の）；非アルキル化抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の高揚；メタロプロテアーゼの生産又はＩｇＥ又はＲＡＮＴＥＳに応答するマスト細胞及び好塩基球の脱顆粒によるアレルギーを特徴とする炎症性刺激に応答して起こる炎症；破骨細胞による破骨細胞活性化因子（ＯＡＦ）の過剰生産によって起こる骨疾患；神経伝達物質エピネフリン及びアセチルコリンのシグナル変換の減少によって起こるＣＮＳ疾患；及びそれらの合併症である。本発明の化合物は、カビや酵母感染症を直接的に治療し、本明細書に開示された第二メッセンジャー経路の介在する免疫刺激及び前造血作用（pro-hematopoetic effect）を介して細菌又はウイルス感染症を間接的に治療するための抗菌剤として有用である。図面の簡単な説明図１は１４種の本発明の化合物の混合リンパ球反応分析を各化合物のＩＣ５０値により示す。混合リンパ球反応は二元（two-way）混合リンパ球反応で測定される同種異系刺激に対するＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）の増殖反応を示す。ＣＴ１４４２及びＣＴ１４０６は、共に１個の３−メチルキサンチンのコア部分を有し最も強力な活性を示した。図２は１３種の本発明の化合物の混合リンパ球反応分析を各化合物のＩＣ５０値により示す。混合リンパ球反応は二元混合リンパ球反応で測定される同種異系刺激に対するＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）の増殖反応を示す。ＣＴ１５２４、ＣＴ１５６３及びＣＴ２５０１だけが、in vivoで用いうる用量範囲内で活性を示した。図３及び４はＣＴ１４０６（１−（１０−ウンデセニル）−３−メチルキサンチン）及びＣＴ１４０３（１−（１０−ウンデセニル）−３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン）の混合リンパ球反応分析を示す。混合リンパ球反応は二元混合リンパ球反応で測定される同種異系刺激に対するＰＢＭＣの増殖反応を示す。ＣＴ１４０６及びＣＴ１４０３はＣＴ１４０６では２０μＭ、ＣＴ１４０３では１０μＭのＩＣ５０でこの免疫調節活性分析操作において用量応答活性を示した。図５は９個の本発明の化合物を用いた細胞培養６日後の混合リンパ球分析培養物中の生存細胞のパーセントの棒グラフを示す。薬剤に暴露されたことのない対照細胞はそのような培養条件下で一般に７８〜８５％生存可能である。このグラフでは、全ての化合物が、通常この分析でそれらのＩＣ５０濃度を超えるに十分な濃度である１００μＭ存在した（図１及び２参照）。最も強力な化合物の１つであるＣＴ１４０６も、１００μＭでは最も細胞毒性が強かったが、この濃度はそのＩＣ５０値を超えるに十分な濃度であるから、有意義な治療手段の存在を示す。有効な化合物であるＣＴ１４４２もまたその有効濃度を超えるに十分な濃度で僅かな又は全く毒性を示さなかった。図６は７個の本発明の化合物を用いた細胞培養６日後の混合リンパ球分析培養物中の生存細胞のパーセントの棒グラフを示す。薬剤に暴露されたことのない対照細胞はそのような培養条件下で一般に７８〜８５％生存可能である。このグラフでは、全ての化合物が、通常この分析でそれらのＩＣ５０を超えるに十分な濃度である１００μＭ存在した（図１及び２参照）。最も強力な化合物の１つであるＣＴ１５６３も、１００μＭでは最も細胞毒性が強かったが、この濃度はそのＩＣ５０値を超えるに十分な濃度であるから、有意義な治療手段の存在を示す。有効な化合物であるＣＴ２５０１もまたその有効濃度を超えるに十分な濃度で毒性は僅かか又は全く示さなかった。図７はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）及びインターロイキン−１α（ＩＬ−１ α）によって刺激されたネズミ胸腺細胞の増殖阻害に及ぼすＣＴ１４０６の影響を示す。ＣＴ１４０６はＣｏｎＡ及びＩＬ−１αによる活性化の２時間前に規定量で細胞に添加された。ＣＴ１４０６は、図７に示すように、約１９μＭのＩＣ５０で、用量依存式に（in a dose-response manner）胸腺細胞の増殖を阻害した。背景カウント（background counts）は２００ｃｐｍ以下であった。図８はin vitroモデルでＣｏｎＡ及びＩＬ−２によって刺激されたネズミ胸腺細胞におけるそれらのＩＣ５０値を比較することによって、１３種の本発明の化合物のＴ細胞抑制データを比較したものである。ＣＴ１４４２、ＣＴ１４１１及びＣＴ１４４１は強力な免疫抑制活性を示した。図９はin vitroモデルでＣｏｎＡ及びＩＬ−２によって刺激されたネズミ胸腺細胞におけるそれらのＩＣ５０値を比較することによって、１８種の本発明の化合物のＴ細胞抑制データを比較したものである。ＣＴ１５２４、ＣＴ１５６３及びＣＴ２６１６は強力な免疫抑制活性を示した。図１０は本発明の７種の化合物の、抗−ｍｕ（anti-mu）（１０μｇ／ｍｌ）及びインターロイキン−４（ＩＬ−４、１２．５ｎｇ／ｍｌ）によって刺激されたネズミ脾細胞の増殖阻害に与える効果を示す。薬剤は活性化の２時間前に抗− ｍｕ及びＩＬ−４と共に規定用量細胞に添加された。図１０に示すとおり、ＣＴ１５０８、ＣＴ１５５０、ＣＴ１５６３及びＣＴ２５１６は各薬剤１０μＭ以下のＩＣ５０で用量依存式に脾細胞の増殖を阻害した。背景カウントは２００ｃｐｍ以下であった。この分析は各種の自己免疫疾患に対するin vitroモデルである。図１１は抗原によって刺激されたネズミリンパ節細胞の増殖阻害に対する本発明の４種の化合物の効果を示す。この分析では初めにin vivoでＴ細胞を処置するために用いられた溶解蛋白質抗原に反応してin vitroで増殖するネズミのＴ細胞を用いる。薬剤は同種異系抗原による活性化の２時間前に規定量細胞に添加された。各薬剤はＴ細胞の増殖を用量依存式に阻害し、最も強力な化合物であるＣＴ１５６３では約１５μＭのＩＣ５０であった。この分析は各種の自己免疫疾患及び免疫抑制に対するin vitroモデルである。図１２は本発明の４種の化合物の、in vitro分析でＩＬ−２誘発幼若化（IL-2 induced blastogenesis）におけるヒトリンパ球の増殖阻害に対する効果を示す。このヒトin viro分析は臓器移植における臓器拒絶を防止するのに有用な薬剤をスクリーニングするための免疫抑制活性のヒトモデルである。簡単に説明すると、ヒトリンパ球を正常な志願者の血液から得、ウエル当たり２×１０⁵細胞でウエルに入れる。ヒトＩＬ−２（４０Ｕ／ウエル又は１００Ｕ／ｍｌ溶液を５μ ｌ）及び各種濃度の薬剤を各ウエルに添加する。細胞を６日間インキュベートし、標準トリチウム化されたチミジン取込み操作法（standard tritiated thymide ne incorporation procedure）により増殖を測定する。シクロスポリンＡはこの in vitro分析では有意な活性を示さない。しかし、図１２にＩＣ５０値で示すように、ＣＴ１４０６及びＣＴ１４４２の両方とも活性を示した。図１３は本発明の５種の化合物の、上記ＩＬ−２幼若化分析（blastogenesis assay）及びＣＤ３幼若化分析で測定されたＩＣ５０値を示す。ＣＤ３幼若化分析は、ヒトＩＬ−２の代わりにヒト抗−ＣＤ３モノクローナル抗体（４μｇ／ｍｌ、ベーリンガーマンハイム）を用い、細胞を３日間インキュベートする以外、本明細書記載のＩＬ−２幼若化分析と実質的に同一である。再び、シクロスポリンＡはこのin vitro分析では一般に強い活性を示さない。しかし、図１３に示すように、ＣＴ１５２４、ＣＴ２５０１及びＣＴ２５１２を含む幾つかの本発明の化合物はこのin vitro分析で有意な免疫抑制活性を示した。図１４は、薬剤の有無における酵母（サッカロミセスセレビシエ）の生育に対するＣＴ２５０１Ｒ（参考化合物）、ＣＴ２５３６Ｒ、ＣＴ２５３６Ｓ、ＣＴ１５９６Ｒ及びＣＴ１５９６Ｓの影響を示す。これらの分析では試験された薬剤の抗−酵母及び抗−カビ活性を測定する。図１４に示すように、ＣＴ２５３６のＲ及びＳエナンチオマーの双方が酵母の生育を強力に阻害した。従って、ＣＴ２５３６のＲエナンチオマー、Ｓエナンチオマーのいずれか、又はＣＴ２５３６のラセミ体混合物は強力な局所的又は全身性の抗菌剤である。ＣＴ１５９６には鏡像異性選択性があることに注意すべきである。図１５は本発明の６種の化合物のＰＤＧＦで刺激されたヒト間質細胞の増殖阻害能を示す。この分析は再狭窄及びアテローム性動脈硬化症や冠状動脈疾患の治療のin vitroモデルである。間質細胞は無血清培地中で１日飢えさせた後、５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＢＢで刺激した。薬剤はＰＤＧＦ刺激の１時間前に規定濃度で添加した。トリチウム化チミジンをＰＤＧＦ剌激のとき１日添加し、細胞を集め、液体シンチレーションカウンテイング法（liquid scintillation count ing）で２４時間後にカウントした。背景カウント（即ち飢餓細胞）は対照レベルのほぼ１％であった。図１５は全薬剤がこの予言的in vitroモデルで活性があったが、ＣＴ１４０３及びＣＴ１４１１は１０μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。図１６は本発明の８種の化合物のＰＤＧＦで刺激されたヒト間質細胞の増殖阻害能を示す。背景カウント（即ち飢餓細胞）は対照レベルのほぼ１％であった。図１６は全薬剤がこの予言的（predictive）in vitroモデルで活性があったが、しかし、ＣＴ１５０８は再狭窄及び再灌流障害（reperfusion injury）用薬剤としての保証を示す２μＭ未満のＩＣ５０値を有し、最も強力であった。図１７は両細胞型におけるin vitro ＬＤ５０値を測定し、またそれらの間の特異的細胞毒効果を探すために、ＣＴ１５３４及びＣＴ１５３９の形質転換細胞（Ｒａｓ３Ｔ３）及び正常な３Ｔ３細胞における細胞毒性測定の比較を示す。ＣＴ１５３４は正常細胞よりも形質転換細胞に対しかなり強い細胞毒性を示し、これは腫瘍細胞に対する特異的毒性及び癌化学療法剤としての高い有用性を示す。ＣＴ１５３９は両細胞型に対し同等の細胞毒性を有するようである。図１８は本発明の種々の化合物のＣＭＶプロモーター活性を誘導するための増殖活性に関するデータを示す。ＣＭＶプロモーター分析は遺伝子の転写及び翻訳活性を測定する。ここでは、活性化合物は形質転換（アデノウイルス）細胞の細胞の蛋白合成機構を阻害する細胞毒活性を有する。各化合物は試験され、そのデータが図１８にリストされている。ＣＴ１５９６Ｓは試験された最も細胞毒性の強い化合物であった。図１９は本明細書に開示されたex vivoヒトＴＮＦモデルにおけるＣＴ１５０８、ＣＴ１５２４、ＣＴ１５３４及びＣＴ２５０１を比較した比較実験を示す。この分析は敗血症性ショック及び敗血症症候群の治療及び予防のための予言的モデルである。このモデルではＴＮＦの用量依存合成及び細胞外放出を誘発するためにデッシュ等の方法（Lymphokine Res．8：141，1989）に従い、全血（正常な志願者の）にＬＰＳを添加する。このex vivoモデルでは全血中で単球由来のＬＰＳの介在するＴＮＦ放出が本発明の化合物によって阻止（block）されるかどうかを実験する。ＣＴ１５０８はin vivoで有効と思われるより低い投与量で、敗血症のためのこのex vivoモデルにおいて最も有効な薬剤であった。図２０−２２は本発明の１化合物（ＣＴ１５３４）の第二メッセンジャー経路の基質又は産物に対する影響を示す。種々の濃度のＣＴ１５３４がＰ３８８細胞（ネズミの単球／マクロファージ系（line））とインキュベートされ、シグナル刺激後の０時間、３０秒、６０秒後の脂質量の変化が測定される。図２０−２２には２つのＤＡＧピーク及び１つのＰＡピークが３０秒時点に示されている。このデータはＣＴ１５３４が炎症性刺激に対する第二メッセンジャーのシグナル伝達に含まれる酵素を１０μＭあたりでプラトーに達するまで用量依存的に阻害することを示している。発明の詳細な説明本発明は第二メッセンジャー経路系の特定の相によって細胞挙動を制御することができる画定された種類（defined genus）の本発明の化合物に関する（バーステン（Bursten）等、J．Biol．Chem．266：20732，1991）。第二メッセンジャーは脂質又はリン脂質であり、下記略号を用いる：ＰＥ＝ホスファチジルエタノールアミンＬＰＥ＝リゾホスホエタノールアミンＰＡ＝ホスファチジン酸ＬＰＡ＝リゾホスファチジン酸ＤＡＧ＝ジアシルグリセロールＬＰＬＤ＝リゾホスホリパーゼＬＰＡＡＴ＝リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼＰＡＰＨ＝ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼＰＬＡ２＝ホスホリパーゼＡ−２ＰＬＤ＝ホスホリパーゼＤＰＡＡ＝ホスホアラキドン酸ＰＬＡ−２＝ホスホリパーゼＡ２ＰＣ＝ホスファチジルコリン “再モデル化”ＰＡ、環状経路＝指示されたｓｎ−１及びｓｎ−２位置において１−飽和、２−リノレオイル又は１，２−ジオレオイル、ジオレオイル／１，２ −ｓｎ−ジリノレオイルによって置換されたＰＡＡ、ＬＰＡ、ＰＡ及びＤＡＧ中間体。 “古典ＰＩ経路”＝１−ステアロイル、２−アラキドノイル脂肪族アシル側鎖によって置換されたＰＩ、ＤＡＧ、ＰＡ中間体。 “ＰＬＤ−生成ＰＡ”＝例えば、１，２−ｓｎ−ジオレオイル−、１−アルキル、２−リノレオイル−及び１−アルキル、２−ドコサヘキサエノイル−側鎖によって置換されたＰＥ、ＰＣ、ＬＰＡ、ＰＡ及びＤＡＧ中間体。リゾホスファチジン酸トランスフェラーゼ（ＬＰＡＡＴ）はアシルＣｏＡからのアシル基の組み込みによってリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）からホスファチジン酸（ＰＡ）を合成する。ＰＡホスホヒドロラーゼ（ＰＡＰＨ）によりホスフェート部分が加水分解されるとＤＡＧが生成する。これらの態様（aspects）の経路は細胞表面上の受容体において作用する第一刺激（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ −２又はＴＮＦのようなサイトカイン）による刺激時に直ちに（１分以内）活性化されるようにみえる。即座に検出可能な効果はＰＡ及びＤＡＧのレベルの上昇である。本発明の化合物の投与はこの上昇を後退させる。本発明の化合物及び製薬学的組成物は、１，２−二不飽和及び１−アルキル、２−不飽和亜種（subspecies）を有する中間体に対して基質特異性を示すＬＰＡＡＴ及びＰＡＰＨ酵素の亜種の阻害剤を含む。このような阻害剤の一つの代表的な例（本発明の化合物の範囲内ではないが）はＰＴＸである。ＰＴＸはＰＩを含まず、むしろ、主として１，２−二不飽和及び１−アルキル、２−不飽和亜種からなるＰＡに由来する特異的活性化経路においてＰＡＰＨをブロックする。このことは、例えば、ＴＮＦによって刺激されたヒト糸球体間質細胞が、ＰＩからＤＡＧを産生し、ＰＴＸの不存在下及び存在下においてＰＩを再生することの実証によって判明した。後者の系には、ＰＡ又はＤＡＧがＰＩ以外の供給源に由来することを示唆する証拠は存在しない。本発明の化合物が、ｓｎ−２位置にアラキドネート以外の不飽和脂肪酸を有する基質に関係するＰＡＰＨとＬＰＡＡＴのサブセットに影響を与え、ＰＩ経路に関与する、これらの酵素の日常形（housekee ping forms）に影響を与えないことを強調すべきである。膜リン脂質の亜綱（subclass）（例えば、ＰＡ、ＰＩ、ＰＥ、ＰＣ及びＰＳ）は各亜綱の代謝（turnover）ばかりでなく、原形質膜の環状再モデル化により特異的脂肪族アシル側鎖の安定的含有量に到達する。ＰＡはしばしば安定であるが、しかし相対的に少量で存在する。静止細胞（resting cells）中のＰＡは、大部分が、通常、ミリステート、ステアレート及びパルミテートからなる飽和アシル鎖からなる。静止細胞においては、ＰＣのアシル側鎖は、ｓｎ−１位におけるパルミテート及びｓｎ−２位におけるオレートからほとんどなっている。ＰＥ及びＰＩは主にｓｎ−１ステアレート及びｓｎ−２アラキドネートからなっている。ｓｎ−１及びｓｎ−２位におけるこのような特異的アシル基含有量により、どのＰＡ亜種の起源もｓｎ−１及びｓｎ−２位におけるそのアシル基の化学的性質から導き出すことができる。例えば、もしＰＡが酵素ＰＬＤの作用でＰＣから誘導されれば、ＰＡは第二メッセンジャー経路を通過した特異的なＰＣ基質のアシル側鎖を含んでいるであろう。さらに、どの１，２ｓｎ−基質種（substrate sp ecies）の起源もその起源に関しては区別されることができる。しかし、各リン脂質種（species）がＤＡＧに加水分解される前にＰＡ形を通過するかどうかを知ることは重要なことである。ＰＡに変換され、続いてＤＡＧに変換されるリゾ −ＰＡは示すことができるであろう。この第二メッセンジャー経路の複雑さは、第二メッセンジャー経路の刺激後の各時点で細胞中の中間体を脂肪族アシル側鎖化学による適当な分析により（即ち、薄層クロマトグラフィー、ガス−、液体クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィーにより）、分類することができる。好中球やラット又はヒト糸球体間質細胞のようなある種の間葉性の（meseachy mal cells）においては、幾つかのシグナル伝達経路が連続的に、同時的に又は両方の方式で活性化されることができる。例えば、好中球においては、Ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−ＰｈｅがＰＬＤの作用でＰＡの生成を刺激し、続いてすぐ、ＰＡＰＨの作用でＤＡＧが生成する。数分遅れて、ＤＡＧがＰＩから古典的ホスホイノシチド経路を通って産生される。多くの細胞において、ＤＡＧは、ＬＰＡＡＴによるｓｎ−２アシル転移を伴い、ＰＬＡ−２によりｓｎ−２加水分解されるサイクルを通って再モデル化されたＰＡ及びＰＥかＰＣのいずれか又はその両方の基質からＰＬＤによって産生するＰＡからＰＬＤ経路の双方から誘導される。ここに開示された方法は、アシル鎖の組成に基づくＰＡ及びＤＡＧの各種亜種（subspecies）の区別を可能にする。この方法によると、この第二メッセンジャー経路を活性化（及び活性化阻害）するこれらの化合物を古典ＰＩ経路のような他の経路から区別することができる。この第二メッセンジャー経路はｓｎ−２位にアラキドネート以外の不飽和脂肪酸を有する基質及び古典ＰＩ経路の部分である正常細胞の日常機能（normal cellular housekeeping functions）には含まれないＰＡＰＨ及びＬＰＡＡＴの亜種を含んでいる。