JPH08507040A

JPH08507040A - 平滑筋の化学的ペースメーカー

Info

Publication number: JPH08507040A
Application number: JP6514371A
Authority: JP
Inventors: ホーイ，マイケル; ゲールバッチ，ピーター
Original assignee: University of Minnesota
Current assignee: University of Minnesota
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-07-30
Also published as: AU685420B2; EP0673242A1; US5383873A; WO1994013269A1; CA2151055A1; US5498254A; US5591445A; AU5898394A; EP0673242A4

Abstract

(57)【要約】方法及び製造物品を、臓器系における平滑筋機能の失調を治療するために提供する。治療要素は、神経刺激性物質を充填された生体適合性ポリマー・マトリックスを含んで成る。本装置は、その臓器系の平滑筋機能に対する治療効果を発揮するようなやり方で標的臓器系と接するように置かれる。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋の化学的ペースメーカー発明の分野本発明は、一般的に臓器系内の平滑筋に関連する失調の治療方法の分野に関する。特に、本発明は、その失調の対して治療効果をもつ上記臓器系に少なくとも１の神経刺激性の制御され局在化されたデリバリーのための方法及び製造物品に関する。発明の背景腹部外科手術後、そしていくつかの場合には胸部の外科手術後の一般的な合併症は、その患者の腸が外科手術直後に適当に機能しないことである。このような患者は、しばしば”麻酔性腸閉塞（paralytic ileus）”を患い、そして嘔吐、吸引、及び二次肺炎についての増加した危険にある。彼（彼女）らは、外科的合併症をより受け易い。なぜなら、彼らは彼らの胃から刺激性胃酸を、そして彼らの腸から腸液を適当に空にすることに失敗するからである。例えば、その胃酸を嘔吐する緊張のため外傷破壊が生じることもできる。これらの患者は、彼らの手術後数日間食物を摂取することが許可されることができない。このような場合には、経鼻胃の挿管（nasogastric intubation）が、しばしば、適切に胃を空にすることを達成するために必要である。この期間の間は胃腸経路により栄養が提供されることができない。それ故、外傷治癒及び免疫応答は、これらの患者において抑制される。提供される場合には、栄養は、それ自体一連の危険を伴う静脈内栄養補給を必要とする。経鼻胃の挿管は、患者にとってかなり不快であることができる。さらに、その手順自体が医学的合併症を引き起こすことができる。しかしなが、患者における栄養支援の再制定の遅れは、不所望な選択肢である。なぜなら、このような患者は、彼らの体が外科手術から治癒しようとする間に増加された代謝的要求を伴うからである。患者が栄養を受け取り、そして外科手術期間直後におけるより正常な胃腸機能をもつことができるようなその胃腸管を効率的且つ安全に刺激する方法についての必要性が明らかに存在する。医療関係者は、遅延化された胃を空にすることの間に蓄積する胃酸を中和するための制酸剤及びH2ブロッカーを使用しているが、これらの処理は、かなりの費用を負うことができ、そして先に強調した問題を効率的に救済することができない。腸刺激性剤、例えば、メタクロプラミド（metaclopramide）がしばしば使用されるが非常に有効ではない。治療の他の可能性のある道は、その不活性臓器系の直接的治療である。今世紀に間に、研究者は、胃腸の運動性の研究の方にかなりの努力を向けてきた。十二指腸球部（duodenal bulb）は、十二指腸ペースメーカーの解剖学的部位であると、そして活性面（activity fronts）の生成に責任を負う領域であろうものとして、仮定されている。Y．Ruckebusch and L．Bueno，Gastroenterology，72:1 309-14（1977）。活性面の口から遠ざかる方向の伝達は、腸のコリン作用性のニューロンに依存することが知られている。S.K．Sarna，et al.，Am.J.Physiol. ，241:G16-23（1981）。この中枢神経系は、腸内の移動性運動複合体（migratin g motor complex（”MMC”））活性を開始させないが、この活性を調節する。ヒトMMCにおいては、その開始部位は、一定ではなく、そしてその近位の腸以外の部位において開始することができる。MMCは、消化中の内容物をその小腸に動かし、それにより残食物、分泌物、及び落屑細胞（desquamated cells）からその小腸を綺麗にし、停滞（atagnation）及びバクテリア成長を防ぐ。M.H．S leisenger and J.S．Fordtran（eds.），Gastrointestinal Disease:Pathophysi ology，Diagnosis，Management ，Vol．