JPH08508012A - ニューモシスチス症の治療のためのテルビナフィンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ニューモシスチス・カリニ肺炎患者へのテルビナフィン３〜２０mg/kg/日の経口投与からなる、この型の肺炎の一次および二次予防および処置のためのテルビナフィンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューモシスチス症の治療のためのテルビナフィンの使用 本発明は、テルビナフィン［（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン −４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミド］の新規な治療上 の使用に関する。より正確には、本発明はニューモシスチス・カリニ（Pneumocy stis carinii）肺炎、またはニューモシスチス症の治療処置のためのテルビナフ ィンの使用に関する。 ニューモシスチス・カリニ肺炎は、新生児、栄養不良の子供および白血病貧血 またはリンパ腫患者、ならびに移植のレシピエントまたは免疫反応を抑制する治 療を受けている患者が最もよく遭遇する疾病の１つである。さらに、それは最も よく伝染して広がり、ＡＩＤＳ患者の主な死因となる。 未治療のその疾病は１００％に近い非常に高い死亡率をもたらすため、処置に は基本的な重要性がある。すばやく処置した場合、ニューモシスチス症は２５〜 ３０％の死亡率をもたらす（第１エピソード）が、再発がしばしば起こり（６カ 月で３５％、１２カ月以内で６０％）、合わせると５０〜６０％の死亡率となる 。平均余命を計算すると、第１エピソードの発生から、英国では１２．５カ月、 米国では９カ月である。 現在用いられている主な抗−ニューモシスチス薬剤は、トリメソプリム−スル ファメソキサゾール（trimethoprim-sulphamethoxazole）（コトリモキサゾール （cotrimoxazole））、イセチオン酸ペンタミジン、ダプソーン、トリメソプリ ム−ダプソーン併用、トリメソトレキサート（trimethotrexate）、エフロルニ チンハイドロクロライド（eflornithine hydrochloride）およびクリンダミシン （clindamycin）−プリマキン併用である。他の薬剤としては、例えばイノシン 類似体、ダプソーン誘導体およびカルブタミドを使用することもできる。 コトリモキサゾールは２０mg/kg/日の静脈注射、または３週間８時間毎の分割 した投薬量での経口投与で使用される（血中濃度＞５／１００ng/ml）。副作用 は特異現象が原因となって起こるかもしれず、以下が含まれる：皮膚皮疹、紅皮 症、スチーブンス−ジョンソン症候群、剥脱症皮膚炎、熱病、貧血、白血球減少 症、血小板減少症、食欲欠乏、嘔気、嘔吐、血清クレアチニン上昇、間質性腎炎 等。 ペンタミジンは静脈注射または筋肉内に３週間４mg/kg/日の投薬量で投与され る（後者の経路は無菌膿瘍の原因となるかもしれない）。主な副作用は、低血糖 症、頻脈、動脈低血圧症、ショック、血清クレアチニン上昇、血清トランスアミ ナーゼ上昇、幻覚、味覚障害、嘔気、嘔吐、下痢、皮膚皮疹、白血球減少症およ び血小板減少症である。 ペンタミジンは、Ｐ．カリニ肺炎の一次および二次予防両方において、煙霧質 で用いることもできる。この場合、それは肺胞隙中、高濃度に達し（＞１０倍） 、血中濃度は低い（肝経路による６００ng／mlに対して１０ng／ml未満）。この 投与方法では、血液への副作用は観察されない。しかしながら、咳、気管支痙攣 、上葉における再発および気胸が起こるかもしれない。ペンタミジンは３０日毎 に３００mg投与される。 予防の目的で用いることのできる他の薬剤としては、連続的に、または毎週３ 日間連続して経口投与するコトリモキサゾール（１６０／８００mg１日２回）お よびファンシダー（Fansidar）（１週間１錠）があるが、後者の薬剤を用いて今 までに得られた結果は否定的である。 他の処置としては、トリメソプリムーダプソーン（２０／１００mg/kg/日）の ２１日間１日１回経口投与がある。