この第二メッセンジャー経路に含まれるＰＡＰＨ及びＬＰＡＡＴ酵素は、基質の異なるアシル側鎖及び異性体型に対して絶妙の立体特異性を有する。従って、本発明の化合物は好ましくは、実質的に鏡像異性的に純粋で、好ましくはヒドロキシ基に結合する不斉炭素原子に関してＲエナンチオマーである。ＰＴＸ（in vitro）は、高濃度ＰＴＸ（用量を限定するような副作用なしに患者において使用できる濃度より高い）でＰＡ亜種の生成をＬＰＡＡＴ段階で阻止することによりＰＡ／ＤＡＧ経路を通る再モデル化ＰＡの生成を阻止する。ＰＴＸの存在下においてすら、細胞はＰＬＤの作用でＰＡを生成し続け、ＤＡＧもまた、ＰＣ及びＰＩに対するホスホリパーゼＣの作用で形成される。後者の経路は本発明の化合物又はＰＴＸによって阻害されない。ＰＴＸ−処理細胞において、再モデル化、又はＰＬＡ−産生ＰＡから誘導されるＤＡＧは減少する（例えば、１，２−ｓｎ−ジオレオイルＤＡＧ、１−アルキル，２−リノレオイルＤＡＧ及び１−アルキル，２−ドコサヘキサノイルＤＡＧ）。従って、本発明の化合物及びＰＴＸは、有害な刺激によってのみ細胞中で活性化され、正常細胞の日常機能のシグナル伝達には使用されない特異的な第二メッセンジャー経路を選択的に阻害することにより、ある種のＰＡ及びＤＡＧのみの生成を阻害する。本発明の化合物の生理学的及び薬理学的効果の分析セロトニン放出分析は喘息及びアレルギーの治療に対する本発明の化合物の有用性を調べるために用いられる。本発明のいくつかの化合物は喘息及びアレルギーの治療に対して活性である。この分析はアレルゲン攻撃に対する初期の反応であるマスト細胞の脱顆粒を測定する。組織培養で生育したマスト細胞にまず³Ｈセロトニンを加えると、それが細胞中の顆粒に取り込まれる。マスト細胞は抗原特異的モノクローナルＩｇＥ抗体で感作され、特異的抗原（ＢＳＡに結合したジニトロフェノール（ＤＮＰ））で脱顆粒を引き起こす。細胞の脱顆粒が起きると³ Ｈセロトニンは培地中へ放出され、直接測定することができる。本発明の化合物の脱顆粒応答阻害能は、薬剤の存在における³Ｈセロトニン放出の減少により測定され、％阻害として表される。ある与えられた化合物のＩＣ５０はその化合物の５０％まで脱顆粒を阻害する能力によって決定される。具体的には、セロトニン放出分析では、自発放出、ＩｇＥ＋ＤＮＰ、ＩｇＥ＋ＤＮＰ＋ＥｔＯＨ（媒体コントロール）及び本発明の化合物に対し、二連で、０．５ｍｌ培地中に２×１０⁵細胞を播く。１μＣｉ〔³Ｈ〕−セロトニン／ｍｌ（即ち、０．５μＣｉ／ウエル）（ＮＥＮリサーチプロダクツ，ｃａｔ．＃ＮＥＴ −３９８ヒドロキシトリプタミンビノキサレート、５−〔１，２−³Ｈ（Ｎ）〕−セロトニンビノキサレート、〔１，２−³Ｈ（Ｎ）〕−））及び１μｌ／ｍｌのＩｇＥを添加する。細胞を５％ＣＯ₂中３７℃で１８時間インキュベートし、０．５ｍｌの等張（Isotonic）バッファー（２５ｍＭジソジウムＰＩＰＥＳｐＨ７．１、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭグルコース、０．４ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、０．１％ＢＳＡ）で２回洗浄し、無菌濾過する。２５０μｌの等張バッファーを各ウエルに添加し、プレートをインキュベーター中で１０分間平衡に保つ。薬剤を添加し、４０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡ（等張バッファー中１：２００希釈液１ｍｇ／ｍｌ）で４５分間２μｌ／２５０μｌを用いて活性化する。２５０μｌの等張バッファー中で４５分間インキュベートされた細胞における自発放出を測定し、上清を除去して反応を停止させ、分離細胞を除去するためマイクロフュージ（microfuge）中、〜４０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離する。放出された放射線ラベルされたセロトニンをカウントする。細胞中に取り込まれた³Ｈセロトニンの量を測定するためには、（a）等張バッファーを除去し、２５０μｌのＰＢＳ中１％Triton-X 100を添加して溶解細胞を除去する、（b）５ｍｌのシンチレーション液を添加する、（c）Triton／PBSで２回洗浄する、（d）シンチレーションチューブに洗浄物を加える。取り込まれた量＋放出されたセロトニンの合計で放出されたセロトニン量を割り、自発放出されたセロトニンの補正を行うことにより、セロトニン放出％が算出される。化合物阻害は、化合物不存在時のセロトニン放出％で化合物存在時のセロトニン放出％を割ることによって算出される。本発明の化合物本発明はオレフィン含有長鎖置換化合物の種類、好ましくは複素環式化合物を提供する。本発明の化合物は外部の又は現位置での（in situ）一次刺激に対する並びに有効量でのこのような化合物の特定の投与形式に対する細胞反応の調節に有効である。本発明の化合物は式：Ｒ−（コア部分）［式中、Ｒは少なくとも１つの二重結合と炭素数約６〜約１８の炭素鎖長とを有する直鎖炭化水素であり、複数の二重結合は少なくとも３個の炭素原子によって相互に分離され、コア部分に最も近い二重結合がコア部分から少なくとも炭素原子５個のところにあり、そしてこの炭化水素鎖はヒドロキシル、ハロ、ケト若しくはジメチルアミノ基によって置換される及び／又は酸素原子によって中断されてよい］で示される化合物及び薬剤組成物を含む。好ましくは、各二重結合（末端オレフィンを例外として）はシス配置である。好ましくは、コア部分は非複素環式又は複素環式であって、主として平面構造に５〜６員環構造１〜３個を有する。各コア部分に１〜約３個のＲ置換基が存在することができる。オレフィン置換基（Ｒ）が環窒素（存在する場合には）に結合することが好ましい。非複素環式コアは非環式であるか、又は少なくとも１個の５〜７員非複素環である。非環式コア部分は、限定する訳ではなく、例えば、アセタミド、アミド、アミン、アミノ酸（１個又は２個）、カルボキシド、エステル、末端ハロゲン又は水素原子、ヒドロキシド、グルタル酸、グリシン誘導体、ケトン、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネート、スルホン、スルホキシド、単一イオン官能基、チオール又はチオールエステルを含むことができる。例示的なコア部分であるアミノ酸は下記アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンの１個以上を含むことができる。非環式コア部分は、好ましくは、アミド、カルボキシルエステル、カルボキシド、水素、ヒドロキシド又は、上記例示的リストから選択された２個のアミノ酸を含むジペプチドである。非環式ハロゲンコア部分は、例えば、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素でありうる。少なくとも１個の５〜７員非複素環は、好ましくは、１〜３個の５〜６員環構造を主として平面配置で含むことができる。例えば、コア部分を置換若しくは非置換ベンゼン；ビフェニル：シクロヘキサン；シクロヘキサジオン；シクロペンタンジオン；ナフタレン；フェノール；サリチル酸とその誘導体；スチルベン又はトリシクロドデカンから成る群から選択することができる。他の複素環コアも本発明の範囲内であるが、下記コアが代表的な複素環コアである：置換若しくは非置換バルビツル酸；ベンズアミド；ラクタム；グルタルイミド；ホモフタルイミド；ヒドロフタルイミド；イミダゾール；イミダゾールアミド；インドメタシン；イソカルボスチリル；ルマジン；プテリジン；フタルイミド；ピペリジン；ピリジン；ピリミジン；ピロールアミド；キノリジンジオン；キナゾリノン；キノロン；レゾルシノール；テオブロミン；チミン；トリアジン；尿酸；ウラシル；ビタミンＡ、Ｅ若しくはＫ；又はキサンチン。好ましい環式及び複素環式コアは置換若しくは非置換の、Ｎ−複素環、Ｎ−アルキル複素環及び第四級化（qeaternized）Ｎ−複素環、グルタルイミド、メチルチミン、メチルウラシル、チミン、テオブロミン、ウラシル及びキサンチンを含み、最も好ましくはハロゲン置換キサンチンを含む。典型的な好ましいコアは１，３−シクロヘキサンジオン、１，３−シクロペンタンジオン；１，３−ジヒドロキシナフタレン；１−メチルルマジン；メチルバルビツル酸；３，３−ジメチルグルタルイミド；オロト酸；テトラ若しくはヘキサヒドロフタルイミド；オルトフェノール；プロスタサイクリン；２−ヒドロキシピリジン；メチルジヒドロキシピラゾロピリミジン、特に、１，３−ジメチルジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；メチルピロロピリミジン；１−メチルピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン；１，３−ジヒドロキシナフタレン；１−ピロールアミド；２− ピロールアミド；３−ピロールアミド；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノロン；１−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリジンジオン（１−メチルベンゾイレン尿素）；キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；スリンダク；ジヒドロチミン；アルキル置換（Ｃ₁−Ｃ₆）チミン；２，４−ジオキソヘキサヒドロ−１，３，５ −テトラジン；メチルチミン；アルキル置換（Ｃ₁−Ｃ₆）ウラシル；ナフタレン融合ウラシル；６−アミノウラシル；１−メチル−５，６−ジヒドロウラシル；１−メチルウラシル；５−及び／又は６−位置置換ウラシル（例えば、５−ブロモウラシル）；ビタミンＡとしてのＢ−イオノン；ビタミンＡとしての２，６，６−メチル−１−シクロヘキセン−１−アセトアルデヒド；ビタミンＫへのテトラロン；１，７−ジメチルキサンチン、３，７−ジメチルキサンチン；３−メチルキサンチン；３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン；８−置換キサンチン（例えばＮ又はＳのような置換基を有する）；及び７−メチルハイポキサンチンを含む。好ましくは、Ｒはコア部分の窒素に結合し、最も好ましくは、コア部分はキサンチンであり、ＲはＮ₁キサンチン窒素に結合し、Ｎ₃とＮ₇キサンチン窒素は独立的に水素、メチル、フルオロ、クロロ及びアミノから成る群から選択される要素によって置換される。本発明はさらに、本発明の化合物と薬剤学的に受容される賦形剤とを含み、患者に経口、非経口又は局所投与されるように調合される薬剤組成物を提供する。本発明はさらに、免疫反応すなわち外部の又は現位置での一次刺激に対する細胞反応であって、細胞の細胞膜の内側小葉に隣接して作用する、リン脂質に基づく特異的二次メッセンジャーによって仲介される細胞反応を特徴とする、又はこのような反応の阻害によって治療されることができる、種々な疾患を有する個人（individual）の治療方法を提供する。二次メッセンジャー経路は多様な疾患状態に特有の、種々な有害な又は増殖性の刺激に反応して活性化される、この二次メッセンジャー経路の生化学を本明細書において説明する。本発明はさらに、本発明の化合物と薬剤学的に受容される賦形剤とを含み、患者に経口、非経口又は局所投与されるように調合される薬剤組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物の１種類又は複数種類と、薬剤学的に受容されるキャリヤー又は賦形剤とを含む薬剤組成物を提供する。本発明の化合物又は本発明の薬剤組成物によって治療されるべき個人は、試験管内（in vitro）培養、生体外治療において本発明の化合物と接触するか、又はその細胞を治療されるべき対象に本発明の化合物若しくは薬剤組成物を投与（経口、非経口又は局所）することによって本発明の化合物と接触する。本発明の具体的な化合物は、下記化合物のＲとＳ鏡像異性体とラセミ混合物及びシスとトランス異性体とそれらの混合物の両方を含む。本発明の化合物の治療用途生体内（in vivo）又はエクスビボ（ex vivo）での本発明の化合物の投与は、その挙動（behavior）を調節されるべき細胞（生体内又は生体外）を本発明の化合物又はその薬剤組成物の有効量と接触させることを含む、細胞挙動の調節方法を提供し、前記方法は（１）腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であり、前記量は前記増殖を抑制するために充分な量である；又は（２）造血幹細胞から赤血球、血小板、リンパ球及び顆粒球への分化を促進する方法であり、前記量は前記増殖を促進するために充分な量である；又は（３）抗原若しくはＩＬ−２剌激によるＴ−細胞の活性化を抑制する方法であり、前記量は前記活性化を促進するために充分な量である；又は（４）内毒素、ＴＮＦ、ＩＬ−１若しくはＧＭ−ＣＳＦ刺激による単球／マクロファージ細胞の活性化を抑制する方法であり、前記量は前記活性化を抑制するために充分な量である；又は（５）腫瘍壊死因子の細胞毒効果に対する間葉細胞の抵抗を強化する方法であり、前記量は前記抵抗を強化するために充分な量である；又は（６）抗原、ＩＬ−４若しくはＣＤ４０リガンドに応じたＢ−細胞の抗体産生を抑制する方法であり、前記量は前記抗体産生を抑制するために充分な量である；又は（７）増殖を刺激することができる増殖因子に応じた平滑筋細胞の増殖を抑制する方法であり、前記量は前記増殖を抑制するために充分な量である；又は（８）内皮細胞によって与えられる全身血管抵抗を低下させる方法であり、前記量は高血圧誘導物質の放出を減ずるために充分な量である；又は（９）内皮細胞によって誘導される全身血管抵抗低下させる方法であり、前記量は抗高血圧性物質の放出を強化するために充分な量である；又は（１０）エンハンサーによって誘導される接着性分子の発現（expression）を低下させる方法であり、前記量は前記発現を低下させるために充分な量である；又は（１１）ＨＩＶによるＴ−細胞の活性化を抑制する方法であり、前記量は前記活性化を抑制し、ウイルス複製を防止するために充分な量である；又は（１２）ＩＬ−１及び／又はＭｉｐ−１α及び／又はＰＤＧＦ及び／又はＦＧＦによる剌激に応じた腎臓糸球体間質細胞の増殖を抑制する方法であり、前記量は前記増殖を抑制するために充分な量である；又は（１３）シクロスポリンＡ若しくはアンホテリシンＢに対する腎臓の糸球体細胞若しくは尿細管細胞の抵抗を強化する方法であり、前記量は前記抵抗を強化するために充分な量である；又は（１４）ＴＮＦ処理骨髄間質細胞内の増殖刺激因子産生の抑制を防止する方法であり、前記量は前記抑制を防止するために充分な量である；又は（１５）ＩＬ−１、ＴＮＦ若しくは内毒素によって刺激された単球若しくはマクロファージによるＭｉｐ−１α放出を防止する方法である；又は（１６）ＩＬ−１、ＴＮＦ若しくは内毒素処理した巨核球、線維芽細胞及びマクロファージによる血小板活性化因子の放出を防止する方法である；又は（１７）ＴＮＦ処理造血プロゲニター（progenitor）細胞におけるサイトカイン受容体のダウンレギュレーションを防止する方法であり、前記量は前記ダウンレギュレーションを防止するために充分な量である；（１８）ＩＬ−１刺激若しくはＴＮＦ刺激された糸球体上皮細胞若しくは滑膜細胞におけるメタロプロテアーゼの産生を抑制する方法であり、前記量は前記産生を強化するために充分な量である；又は（１９）細胞毒性の薬物若しくは放射線（radiatio n）に対する胃腸若しくは肺の上皮細胞の抵抗を強化する方法であり、前記量は前記抵抗を強化するために充分な量である；又は（２０）非アルキル化抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を強化する方法であり、前記量は前記効果を強化するために充分な量である；又は（２１）ＩＬ−１に応じた破骨細胞活性化因子の産生を抑制する方法であり、前記量は前記産生を抑制するために充分な量である；又は（２２）ＩｇＥに応じた脱顆粒反応を抑制する方法であり、前記量は前記脱顆粒反応を抑制するために充分な量である；又は（２３）アドレナリン作動性神経伝達物質、ドーパミン、ノルエピネフリン若しくはエピネフリン、又は神経伝達物質、アセチルコリンの放出を強化する方法であり、前記量は前記放出を強化するために充分な量である；又は（２４）アドレナリン作動性神経伝達物質、ドーパミン、エピネフリン若しくはノルエピネフリン、又は神経伝達物質、アセチルコリンのシナプス後の“緩徐流動（slow current）”効果を調節する方法であり、前記量はこのような緩徐流動を調節するために充分な量である。閉経又は卵巣摘出によって生ずる女性ホルモン１７βエストラジオール（Ｅ₂ ）欠乏は骨損失を促進させる。その結果、閉経後に骨量（bone mass）が減少し、この減少は閉経後の女性における無力性（disabling）骨折の高い率に寄与する主要な要因である。この状態の基礎をなす病原性骨損失は早期のエストロゲン補充療法によって阻止することができるが、エストロゲンがそれらの骨維持（bo ne sparing）効果を及ぼす機序は不明である。最近の刊行物は、骨再構成（remo deling）を制御するサイトカイン作用の回路をＥ₂が調節することを示唆する。骨再構成は、骨細胞の１種である破骨細胞の異化作用（骨吸収）が第２細胞種類の骨芽細胞の同化作用（骨形成）によって均衡されるプロセスである。通常の骨再構成は、高度に調整されたサイクルで進行し、破骨細胞が骨に付着し、その後に酸性化とタンパク分解消化とによって消化する。破骨細胞がひと度消化部位を離れると、骨芽細胞が入り、石灰化前の骨組織（osteoid）（コラーゲンと他のタンパク質とのマトリックス）を分泌し、これが石灰化されて新しい骨になる。破骨細胞によって仲介される吸収は２つのプロセス、成熟破骨細胞の吸収機能が増強される活性化と、破骨細胞プロゲニター細胞が剌激されてより多くの成熟細胞（一般に、循環する単球及び組織マクロファージを生じるものと同じプロゲニター細胞に由来する）を生ずる補充（recruitment）とによって影響されることができる。例えば上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、ＩＬ−１及びＴＮＦのような、骨吸収の誘発因子が骨芽細胞を刺激すると、活性化が生じて、特定の組合せのサイトカイン（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、及びインターロイキン−６（ＩＬ−６））を分泌させ、破骨細胞に直接作用して骨吸収させる。骨粗しょう症を有する、未治療の閉経前女性又はエストロゲン−及びプロスタグランジン−治療した閉経後女性からのＰＢＭ（末梢血単球）は、未治療の閉経後の女性（非骨粗しょう症と骨粗しょう症）よりもＩＬ−１を少なく分泌したので、Ｅ₂はサイトカインを調節することができる（パシフィシ（Pacifici）等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：４６１６，１９８７）。