II．”Movement of the Small and Large Intestine,”1088-1105（1989）。胃腸移動性の機構における問題の多くが、病的症状、例えば、麻酔性又は筋無力症の閉塞における腸運動活性を調節するための要求に由来する。初期の治療は、レギュレーターとして電流の使用を含んでいた。F．Kantona et al.，Wiener Klinische Wochenschrift，71:818（1959）（以下、”Katona et al.”という。）。筋無力症の胃腸管のその後の研究は、反射刺激感応性を保持する”麻酔性”腸セグメントを収縮させるのに十分な強さである電気刺激を適用することを試みた。A.M．Bilgutay and C.W．Lillehei，Ann ．Surg .，158:338（1963）；A.M．Bilgutay et al.，University of Minnesota Medical Bull. ，36:70（1964）（以下、”Bilgutay et al.”という。）。 Bilgutay et al．は、手術後の患者における空洞（antrum）の電気的刺激が最初に報告された膨満（flatus）までの平均時間を55時間から20時間まで減少させたことを報告した。しかしながら、この望ましい臨床的効果は、その後の研究において確認されることができなかった。D.C．Quast et al.，Surg．Gynec．Obst et .，120:35-37（1965）；J.M．Moran and D.C．Nabseth，Arch．Surg.，91:449 -451（1965）；T．Berger et al.，Nord．Med.，74:1031（1965）；C．Wells et al.，Lancet，I:4-10（1964年１月４日）。1966年において、Sonnelandは、上記電気的胃腸ペースメーカーが全く価値を有していないという本分野における他の著名な研究者と同意した。J．Sonneland，Am．J．Surg.，111:200-201（1966 ）。 1977年において、Gladen and Kellyは、イヌの胃及び腸のペースセッター電位が電気的ペーシングにより示されるものと異なっていたことを報告した。この発見は、胃のペースセッターの電気的刺激が腸のペースセッター電気を調節せず又は腸の動きを変更しないのが何故であるかを説明するのを助けた。H.E．Gladden and K.A．Kelly，Mayo Clin．Proc.，52:51-53（197 7）。手術後のヒト腸を電気的にペースするためのより最近の試みは、同様に失敗に遭遇した。Soper et al.，Surgery，107:63-68（1990）は、電気的パルス（ 50m秒、５〜15mA）11-13cpm）が手術後のいずれの時においていずれの患者においても腸のペーサー電位のパターンを変更又は調節しなかったことを報告した。明らかに、手術後の胃腸失調の有効な治療についての長く不適当な必要性が存在してきた。上記問題に直接的電気刺激を届ける多くの試みにもかかわらず、多くの外科手順後の正常な胃腸機能の損失は、重大な臨床的問題を残している。本発明者らは、化学的刺激が上記筋無力症胃腸管における収縮性を強化するための電気的刺激の代わりであることを発見した。胃腸管の局所的な化学的刺激がこれまでインビボにおける環境において使用されてきたけれども、特定の化学物質が腸組織の運動活性に影響を及ぼすことが示されてきた。単離された平滑筋調製物に対するムスカリン拮抗物質、例えば、アセチルコリンの効果が特徴付けされた。例えば、10^-6〜10^-8g/mlのレンジ内のアセチルコリンの濃度は、このような生体外調製物の収縮を引き起こすことが示された。C.F．Code（Ed.）Handbook of Physiology ，Vol．IV，”The Alimentary Canal，Motility，”2173-2187（ 1968）（以下、”Handbook of Physiology”という。）。自発的に収縮及び弛緩する筋肉調製物においては、この活性は、より頻繁に行われるか又は一定の高レベル収縮により廃止及び置換されるかのいずれかである。アセチルコリンに晒されたとき平滑筋の収縮を脱分極化するという事実が注目される。これは、求められる作用が筋収縮である場合に、その正常な休止膜電位又は作用電位の放出のいずれもその剤の作用に要求されないということを示唆している。Handbook of Physiology，2173-2187。腸平滑筋に対する化学的作用の研究は、単離された調製物中においてさえ、生きたニューロンの存在により複雑にされる。従って、所定の化学物質の効果がその平滑筋に対する直接的効果の結果であるか又はその効果がニューロンの要素により仲介されるのか否かを決定することが困難であることができる。Katona et al．。正常な条件下、アセチルコリンは、特定の神経末端から放出される。その伝達物質の濃度が閾値に達する場合、その筋肉膜の脱分極化が生じる。Handbook of Physiology ，2173-2187。制御された放出系は、慣用の薬剤療法に対し明確な利点をもっている。