JPH08503230A - 骨の無機質減少疾患の局所的治療を意図した医薬品の製造において、活性成分として、生体親和性でかつ生体吸収性のカルシウム塩の粒子を使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特に吸収された骨の柱の無機質成分再補充および再構成の過程を再開始させるために、骨の海綿部分または髄管に移植することによる、骨の無機質減少疾患または骨の鉱化不良の局所的治療のための医薬品の製造に、少なくとも１種の生体親和性でかつ生体吸収性のカルシウム塩を、８mm未満の寸法を有する粒子の形状で、活性成分として使用する方法。骨粗鬆症に罹っている患者において、例えばこの治療は、治療した骨の骨蓄積を著しく増加させつつ、無機質成分再補充過程の再初期化および骨の柱の再構成を示す。

Description

【発明の詳細な説明】骨の無機質減少疾患の局所的治療を意図した医薬品の製造において、活性成分と して、生体親和性でかつ生体吸収性のカルシウム塩の粒子を使用する方法 本発明は、ある種の骨疾患の治療の分野に関する。 骨は、絶え間なく再生する組織であることは知られている。概略的には、骨芽 細胞は、ヒドロキシアパタイトから主として成る無機マトリックスを分泌し、こ の無機マトリックスに囲まれた骨芽細胞は骨細胞に転化する。並行して、分化し た細胞、例えば破骨細胞は無機マトリックスを壊す。健康な骨においては、かく して遊離された空間は骨芽細胞等により再び占有される。 骨が骨格においてその機能を果たすことができるように、骨組織発生および骨 吸収の間のバランスを保持することが重要である。 骨の無機質減少（demineralization）または鉱化異常（mineralization disor der）に関する多くの疾患が知られている。最もよく知られている疾患は、疑い もなく骨粗鬆症であり、これにおいては、破骨細胞による骨マトリックスの破壊 が優勢になるので、骨組織の再生が不均衡である。骨芽細胞の活性はひどく低下 し、疾患が進行するにつれて、骨芽細胞の活性を普通に発揮させるのに不十分な 量で無機マトリックスが存在する。この結果、骨マトリックスの再 構成は中断され、あるいはとにかく骨組織発生過程に必要な条件を維持するのに 不十分である。海綿骨における骨組織架橋（bone-tissue bridge）の数、厚みお よび相対体積が減少する。骨の密度が減少し、それはより大きい機械的脆性に至 る。このことは、衝撃または転倒による骨折（特に、大腿骨、手首または上腕骨 の骨折）、さもなければ体重による圧力下で脊椎の圧迫をもたらす。そのような 骨折の修復は、修復に利用できる骨の量が少ないので、難しくなる。特に、骨粗 鬆症にかかっている年配者における大腿骨のネック（neck）の骨折は、およそ20 ％の場合、死に至り得ることが知られている。 骨の無機質減少または鉱化不足（weak mineralization）または鉱化欠損（min eralization defect）は、他の疾患を伴う。これは特に、ページェット（Paget ）病、線維性異形成症（fibrous dysplasias）および骨形成異常（osteodystrop hy）（特にある種の腎不全に起因する）の場合である。さらに、顎骨の無機質減 少は、ある種の歯周疾患の原因であり得る。 今まで、骨の無機質減少疾患、特に骨粗鬆症の治療は、カルシウムを、任意的 にビタミンＤと共に経口投与すること、またはエストロゲン（oestrogen）を、 任意的にプロゲストゲン（progestogen）と組合せて投与することを含む。これ らの治療は、破壊過程を阻止することができるが、間質骨組織（interstitial b one tissue）の再生により無機質成分再補充（remineralization）させることが ない。 フッ化物の投与（これもまた経口による）は、骨芽細胞の活性を刺激し、感受 性の患者（およそ60％の場合）では、一年当たり５〜10％ずつの骨量の増加に至 り得る。しかしながら、フッ化物を用いた治療は、幾らかの累積毒性という欠点 を有し、非常な痛みを引き起こし得る微小骨折（bone microfracture）の出現を 伴う。 生体親和性でかつ生体吸収性の塩の形でカルシウムを局所的に投与することに より、骨の無機質成分再補充作用を再び起こすことが可能であることを発見した 。 