それ故、閉経に付随するＥ₂損失は、ＰＢＭから多くのＩＬ−１を分泌させ、Ｅ₂はＩＬ−１分泌を抑制する。ＩＬ−１は試験管内及び生体内における骨吸収の最も強力な誘発因子の１つである。ＩＬ−１は骨内のマクロファージ系統細胞から生ずるように思われる。ＩＬ−１と同様に、ＴＮＦは骨吸収の強力な誘発因子であり、その吸収作用のために骨芽細胞の存在を必要とし、骨芽細胞を刺激して、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−６のような因子を分泌させ、先駆体（precurser）からの破骨細胞の形成を誘発させる。したがって、Ｅ₂の損失は骨再構成回路においてサイトカインを増加させる。それ故、ＩＬ−１とＴＮＦの両方は直接又は間接に骨吸収を増加させ、ＩＬ−１とＴＮＦの両方のアンタゴニストである薬物は、閉経後の女性における骨損失と骨粗しょう症の症状の治療及び予防に当然有効である。本発明の化合物は、特にＩＬ−１とＴＮＦのＩ型受容体を介して、細胞二次メッセンジャーのシグナル伝達（signalizing）を阻害し、それ故、ＩＬ−１及びＴＮＦのアンタゴニストとして機能する。したがって、本発明の化合物は骨損失と骨粗しょう症の治療及び予防に有用である。本発明の化合物はさらに、アセチルコリン及び／又はエピネフリンによるシナプトソームの剌激に起因する関連ＰＡとＤＡＧとのレベル上昇を低下させることができる。このことは、本発明の化合物の効果が例えばドーパミンのような抑制性神経伝達物質の放出の強化と、このような神経伝達物質の遠位“緩除流動”効果の調節との両方であることを示唆する。したがって、本発明の薬物は発作閾値を上昇させ、例えばストリキニーネのような神経毒に対してシナプスを安定化させ、Ｌ−ドーパのような抗パーキンソン病薬の効果を強化し、催眠性化合物の効果を強化し、トランキライザーの投与に起因する運動障害（motion disorder）を軽減し、例えば発作のような脳血管イベント後の進行性神経死亡（neural death）に関連したニューロンオーバーファイヤーリング（overfiring）を軽減又は予防するためにも有用である。さらに、本発明の化合物はノルエピネフリン欠乏性うつ病及び内因性グルココルチコイドの放出に関連したうつ病の治療に、デキサメタゾン又はメチルプレドニゾロンの中枢神経系に対する毒性の予防に、慢性疼痛を薬物中毒なく治療するために有用である。さらに、本発明の化合物は学習及び注意力不足の小児の治療に有用であり、一般に、アルツハイマー病患者を含めて、器質的欠陥を有する対象の記憶力を改良するために有用である。主として種々な有害な刺激によって活性化される特異的二次メッセンジャー経路の活性化の特異的阻害は、本発明の化合物に多様な臨床適応症の治療への使用の可能性を与える。さらに、本明細書に記載する試験管内及び生体内データは特異的二次メッセンジャー経路の活性化という共通の脈絡を有し、例えば炎症性サイトカインによって仲介される有害な剌激によるその活性化が本発明の化合物によって特異的に阻害される、多様な臨床適応症の予測データを提供する。実際に、本発明の化合物が多様な、種々な臨床適応症を何故有することができるかを説明するのは、本発明の化合物のこの作用機序である。本発明の二次メッセンジャー経路の活性化は有害な刺激に対する反応の主要な仲介手段（mediator）であり、例えば、炎症、免疫応答、血球再生及びガン細胞増殖をもたらす細胞シグナルを生ずる。しかし、全ての阻害剤がこの二次メッセンジャー経路の全ての酵素を抑制する訳ではない。本発明の化合物は炎症と、血球再生の抑制との最も有効な仲介手段である。本発明の二次メッセンジャー経路によって仲介されるシグナルは、例えば、ＬＰＳ直接の細胞反応、抗原によるＴ細胞活性化、抗原によるＢ細胞活性化、ＩＬ−１Ｉ型受容体（ＩＬ−１２型受容体ではない）、ＴＮＦＩ型受容体、活性化オンコジーン（例えば、ｒａｓ，ａｂｌ，ｈｅｒ２−ｎｅｕ等）、低親和性ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー剌激因子）受容体によって仲介されるＩＬ−１に対する細胞反応、並びにＰＤＧＦ、ｂ−ＦＧＦ及びＩＬ−１によって剌激される平滑筋増殖を含む。本発明の二次メッセンジャー経路によって仲介されない他のシグナルも存在し、これらには、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子），インターロイキン−３（ＩＬ−３）、ＳＣＦ（幹細胞因子）及びＧＭ−ＣＳＦによって誘導される造血細胞の増殖；インターロイキン −８（ＩＬ−８）又はロイコトリエンＢ４によって誘導される好中球活性化；ＩＬ−２に応じたＴ細胞増殖；及び酸性ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）に応じた内皮細胞増殖がある。試験管内では、本発明の化合物は（１）例えば、平滑筋と腎臓糸球体間質の細胞の増殖のＩＬ−１誘導及びＩＬ−１プラスＰＤＧＦ（血小板誘導増殖因子）誘導を防止することによって示されるように、Ｉ型受容体によるＩＬ−１シグナル伝達（transduction）をブロックする；（２）例えば、好中球におけるＣＤ１８の内皮細胞のＶＣＡＭのブロッキングによって示されるように、接着分子のアップレギュレーションを抑制する；（３）ＴＮＦ、ＬＰＳ及びＩＬ−１誘導メタロプロテアーゼ（炎症モデル）を阻害する；（４）ＬＰＳ、ＴＮＦ又はＩＬ−１誘導細胞活性化をブロックする（敗血症ショックの予防と治療のために）；（５）抗原による又は架橋ＣＤ３複合体によるＴ細胞とＢ細胞との活性化を抑制する；（６）ＩｇＥによるマスト細胞活性化を抑制する；及び（７）形質転換細胞及び腫瘍細胞ライン中の悪性表現型を抑制する。上記試験管内の効果は、限定する訳ではなく、グラム陽性菌又はグラム陰性菌によって誘導される内毒素性ショック及び敗血症の予防と治療、腫瘍細胞増殖の抑制、細胞減少（cytoreductive）療法後の造血の剌激、ＧＶＨＤ（対宿主性移植片疾患）の予防における相乗的免疫抑制、及び枯死プロセスの逆転（reversal ）によるヘア成長の刺激を含めた、生体内の生物学的効果をもたらす。本発明の化合物は造血の刺激、敗血症性ショックの予防と治療、急性及び慢性の炎症性疾患の治療、自己免疫疾患の治療又は予防、菌又は酵母による感染症の治療、及びヘア成長の剌激（局所塗布した場合）に用いた場合に、最も有効である。本発明の化合物は、その副作用が本発明の二次メッセンジャー経路によって仲介される薬物の有害な副作用を抑制するための補助剤としても有用である。これらの副作用には、例えばインターロイキン−２（ＩＬ−２）の副作用、シクロスポリンＡとＦＫ５０６の腎臓副作用、及びアンホテリシンＢの副作用がある。本発明の化合物がシクロスポリン又はＦＫ５０６のように、抗原誘導Ｔ細胞活性化を阻害するが、シクロスポリン又はＦＫ５０６とは異なり、ＮＫ及びＬＡＫ細胞の発生を防止せず、Ｔ細胞からのＩＬ−２放出を抑制せず、ＩＬ−８放出を抑制しないことに注目すべきである。メタロプロテアーゼは例えば腎臓の糸球体疾患、関節炎における関節損傷及び気腫における肺損傷のような組織損傷を仲介し、腫瘍転移に役割を果たす。３例のメタロプロテアーゼはＴＮＦ、ＩＬ−１及びＰＤＧＦプラスβＦＧＦによって誘導される９２ｋＤ型Ｖゲラチナーゼ、通常構成的であり、ＴＮＦ又はＩＬ−１によって誘導される７２ｋＤ型ＩＶコラーゲナーゼ、及びＴＮＦとＩＬ−１とによって誘導されるストロームリシン（stromelysin）／ＰＵＭＰ−１を含む。本発明の化合物は９２ｋＤ型Ｖゲラチナーゼ誘導性メタロプロテアーゼのＴＮＦ又はＩＬ−１誘導を阻害することができる。さらに、本発明の化合物はＩＬ−１１００Ｕ／ｍｌによって誘導されるＰＵＭＰ−１活性を低下させることができる。ＰＴＸは、同じ実験において対照的に、ＰＵＭＰ−１活性をその対照レベル（ control level）の９５％まで低下させたにすぎず、これは有意ではなかった。したがって、本発明の化合物はＩＬ−１又はＴＮＦによって誘導される、ある種のメタロプロテアーゼの誘導を防止し、通常の組織再構成に関係する構成的に産生される（constitutively produced）プロテアーゼ（例えば、７２ｋＤ型ＩＶコラーゲナーゼ）には関係しない。本発明の化合物はＩ型ＩＬ−１受容体によって仲介されるシグナル伝達を阻害するため、ＩＬ−１アンタゴニストと見なされる。“疾患におけるインターロイキン−１の役割”なる題名の最近の論評文献（ジナレロ（Dinarello）とウオルフ（Wolff）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２８，１０６，１９９３年１月１４日号）は、ＩＬ−１の役割を“疾患の重要な、迅速かつ直接的な決定因子”と述べている。“例えば、敗血症性ショックでは、ＩＬ−１は血管に直接作用して、血小板活性化因子と五酸化二窒素との迅速産生によって血管拡大を誘導するが、自己免疫疾患では、ＩＬ−１は他の細胞を刺激して、サイトカイン又は酵素を産生させることによって作用し、このサイトカイン又は酵素が次に標的組織に作用する。”この論文は、敗血症症候群、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、急性及び骨髄性白血病、インシュリン依存性真性糖尿病、アテローム硬化症、及び、移植片拒絶、対宿主性移植片疾患（ＧＶＨＤ）、乾せん、喘息、骨粗しょう症、歯周病、自己免疫甲状腺疾患、アルコール性肝炎、子宮感染症による早産、及び睡眠障害をも含めた他の疾患を含む、ＩＬ−１によって仲介される疾患群を挙げている。本発明の化合物はＩＬ−１Ｉ型受容体による細胞シグナル伝達を阻害し、ＩＬ−１アンタゴニストであるので、本発明の化合物は上記疾患の全ての治療に有用である。例えば、敗血症症候群に関しては、“ＩＬ−１誘導ショックの機序は、例えば血小板活性化因子、プロスタグランジン及び五酸化二窒素のような、小仲介体分子の血漿濃度をＩＬ−１が高めることができることによると思われる。これらの物質は強力な血管拡張剤であり、実験動物においてショックを誘導する。ＩＬ− １作用のブロックはこれらの仲介体の合成と放出とを防止する。動物においては、ＩＬ−１の一回静脈内注入が平均動脈圧を低下させ、全身血管の抵抗を弱め、白血球減少症及び血小板減少症を誘導する。ヒトにおいては、ＩＬ−１の静脈内投与は血圧も迅速に低下させ、体重１ｋｇにつき３００ｎｇ以上の用量が重度な低血圧を生じる可能性がある。”“ＩＬ−１の作用をブロックすることの治療上の利益は、ホメオスタシスに関係する分子の産生を妨げずに、有害な生物学的効果を防止することにある。”本発明の化合物は、ＩＬ−１ＩＩ型受容体によってではなく、ＩＬ−１Ｉ型受容体によってのみの細胞シグナル伝達を阻害することによって、ジナレロとウオルフによって確認された必要性に対処する。慢性関節リウマチに関しては、ジナレロとウオルフは次のように述べている： “インターロイキン−１は慢性関節リウマチを有する患者の滑膜（sinovial lin ing）及び滑液中に存在し、このような患者からの滑膜（synovial）組織の外植片は試験管内でＩＬ−１を産生する。インターロイキン−１の関節内注入は動物における白血球浸潤、軟骨破壊、及び関節周囲の骨再構成を誘導する。試験管内の単離された軟骨と骨細胞では、インターロイキン−１がコラーゲナーゼ並びにホスホリパーゼ及びシクロオキシゲナーゼの遺伝子発現を誘発し（trigger）、その作用のブロックはラットにおける細菌−細胞壁誘導関節炎を軽減する。”それ故、ＩＬ−１アンタゴニストとしての本発明の化合物は慢性関節リウマチの治療と予防とに有用である。炎症性腸疾患に関しては、潰瘍性大腸炎及びクローン病が、活性化好中球とマクロファージとを含む腸の浸潤性病変を特徴とする。ＩＬ−１は例えばプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）とロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）のような炎症性エイコサノイドと、ＩＬ−８（好中球−化学誘引物質性質と好中球−刺激性質とを有する炎症性サイトカイン）との産生を刺激することができる。ＰＧＥ₂とＬＴＢ₄ の組織濃度は潰瘍性大腸炎を有する患者の疾患の重症度に相関し、ＩＬ−１とＩＬ−８との組織濃度は炎症性腸疾患を有する患者において高い。それ故、例えば本発明の化合物のようなＩＬ−１アンタゴニストは炎症性腸疾患の治療に有効であると考えられる。急性及び慢性の骨髄性白血病に関しては、ＩＬ−１がこのような腫瘍細胞の増殖因子として作用することの証拠が増加している。それ故、本発明の化合物は急性及び慢性の骨髄性白血病の疾患の悪化の上昇を予防するために当然有効である。インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は免疫適格細胞によって仲介されるランゲルハンス島のβ細胞破壊を伴う自己免疫疾患であると見なされる。自然発生ＩＤＤＭを有する動物（例えば、ＢＢラット又はＮＯＤマウス）の該島はＩＬ−１を含む炎症細胞を有する。それ故、本発明の化合物はＩＤＤＭの予防と治療とに当然有効である。ＩＬ−１はまた、アテローム硬化症の発現にも関係する。内皮細胞がＩＬ−１の標的である。ＩＬ−１は血管平滑筋細胞の増殖を刺激する。高コレステロール血症ウサギからの脂肪動脈プラク（plaque）から単離された泡沫細胞はＩＬ−１ βとＩＬ−１βメッセンジャーＲＮＡとを含む。末梢血単球の摂取はこれらの細胞によるＩＬ−１産生を開始させる。ＩＬ−１はまた、ＰＤＧＦの産生を刺激する。合わせて考えると、ＩＬ−１はアテローム硬化症の発現に関係する。それ故、例えば本発明の化合物のようなＩＬ−１アンタゴニストはアテローム硬化症の予防と治療とに有効であると考えられる。ＩＬ−１は、このサイトカインへの５秒間細胞（例えば、ヒト糸球体間質細胞、ＨＭＣ）暴露内に、リソ−ＰＡアシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＡＴ）とホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼとを（Ｉ型ＩＬ−１受容体を介して）活性化する。両酵素の活性化は、ｓｎ−１とｓｎ−２の不飽和アシル基を有し、ｓｎ− ２アシル鎖の大部分がポリ不飽和である（polyunsaturated）ＰＡ種の産生を生じる。ＩＬ−１と、ＬＰＰＡＴの産物、１，２−ｓｎ−ジリノーレオイルＰＡとの両方がＰＥからＰＡへの加水分解に関するシグナル伝達経路を活性化する。この反応後に、ＰＡの脱ホスホリルが生じて、１，２−ｓｎ−ジアシルグリセロールと１−Ｏ−アルキル若しくは１−Ｏ−アルケニルアシルグリセロール（ＡＡＧ）種との両方を生成する。本発明の化合物は原形質膜の内側小葉において一方又は両方の酵素を阻害することによって、それらの作用を及ぼす。それ故、薬物活性の適当な試験管内モデルが炎症前（proinflammatory）サイトカイン又は他の炎症性細胞シグナルによって惹起される刺激の阻害を評価することができる。ＬＰＡＡＴによるｓｎ−２−不飽和ＰＡ断片の発生はＧプロテイン活性化に役立つか、又はその脂質ミクロ環境の変化によってＰＬＤに直接作用する。ＬＰＡＡＴと、ｓｎ−２−不飽和ＰＡ種の発生との活性化はＰＬＤのエネルギー感受性経路である。これはシグナルを増幅し、少量のＰＡの迅速合成によって細胞反応を発現させるための受容体系限定の機序を与える。全膜脂質量（lipid mass）の約＜０．１％である二不飽和（diunsatureted）ＰＡの摂取はＰＬＤ作用活性化のために充分である。このＰＡ量はＬＰＡＡＴによって内因的に合成される量に同じである。ＰＡ剌激ＰＬＤは、細胞膜の内側小葉に局在するＰＥに作用する、細胞膜の内側小葉は外側小葉に比べてＰＥを多く含有する。それ故、ＩＬ−１に対する細胞の炎症反応は経路：ＩＬ−１Ｒ→ＰＡ→（ＰＬＤ）→ＰＥによって仲介される。然るに、局在化組織反応は：リソＰＡ→＞ＰＩ→ＰＫＣ→（ＰＬＤ） →ＰＣ。ｐＬＤ種は種々なイソ酵素（isozyme）であると思われる。本発明の化合物によってその活性化が阻害される二次メッセンジャー経路はＰＩ誘導経路ではなく、阻害の時間過程にＰＫＣを含まない。ＰＫＣはＰＩ誘導ＤＡＧによって急速に活性化されるが、長期にわたる活性化（すなわち、＞３０分間）はＰＣ指向性（directed）ＰＬＤによって発生するＰＣ誘導ＰＡによって維持される。それ故、本発明の化合物によって阻害される経路はＰＥ指向性であり、ＰＣ指向性ではない。さらに、ＰＥ指向性ＰＬＤはｓｎ−２−長鎖不飽和を有する基質に有利である。ＤＡＧとＰＡはオンコジーンによる形質転換（oncogenically transformed）細胞においてアップレギュレートされる。例えば、ｒａｓ突然変異の活性化は、ＤＡＧ供給源が実験系の間で異なるとしても、マイトジェンによる刺激時にＤＡＧ発生を増加させる。形質転換されない腎臓糸球体間質細胞では、ＩＬ−１β刺激がＰＬＡ２とＬＰＡＡＴ活性化を増強して、ｓｎ−２−不飽和ＰＡの発生と、その後のホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼによるＤＡＧへの加水分解とを生じた。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞におけるｒａｓ形質転換はＤＡＧとＰＡとの血清刺激発生をアップレギュレートする。血清によって剌激されるＤＡＧの特異的種はジオレオイルであり、ＰＡでは、ジリノレオイルとジオレオイルである。このアップレギュレーションは４〜１２時間にわたって生じて、本発明の化合物又はＰＴＸによる細胞の前処理はこれらのリン脂質二次メッセンジャーの発生をブロックする。この阻害はリソＰＡからの新たな（de novo）ＰＡの発生の抑制によって、又はＬａｎｄｓサイクルの一方又は両方（one or both arms）の抑制によって生ずる。ＰＡ／ＤＡＧ産生の減少の設定におけるリソＰＡの調和した（coordinate ）増加は先駆体脂質のトランスアシル化（transacylation）の阻害を示唆する。それ故、ｒａｓ形質転換はＰＬＡ２及び／又はＬＰＡＡＴ作用に間接刺激によってＰＡのアップレギュレーションを仲介する。本発明の化合物とＰＴＸとはアップレギュレートしたリソＰＡからＰＡへの転化を阻害し、次に、膜におけるＰＡ／ＤＡＧによって誘導される表現型変化をブロックする。