慣用の全身療法は、その薬剤の濃度がその薬剤摂取の間に連続的に増加し、ピークとなり、そしてその後時間にわたり降下するようなサイクルを経験する。それぞれの薬物は、その上でその薬物がその患者に毒性である上限、及びその下でそれが無効である下限をもつ。繰り返しサイクルを行うことは、毒性及び非有効性を変化させる期間を誘導することができる。さらに、慣用の療法においては、治療剤は、患者の血流を通じて循環し、様々な臓器系と接触するようになる。高い全身的投与は、その標的化された臓器系がその薬物の適切な投与量を受容するように、要求される。それ故、制御され局在化されたデリバリー系の利点は、その薬物が選択された臓器系に標的化され、それにより、高い全身投与量又は他の臓器内でのその薬物の存在のいずれかにより引き起こされる有害な副作用を最小化することである。制御された薬物放出系は、脳疾患、例えば、パーキンソン病の治療に使用されてきた。米国特許第4,883,666号。薬物デリバリーの目的のために、選択された薬物が生体適合性ポリマー・マトリックスと組み合わされてきた。例えば、シリコーンエラストマーが透過担体として使用されることができる。ヘルス・ケア分野におけるそれらの使用が、他のエラストマーと比べてのシリコーン・エラストマーの相対的に高い透過性のために、近年増加してきた。高速度の透過は、シロキサン・ポリマー鎖の柔軟な性質による。この増加された移動性は、そのポリマーの使用可能な容量を有効に増加させる。シリコーン・エラストマーを使用した幾つかのタイプの薬物デリバリー系が上記文献中に記載されている。最も一般的に使用される方法は、カプセル又はチュービング内におけるような中空装置の壁を通しての薬物の放出に依存する。P.J ．Dzuik and B．Cook，Endocrin.，28:208（1966）；S.J．Segal and H．Cook， 23rd Meeting of Amer．Fert．Soc.，1967年4月14-16，Washington，D.C.；J．F olkman and V.H．Mark，Trans．N.Y．Acad．Sci.，30:1187（1968）；E.R．Garr ett and P.B．Chemburkar，I．Pharm．Sci.，57:1401（1968）；F.A．Kincl et al.，Acta Endo.，64:253（1970）；K．Sundaram and F.A．Kincl，Steroids，1 2:517（1968）；H．Tatum，Contracep.，1:253（1970）；W.E．Berndton et al. ，Endocrin.，62:1（1974）。薬物デリバリー装置の第二タイプは、シリコーン・エラストマーと薬物の粉末形態との混合物から成る。この装置は、触媒され、そして次に所望の形状にキャストされる。多数の薬物がこの点において調査され、そして薬物-ポリマー・マトリックスからのこれらの放出が文献に記載されている。G.L．Neil et al.，Ch emother. ，18:27（1973）；J．Folkman and D.M．Long Ann．N.Y．Acad．Sci.， 111:857（1964）；H．Gottlieb et al.，Physiol．and Behavior，12:6 1（1974）；T.J．Rosman，J.Pharm．Sci.，61:46（1972）；D.R．Mishe II and M.E．Lumkin，Fert．and Steril.，21:99（1970）。薬物-ポリマー・マトリックス中に存在する薬物の量は測定されることができる。F．Theeuwes et al.，I.Ph arm．Sci .，63:427（1974）。Theeuwes et al．の方法は、示差熱分析計（diffe rential scanning calorimetry）を使用し、そして存在する薬物の量を検定することに加えて薬物-ポリマー相互作用についての情報を提供している。発明の要約本発明は、臓器における平滑筋機能に関連した失調の治療のための方法及び製造物品である。本発明は、平滑筋失調に対する治療的効果をもつ少なくとも１の神経剌激性物質（neuroactive substance）を選択することにより実施される。次に、制御され局在化されたデリバリー手段を選択し、そして選択された神経刺激性物質とデリバリー手段を併合して、治療要素を形成する。最後に、この治療要素を、問題の臓器と接触して置き、その治療的効果を開始させる。様々な臓器を、胃腸管、膀胱、子宮、及び体括約筋を含む上記のような治療要素により治療することができる。このような治療要素は、胃腸管の筋無力の、弱力の又は過度筋力の症状に対する軽減効果をもつことができる。制御され局在化されたデリバリーのための手段は、このような臓器と接触するように改良された生体適合性ポリマー・マトリックスであることができる。神経刺激性物質、例えば、神経伝達物質、例えば、アセチルコリンをそのポリマー・マトリックス内に分散させることができる。この薬物/マトリックス要素の形状及びサイズは、その臓器との治療的に有用な接触を最大化するように前もって決定される。この治療要素は、その臓器の内側又は外側のいずれかに接触することができ、又はその臓器組織構造内に埋め込まれることができる。