骨の内部に、カルシウム塩を局所的に施与することは、特に骨密度（およびし たがって骨の堅固さ）の増加と共に、間質骨組織の無機質成分再補充および再生 の過程を再び起こすことを可能にするが、カルシウムの経口投与は、吸収された 骨スパン（span）の再構成の過程を再び起こすことを可能にしないことが観察さ れた。さらに、この局所治療によって、無機質成分再補充は特に速い。無機質成 分再補充過程は、骨中いたるところに広がり、カルシウム塩を移植した領域に接 している部分に限られないことに注意すべきである。 種々のカルシウム塩、特に炭酸塩（特にサンゴの形で）またはリン酸塩（特に ヒドロキシアパタイトの形で）については、骨補綴部分（bone prosthesis part ）として使用され得る移植片（implant）として、または新たに形成された骨に よる再組織化を促進する充填剤として、特に補綴物質が生体分解性であるかまた は開放孔系を含む場合において、 その使用がすでに記載されてきた。 本発明の主題はしたがって、少なくとも１種の生体親和性でかつ生体吸収性の カルシウム塩を、８mm未満の寸法を有する粒子の形状で、骨の無機質減少または 鉱化欠損に関する疾患の局所的治療を意図した医薬品の製造において、活性成分 として、特に骨の無機質成分再補充過程を確立する目的で、使用することにある 。 本発明に従い得られる医薬品は、特に骨粗鬆症、ページェット病、線維性異形 成症および骨形成異常の治療において使用され得る。特に、骨粗鬆症の場合にお いて、骨特に大腿骨の著しい脆性がみつかったとき、骨折が起こる前に患者を治 療することが可能であることに注意すべきである。 使用できるカルシウム塩の中で、特にグルコン酸塩、酒石酸塩、グリセロリン 酸塩、硫酸塩、炭酸塩およびリン酸塩（フルオロリン酸塩、トリカルシウムリン 酸塩等を含む）が挙げられる。 これらの種々のカルシウム塩は、異なる吸収時間を有し、これは特にその溶解 性に依存する。したがって、異なる吸収速度を有するカルシウム塩を混合するこ とにより、吸収速度を変えることが可能である。このことは、カルシウムを速く 供給することおよび長期の供給のための蓄えを与えることの両方を可能にする。 弱くしか吸収されない、リン酸塩例えばトリカルシウムリン酸塩またはヒドロ キシアパタイトは、それらが存在するときには、より速く吸収される他のカルシ ウム塩と混合 されて使用されるのが好ましい。１つの特定の実施態様に従えば、リン酸塩を含 まない活性成分が使用される。 活性成分を形成する物質は、特に小球状、円柱状または顆粒状で存在し得る。 これらの粒子は、標準的な方法に従い製造される。 それらは一般に、５mm未満の寸法を有する。最もしばしば0.2〜４mm、特には0 .3〜３mmの寸法を有する粒子が使用される。粒子の寸法が減少すると、吸収速度 は増加する。 特定の実施態様においては、本発明に従い得られる医薬品の活性成分は、少な くとも１種の炭酸カルシウムをアラゴナイト（aragonite）または方解石（calci te）の形で含有する。炭酸塩は、特に、イシサンゴ（madreporal coral）の骨格 （特に、ポリテス、ポシロポラ、アクロポラ（Porites，Pocillopora，Acropora ） またはファビテス（Favites））または軟体動物の殻（mollusc shell）（例え ばピンクタダ マルガリティフェラ（Pinctada margaritifera））から得られた 天然に生じる物質であり得る。天然の方解石に基づく物質の中で、特に、棘皮動 物骨格特にウニ（例えばシタリス（Citaris））のとげから得られた物質が挙げ られる。例えば、原料のサンゴ物質において、それを生体親和性物質に転化する ために行われる処理（洗浄、殺菌）は、特にフランス国特許第2,460,657号に記 載されている。 球、円柱または顆粒は、特に、すりつぶす、機械にかけるおよび／または摩擦 により得ることができる。それらは多孔性のまたは多孔性でない物質から成り得 る。 本発明に従い得られる医薬品は、トロカール（torocar）を備えた注入器を用 いて、注入により投与され得る粉末から成り得る（特に、小球の場合）。切開手 術の場合、例えば大腿骨のネックの骨折の後に骨接合部を合せるとき、本発明に 従う医薬品を直接施与できる。幾つかの場合、骨内部への施与は、カルシウム塩 を、医薬品に流動性ペーストの粘稠度を付与する賦形剤と混合することにより促 進される。医薬品を流動性ペーストの形状で提供することを可能にする賦形剤は 、生理的食塩水または他の血液、血漿、骨髄または生物的接着剤であり得る。