過度の又は調整されないＴＮＦ（腫瘍壊死因子）産生が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎、その他の関節症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、中毒性ショック症候群、成人呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害（reperfusion injury）、対宿主性移植片反応、異系移植片拒絶、発熱、インフルエンザのような感染症による筋肉痛、感染症、ＡＩＤＳ若しくは悪性腫瘍に付随する悪液質、ＡＩＤＳ、その他のウイルス感染症（例えば、ＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、家族性ヘルペス（herpes family））、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、又はピレシス（pyresis）を含めた、幾つかの疾患の仲介又は悪化に関係する。本発明の化合物又はその薬剤学的に受容される塩は、本発明の二次メッセンジャー細胞リン脂質に基づくシグナル伝達経路によって、又は例えばＴＮＦ若しくはＩＬ−１のような“一次メッセンジャー”炎症性サイトカインの過度の若しくは調整されない産生によって、悪化若しくはシグナル伝達されるヒト又は他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防又は治療処置のための薬物の製造に使用可能である。ＴＮＦ一次メッセンジャーシグナル伝達に関しては、単球／マクロファージによる過度の若しくは調整されないＴＮＦ産生が疾患の悪化又は発現による関与する幾つかの疾患状態が存在する。これらには、例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患、内毒素血症又は中毒性ショック症候群（トラセイ（Tracey ）等，Ｎａｔｕｒｅ，３３０：６６２，１９８７及びヒンシャウ（Hinshaw）等，Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，３０：２７９，１９９０）;悪液質（ダズベ（Dazube ）等，Ｌａｎｃｅｔ，３５５：６６２，１９９０）及び成人呼吸困難症候群（ミラー（Miller）等，Ｌａｎｃｅｔ２（８６６５）：７１２，１９８９）がある。本発明の化合物は、例えばウイルス感染症（ヘルペス又はウイルス性結膜炎）、乾せん、菌若しくは酵母感染症（タムシ、水虫、膣炎、ふけ等）又は他の皮膚増殖過剰（hyperproliferative）障害のような、過剰なＴＮＦ又はＩＬ−１によって仲介又は悪化される局所疾患状態の予防処置に局所的に使用可能である。高いＴＮＦレベルは急性マラリア発作（グラウ（Grau）等，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２０：１５８５，１９８９）、例えば珪肺症及びアスベストーシスのような慢性肺炎疾患（ピグー（Piguet）等，Ｎａｔｕｒｅ，３４４：２４５，１９９０及びビソネッテ（Bissonnette）等，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１３：３２９，１９８９）及び再潅流障害（ベッダー（Vedder）等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２６４３，１９９０）に関与している。本発明の化合物は、例えば再狭窄の阻害のような、生体内のある種のＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）及びＰＤＧＦ（血小板誘導増殖因子）を阻害することができる。例えば、フェルンス（Ferns）等（Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：１１２９，１９９１）は、ラットにおいて新しい血管内膜（neointimal）の平滑筋化学走性（ chemotaxis）と血管形成術とが阻害されることをＰＤＧＦに対する中和抗体（ne utralizing antibody）を用いて実証している。ジャウイン（Jawien）等（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：５０７，１９９２）も、バルーン血管形成術のラットモデルにおいてＰＤＧＦが平滑筋移動（migration）と血管内膜（intimal ）肥厚とを促進することを実証している。バルーン血管形成術後の本発明の化合物によるＰＤＧＦ仲介効果の阻害は、再狭窄の防止のための療法剤として本発明の化合物を用いることの薬理学的根拠である。本発明の化合物はまた、マクロファージによって表現されるＰＤＧＦのレベル上昇があらゆる段階のアテローム発生に関係するので、アテローム発生をも抑制する（ロス（Ross）等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：１００９，１９９０）。さらに、多くのヒト腫瘍はＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＦＧＦ若しくはＰＤＧＦのための受容体の高いレベル、又はこれらの増殖因子若しくはそれらの受容体に高度に類似した突然変異細胞のオンコジーンを表現する。例えば、このような腫瘍細胞ラインはザルコーマ細胞ライン（レベーン（Leveen）等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４６：１０６６，１９９０）、転移性メラノーマ細胞（ヤマニシ（Yamanishi）等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５２：５０２４，１９９２）及びグリア腫瘍（フレミング（Fleming）等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５２：４５５０，１９９２）を含む。Ｐ−４５０阻害剤との同時投与本発明の化合物とＰ−４５０阻害剤との生体内同時投与は本発明の化合物の長い半減期のために効果を強化する。この生体内効果は本発明の化合物の分解経路、特にキサンチン環Ｎ７位置の脱アルキルの阻害による。例えば、ＮＩＨ３Ｔ３ −Ｄ５Ｃ３細胞を用いて、本発明の化合物単独とＰ−４５０阻害剤との組合せの効果とを、軽質転換表現型の制御、本発明の化合物単独のインキュベーション、本発明の化合物とＰ−４５０酵素阻害剤との同時インキュベーションを比べて、比較することができる。Ｐ−４５０を抑制する化合物としては、例えば、括弧内１日の投薬ミリグラム範囲で、プロプラノロール（２０〜１００）、メタプロロール（２０〜１００）；ベラパミル（１００〜４００）、デイルチアゼム（１００〜４００）、ニフェジピン（６０〜１００）；シメチジン（４００〜２，４００）；シプロフロキサシン（５００〜２，０００）、エノキサシン（５００〜２，０００）、ノルフロキサシン（５００〜２，０００）、オフロキサシン（５００〜２，０００）、ペフロキサシン（５００〜２，０００）；エリスロマイシン（１００〜１，０００）、トロレアンドロマイシン（１００〜１，０００）；ケトコニゾール（１００〜２，０００）、チアベンザドール（１００〜１，０００）；イソニアジド（１００〜１，０００）；メキシレチン（１００〜１，０００）；および、デキサメタゾン（１〜１００mg）が挙げられる。薬学的な処方投薬量は一定ではないが、患者の体重に応じ、例えば、１日当たり約２００mg 〜約５，０００mgの有効な経口、非経口または静脈内致死量以下の投与量処置を必要とするヒト対象に本発明の化合物を投与する時、治療効果が達成される。白血病を治療するのに使用するための特に好ましい処方は、体重１kg当たり４〜５０mgである。しかし、いずれの特定な対象に対しても、具体的な投薬処方は、個々の必要性および本化合物の投与を統括または管理する人物の専門的な判断に適合されるべきである。適当な配合は、治療さるべき病気の性質、選択される薬の性質および主治医の判断に応じるものである。一般に、本化合物は、注射または経口投与に対して処方されるが、その他の投与形態、例えば、経粘膜（transmucosal）または経皮（ Lransdermal）ルートを使用してもよい。これらの化合物についての適当な処方は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（lates tedition），Mack Publishing Company，Easton，PAに見いだすことができる。本化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩は、多種多様な薬剤形態で使用することができる。薬学的に許容可能な塩の製造は、化合物それ自体の化学的性質によって決定され、容易に利用できる従来技術によって製造することができる。かくして、固体の担体を使用する場合、製剤は、錠剤化したり、粉末もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプセルに入れたり、または、トローチもしくはロゼンジの形態とすることができる。固体の担体の量は、広範に変化させることができるが、好ましくは、一用量当たりの本化合物の量が、成人に対して、約２５mg〜約１gで変化するものとして、約２５mg〜約１gであるのがよい。液体の担体を使用する時、製剤は、シロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、滅菌した注射可能な液体、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液の形態とされる。本組成物がカプセルの形態である場合、いずれの常套的な封入、例えば、上述したハードゼラチンカプセルシェル中の担体を用いても適当である。組成物がソフトゼラチンシェルカプセルの形態である場合には、懸濁物の分散液を処方するために常套的に使用されるいずれの薬学的担体も考慮に入れることができ、例えば、水性ガム、セルロース類、シリケート類またはオイルであってもよく、ソフトゼラチンカプセルシェルに組み込んでもよい。シロップ配合物は、一般に、本化合物またはこれらの塩の風昧剤もしくは着色剤を伴った液体担体（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、ココナツオイル、グリセリンまたは水）中での懸濁液または溶液からなる。個々の投与に及ぼす治療効果に対して必要とされる本化合物の量は、当然のことながら、選択される化合物、病気の性質および重度ならびに治療提供者の自由裁量に応じて変化する。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹膜内投与が挙げられる。このような投与に対する適当な投薬形態は、従来技術によって調製される。典型的な非経口組成物は、要すれば、非経口的に許容可能な油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリトン、レシチン、ピーナツオイルまたはごま油を含有する滅菌または非水性担体に本化合物またはその塩を溶解または懸濁させた溶液または懸濁液からなる。敗血症またはその池の重度の炎症状態の治療に対する非経口投与を介しての１日当たりの投薬量は、遊離塩基として計算した本化合物またはその薬学的に許容可能な塩約０．００１mg／kg〜約４０mg/kgが適当であり、好ましくは、約０．０１m g/kg〜約２０mg/kgが適当である。本化合物は、経口投与することもできる。経口投与に対しての１日当たりの投薬摂生は、１日当たり約０．１mg/kg〜約１，０００mg/kgが適当である。投与に対しては、投薬は、遊離塩基として計算して、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩約０．００１mg/kg〜約４０mg/kgが適当である。活性成分は、活性を示すために十分には、１日に１〜６回投与するのがよい。本化合物は、吸入（例えば、鼻腔内または経口）によって投与することもできる。適当な投薬形態としては、従来の技術によって調製されるように、エアロゾルまたは計量投与可能な吸入器が挙げられる。１日当たりの投薬量は、遊離塩基として計算して、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩約０．００１mg/kg 〜約４０mg/kgが適当である。吸入のための典型的な化合物は、乾燥粉末として、または、従来の噴射剤を用いるエアロゾルの形態で投与することのできる、溶液、懸濁液または乳濁液の形態である。以下、実施例によって本発明を例示するが、これは、何ら本発明を限定するものではない。実施例１本実施例は、１−（６−cis−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５０８）の合成を示す。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）中、０℃における、cis− ６−ノネン−１−オール（３．００g，２１．１mmol）およびメタンスルホニルクロライド（１．６ml，２．４g，２１mmol）をトリエチルアミン（４．４ml，３．２g，３２mmol）で処理した。１時間後、氷バスを融解させた。室温に到達した後、水（５０ml）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）とを入れた分液ロートに反応物を注いだ。層が分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ml）で洗浄した。有機層を合わせ、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥し、溶剤を除去ずると、黄色の油状物（４．１４g ，１８．８mmol，８９％収率）として、６−cis−ノネン−１−メタンスルホネートを与えた。さらに精製することなく、次の工程で、このメシレートを使用した。ＤＭＳＯ（４０ml）中、テオブロミン（３．３６g，１８．８mmol）およびナトリウムハイドライド（４５１mg，１８．８mmol）を４０分間撹拌し、その後、メシレート（４．１４g，１８．８mmol）を加えた。反応物は、２５℃で３日間撹拌し、８０℃で１時間加熱し、ついで、冷却した。反応物を水（１００ml）に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×６０ml）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×５０ ml）で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥した。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフ（シリカ／酢酸エチル）にかけると、白色の固体（４．５４ｇ，７９％収率）として、ＣＴ１５０８を与えた。実施例２本実施例は、３，７−ジメチルー（cis,cis−９，１２−オクタデカジエニル）キサンチン（ＣＴ１５２４）の合成を示す。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）中、０℃における、リノレイルアルコール（２．５０g，９．４mmol）およびメタンスルホニルクロライド（０．７２３ml，１．０７g，９．４mmol）をトリエチルアミン（２．０ml，１．４g，１４mmol）で処理した。１時間後、氷バスを融解させた。室温に到達した後、１％ＨＣｌ（８０ml）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）とを入れた分液ロートに反応物を注いだ。層が分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた。溶剤を除去すると、黄色の油状物として、cis,cis−９，１２− オクタデカジエニル−１−メタンスルホネートを与えた。メシレートは、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ナトリウムテオブロミン（１．９０g ，９．４mmol）とメシレートとは、ジメチルスルホキシド（３０ml）中、２５℃ で、１８時間撹拌した。反応物を水（５０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣をエーテル中で再結晶すると、白色の固体（２．２７g，５９％収率）として、ＣＴ１５２４を与えた。実施例３本実施例は、１−（２−プロペニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５３１）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（７２mg，３mmol）を室温でテオブロミン（５４０mg，３mmol）のジメチルスルホキシド（２０ml）溶液に加えた。水素ガスの発生が止んだ後、３−ブロモプロペン（３７２mg，３．１mmol）を加えた。渦によって、混合物を撹拌し、ついで、室温に１５時間放置した。溶液を分液ロート中の０．１ＮＨＣｌ（２００ml）に加え、ついで、塩化メチレン（２×１００ml）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過によって塩を除去した後、有機溶剤を蒸発によって除去すると、白色の固体（２８０ mg，４２％収率）を残した。実施例４本実施例は、１−（６−ヘプテニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５３４）の合成を示す。６−ヘプテン−１−オール（６．００g，５２．６mmol ）のジクロロメタン（１２０ml）０℃溶液に、メタンスルホニルクロライド（６．０７g，４．０ml，５３．０mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（７．７９g，７７．０mmol）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応物を暖めて２５ ℃とし、２時間撹拌した。反応物を水（１００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２ ×１００ml）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、黄色の油状物として、７−メタンスルホニル−１−ヘプテンを与え、これは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムテオブロミン（９．０５g，５０．０mmol）のジメチルスルホキシド（９０ml）懸濁液に、７−メタンスルホニル−１−ヘプテン（９．３０g，４８．２mmol）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥し、蒸発させると、橙色の固体を与えた。（シリカ，酢酸エチル／ヘキサン）でクロマトグラフィにかけると、白色の固体（６．