胃腸管に関しては、例えば、その治療要素は、その外漿膜表面又はその管腔層の上に置かれることができる。本発明は、そのパケージング材料内にパッケージング材料及び治療要素を含んで成る製造物品であって、そのパッケージング材料が、その治療要素が臓器内の平滑筋機能と関連する失調を治療するために使用されることができることを示す標識を含んで成るような製造物品をも含む。図面の簡単な説明図1A〜1Dは、それぞれ、モルモット十二指腸からの管内圧記録を示している。図2Aは、側腹切開術直後の腸活動を示している。図2Bは、操作及びクーリング後に生じた腸活動の遅れを示している。この弱力状態は、筋無力の状態に先行している。図2Cは、化学的ペースメーカーの適用による腸活動の復帰を示している。図2Dは、化学的ペースメーカーの除去後の弱力状態の復帰を示している。図3A〜3Dは、それぞれ、ネコ十二指腸からの管内圧記録を示している。図3Aは、側腹切開術直後の腸活動を示している。図3Bは、操作及びクーリング後に生じた腸活動の損失を示している。図3Cは、化学的ペースメーカーが図3B中に示す筋無力腸に適用されるときの腸活動の復帰を示している。図3Dは、化学的ペースメーカーの除去後の弱力状態の復帰を示している。図4A〜4Cは、それぞれ、モルモット心臓（最上トレーシング）及び十二指腸（最下トレーシング）からの電気的記録を示している。図4Aは、筋無力腸の活動を示している。図4Bは、化学的ペースメーカーの適用後の増加した電気的活動を示している。図4Cは、化学的ペースメーカーの除去後の弱力状態の復帰を示している。図5A〜5Cは、それぞれ、モルモット心臓（最上トレーシング）及び十二指腸（最下トレーシング）からの電気的記録を示している。図5Aは、筋無力腸の活動を示している。図5Bは、化学的ペースメーカーの十二指腸の内側への適用後の増加した電気的活動を示している。図5Cは、化学的ペースメーカーの除去後の弱力状態の復帰を示している。詳細な説明本発明は、問題の臓器上又は内の境界を定められた組織領域に、限定された時間にわたり、所定の速度において、薬物投与量をデリバーする制御された放出系を使用する。薬物デリバリーの速度は、その制御された放出系の機構により決定され、そして局所的微小環境、例えば、pHから比較的独立している。本発明に係る方法は、神経刺激性剤の選択並びにその標的臓器へのその神経刺激性剤の制御され局在化されたデリバリーのための手段を含む。この神経刺激性物質は、好ましくは、神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、メタコリン、ピロカルピンであるが、他の神経刺激性物質、例えば、塩化バリウムを除外しない。このデリバリー手段は、生体適合性ポリマー・マトリックス、好ましくはシリコーン・マトリックスであることができる。上記の選択された薬物を上記の生体適合性ポリマー・マトリックスと併合して治療要素を形成した後、その要素を固化する。結果として、その薬物/マトリックス治療要素は、その中でそれが硬化する型の形態を帯びる。その装置の１を除くすべての表面を非透過性生体適合性物質により包むことにより、ある者は、そこから薬物放出が生じるであろう表面（単数又は複数）を選択することができる。湿った表面、例えば、腸に適用されるとき、液体が、そのマトリックスの隙間に侵入し、そしてその薬物を溶解する。追加の液体の取り込みにより、薬物は、そのマトリックスから押し出され、そしてその装置/腸の界面において液体の薄いフィルムを横切って拡散する。高い局所濃度が全身的濃度に有意に影響を及ぼさずに達成される。好ましい態様においては、薬物/マトリックスは、シリコーン・内の神経刺激性物質の混合物から成る。この薬物/マトリックス混合物の好ましい態様は、約8〜30重量％の粉末神経伝達物質の混合物の濃度から成る。この薬物/マトリックス混合物の最も好ましい態様は、約15重量％の粉末神経伝達物質の混合物の濃度から成る。この粉末神経伝達性物質は、所望の平滑筋臓器系内で機能的な様々な選択された神経伝達物質のいずれか、例えば、塩化アセチルコリン（Sigma Chemical，Cat．No．A6625及びNo．420-150）、塩化アセチル-β-メタコリン（Sigma Chemical，Cat．No．A2251）、ピロカルピン・ヒドロクロリド（Sigma Chemical，Cat．No．P6503）又は塩化バリウム（Sigma Chemical，Cat ．No．B0750）であることができる。選択された神経刺激性物質は、硬化に先立って基材シリコーン・エラストマーと混合される。このシリコーン・エラストマーは、さらに製造者（Dow Corning Corporation）の推奨方法に従って調製される。このペースメーカーは、直径1mm²及び長さ2.5cmの棒の形状に、又は問題の臓器の解剖学的構造上の特性に適合する他の形状にキャストされることができる。それは、次にその長さに沿って、ポリエチレンによりシールされ、それぞれの端においてそのシリコーン・エラストマーを露出して残される。その治療的治療装置の露出したエラストマーの長さ、直径及び量は、症状に依存して変化することができる。例えば、ポリマーの隙間容量とその神経刺激性物質の濃度は、所望の局所的投与量に依存して変化するであろう。