主な禁忌はグルコース６−ホスフェート脱水 素酵素欠乏および同時のジドブジン（zidovudine）摂取である。 めったに用いられない療法としては、トリメソトレキサート（３０／６０mg/m² 静脈注射）＋ロイコボリン（２０／８０mg／m²筋肉内または経口投与）に基づ くそれがある。皮膚皮疹または血液学的異常が起こるかもしれない。エフロルニ チン（１００mg／kg静脈注射６時間毎）はＨｂ減退、血小板減少症、皮膚皮疹お よび嘔気の原因となり得る。 クリンダミシンおよびプリマキンの併用（クリンダミシン９００mg静脈注射８ 時間毎＋プリマキン３０mg/日）は嘔気、血液学的異常または変質肝機能パラメ ーターの発生を示し得る。 ニューモシスチス症の急性相では、コルチコステロイドを投与することができ 、それは単核球浸潤およびタイプ２肺胞細胞増生に特定の制限作用を及ぼすと考 えられている。さらに、それはフォスホリパーゼＡの作用を抑制すると考えられ ている（界面活性剤分解）。 現在まで、テルビナフィンは専ら浅在性真菌症の治療に用いられてきた。これ までにテルビナフィンに関して得られた知識は、Ｐ．カリニ肺炎の治療へのその 使用を除くものであった（バルホアー・ジェイ・エイ、フォールズ・ディー・テ ルビナフィン：その薬理学的および薬物速度論的特性および浅在性真菌症の治療 ポテンシャルのＥ.Ｒ.論。ドラッグズ、４３：２５９〜２８４、１９９２）。さ らに、それを用いて深在性真菌症を治療する試みは、肺払子菌症および酵母菌症 に行われた研究で報告された調査結果によると失敗した（ホイサー・エム、シュ ミット・エッチ・ジェイ、ベルナルド・イー・エム、アームストロング・ディー ・エイ、ニュー・バイオアッセイ・フォー・テルビナフィン：ユーロ・ジェイ・ クリン・マイクロバイオロ・インフェクト・ディス、７：５３１〜５３８、１９ ８８；ポルアーク・エイ、ディクソン・ディー・エム、ケモセラピック・アクテ ィビティー・イン・ア・マウスモデル・オブ・クリプトコッコシス・ウィズ・カ タノイス・アンド・ナーサル・インボルブメント：マイコシスィズ、３１：５０ １〜５０７、１９８８；シュミット・エッチ・ジェイ、アンドルード・ジェイ、 エドワード・エフ等、インアクティビティー・オブ・テルビナフィン・イン・ア ・ラットモデル・オブ・プルモナリー・アスペルギロシス、ユーロ・ジェイ・マ イクロバイオロ・インフェクト・ディス、９：８３２〜８３５、１９９０）。こ れらのデータに基づけば、テルビナフィンは免疫抑制宿主の深在性真菌症感染ま たはニューモシスチス症両方の治療に効果的であるとは考えられない。 しかしながら、驚くことに、経口投与での５〜２０mg/kg/日のテルビナフィン は、移植のレシピエント、癌患者または栄養不良の者および後天性免疫不全症候 群（ＡＩＤＳ）または免疫反応抑制剤での処置または放射線治療による二次性の 免疫不全を有する患者のＰ．カリニ感染の予防および治療に潜在的に効果的であ ることがわかった。 テルビナフィンのこの効能を、動物およびヒト両方での様々な研究で試験した 。多くのこれらの研究を以下で述べる。さらに、上記の量でのテルビナフィンの 投薬は、先に言及したいかなる毒性のまたは望ましくない副作用の原因とはなら ない。 動物実験 この実験は、コルチコステロイドで処置したラットへのＰ．カリニ感染を予防 する場合のテルビナフィンの効能を評価することを目的とする。 ２種のバッチ（ＡおよびＢ）が両方ともに体重１８０〜２００ｇの３１匹のス プラングーダウリーラット（Sprague-Dow1ey rats）であるようにした。それぞ れのラットに酢酸コルチソン（２５mg/kgs.c.）で免疫反応抑制処置を施し、１ ２週間低タンパク質（８％）食を与えた。４週間目から、バッチＡラットに、コ ルチソン処置に加えてテルビナフィンを経口投与処置した；一方で、バッチＢラ ットには殺すまで酢酸コルチソンだけを投与した。週間隔でそれぞれのラットの 体重を測定した。１２週間の終わりに、全てのラットを殺し、無菌的に肺を取り 出した後、それを用いるまで−７０℃で保存した。バクテリアおよび菌類を単離 するための組織学的な準備に加えて、Ｐ．