５０g，４７％）として、ＣＴ１５３４を与えた。実施例５本実施例は、１−（７−オクテニル）−３，７−メチルキサンチン（ＣＴ１５３５）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（５８０mg，２４．２mmol）のジメチルスルホキシド（１００ml）懸濁液に、テオブロミン（３．９６g，２２．０mmol）を加えた。３０分後、８−ブロモ−１−オクテン（３．９６g，２２mmo l）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を２００mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、塩水（５０ml）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させると、放置すると凝固する粘着性の白色油状物（６．２２g，９７％）として、ＣＴ１５３５を与えた。実施例６本実施例は、１−（５−ヘキセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５３９）の合成を示す。ジメチルスルホキシド（１００ml）中のブロモヘキセン（１０．７g，６６mmol）（Aldrich）およびナトリウムハイドライド（１．５８ g，６６mmol）の混合物に、テオブロミン（１１．９g，６６mmol）（Sigma）を加え、４３時間撹拌した。溶液を水（２００ml）で処理し、ついで、ジクロロメタン（３×８０ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで、溶剤を減圧下で蒸発させると、白色の粉末として、ＣＴ１５３９（１７g，６５mmol，９８％収率）を与えた。実施例７本実施例は、１−（９−デセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５６３）の合成を示す。９−デセン−１−オール（Aldrich，３．００g，１９．２ mmol）の０℃におけるジクロロメタン（１００ml）溶液に、メシルクロライド（２．２０g，１．５ml，１９．２mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．９１g，２８．８mmol）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応物を室温まで暖めた。２時間後、反応物を１００mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３×６０ml ）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸ナトリウムて）乾燥し、蒸発すると、黄色の油状物（４．５２g，１００％）として、メシレートを与えた。メシレートは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムハイドライド（４６１mg，１９．２mmol）のジメチルスルホキシド（３０ml）懸濁液に、テオブロミン（３．４５g，１９．２mmol）を加えた。１５分後、９−デセン−１−メシレート（２．２５g，１１mmol）を加え、反応物を２５℃で１８時間、ついで、１００℃で４０分間撹拌した。ついで、混合物を１００mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、塩水（６０ml）で洗浄し、（硫酸マグネジウムで）乾燥し、蒸発させると、白色の固体を与えた。エーテル中で再結晶すると、無色の油状物（３．４０g，５６％収率）として、ＣＴ１５６３を与えた。実施例８本実施例は、１−（４−ペンテニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５７５）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（１．３８g，５５m mol）をテオブロミン（９．０g，５０mmol）のジメチルスルホキシド（３００ml ）溶液に加えた。撹拌２０分後、１−ブロモ−４−ペンテン（７．４５g，５０m mol）を加えた。室温での撹拌１６時間後、１リットルの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（５×２００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ml）と塩水（１００ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル（溶離液：２０％石油エーテル／酢酸エチル）上で、フラッシュクロマトグラフィによってさらに精製すると、オレフィンＣＴ１５７５（９．６７ｇ，９２％収率）を与えた。実施例９本実施例は、１−（trans−４−ヘキセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５８１）の合成を示す。氷バスで冷却した、trans−４−ヘキセン−１ −オール（１．２２g，１２．２mmol）とメタンスルホニルクロライド（１．０４ml，１３．４mmol）とのジクロロメタン（１５ml）溶液に、トリエチルアミン（２．５５ml，１８．３mmol）を滴下した。５分後、冷却バスを除去し、混合物を４５分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ml）で処理し、ついで、層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、揮発物を減圧下蒸発させると、メシレートを与えた。テオブロミン（２．１６g，１２．０mmol）とナトリウムハイドライド（２８８mg，１２．０mool）とのジメチルスルホキシド（４０ml）混合物に、このメシレートのジメチルスルホキシド（１０ml）溶液を加えた。９０時間撹拌後、混合物を水（７０ml）で処理し、エーテル（３０×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物は、水（５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで、溶剤を減圧下蒸発させた。酢酸エチル（５００ml）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル２２g）によって残渣を精製すると、白色の結晶として、ＣＴ１５８１（２．１g，８．０mmol，６７％収率）を与えた。実施例１０本実施例は、１−（３−（Ｒ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）− ３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５９６Ｒ）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（６３１mg，２５mmol）をテオブロミン（４．１４g，２３m mol）のＤＭＳＯ（７５ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、（Ｒ）（−）シトロネリルブロマイド（５．０g，２２．８mmol）を加えた。室温での撹拌１６時間後、５００mlの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ml）と塩水（１００ml）とで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：３０％石油エーテル／酢酸エチル）によってさらに精製すると、黄色様の油状物（５．９g，８１．５％収率）として、オレフィンＣＴ１５９６Ｒを与えた。実施例１１本実施例は、１−（３−（Ｓ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）− ３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５９６Ｓ）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（６３１mg，２５mmol）をテオブロミン（４．１４g，２３m mol）のＤＭＳＯ（７５ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、（Ｒ）（−）シトロネリルブロマイド（５．０g，２２．８mmol）を加えた。室温で撹拌１６時間後、５００mlの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。有機部分を合わせ、水（１００ml）と塩水（１００ml）とで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：３０％石油エーテル／酢酸エチル）によってさらに精製すると、黄色の油状物（５．７８g，８０％収率）として、オレフィンＣＴ１５９６Ｓを与えた。実施例１２本実施例は、１−（６−trans−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５１２）の合成を示す。６−cis−ノネン−１−オール（ＴＣＩ，９９０m g，７．０mmol）とチオフェノール（６０mg）との混合物をアルゴン下１０５〜１１０℃に４時間加熱すると、trans:cisの異性体比４：１で６−ノネン−１− オール（８７２mg，８８％収率）を与えた。さらに精製することなく、ジクロロメタン（２０ml）中のメタンスルホニルクロライド（６９４mg，６．１mmol）とオレフィン混合物とを０℃で撹拌した。トリエチルアミン（９２５mg，９．２mg ）を滴下し、撹拌を１時間継続した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ml）に加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機層を塩化水素の５％溶液（１０ml）、水（１０ml）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１０ml）で洗浄し、ついで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下除去すると、メシレートを与え、これは、精製することなく、次の工程で使用した。メシレート、ナトリウムテオブロミン（１．２１g，６．０mmol）の混合物をジメチルスルホキシド（１０ml）中で、２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物は、水（１５ml）と飽和塩水溶液（１５ml）とで洗浄した。減圧下溶剤を除去した後、残渣をクロマトグラフ（シリカ／酢酸エチル）にかけると、２０％cis異性体が夾雑した１−（６−trans−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチンＣＴ２５１２（８２７mg，６７％収率）を与えた。実施例１３本実施例は、１−（１１−ドデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５１６）の合成を示す。マグネシウム（６．４g，２６５mmol）とヨウ素の結晶とのテトラヒドロフラン（４０ml）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ml）中の１０−ウンデセニルブロマイド（１２．２５g，５３．０mmol）を３０分かけて加え、添加が完了した後、反応物をさらに３０分間撹拌した。カニューレを介して、溶液を５分間かけて、パラホルムアルデヒド（１．８０g，６０．０mmo l）のテトラヒドロフラン（４０ml）懸濁液に加え、２５℃で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（８０ml）を加え、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、残渣を与え、この残渣を２mmHgで蒸留すると、透明な液体（６．５３g，６７％，b.p. １０５〜１０７℃）として、１１−ドデセニルアルコールを与えた。１１−ドデセン−１−オール（５．５g，２９．９mmol）の０℃におけるジクロロメタン（７０ml）溶液に、メタンスルホニルクロライド（３．５５g，２．４０ml，３１．０mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（４．３８g，４６．０mmol）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応物を２５℃に暖め、２時間撹拌した。反応物を水（６０ml）に注ぎ、分離し、ジクロロメタン（５０ml）で洗浄した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、黄色の油状物として、１２−メタンスルホニル−１−ドデセンを与え、これは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムテオブロミン（６．００g，３０．０mmol）のジメチルスルホキシド（６０ml）懸濁液に、１２−メタンスルホニル−１−ドデセンを加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（１２０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、クリーム色の固体を与えた。酢酸エチル／ヘキサン１：１から再結晶すると、白色の固体（６．９７g，６７％）として、ＣＴ２５１６を与えた。実施例１４本実施例は、１−（４−（Ｒ）−メチル−８−メチルノン−７−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５３６Ｒ）の合成を示す。マグネシウム（２．７４g，１４０mmol）とヨウ素の結晶のテトラヒドロフラン（１５ml）懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０ml）中（Ｒ）−シトロネリルブロマイド（５．０ g，２２．８mmol）を３０分間かけて加え、添加が完了した後、反応物をさらに３０分間撹拌した。カニューレを介して溶液を５分間かけてパラホルムアルデヒド（１．８０g，６０．０mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）懸濁液に加え、２５ ℃で６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（４０ml）を加え、ジエチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、透明な液体（３．２５g，８４％）として、４−（Ｒ）− メチル−８−メチルノン−７−エニルアルコールを与えた。４−（Ｒ）−メチル−８−メチルノン−７−エニルアルコール（３．２５g，１９．１mmol）の０℃におけるジクロロメタン（５０ml）溶液に、メタンスルホニルクロライド（２．２９g，２０．０mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（３．０４g，３０．０mmol）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応物を２５℃まで暖め、３時間撹拌した。反応物を水（５０ml）に注ぎ、分離し、ジクロロメタン（５０ml）で洗浄した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、黄色の油状物として、１−メタンスルホニル−４−（Ｒ） −メチル−８−メチルノン−７−エンを与え、これは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムテオブロミン（４．０５g，２０．０mmol）のジメチルスルホキシド（５０ml）懸濁液に、１−メタンスルホニル−４−（Ｒ）−メチル−８−メチルノン−７−エンを加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（１００ml，２×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、残渣を与え、この残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、白色の固体（１．７０g，２８％収率）として、ＣＴ２５３６Ｒを与えた。実施例１５本実施例は、１−（４−（Ｓ）−メチル−８−メチルノン−７−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５３６Ｓ）の合成を示す。マグネシウム（２．７４g，１４０mmol）とヨウ素結晶とのテトラヒドロフラン（１５ml）懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の（Ｓ）−シトロネリルブロマイド（５．０g，２２．８mmol）を３０分間かけて加え、添加が完了した後、反応物をさらに３０分間撹拌した。カニューレを介してパラホルムアルデヒド（１．８０g，６０．０mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）懸濁液に溶液を５分間かけて加え、２５℃で６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（４０ml）を加え、ジエチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、透明な液体（３．２５g，８４％）として、４−（Ｓ） −メチル−８−メチルノン−７−エニルアルコールを与えた。４−（Ｓ）−メチル−８−メチルノン−７−エニルアルコール（３．２５g，１９．１mmol）の０℃におけるジクロロメタン（５０ml）溶液に、メタンスルホニルクロライド（２．２９g，２０．０mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（３．０４g，３０．０ml）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応物を２５ ℃に暖め、３時間撹拌した。反応物を水（５０ml）に注ぎ、分離し、ジクロロメタン（５０ml）で洗浄した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、黄色の油状物として、１−メタンスルホニル−４−（Ｓ）−メチル−８−メチルノン−７−エンを与え、これは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムテオブロミン（４．０５g，２０．