局在化され制御されたデリバリー手段の他の態様は、その治療剤の投与を調節するポンプ装置であることができる。ポンプ装置、例えば、シリンジ・ポンプにおいては、薬物は、一定速度において動くシリンジ・バレルにより一定速度においてデリバーされる。この治療的治療要素は、その標的臓器と接触して置かれる。これは、その臓器の内側又は外側表面の上にあることができる。あるいは、この治療要素は、標準的なインプラント技術を使用してその臓器の組織表面内に置かれることができる。その標的臓器が腸管であるとき、その治療要素を置くための好ましい位置は、近十二指腸の漿膜表面である。しかしながら、この治療要素は、その所望の治療的効果に依存してその胃腸管の上又は内のいずれかの点において置かれることができる。さらに、１以上の治療要素がその平滑筋失調を治療するために使用されることができる。処理要素が手術後機能不全を防ぎ又は矯正するために使用される場合において、その治療要素は、好ましくはその元の外科手術の時においてその患者又は対象臓器内に置かれる。あるいは、その治療要素は、内視鏡によりその患者又は対象臓器内に置かれることができる。腹部外科手術をもつほとんどのヒト患者について、その治療要素は、その活性成分が約３〜５日間働き続けるのに十分な薬物を含むべきである。しかしながら、他の時間枠を、適宜、特に臨床的環境において使用することができる。この治療装置は、その期間の間その患者又は対象臓器の内に残らなければならない。この装置は、その装置がその溶解溶液の幾つかの部分（例えば、腸の表面上の水分）と接して維持される限り、その機能不全の臓器の組織構造に直接付着して残る必要はない。この治療装置は、その患者又は対象臓器の内側にいつまでも残ることができ、又は当業者に知られた方法により除去されることができる。臓器内の平滑筋の機能に関連した失調を治療するための本方法は、蠕動活動を有効に開始させ、そしてこのような活動を増加させる。本方法は、適当な反活動剤の適用を通して過剰活動臓器を調節するために改良されることができる。本発明は、さらに以下の例示的態様を参照して理解されよう。そしてこれらは、純粋に例示的であり、そしてクレーム中に記載されるように本発明の真の範囲を限定するものと解されてはならない。実施例１治療要素の調製実験に使用した治療要素、又は化学的ペースメーカーは、粉末神経刺激性物質及びシリコーン・エラストマーの混合物を含んでいた。治療要素の調製に使用された神経刺激性物質は、塩化アセチルコリン（Sigma Chemical，Cat．No．A6625 及びNo．420-150）、塩化アセチル-β-メタコリン（Sigma Chemical，Cat．No． A2251）、ピロカルピン・ヒドロクロリド（Sigma Chemical，Cat．No.．P6503）及び塩化バリウム（Sigma Chemical，Cat．No．B0750）を含んでいた。８重量％、11重量％、15重量％、20重量％、及び30重量％を含む様々な濃度の粉末アセチルコリンをテストした。これらの様々な濃度のすべてが有効に働いた。より高い濃度がより低い濃度よりもより素早く働いた。メチルクロリン、ピロカルピン及び塩化バリウムをすべて15重量％の濃度においてテストした。この粉末神経剌激性物質を 4210）と混合した。エラストマーMDX-4-4210は、粉末神経刺激性物質との混合に先立って色において透明である室温加硫エラストマーである。神経刺激性物質とシリコーン・エラストマーとの混合後、この混合物を製造者により推奨された手順を使用して硬化（固化）させた。室温硬化プロトコール（約24時間にわたり約23℃）及び高温硬化プロトコール（約５時間にわたり約40℃及び約15分間にわたり約100℃）を機能的に類似の結果をもって使用した。化学的ペースメーカーを、長さ約2.5cmの棒の定常に、そして約1.0mm² の表面積をもつその棒の各端をもってキャストした。各棒をその長さに沿ってポリエチレンによりシールし、各端においてそのシリコーン・エラストマーを露出して残した。このポリエチレン・コーティングは、棒の各端において約1.0mm²の露出エラストマー・マトリックスの領域へのその棒-形状ポリマー・マトリックスからのアセチルコリンンの拡散を限定した。実施例２筋無力胃腸管の治療-モルモットモルモット、350-450gが任意の食餌及び水を受容した。全実験を毎朝同一時刻に行った。動物を40mg/kgのナトリウム・ペントバルビタールの鼻内注射により麻酔した。麻酔の導入後、気管切開術を行い、そして動物を室空気により換気した。各麻酔動物について、剣状プロセス（xiphoid process）からその臍下（infra umbilical）領域へ延びる中心線切開によりその腹を開けることにより開腹術を行った。その近十二指腸を、その胃の空洞内に入れられた腸内鏡を通して14Gポリエチレン・チュービングの通路を介して挿管した。一旦位置決めしたら、そのチュービングをその胃十二指腸接合の直近に置かれたリガチャーにより固定した。第二リガチャーを第一まで3cm遠方に置き、そしてその閉じられた腸ループを約10cmの水圧までの正常生理食塩水により膨らませた。この圧力を記録し、そして釣り合わせ、そしてその後の治療モダリティー（modalities）のための確立されたベースラインとひて使用した。