こ れらの天然に生じる賦形剤は、自己生成物、すなわち治療されるその個体から採 取された、あるいは治療される個体から採取された物質から得たものであり得る 。 カルシウム塩粒子を、骨組織発生を促進する少なくとも１種の物質、例えばス トロンチウム塩（特に炭酸塩）、フッ化物（例えばフッ化ナトリウム）、成長因 子等と混合するかまたはそれで含浸することもまた可能である。 血液および骨髄は、特にそのような成長因子を含む。 本発明に従い得られる医薬品はまた、蛋白質、例えばコラーゲン、フィブロネ クチン等の溶液または懸濁物を用いて、または生体親和性のゲル化剤例えばカル ボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースを用いて、流動性ペーストの形 状で調製することができる。 本発明に従い得られる医薬品においては、カルシウム塩は一般に、医薬品の総 重量に対して40〜100重量％、特に 40〜97重量％である。 本発明に従い得られる医薬化合物は、有効量のカルシウム塩を与えるように（ これは、使用されるカルシウム塩および治療されるべき骨（特に骨の体積）およ び患者の状態に依存する）、海綿骨および／または髄管（medullarycanal）に投 与される。 本発明に従い得られる医薬品を用いて、一般に、１〜25ｇのカルシウムが投与 される。大腿骨または上腕骨の治療の場合には、本発明に従い得られる医薬品は 、例えば２〜20ｇのカルシウムを移植するように投与される。脊椎動物では、例 えば２〜15ｇのカルシウムを供給するのに十分な量の医薬品を投与することが可 能である。 好ましい実施態様においては、本発明の医薬品は成長因子を含む。 成長因子は、特に細胞および組織の再生を促進する物質であることが知られて おり、その幾つかは、特に骨粗鬆症の治療において推奨されてきた。イン ビボ （in vivo） の細胞障害（cellular lesion）の場合には、血小板は多くの成長因 子、例えばPDGF（血小板由来成長因子）、TGF-β（形質転換成長因子β）、IGF- IおよびIGF-II（インシュリン関連成長因子）等を放出する。 「生物的接着剤」という語は、トロンビンにより凝集され得る蛋白質の濃縮物 、または特に、生きている組織を結合し、同時に止血作用を発揮することを可能 にする接着剤物質の製造において使用されるフィブリノーゲンの溶液を 表すことを思い出すであろう（例えばフランス国特許第2,448,900号を見よ）。 血小板由来成長因子に富む生物的接着剤を、例えばフランス国特許出願第92.116 43号（1992年９月30日に本出願人により出願された）の方法に従って製造するこ とが可能である。この方法は主として、血小板に富む血漿を凍結させること、お よび凍結したプラズマを約＋１〜＋６℃、特に＋４℃の領域の温度に加熱するこ とによって、該接着剤を構成する寒冷沈降物を集めることにある。 以下の実施例により本発明を説明する。実施例１ ： イノテブ（INOTEB）社からBIO-SPHEREの名称で市販されている、２〜３mmの寸 法を有するポリテス（Porites）サンゴ球から成る第１の医薬品を使用した。 イノテブ（INOTEB）社からBIOCORAL GELの名称で市販されているペースト状の 、コラーゲン ゲルと混合した、0.3〜１mmの寸法を有するアクロポラ（Acropor a） サンゴ粒から成る第２の医薬品をまた使用した。この製品は、65重量％のサ ンゴ粒を含有する。 これらの医薬品は、腰部における椎骨体（vertebralbody）の軟化により示さ れた骨粗鬆症に罹っている８０歳またはそれ以上の年齢の患者を治療するのに使 用された。 トロカール（torocar）を備えた注入器を用いて、本発明の医薬品を、後部か ら肉茎（pedicle）を通過して、治療されるべき椎骨体に注入した。 それぞれの場合において、一度に約１３ｇのサンゴを移植した。 １か月後、脊椎を強化する骨の再構成が（Ｘ線撮影により）観察された。脊椎 圧迫による痛みが和らげられ、次いで消失した。実施例２ ： 骨粗鬆症に罹っており、大腿骨のネックの骨折がある８０歳またはそれ以上の 年齢の患者を治療した。 金属のネイル／プレート骨接合系（nail/plate osteosynthesis system）を着 ける前に、実施例１で調製した医薬品を、各場合に約20gのサンゴを移植するよ うに、骨折病巣に導入した。 １か月後、Ｘ線撮影検査により、骨スパン（bone span）の再構成が証明され た。３か月後、治療した骨の皮質の厚みに著しい増加が観察された。１年後、ト モデンシトメトリー（tomodensitometry）による検査で、骨量が、反対側の治療 していない骨で測定したより８倍大きいことが示された。 患者は、標準より早く直立の姿勢に戻ることができた。実施例３ ： 両側左右対称の頭蓋穿孔術を頭頂骨の高さで、ウサギに行い、２つの直径10mm の円盤を除去した。 ５つの群のウサギを用いた：４つの試験群および１つの対照群。各試験群の個 体において、１方の側を処置した。 群１（記号ＭＦ）：１μｇのTGF-βを含有するメチルセ ルロースゲル50マイクロリットルを、穴の１つに施与した。 群２（記号ＢＦ）：１μｇのTGF-βを１回添加した生物的接着剤100マイクロ リットルを、穴の１つに施与した。 群３（記号ＢＣＦ）：ＢＦ群に施与したのと同様の、ただしさらにイノテブ（ INOTEB）社からBIOCORAL 450の名称で市販されているポリテス（Porites）サン ゴ粒70mgを含有する混合物50マイクロリットルを施与した。 群４（記号ＢＣ）：群３と同様の混合物を、ただし成長因子なしで、施与した 。 骨構成の進展は、頭蓋のトモデンシトメトリーにより追跡した。穿孔の直径お よび面積はイメージアナライザーで測定した。１か月後に、研究した動物を犠牲 にした後、頭蓋の頂部を採取し、次いで組織形態計測（histomorphometory）お よび蛍光顕微鏡による組織分析のためにミクロトームを用いて調製した。骨形成 表面をラベルするために、犠牲にする10日前および３日前に、オキシテトラキノ ール２mlを注入した。 以下の観察が成された： 30日後、群ＢＣおよびＢＣＦは、類骨組織で瘢痕を完全に覆った。 他の群については、被覆は完全でなかった。処理した側の直径は、対照の側の 直径より小さい。対照の側の直径は、対照群で観察された直径より小さい。 骨スパン体積（ＢＳＶ）は、組織形態計測で決定した。 ＢＣＦ群は、最も高いＢＳＶを有していて、ＢＣ群がそ の次であった。 サンゴで処理した群の動物の研究は、粒子は徐々に吸収されることを示す。サ ンゴは、これら粒子の間で骨スパンを急速に創造させる。 一般に、成長因子の添加は無機質成分再補充速度を増加させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．骨の無機質減少または鉱化欠損に関する疾患の局所的治療のための医薬品の 製造において、特に吸収された骨スパンの無機質成分再補充および再構成の過程 を再開始させるために、少なくとも１種の生体親和性でかつ生体吸収性のカルシ ウム塩を、８mm未満の寸法を有する粒子の形状で、活性成分として使用する方法 。 ２．前記疾患が、骨粗鬆症、ページェット病、線維性異形成症および骨形成異常 である請求項１記載の使用方法。 ３．前記医薬品が、骨の海綿部分または髄管に移植されることを意図されている 請求項１または２記載の使用方法。 ４．前記カルシウム塩が、グルコン酸塩、酒石酸塩、グリセロリン酸塩、硫酸塩 、炭酸塩およびリン酸塩の中から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の 使用方法。 ５．前記カルシウム塩が炭酸塩である請求項１〜４のいずれか１項記載の使用方 法。 ６．前記炭酸塩が、アラゴナイトまたは方解石の形である請求項１〜５のいずれ か１項記載の使用方法。 ７．前記炭酸塩が、サンゴ骨格、棘皮動物骨格または軟体動物の殻由来のもので ある請求項１〜６のいずれか１項記載の使用方法。 ８．活性成分が、リン酸塩を含まない請求項１〜７のいずれか１項記載の使用方 法。 ９．前記粒子が、５mm未満の寸法、特に0.2〜４mmの寸法 を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の使用方法。 10．骨組織発生を促進する、および／または前記粒子を流動性ペースト状にする ことができる物質少なくとも１種と、前記粒子が混合される請求項１〜９のいず れか１項記載の使用方法。 11．前記物質が、ストロンチウム塩、フッ化物、成長因子、血液、血漿、骨髄、 コラーゲン、生物的接着剤および生体親和性ゲル化剤から選択される請求項10記 載の使用方法。 12．カルシウム塩が、医薬品の総重量に対して40〜100重量％である請求項１〜1 1のいずれか１項記載の使用方法。