０mmol）のジメチルスルホキシド（５０ml）懸濁液に、１−メタンスルホニル−４−（Ｓ）−メチル−８−ノン −７−エンを加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（１００ml，２×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させると、残渣を与え、この残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、白色の固体（１．８３g，３０％収率）として、ＣＴ２５３６Ｓを与えた。実施例１６本実施例は、１−（９−オクタデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５３９）の合成を示す。１−ブロモ−９−オクタデセンの調製は、トリフェニルホスフィン（５．２４g，２０mmol）を、オレイルアルコール（５．３７g；２０mmol）とカーボンテトラブロマイド（６．６３g；２０mmol）との４００ml ジクロロメタン溶液に、少量づつ加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除き、残渣をヘキサン（３×２００ml）で抽出した。さらなる精製は、シリカゲル上溶離液としてヘキサンを使用し、フラッシュクロマトグラフィによって行った（５．８２g，８８％収率）。ナトリウムハイドライド（９５％）（８４mg，３．５mmol）をテオブロミン（０．５９５g，３．２mmol）のジメチルスルホキシド（１５ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、１−ブロモ−９−オクタデセン（０．９９５g，３mmol）を加えた。室温で６時間の撹拌後、反応混合物を６０℃に３時間暖め、ついで、水５０ mlを入れた分液ロートに注ぎ、ジクロロメタン（５×４０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：３０％アセトン／石油エーテル）フラッシュクロマトグラフィによつてさらに精製すると、オレフィンＣＴ２５３９（０．４４g，３４％収率）を与えた。実施例１７本実施例は、１−（ファルネシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５４４）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（０．２８g，１２mmo l）をテオブロミン（２．１６g，１２mmol）のジメチルスルホキシド（５０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、ファルネシルブロマイド（２．８５g，１０mmol ）を加えた。室温で撹拌６時間後、反応混合物を６０℃に３時間暖め、ついで、水１５０mlを入れた分液ロートに注ぎ、ジクロロメタン（５×７５ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：３０％アセトン／石油エーテル）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ２５４４（２．４g，６３．２％収率）を与えた。実施例１８本実施例は、１−（ゲラニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５４５）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（０．２８g，１２mmol）をテオブロミン（２．１６g，１０mmol）のジメチルスルホキシド（５０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、ゲラニルブロマイド（２．１７g，１０mmol）を加えた。室温で撹拌６時間浚、反応混合物を６０℃に３時間暖め、ついで、水１５０mlを入れた分液ロートに注ぎ、ジクロロメタン（５×７５ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：３０％アセトン／石油エーテル）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ２５４５（２．１g，６６．５％収率）を与えた。実施例１９本実施例は、１−（１２−トリデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ２５５５）の合成を示す。マグネシウム（４．１２g，１７２mmol）とヨウ素結晶とのテトラヒドロフラン（４０ml）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ml ）中の１０−ウンデセニルブロマイド（８．００g，３４．３mmol）を３０分間かけて加え、添加が完了した後、反応物をさらに３０分間撹拌した。カニューレを介して溶液をエチレンオキシド（２．６５g，６０．０mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に５分間かけて加え、２５℃で１６時間撹拌した。飽和した塩化アンモニウム（１００ml）と１Ｍの塩化水素（２００ml）とを加え、ジエチルエーテル（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウム上で）乾燥し、蒸発させると、残渣を与え、この残渣を１．５mmHgで蒸留すると、透明な液体（４．１１g，６１％，b.p.９８〜１０１℃）として、１２ ℃トリデセニルアルコールを与えた。１２−トリデセン−１−オール（２．１１g，１０．７mmol）とカーボンテトラブロマイド（４．３７g，１３．１mmol）との０℃におけるジクロロメタン（１５ml）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．４５g，１３．１mmol）を少量づつ５分間かけて加えた。２５℃で１．５時問撹拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をヘキサン（３×３０ml）で抽出し、固体を濾去した。溶剤を蒸発させると、透明な油状物として、１２−トリデセニルブロマイドを与え、これは、さらに精製することなく使用した。ナトリウムテオブロミン（２．２２g，１１．０mmol）のジメチルスルホキシド（２５ml）懸濁液に、１２−トリデセニルブロマイドを加え、反応物を６０℃ で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（８０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機部分を水（３×１００ml）で洗浄し、（硫酸マグネシウム上で）乾燥し、蒸発させると、ガム状の残渣を与えた。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体（１．８９g，５０％収率）として、ＣＴ２５５５を与えた。実施例２０本実施例は、Ｎ−（５−ヘキセニル）フタルイミド（ＣＴ１１０１）の合成を示す。１−ブロモ−５−ヘキセン（６．５２g，４０mmol）をカリウムフタルイミド（７．４g；４０mmol）の５０mlジメチルスルホキシド懸濁液に加え、一晩撹拌した。室温で１２時間撹拌した後、水３００mlを入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（５×２００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ml）と塩水（１００ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：１０％アセトン／ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１１０１（９．２g，１００％収率）を与えた。実施例２１本実施例は、Ｎ−（８−ノネニル）フタルイミド（ＣＴ１１０２）の合成を示す。１−ブロモ−８−ノネン（８．２g，４０mmol）をカリウムフタルイミド（７．４g；４０mmol）の５０mlジメチルスルホキシド懸濁液に加え、一晩撹拌した。室温で１２時間撹拌した後、水３００mlを入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（５×２００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ml）と塩水（１００ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：１０％アセトン／ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１１０２（７．６g，７０．４％収率）を与えた。実施例２２本実施例は、１−（５−ヘキセニル）−３−メチルベンゾイレンウレア（ＣＴ１２０３）の合成を示す。ジメチルスルホキシド（５０ml）、ナトリウムハイドライド（０．１７g，６．８mmol）および３−メチルベンゾイレンウレア（以下参照）（１．０７g，６．１mmol）の溶液を、アルゴン下、撹拌した。１０分後、このスラリーに、１−ヘキセニルブロマイド（０．８２ml，６．８mmol）を加えた。１４時間後、水（５０ml）をジメチルスルホキシド溶液に加え（発熱）、２０分間撹拌させた。水性ジメチルスルホキシド溶液をジクロロメタン（３×３０ ml）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×５０ml）で洗浄した。溶液を（硫酸ナトリウム上で）乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下除去した。残渣は、白色の固体ＣＴ１２０３（１．５１g，９６％収率）を生成した。本実施例は、また、本実施例に使用される３−メチルベンゾイレンウレアの合成を示す。ジメチルスルホキシド（１００ml）、ナトリウムハイドライド（０．７６g，３０mmol）およびベンゾイレンウレア（４．８６g，３０mmol）の溶液をアルゴン下で１０分間撹拌した。このスラリーに、メチルヨーダイド（１．８７ ml，３０mmol）を加えた。１４時間後、水（１００ml）をジメチルスルホキシド溶液に加え（発熱）、２０分間撹拌させた。水性ジメチルスルホキシド溶液をジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。白色の沈殿を濾過し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下溶剤を除去した。残渣を高温のジクロロメタンで再結晶すると、白色の固体ＣＴ１２０１（１．３ g，２５％）を生成した。実施例２３本実施例は、３−メチル−１−（８−ノネニル）キサンチン（ＣＴ１４０５）の合成を示す。３−メチル−７−メチルピバロイル−１−（８−ノネニルキサンチンＣＴ１４１１（以下参照）（２５０mg，０．６mmol）をメタノール（４ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３mlメタノール中１４mgのナトリウムから調製）の溶液で処理した。室温で３時間撹拌後、反応物を１０mlの水に注ぎ、ジクロロメタン／１５％メタノール（４×４０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、塩水（１０ml）で洗浄し、ついで、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、溶剤を除去した。残渣のクロマトグラフィ（シリカ，ジクロロメタン／８％メタノール）に続いて、再結晶（ジクロロメタン／５％エタノール）を行うと、白色の固体（３５ mg，２０％収率）として、ＣＴ１４０５を与えた。本実施例は、また、３−メチル−７−メチルピバロイル−１−（８−ノネニル）キサンチン（ＣＴ１４１１）の合成を示す。ジメチルスルホキシド（３０ml）中の３−メチル−７−（メチルピバリル）キサンチンＣＴ１４０４（以下参照）（２．１４g，７．６mmol）とナトリウムハイドライド（１８３mg，７．６mmol）とを１５分間撹拌し、その後、９−ブロモ−１−ノネン（１．５６g，７．６mmo l）を加えた。室温で２日間撹拌後、反応物を５０mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×２０ml）と塩水（３０ml）とで洗浄した。溶剤を除去すると、粘着性の油状物を与えた。この残渣のクロマトグラフィ（シリカ，ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）は、白色の固体（１．４６g，４８％）として、ＣＴ１４１１を生成した。本実施例は、また、３−メチル−７−（メチルピバロイル）キサンチン（ＣＴ１４０４）の合成を示す。ジメチルスルホキシド（２０ml）中の３−メチルキサンチン（Aldrich，１．００g，６．０mmol）とナトリウムハイドライド（１４５ mg，６．０mmol）との混合物を均一になるまで（０．５時間）撹拌した。クロロメチルピバレート（８６５ml，９０４mg，６．０mmol）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を７０mlの水に注ぎ、続いて、２５％エタノール／ジクロロメタン（４×６０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、ついで、ロートバップ（rotovapped）し、体積４０mlとした。この溶液を氷水で冷却すると、粘着性の白色沈殿が形成された。固体を吸引濾過し、減圧下乾燥させると、ピバレートＣＴ１４０４（１．４３g，５．４mmol，９０％収率）を与えた。実施例２４本実施例は、１−（１０−ウンデセニル）−３−メチルキサンチン（ＣＴ１４０６）の合成を示す。ナトリウムメトキシド（２５mg，０．４６３mmol）を１− （１０−ウンデセニル）−７−ピバロイル−３−メチルキサンチン（ＣＴ１４０３，以下参照）（１７５mg，０．４６３mmol）の５mlメタノール溶液に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチ（quenched ）し、２０％エタノール／ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（３０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィによってさらに精製すると、オレフィンＣＴ１４０６（１１７mg，９１．４％収率）を与えた。本実施例は、また、１−（１０−ウンデセニル）−７−メチルピバロイル−３ −メチルキサンチン（ＣＴ１４０３）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（７６．８mg，３．２mmol）を３−メチル−７−ピバロイルキサンチンＣＴ１４０４（上記実施例２３を参照）（０．８４g，３mmol）と１１−ブロモウンデセ− １０−エン（０．７４５g；３．２mmol）との１５mlジメチルスルホキシド溶液に加え、一晩撹拌した。室温で１２時間の撹拌後、３０mlの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３０ml）と塩水（３０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：５０％ヘキサン／酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィによってさらに精製すると、オレフィンＣＴ１４０３（１．０５g，７３．８％収率）を与えた。実施例２５本実施例は、１−メチル−３−（５−ヘキセニル）キサンチン（ＣＴ１４３８）の合成を示す。メタノール（２ml）中の１−（５−ヘキセニル）−３−メチル −７−（メチルピバロイル）キサンチンＣＴ１４４１（以下参照）（８２mg，０．２０mmol）に、ナトリウムメトキシド（６mgのナトリウムと１mlのメタノールとから調製）の溶液を加えた。１０分後、反応物を３０mlの水に注ぎ、ジクロロメタン／２０％エタノール（５×３０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、溶剤を除去すると、ＣＴ１４３８（４３mg，８７％）を与えた。本実施例は、また、１−（５−ヘキセニル）−３−メチル−７−（メチルピバロイル）キサンチン（ＣＴ１４４１）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（８６mg，３．６mmol）を３−メチル−７−（メチルピバロイル）キサンチンＣＴ１４０４（上記実施例２３参照）（１．００g，３．６mmol）のジメチルスルホキシド（２５ml）撹拌溶液に加えた。１５分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（５８９mg，３．６mmol）を加え、混合物を７２時間撹拌した。ついで、反応物を水７０mlに注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ml）と２０％エタノール／ジクロロメタン（１×１００ml）とで抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ml）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥した。溶剤を蒸発させると、粘着性の油状物を与え、これをクロマトグラフにかけると（シリカ，酢酸エチル）、ＣＴ１４４１（８７０mg，６７％収率）を与えた。実施例２６本実施例は、３−メチル−１−（６−cis−ノネニル）キサンチン（ＣＴ１４４２）の合成を示す。ジクロロメタン（１００ml）中の０℃におけるcis−６− ノネン−１−オール（ＴＣＩ，３．００g，２１．１mmol）とメタンスルホニルクロライド（１．６ml，２．４g，２１mmol）をトリエチルアミン（４．４ml，３．２g，３２mmol）で処理した。１時間後、氷バスを融解させた。室温に到達後、水（５０ml）とジクロロメタン（５０ml）とを入れた分液ロートに、反応物を注いだ。層が分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ml）で洗浄した。有機層を合わせ、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、溶剤を除去すると、黄色の油状物（４．１４g，１８．８mmol，８９％収率）として、６−cis−ノネン−１−メタンスルホネートを与えた。メシレートは、さらに精製することなく、次の工程で使用した。実施例２７本実施例は、１−（５−ヘキセニル）グルタルイミド（ＣＴ−１６００）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（４２５mg，１７．