腸ループの管腔内の圧力、すなわち、管内圧力をSorenson Transpa により記録した。腸の上記引用操作の後、問題のループを、管内圧における心臓及び呼吸誘導変動を最小化するためにその腹上で露出させたままとした。全腹を透明プラスチック・ラップによりカバーして乾燥を防いだ。室温における正常生理食塩水を、その腹内容物を定期的に湿らせるために使用した。管内圧の連続記録及び管外温度の定期的測定を上記手順の全体にわたって行った。外科手術後１-２時間の期間にわたり、胃腸管の露出部分の温度は26℃の最小温度に降下することを許容された。この時間にわたり、その腸の機械的活動は、 ”小さな波”及び”大きな波”の管内圧力の変化の両方における減少により証明されるように減少した。胃腸管内の環状筋肉による収縮及び弛緩を変更することは、小さな波又は”セグメンテーション”の運動性と相関している。J.D．Wood ，Ann．Rev．Physiol.，43:33-51 44頁（1981）（以下、”Wood”という。）；A .G．Guyton，Textbook of Medical Physiology，”General principles of Gast rointestinal Function -- Motility，Nervous Control，and Blood Circulatio n,”688-697（1991）。環状筋肉により行われる力は、管内内容物を混合する。大きな波の運動は、蠕動運動パターン（peristaltic motor pattern）ともいわれ、その環状及びその腸管に沿って長さ方向の筋肉のその後の収縮に関係する。 Wood46頁。大きな波の運動性は、その腸に沿っての管内内容物を駆動する。この腸は、大きな及び小さな波の活動が止んだとき筋無力であると考えられている。筋無力状態が達成されたとき、実施例１中に記載した治療要素は、その露出した近十二指腸の漿膜表面と接触した。この治療要素は、１端のエラストマー-露出表面がその漿膜と接するように問題の露出ループの上に置かれた。この接触は、その腸の表面の僅かに内側の湾曲を引き起こすようなものであり、そしてその治療要素はクランプにより又は手によりその場に置かれていた。実験を、全６匹のモルモットについて行った。その漿膜表面への本治療要素の適用は、管内圧における変化により測定されるような機械的活動における増加を引き起こした。図１は、これらの実験の中の１からの結果を示しており、この治療要素は15％のアセチルコリンを含んで成る。図1A中、モルモット十指腸の管内圧を、開腹直後に記録した。図1B中（90分後）、26℃における腸に隣接する温度により、その腸は筋無力であると考えられている。図1C中、本化学的ペースメーカーの適用は、ベースライン圧における上昇と収縮活動の復帰の両方を引き起こした。ペースメーカー接触と収縮活動の復帰との間に約１分間の遅れが存在した。図1D中に示されるように、本ペースメーカーを取り出した後、ベースライン圧及び収縮活動は接触前レベルに復帰した。接触前レベルへの活動における減少は、約1.5分間にわたり生じた。マトリックス中に充填されたアセチルコリンを含まない治療要素の適用は、十二指腸活性に対する検出可能な効果を全く作り出さなかった。有意には、神経刺激性腸に適用されたセチルコリン-充填ペースメーカーは、平滑筋波活動に対する効果をほとんどもっていなかった。但し、そのベースライン管内圧における小さな減少が存在した（示さず）。実施例３弱力胃腸管の治療-モルモット実験手順は先の実施例２中に記載するものと同じであった。但し、腸を筋無力状態よりもむしろ弱力状態において処理した。この弱力状態は、１波/１分未満の測定可能な活動として定義される。筋無力腸に類似する応答が図２中に示されている。図2Aは、開腹術直後のモルモットの十二指腸平滑筋活動を示している。図2B中に示された圧力記録は、対照に比べて比較的に弱力の状態を反映している。本化学的ペースメーカー（15％アセチルコリン）の適用は、図2C中に示すようにほとんど正常なレベルまでその腸の機械的な活動を復帰させた。図2D中に示すように、その装置の取り外しは、その十二指腸がその弱力状態へ復帰することを許容した。実施例４筋無力胃腸管の治療-ネコ及びイヌ本アセチルコリン化学的ペースメーカーは、他の哺乳動物種の腸に対するかなりの効果をもつことが発見された。他の哺乳動物におけるこのようなかなりの効果は、哺乳動物及び他の脊椎動物における神経伝達物質作用のよく知られた機能的類似性によると予想される。図３は、ネコの筋無力腸がモルモットの筋無力腸に匹敵するやり方で応答することを示している。図3A中、ネコ十二指腸の管内圧は、開腹術の直後に記録される。図3Bは、操作及びクーリング後に生じる腸活動の損失を示している。図3C中、本化学的ペースメーカーの適用は、ベースライン圧の上昇及び収縮活動の両方を引き起こす。ペースメーカーを取り外した後、図 3D中に示すように、ベースライン圧及び収縮活動は収縮前レベルに復帰した。モルモットをもって得られた結果との比較において、図３中に見ることができるように、ペースメーカーの適用及び取り外しと生じる結果との間に、より長い遅れが存在した。しかしながら、本化学的ペースメーカーの適用は、それがモルモットの筋無力腸に活動を回復させたように、そのネコの筋無力腸に活動を回復させた。