カリニ固有の細胞学的染色法（ギエム サおよびゴモリーグロコット）を肺組織に適用するためのスライドもそれぞれの 肺について準備した。肺組織の一部を粉砕し、ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液） で均質にし、膠原酵素およびヒアルロン酸分解酵素で消化させた。このようにし て得られた物質を繰り返し洗浄して、ＨＢＳＳで再懸濁させ、免疫細胞化学的染 色法に供した（Ｐ．カリニ単クーロン抗体での免疫蛍光法）。得られた結果を以 下の表に示した。 バッチＢの５匹のラットが７および８週間で死に、これらの中には、適切に処 理して染色させた一部の肺組織でＰ．カリニが検出されたものはなかった。しか しながら後者では、多数のグラム陽性およびグラム陰性生物が単離された。この バッチの残りのラット中、１８匹（５８％）でＰ．カリニが発見され、それぞれ の肺切除によりニューモシスチスの広範囲にわたる浸潤（１領域あたり２０〜３ ０嚢胞）が示された。 最初と比較して、１２０〜１６０ｇの体重が減っていることがわかった。 バッチＡのラットの中で、Ｐ．カリニが検出されたのはたった１匹（３．２％ ）だけで、感染度もわずかであった（１領域あたり４〜９嚢胞）。これらラット の中でいかなるラットにおいても、減重量は観察されなかった。死んだバッチＡ ラットはなかった。 人体実験 Ｐ．カリニ肺炎に感染する前（第１エピソード）のＡＩＤＳ患者７人を被検者 とし、そのうちの４人（男性３人、女性１人、平均年齢３７才、全員異性愛者で ある）をコトリモキサゾール（スルファメソキサゾール８００ｍｇ＋トリメソプ リム１６０mg１日２回３日間）で二次予防し、他の３人（男性１人、女性２人、 平均年齢２９才、i.v．ドラッグ濫用者）をペンタミジン煙霧質（月３００mg） で予防した。全ての患者はＣＤ４＋リンパ球数＜２００mm3（１４１±７．９） であった。それぞれの患者を１１カ月間追跡調査し、その間放射線医学的調査お よび誘発喀痰の検診を３０日間隔で行いＰ．カリニを検出して、その処置の効能 を評価 した。さらに、多くの実験室パラメーターも評価した（全血球数、肝臓および膵 臓機能検査、血清ＬＤＨアッセイ等）。トリメソプリムースルファメソキサゾー ルで予防した患者の中には、放射線医学的写真で変調を検出された者はおらず、 誘発喀痰内にＰ．カリニが存在する形跡は全く見付からなかった。ペンタミジン 予防した３人の患者のうち、１人は治療およそ１２週間でその薬剤に対する不耐 性を示したが、他の２人は誘発喀痰内にＰ．カリニの存在の形跡を繰り返し表し た。放射線医学では、これらの患者は肺組織の散漫性抑揚を示したが、臨床的な 兆候は無かった。これらのデータに基づいて、上記３患者はテルビナフィン治療 の開始に同意した。その薬剤を５００mg／日で経口投与した。 テルビナフィンの最初の投与後８カ月、特異な現象はなく、様々な実験室パラ メーターは、トランスアミナーゼおよびＬＤＨ値のわずかな上昇（１症例）を除 いて標準的な範囲内のままであった。価値ある記録としては、誘発喀痰内のＰ． カリニの繰り返し陰性の微視的所見と治療期間を通じての肺の放射線医学的写真 の正常化が認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31:63）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ニューモシスチス・カリニ肺炎の一次および二次予防および治療処置につ いての投薬法を作り出すためのテルビナフィンの使用。 ２．ニューモシスチス・カリニ肺炎患者へのテルビナフィン３〜２０mg/kg/日 の経口投与からなる、この型の肺炎の一次および二次予防および処置のためのテ ルビナフィンの使用。 ３．トリメソプリムースルファメソキサゾール（コトリモキサゾール）、イセ チオン酸ペンタミジン、ダプソーン、トリメソプリムーダプソーン併用、トリメ ソトレキサート、エフロルニチンハイドロクロライド、クリンダミシンープリマ キン併用、イノシン類似体、ダプソーン誘導体またはカルブタミドとの併用によ る、ニューモシスチス・カリニ肺炎の一次および二次予防および治療処置のため の、経口投与３〜２０mg/kg/日でのテルビナフィンの使用。