７mmol）をグルタルイミド（２．００g，７．７mmol）のジメチルスルホキシド（４０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（２．９０g，１７．７mmol）を加えた。撹拌２０分後、１００mlの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（４×５０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、乾燥すると、無色の油状物（２．９２g，８５％収率）として、オレフィンＣＴ１６００を与えた。実施例２８本実施例は、１−（８−ノネニル）グルタルイミド（ＣＴ１６０４）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（１．０２g，４４mmol）をグルタルイミド（５．００g，４４mmol）のジメチルスルホキシド（１５０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、９−ブロモ−１−ノネン（９．０２g，４４mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、１００mlの水を入れた分液ロートに反応物を注ぎ、ジクロロメタン（３×７０ml）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×４０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、乾燥すると、無色の油状物（１０．０９g，９７％収率）として、オレフィンＣＴ１６０４を与えた。実施例２９本実施例は、１−（６−cis−ノネニル）グルタルイミド（ＣＴ１６０７）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（１２０mg，５mmol）をグルタルイミド（４５２mg，４mmol）のジメチルスルホキシド（１０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、６−cis−ノネニルーメシレート（８８５mg，４mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を７０〜８０℃に暖め、４時間撹拌した。ついで、１００mlの水を入れた分液ロートに反応混合物を注ぎ、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１６０７（１２０mg，１２．６％収率）を与えた。実施例３０本実施例は、３−ヘキセニル−１−メチルウラシル（ＣＴ１８００）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（８６mg，３．６mmol）を１−メチルウラシル（５００mg，４mmol）のジメチルスルホキシド（２５ml）撹拌溶液に加えた。１５分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（６４７mg，４mmol）を加え、混合物を２０時間撹拌した。ついで、反応物を５０mlの水に注ぎ、２０％エタノール／ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ml）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶剤を蒸発させると、残渣を与え、この残渣をクロマトグラフ（シリカ，酢酸エチル）にかけると、ＣＴ１８００（５９８mg，７２％収率）を与えた。実施例３１本実施例は、３−（６−cis−ノネニル）−１−メチルウラシル（ＣＴ１８１４）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（１２０mg，５mmol）を１−メチルウラシル（５０４．４mg，４mmol）のジメチルスルホキシド（１０ml ）溶液に加えた。撹拌２０分後、６−cis−ノネニル−メシレート（８８５mg，４mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を７０〜８０℃に暖め、４時間撹拌した。ついで、１００mlの水を入れた分液ロートに反応混合物を注ぎ、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：４０％酢酸エチル／ペンタン）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１８１４（４０１mg，４０．１％収率）を与えた。実施例３２本実施例は、１−メチル−３−（８，９−ノネニル）ウラシル（ＣＴ１８１７）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（３６５mg，１６mmol）を１−メチルウラシル（２．００g，１６mmol）のジメチルスルホキシド（４０ml）撹拌溶液に加えた。１５分後、６−ブロモ−１−ノネン（３．２６g，１６mmol）を加え、混合物を３日間撹拌した。ついで、反応物を５０mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３×６０ml）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ml）と塩水（３０ml）とで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶剤を蒸発させると、無色の油状物として、ＣＴ１８１７（３．７２g，９４％収率）を与え、これは、放置すると、凝固した。実施例３３本実施例は、３−（１０−ウンデセニル）−１−メチルヒドロウラシル（ＣＴ１８１９）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（２８８mg，１２mmol）をＮ −メチルヒドロウラシル（１．５４g，１２mmol）と１−ブロモ−１０−ウンデセン（２．３３g，１０mmol）との２０mlジメチルスルホキシド溶液に室温で加え、１２時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（８０ml）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水溶液（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、滅圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：２０％アセトン／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１８１９（２．０４g，６１．８％収率）を与えた。実施例３４本実施例は、３−（５−ヘキセニル）−１−メチルチミン（ＣＴ１９０５）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（３４３mg，１４mmol）を１−メチルチミン（Sigma，２．００g，１４mmol）のジメチルスルホキシド（３０ml）撹拌溶液に加えた。１５分後、６−ブロモ−１−ヘキセン（Lancaster，２．３０g，１４ mmol）を加え、混合物を６９時間撹拌した。ついで、反応物を１００mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（４×５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（４０ml ）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶剤を蒸発させると、残渣を与え、これは、ジクロロメタン／エチルエーテルで再結晶すると、ＣＴ１９０５（２．８０g，８８％収率）を与えた。実施例３５本実施例は、３−（６−cis−ノネニル）−１−メチルチミン（ＣＴ１９１６）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（９５％）（１２０mg，５mmol）を１ −メチルチミン（５６０mg，４mmol）のジメチルスルホキシド（１０ml）溶液に加えた。撹拌２０分後、６−cis−ノネニル−メシレート（８８５mg，４mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を７０〜８０℃に暖め、４時間撹拌した。ついで、１００mlの水を入れた分液ロートに反応混合物を注ぎ、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ml）と塩水（５０ml）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル上（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）フラッシュクロマトグラフィによりさらに精製すると、オレフィンＣＴ１９１６（２００mg，１９％収率）を与えた。実施例３６本実施例は、１−メチル−３−（８−ノネニル）チミン（ＣＴ１９１７）の合成を示す。ナトリウムハイドライド（３４３mg，１４mmol）を１−メチルチミン（２．００g，１４mmol）のジメチルスルホキシド（４０ml）撹拌溶液に加えた。１５分後、９−ブロモ−１−ノネン（２．９３g，１４mmol）を加え、混合物を２０時間撹拌した。ついで、反応物を４０mlの水に注ぎ、ジクロロメタン（３ ×５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、水（４０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶剤を蒸発させると、無色の油状物として、ＣＴ１９１７を与え、これを放置すると、凝固した（２．７６g，７３％収率）。実施例３７本実施例は、１−（８−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５５０）の合成を示す。ジメチルスルホキシド（２５０ml）中のテオブロミン（１７．６４g，９８mmol）とナトリウムハイドライド（２．３５g，９８mmol）との混合物を１５分間撹拌した。９−ブロモ−１−ノネン（Alfebro，２０．０g，９８mmol）を添加した後、周囲温度で、撹拌を３日間継続した。ついで、反応混合物を水（３００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（４×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水溶液（２×１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を減圧下蒸発させると、粘着性の油状物を与えた。油状物の最小量のジクロロメタンおよびエーテル溶液を冷却後、１−（８−ノネニル）−３，７− ジメチルキサンチン（ＣＴ１５５０）（２４．３４g，７７．５mmol，９９％収率）が白色の結晶として形成された。実施例３８本実施例は、ＣＭＶプロモータ活性を導く本発明の種々の化合物の増殖活性に関するデータを示す。ＣＭＶプロモータ（promotor）分析法は、細胞蛋白質合成機構を抑制する遺伝子の転写および翻訳活性を測定するもので、この方法によると、活性化合物は、形質転換された（アデノウイルスで）細胞において細胞毒性活性を有する。試験した各化合物およびそのデータは、以下、表２に掲示する。ＣＴ２５４４は、試験した中で最も細胞毒性な化合物であった。実施例３９本実施例は、セロトニン放出分析法により肥満細胞脱顆粒（mast cell degran ulation）の抑制に及ぼす本発明の多くの化合物の効果を示す。本分析法は、上記した通りであり、アレルギーおよび喘息治療剤に対する生体外（in vitro）モデルを提供する。化合物は、２５μMと５０μMとで試験したＣＴ１６０４を除いて、全て、５０μMの濃度で試験した。我々は、５０％より大きい％抑制率を有する化合物を太字のタイプで示した（翻訳文では、アンダーラインで示す）。マイナスの％抑制率を有する化合物は、例えば、ＣＴ１５２４のように、濃度５０ μMで、幾分かの毒性を示すものと思われる。しかし、ＣＴ１８１２およびＣＴ１８１９は、恐らく、あまり毒性ではなく、これらは、恐らく、５０μMで、あまり効果を有しないであろう。１００％より大きい％抑制率を有する化合物は、これらの細胞で通常認められる自発的な放出を幾分抑制するか、または、全体として、脱顆粒を抑制する化合物を示す。以下の表３は、本化合物（化学名については表１参照）での研究の結果を示す。Ｃ５化合物（ＣＴ１５７５）およびＣ１１化合物（ＣＴ２５０１）がこのグループで二つの最も有効な化合物であるような化合物の双峰分布（bimodal distri bution）が存在するようである。しかし、二つのＣ６化合物ＣＴ１２０３（３− メチルベンゾイレンウレアコア）、ＣＴ１４４１（３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチンコア）、および、一つのＣ９化合物ＣＴ１６０４（グルタルイミドコア）は、かなり有効であるようである。Ｃ６化合物は、コア部分に関係なく、最も有効であるようである。さらに、テオブロミンコアについて末端オレフィンを内部二重結合に変化させると、これらの化合物の活性が増大するようであり、特に、Ｃ９の鎖長（ＣＴ１５５０対ＣＴ２５１２）およびＣ１０の鎖長（ＣＴ１５６３対ＣＴ２５６０）化合物について増大する。少なくともＣ９鎖長化合物については、trans二重結合は、cisのそれよりもより活性であるようである。テオブロミンコア（ＣＴ１５５０対ＣＴ２５１２およびＣＴ１５０８）および３−メチルキサンチンコア（ＣＴ１４０５対ＣＴ１４４２）の両方について末端オレフィンを内部二重結合に変化させると、これらの化合物の活性が増大する。しかし、グルタルイミドコア（ＣＴ１６０４対ＣＴ１６０７）、メチルウラシルコア（ＣＴ１８１７対ＣＴ１８１４）およびメチルチミンコア（ＣＴ１９１７対ＣＴ１９１６）について末端オレフィンを内部二重結合に変化させると、これらの化合物の活性が低下するようである。これらの構造−活性の比較を、以下、表４および表５に示す。実施例４０本実施例は、本分析法における各化合物のＩＣ５０値とＩＣ５０決定を示す数種の化合物の投与応答を示すことによって、本化合物の混合リンパ球反応分析を示す。混合リンパ球反応は、二通りの混合リンパ球反応で決定されるＰＢＭＣ［抹消血液単核細胞（peripheral blood mononuclear cells）の同種刺激に対する増殖応答を示す。図１において、ＣＴ１４４２およびＣＴ１４０６は、ともに３ −メチルキサンチンコア部分を有し、最も強い活性を示した。図２において、ＣＴ１５２４、ＣＴ１５６３およびＣＴ２５０１のみが、生体内（in vivo）で達成可能な投与範囲内で活性を示した。図３および図４において、ＣＴ１４０６およびＣＴ１４０３は、ＣＴ１４０６に対して２０μMのＩＣ５０とＣＴ１４０３に対して１０μMのＩＣ５０とを有するこの免疫モジュレーテイング活性（immne modulating activity）分析処理操作で投与応答活性を示した。図５および図６は、９種の本化合物を有する細胞培養の６日後の混合リンパ球分析培養におけるパーセント生存細胞の棒グラフを示す。薬剤に暴露しなかった対照細胞は、一般に、このような培養条件下で、７８〜８５％生存している。このグラフに対して、化合物は、全て、１００μMで存在し、これは、通常、この分析法において、それらのＩＣ５０濃度より十分に高い（図１および図２参照）。最も強力な化合物の一つＣＴ１４０６は、また、１００μMで最も細胞毒性であるが、この濃度は、有意な治療的ウインドー（therapeutic window）の存在を示すそのＩＣ５０値よりも十分に高い。また、有効な化合物ＣＴ１４４２は、その有効濃度より十分に高い濃度では、細胞毒性をほとんどまたは全く示さなかった。最も強力な化合物の一つＣＴ１５６３は、また、１００μMで最も細胞毒性であるが、この濃度は、有意な治療的ウインドーの存在を示すそのＩＣ５０値よりも十分に高い。また、有効な化合物ＣＴ２５０１は、その有効濃度よりも十分に高い濃度では、細胞毒性をほとんどまたは全く示さなかった。実施例４１本実施例は、ＣＴ１４０６を含む数種の本化合物のコンカナバリンＡ（ConA）およびインターロイキン−１−アルファ（IL-1α）もしくはインターロイキン− ２（IL-2）によって剌激されるマウス胸腺増殖の抑制に及ぼす効果を示す。ＣｏｎＡおよびＩＬ−１αで活性化する前２時間と指示された投与で、ＣＴ１４０８を細胞に加えた。ＣＴ１４０８は、図７に示されているように、ＩＣ５０約１９μ Mで用量依存的に、胸腺増殖を抑制した。バックグラウンドカウントは、２００c pm未満であった。これらのデータは、ＣＴ１４０６に対する免疫抑制活性と、自己免疫疾患ならびに急性および慢性炎症性疾患の治療のための適用とを示す。図８は、１３種の本化合物についてのＴ細胞免疫抑制データを、ＣｏｎＡおよびＩＬ−２生体外（in vitro）モデルによって剌激されるマウス胸腺におけるそれらのＩＣ５０値を比較することによって比較する。ＣＴ１４４２、ＣＴ１４１１およびＣＴ１４４１は、強い免疫抑制活性を示した。図９は、１８種の本化合物についてのＴ細胞免疫抑制データを、ＣｏｎＡおよびＩＬ−２生体外（in vitro）モデルによって剌激されるマウス胸腺におけるそれらのＩＣ５０値を比較することによって比較する。ＣＴ１５２４、ＣＴ１５６３およびＣＴ２６１６は、強い免疫抑制活性を示した。実施例４２本実施例は、７種の本化合物のanti-mu（１０μg/ml）およびインターロイキン−４（IL-4，１２．５ng/ml）によって剌激されるマウスの脾臓細胞増殖の抑制に及ぼす効果を示す。anti-muおよびＩＬ−４で活性化する２時間前に指示された用量で、薬剤を細胞に加えた。ＣＴ１５０８、ＣＴ１５５０、ＣＴ１５６３およびＣＴ２５１６は、図１０に示されているように、各薬剤に対して１０μM 以下のＩＣ５０で用量依存的に、脾臓細胞増殖を抑制した。バックグラウンドカウントは、２００cpm未満であった。本分析法は、種々の自己免疫疾患に対する生体外モデルである。実施例４３本実施例は、４種の本化合物の抗原によって剌激されるマウスのリンパ節細胞増殖の抑制に及ぼす効果を示す。この分析法は、生体内でＴ細胞を感作するために初めて使用された可溶性の蛋白質抗原に応答して生体外で増殖するマウスのＴ細胞を使用する。アロ抗原で活性化する２時間前に指示された用量で、薬剤を細胞に加えた。各薬剤は、用量依存的にＴ細胞増殖を抑制し、図１１に示されているように、試験されたうちで最も強い化合物であるＣＴ１５６３は、約１５μM のＩＣ５０を示した。本分析法は、自己免疫疾患および免疫抑制に対する生体外モデルである。