先に記載した手順を使用した３匹のイヌについての実験は、モルモット及びネコをもって見られたものと質的に同様の結果をもたらした。実施例５電気的記録-モルモット先の実施例２中に述べた手順を繰り返した。但し、管内圧よりむしろ電気的活動をモルモット腸から記録した。露出した先端をもつ２つの２極絶縁ステンレス・スチール電極を、露出された腸ループの壁（近十二指腸）の中に突き刺した。これらの電極を約2.0mmの距離により分け、そして様々な治療期の間の記録のための標準的なチャート・レコーダーに接続した。同時刻に、同一動物の心臓の電気的活動の記録を行い、その胃腸管への神経伝達物質の局所的投与から生じる全身的効果をモニターした。図４は、上記ループ内への筋無力状態の導入後の心臓及び露出ループの電気的活動について記している。図４中の上のトレーシングはその心臓の鼓動を記録し、そしてその下のトレーシングは付着電極をもつ露出腸ループの電気的活動を記録している。図4Aは、筋無力モルモット腸のベースライン活動を示している。図4Bは、アセチルコリン・ペースメーカーの適用の間の腸の電気的活動における増加を記している。図4Cは、本化学的ペースメーカーの取り外しの間に電気的活動が筋無力状態へ戻ることを示している。従って、電気的活動のパターンが、本化学的ペースメーカーの適用の間及び後に見られる機械的活動のパターンに平行している。その上、図４中に見られるように、その心拍数は、化学的ペースメーカーのこの局所的適用により有意には影響を受けない。それ故、その神経伝達物質の一次的効果は、臨床的環境において望まれるであろうように、問題の臓器に制限される。実施例６化学的ペースメーカーの内部設置モルモットを先の実施例２及び３中に記載したように用意した。露出先端をもつ２つの２極絶縁ステンレス・スチール電極を、約2.0mm離して露出した十二指腸ループの壁の中に突き刺した。次に、その腸ループの壁を通して及び管腔空洞内への切開をその電極から約2-3cm離して行った。（１測定可能波/分未満の）弱力状態の達成の間、先の実施例１中に記載したような15％アセチルコリンを含むペースメーカーをその切開内に挿入した。そのペースメーカーの１端はその外部漿膜表面の外部に残り、そして位置決めのためにクランプされ又は手で保持された。他の端を上記電極据え付け付近の位置に動かし、そしてその管腔の壁に対して保持した。本ペースメーカーの内部端の位置は、その内部管腔表面とのそのペースメーカーの接触から生じるその腸の外表面の僅かな外側への折れ曲がりにより外部から観察可能であった。本ペースメーカーを、小さな又は大きな波の周波数における所定の増加が記録されるまでこの位置に保持した。次に、この装置を上記切開を通してそれを引くことにより取り出した。本化学的ペースメーカーの腸の内部への適用は、テストされた４モルモットの中に２において電気的活動における増加を引き起こした。残りの２モルモットにおける結果は、おそらくその管腔壁との本化学的ペースメーカーの最適以下の接触のために、臨界的であった。しかしながら、これらの実験は、内側に置かれた化学的ペースメーカーが腸の電気的活動を増加させる能力を明らかに証明している。実施例５における先に記載した実験に関しては、その心拍数は、腸へのアセチルコリンの上記局所的投与によって有意には影響を受けなかった。上記モルモットの中に１により得られた陽性結果を図５中に記す。これまでの詳細な説明は、本発明のよりよい理解にために提供され、そして不必要な限定がそれから理解されてはならない。なぜなら、幾つかの修正が添付クレームの範囲及び本発明の本質から外れずに当業者に明らかであろうからである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年７月１日【補正内容】好ましい態様においては、薬物/マトリックスは、シリコーン・内の神経刺激性物質の混合物から成る。この薬物/マトリックス混合物の好ましい態様は、約８〜30重量％の粉末神経伝達物質の混合物の濃度から成る。この薬物/マトリックス混合物の最も好ましい態様は、約15重量％の粉末神経伝達物質の混合物の濃度から成る。この粉末神経伝達性物質は、所望の平滑筋臓器系内で機能的な様々な選択された神経伝達物質のいずれか、例えば、塩化アセチルコリン（Sigma Chemical，Cat．No．A6625及びNo．420-150）、塩化アセチル-β-メタコリン（Sigma Chemical，Cat．No．A2251）、ピロカルピン・ヒドロクロリド（Sigma Chemical，Cat．No．P6503）又は塩化バリウム（Sigma Chemical，Cat ．No．B0750）であることができる。選択された神経刺激性物質は、硬化に先立って基材シリコーン・エラストマーと混合される。このシリコーン・エラストマーは、さらに製造者（Dow Corning Corporation）の推奨方法に従って調製される。このペースメーカーは、長さ2.5cmの棒の形状に、そしてその棒のそれぞれの端が約1mm²の表面積をもつように、又は問題の臓器の解剖学的構造上の特性に適合する他の形状にキャストされることができる。それは、次にその長さに沿って、ポリエチレンによりシールされ、それぞれの端においてそのシリコーン・エラストマーを露出して残される。