実施例４４本実施例は、４種の本化合物のＩＬ−２誘導幼若化生体外分析におけるヒトリンパ球の増殖を抑制するための効果を示す。このヒト生体外分析法は、臓器移植における器官拒絶を防止するのに有効な薬剤をスクリーニングするための免疫抑制活性に対してのヒトモデルである。簡単に述べると、ヒトのリンパ球を正常なボランテイアよりの血液から採り、２×１０⁵細胞／ウエルでウエルに入れる。ヒトＩＬ−２（４０Ｕ／ウエルまたは１００Ｕ／ml溶液５μl）と種々の濃度の薬剤とを各ウエルに加える。細胞を６日間インキュベートし、ついで、標準トリチウム化チミジン組み込み法によって増殖を決定する。シクロスボリンＡ（Cycl osporin A）は、この生体外分析法で有意な活性を示さない。しかし、ＣＴ１４０６およびＣＴ１４４２は、図１２におけるＩＣ５０値によって示されるように、ともに活性であった。実施例４５本実施例は、上記実施例４４に記載したＩＬ−２幼若化分析法またはＣＤ３幼若化分析法によって決定されるように、５種の本化合物の種々のＩＣ５０値を示す。ＣＤ３幼若化分析法は、ヒト抗−ＣＤ３モノクロナール抗体（４μg/ml，Bo ehinger Manheim）をヒトＩＬ−２の代わりに使用し、細胞を３日間だけインキュベートする以外は、事実上、本明細書で記載するＩＬ−２幼若化分析法と同一である。ここでも、シクロスポリンＡは、この生体外（in vitro）分析法では、一般に、あまり活性ではない。しかし、図１３に示すように、ＣＴ１５２４、ＣＴ２５０１およびＣＴ２５１２を含む数種の本化合物は、これらの生体外分析法で有意な免疫抑制活性を示した。実施例４６本実施例は、薬剤の存在または不在における、ＣＴ２５０１Ｒ（対照化合物）、ＣＴ２５３６Ｒ、ＣＴ２５３６Ｓ、ＣＴ１５９６ＲおよびＣＴ１５９６の酵母増殖（Saccromyces cerevasie）に及ぼす効果を示す。これらの分析は、試験された薬剤の抗酵母活性および抗カビ活性を測定する。図１４に示されているように、ＣＴ２５３６のＲエナンチオマーもＳエナンチオマーも、ともに、酵母の増殖を強く抑制した。したがって、ＣＴ２５３６のＲエナンチオマー、Ｓエナンチオマーおよびラセミ混合物のいずれもが、局所的または全身的な抗微生物剤である可能性がある。ＣＴ１５９６に対するエナンチオマー選択性が存在したことに注目すべきである。実施例４７本実施例は、ＰＤＧＦで剌激する際のヒト間質細胞の増殖を抑制する、６種の本化合物の能力を示す。この分析法は、再狭窄ならびにアテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患の治療に対する生体外モデルである。間質細胞を血清を含まない培地で１日間飢えさせ、ついで、５０ng/mlのＰＤＧＦ−ＢＢで剌激した。ＰＤＧＦ剌激１時間前に指示された濃度で薬剤を加えた。ＰＤＧＦ剌激時に、トリチウム化チミジンを１日間加え、細胞を採取し、２４時間後、液体シンチレーションカウンテイングによってカウントした。バックグラウンドカウント（すなわち、餓死した細胞）は、対照レベル（control levels）のほぼ１％であった。図１５は、この推測生体外モデルで、全ての薬剤が活性であったことを示す。しかし、ＣＴ１４０３およびＣＴ１４１１は、１０μM未満のＩＣ５０値を有した。図１６は、ＰＤＧＦで剌激する際のヒト間質細胞の増殖を抑制する、８種の本化合物の能力を示す。バックグラウンドカウント（すなわち、餓死した細胞）は、対照レベルのほぼ１％であった。図１６は、この推測生体外モデルで、全ての薬剤が活性であったことを示す。しかし、ＣＴ１５０８は、２μM未満のＩＣ５０値を有し、最も強力であり、再狭窄および再潅流損傷剤として有望であると期待される。実施例４８本実施例は、形質転換された細胞（Ras 3T3）と正常な３Ｔ３細胞においてＣＴ１５３４およびＣＴ１５３９に対する細胞毒性の決定を比較し、両細胞タイプにおける生体外ＬＤ５０値を決定し、両細胞タイプ間での細胞毒性効果の差を求めることを示す。ＣＴ１５３４は、正常な細胞よりも形質転換された細胞に対してはるかに細胞毒性であり、これは、腫瘍細胞に対して選択的な毒性を示し、癌化学治療剤として有効である可能性を示す。ＣＴ１５３９は、両細胞タイプに対して、同等な程、細胞毒性であるようである。実施例４９本実施例は、ＣＭＶプロモータ活性を誘導する種々の本化合物の増殖活性に関するデータを示す。ＣＭＶプロモータ分析法は、遺伝子転写および翻訳活性を測定し、活性化合物は、形質転換された（アデノウイルスで）細胞における細胞蛋白質合成機構を抑制する細胞毒性活性を有する。各化合物を試験し、そのデータは、図１８に掲示する。ＣＴ１５９６Ｓが、試験して、最も細胞毒性の化合物であった。実施例５０本実施例は、本明細書で記載したエクスビボヒトＴＮＦモデルにおいて、ＣＴ１５０８、ＣＴ１５２４、ＣＴ１５３４およびＣＴ２５０１を比較する比較実験を示す。この分析法は、敗血症のショックおよび敗血症症候群の治療および予防のための推測モデルである。このモデルは、ＬＰＳを全血（正常なヒトボランテイア）に加え、Desch et al.（Lymphokine Res．8：141，1989）に従い、ＴＮＦの投与依存性合成および細胞外放出をトリガーする。この生体外モデルは、全血中の単核細胞からのＴＮＦのＬＰＳ−介在放出が本化合物によって阻害されるか、否かを調べるものである。図１９に示したように、ＣＴ１５０８が、生体内で達成可能と思われる低い投与量での敗血症に対するこのエクスビボモデルにおいて、最も有効な薬剤であった。実施例５１本実施例は、１種の本化合物の第２メッセンジャー伝達経路の基質および産物に及ぼす効果を示す。種々の濃度のＣＴ１５３４をＰ３８８細胞（マウスの単核細胞／マクロファージ系統）でインキュベートし、脂質の変化を、シグナル刺激後、時間０秒、３０秒および６０秒で決定した。図２０〜図２２は、二つのＤＡＧピークと一つのＰＡピークとに対する３０秒後の時点を示す。このデータは、ＣＴ１５３４がほぼ１０μMでプラトーに達する用量依存的様式で炎症性剌激薬に対する第２のメッセンジャーシグナル伝達に関与する酵素を抑制することを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＧ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＧＡＣＫ 9454−4ＣＡＣＫＡＣＳ 9454−4ＣＡＣＳＡＣＶ 9454−4ＣＡＣＶＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＰＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ 31/52 ＡＢＡ 9454−4Ｃ 31/52 ＡＢＡＣ０７Ｃ 13/16 9546−4ＨＣ０７Ｃ 13/16 15/40 9546−4Ｈ 15/40 49/20 9049−4Ｈ 49/20 49/647 9049−4Ｈ 49/647 Ｃ０７Ｄ 209/48 8415−4ＣＣ０７Ｄ 473/06 239/54 8615−4Ｃ 239/54 Ｚ 473/06 9159−4Ｃ 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＺ，ＲＵ (72)発明者ポルベック，デービッドアメリカ合衆国ワシントン州98115，シアトル，ノースイースト・ナインティセカンド・ストリート 2548 (72)発明者クレイン，ジェイ・ピーターアメリカ合衆国ワシントン州98070，ヴァション，リッジ・ロード・サウスウエスト 18822 (72)発明者アイスマン，エリサアメリカ合衆国ワシントン州98105，シアトル，ノースイースト・フィフティス・ストリート 4260 (72)発明者リー，アリステアアメリカ合衆国ワシントン州98036，ブリアー，ツーハンドレッドトゥエンティファースト・サウスウエスト・プレイス 3504 (72)発明者クマー，アニルアメリカ合衆国ワシントン州98105，シアトル，フィフティーンス・アベニュー・ノースイースト 5035，ナンバー 201 (72)発明者ミチニック，ジョンアメリカ合衆国ワシントン州98117，シアトル，サーティファースト・アベニュー・ノースウエスト 7515

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：Ｒ−（コア部分）（式中、Ｒは少なくとも一つの二重結合を有する炭素数約６ないし約１８の直鎖炭化水素残基であり、複数の二重結合は相互に少なくとも三つの炭素原子により隔てられており、コア部分に一番近い二重結合はコア部分から少なくとも五つの炭素原子により隔てられており、上記炭化水素残基はヒドロキシ、ハロ、ケトまたはジメチルアミノ基で置換されていても良くおよび／または酸素原子によって中断されていてもよい。）で表されるオレフィン置換化合物。２．コア部分が非ヘテロ環またはヘテロ環であり、１〜３個の５ないし６員の主として平面的な環構造を有する、請求項１のオレフィン置換化合物。３．オレフィン終端を除き、各二重結合がシス構造である、請求項２のオレフィン置換化合物。４．コア部分が、置換もしくは非置換のベンゼン、ビフェニル、シクロヘキサン、シクロヘキサンジオン、シクロペンタンジオン、ナフタレン、フェノール、サリチル酸およびその誘導体、スチルベン、およびトリシクロドデカンからなる群から選択される、請求項１のオレフィン置換化合物。５．コア部分が、アセタミド、アミド、アミン、アミノ酸（１または２個）、カルボキシド、エステル、末端ハロゲンもしくは水素原子、ヒドロキシド、グルタール酸、グリシン誘導体、ケトン、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネート、スルホン、スルホキシド、単純なイオン機能性基、チオール、およびチオールエステルからなる群から選択される非環式基であり、上記アミノ酸はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択され、そして上記ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素からなる群から選択される、請求項１のオレフィン置換化合物。６．コア部分が、置換もしくは非置換の、バルビツール酸、ベンズアミド、ラクタム、グルタールイミド、ホモフタルイミド、ヒドロフタルイミド、イミダゾール、イミダゾールアミド、インドメタシン、イソカルボスチリル、ルマジン、プテリジン、フタルイミド、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロールアミド、キノリジンジオン、キナゾリノン、キノロン、レゾルシノール、テオブロミン、チミン、トリアジン、尿酸、ウラシル、ビタミンＡ，ＥもしくはＫ、キサンチン、Ｎ−ヘテロ環、Ｎ−アルキルヘテロ環、４級Ｎ−ヘテロ環、グルタールイミド、メチルチミン、メチルウラシル、チミン、テオブロミン、ウラシル、１，３−シクロヘキサンジオン、１，３−シクロペンタンジオン、１，３−ジヒドロキシナフタレン、１−メチルルマジン、メチルバルビツール酸、３，３−ジメチルグルタールイミド、オロチン酸、テトラまたはヘキサヒドロフタルイミド、オルトフェノール、プロスタサイクリン、２−ヒギロキシピリジン、メチルジヒドロキシピラゾロピリミジン、特に１，３−ジメチルジヒドロキシピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン、メチルピロロピリミジン、１−メチルピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１，３−ジヒドロキシナフタレン、１−ピロールアミド、２−ピロールアミド、３−ピロールアミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノロン、１−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリジンジオン（１−メチルベンゾイレンウレア）、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、スリンダック、ジヒドロチミン、アルキル置換（Ｃ_1-6）チミン、２，４−ジオキソヘキサヒドロ−１，３，５−テトラジン、メチルチミン、アルキル置換（Ｃ_1-6）ウラシル、ナフタレンに融合したウラシル、６−アミノウラシル、１−メチル−５，６−ジヒドロウラシル、１−メチルウラシル、５−および／または６−位置換ウラシル、ビタミンＡとしてのβ−ヨノン、ビタミンＡとしての２，６，６−メチル−１−シクロヘキセン−１−アセトアルデヒド、ビタミンＫになるテトラロン、１，７−ジメチルキサンチン、３，７−ジメチルキサンチン、３−メチルキサンチン、３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン、８−置換キサンチン、および７−メチルヒポキサンチンからなる群から選択される複素環コアである、請求項１のオレフィン置換化合物。７．１−（６−シス−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（２−プロペニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（６−ヘプテニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（７−オクテニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（５−ヘキセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（８−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（９，１０−デセニル）−３，７− ジメチルキサンチン、１−（４−ペンテニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（４−ヘキセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（３−（Ｒ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（３−（Ｓ）−メチル−７−メチルオクト−６−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（１０−ウンデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（３ −ブテニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（６−ヒドロキシ−７−オクテニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（６−トランス−ノネニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（１１−ドデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（４−（Ｒ）−メチル−８−メチルノン−７−エニル）−３，７− ジメチルキサンチン、１−（４−（Ｓ）−メチル−８−メチルノン−７−エニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（９−オクタデセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（ファルネシル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（９−ゲラニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（１２−トリデセニル）− ３，７−ジメチルキサンチン、１−（７−シス−デセニル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（８−ノネニル）−３−メチルキサンチン、１−（１０−ウンデセニル）−３−メチルキサンチン、１−（５−ヘキセニル）−３−メチルキサンチン、１−（６−シス−ノネニル）−３−メチルキサンチン、１−（１０−ウンデセニル）−３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン、１−（８−ノネニル）−３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン、１−（５−ヘキセニル）−３−メチル−７−メチルピバロイルキサンチン、１−（５−ヘキセニル）− ３−メチルベンゾイレンウレア、Ｎ−（５−ヘキセニル）グルタールイミド、Ｎ −（８−ノネニル）グルタールイミド、Ｎ−（６−シス−ノネニル）グルタールイミド、Ｎ−（１０−ウンデセニル）グルタールイミド、２−（５−ヘキセニル）−１，３−シクロヘキサンジオン、１−メチル−３−（５−ヘキセニル）ウラシル、３−（６−シス−ノネニル）−１−メチルウラシル、３−（８−ノネニル）−１−メチルウラシル、３−（１０−ウンデセニル）−１−メチルウラシル、３−（５−ヘキセニル）−１−メチルジヒドロウラシル、３−（１０−ウンデセニル）−１−メチルジヒドロウラシル、３−（５−ヘキセニル）−１−メチルチミン、３−（６−シス−ノネニル）−１−メチルチミン、３−（８−ノネニル）−１−メチルチミン、および３−（１０−ウンデセニル）−１−メチルチミンからなる群から選択される、請求項１のオレフィン置換化合物。８．請求項１の化合物および薬学的に許容される助剤からなり、患者に経口投与、非経口投与、エクスビボ投与、または局所投与するための剤形である、薬剤組成物。９．請求項１の化合物またはその薬剤組成物の有効量を投与することよりなる、骨粗鬆症の予防措置を必要とする患者の骨粗鬆症または骨の消失を治療または防止する方法。１０．請求項１の化合物またはその薬剤組成物の有効量を投与することよりなる、喘息の治療を必要とする患者の喘息を治療または予防する方法。１１．請求項１の化合物またはその薬剤組成物の有効量を投与することよりなる、治療を必要とする患者の自己免疫疾患を治療または予防し、および移植臓器の拒絶反応を防止する方法。１２．請求項１の化合物またはその薬剤組成物の有効量を投与することよりなる、タイプＩのＩＬ−１レセプターのシグナル化の遮断による異常活性により生じる病気の治療方法であって、ＩＬ−１活性により生じる病気が、インシュリン依存性糖尿病、成人糖尿病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、喘息、歯周病、骨粗鬆症、アルコール性肝炎、子宮感染に伴う早産、自己免疫性甲状腺炎、アルツハイマー症、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される上記治療方法。