その治療的治療装置の露出したエラストマーの長さ、直径及び量は、症状に依存して変化することができる。例えば、ポリマーの隙間容量とその神経刺激性物質の濃度は、所望の局所的投与量に依存して変化するであろう。請求の範囲１．中枢神経系の末梢の臓器内の平滑筋機能に関連する疾患の治療方法であって：（a）上記疾患に対する治療効果をもつ少なくとも１の神経刺激性物質を選択し；（b）上記臓器への上記物質の制御され局在化されたデリバリーのための手段を選択し；（c）上記少なくとも１の神経刺激性物質を上記の制御され局在化されたデリバリーのための手段と併合して治療要素を形成し；そして（d）上記治療要素を達成するようなやり方でその治療要素を上記臓器の漿膜の選択された部分と接触させる、を含んで成る方法。２．臓器が、哺乳類の胃腸管である、請求項１に記載の方法。３．臓器が、哺乳類の腸管である、請求項１に記載の方法。４．哺乳類の腸管が、ヒトの腸管である、請求項３に記載の方法。５．臓器が、膀胱である、請求項１に記載の方法。６．臓器が、子宮である、請求項１に記載の方法。７．臓器が、体括約筋である、請求項１に記載の方法。８．疾患が、胃腸管の筋無力症状である、請求項２に記載の方法。９．疾患が、胃腸管の弱力症状である、請求項２に記載の方法。１０．疾患が、胃腸管の過度筋力症状である、請求項２に記載の方法。１１．神経刺激性物質が、塩化バリウムである、請求項２に記載の方法。１２．神経刺激性物質が、神経伝達物質である、請求項２に記載の方法。１３．神経伝達物質が、アセチルコリン、メタコリン、及びピロカルピンから成る群から選ばれる、請求項12に記載の方法。１４．神経伝達物質が、アセチルコリンである、請求項13に記載の方法。１５．制御され局在化されたデリバリーのための手段が、臓器と接触するために改良された生体適合性マトリックスを含んで成る、請求項１に記載の方法。１６．治療要素が、ポリマー・マトリックスとの組み合わせにおいて神経刺激性物質を含んで成り、その神経刺激性物質が、そのマトリックス内に分散されており、そのマトリックスが、臓器との治療的に有用な接触のために改良された形状及びサイズをもつような、請求項15に記載の方法。１７．接触が、哺乳類の胃腸管とのものである、請求項16に記載の方法。１８．接触が、胃腸管の漿膜の選択された部分とのものである、請求項16に記載の方法。１９．接触が、胃腸管の管腔層とのものである、請求項16に記載の方法。２０．包装材料及びその包装材料内に請求項１〜１９の中のいずれかの治療要素を含んで成る製造物品であって、その包装材料が、その治療要素が臓器内の平滑筋機能と関連する疾患の治療のために使用されることができることを示すラベルを含んで成るような製造物品。

Claims

【特許請求の範囲】１．中枢神経系の末梢の臓器内の平滑筋機能に関連する疾患の治療方法であって：（a）上記疾患に対する治療効果をもつ少なくとも１の神経刺激性物質を選択し；（b）上記臓器への上記物質の制御され局在化されたデリバリーのための手段を選択し；（c）上記少なくとも１の神経刺激性物質を上記の制御され局在化されたデリバリーのための手段と併合して治療要素を形成し；そして（d）上記治療要素を達成するようなやり方でその治療要素を上記臓器の選択された部分と接触させる、を含んで成る方法。２．臓器が、哺乳類の胃腸管である、請求項１に記載の方法。３．臓器が、哺乳類の腸管である、請求項１に記載の方法。４．哺乳類の腸管が、ヒトの腸管である、請求項３に記載の方法。５．臓器が、膀胱である、請求項１に記載の方法。６．臓器が、子宮である、請求項１に記載の方法。７．臓器が、体括約筋である、請求項１に記載の方法。８．疾患が、胃腸管の筋無力症状である、請求項２に記載の方法。９．疾患が、胃腸管の弱力症状である、請求項２に記載の方法。１０．疾患が、胃腸管の過度筋力症状である、請求項２に記載の方法。１１．神経刺激性物質が、塩化バリウムである、請求項２に記載の方法。１２．神経刺激性物質が、神経伝達物質である、請求項２に記載の方法。１３．神経伝達物質が、アセチルコリン、メタコリン、及びピロカルピンから成る群から選ばれる、請求項12に記載の方法。１４．神経伝達物質が、アセチルコリンである、請求項13に記載の方法。１５．制御され局在化されたデリバリーのための手段が、臓器と接触するために改良された生体適合性マトリックスを含んで成る、請求項１に記載の方法。１６．治療要素が、ポリマー・マトリックスとの組み合わせにおいて神経刺激性物質を含んで成り、その神経刺激性物質が、そのマトリックス内に分散されており、そのマトリックスが、臓器との治療的に有用な接触のために改良された形状及びサイズをもつような、請求項15に記載の方法。１７．接触が、哺乳類の胃腸管とのものである、請求項16に記載の方法。１８．接触が、胃腸管の漿膜の選択された部分とのものである、請求項16に記載の方法。１９．接触が、胃腸管の管腔層とのものである、請求項16に記載の方法。２０．包装材料及びその包装材料内に請求項１〜１９の中のいずれかの治療要素を含んで成る製造物品であって、その包装材料が、その治療要素が臓器内の平滑筋機能と関連する疾患の治療のために使用されることができることを示すラベルを含んで成るような製造物品。