JPH08502953A

JPH08502953A - New derivatives of neuraminic acid

Info

Publication number: JPH08502953A
Application number: JP6505524A
Authority: JP
Inventors: ロメオ，アウレリオ; キルシュネル，グンテル; マネブ，ハリ; トリマルコ，マルティノ; トッファーノ，ジーノ
Original assignee: フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1996-04-02
Also published as: ITPD920146A1; WO1994003469A1; CA2141679A1; ITPD920146A0; CA2141679C; EP0652887A1; AU4801493A; IT1260156B

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系のカルボン酸アシル残基を示す］で示されるカルボン酸アミドを含むノイラミン酸の新規誘導体、その２−ヒドロカルビル−グリコシド、およびこれら両系列アミドのヒドロキシル基におけるそのパーアシル化誘導体を提供する。これらの化合物は興奮性アミノ酸により誘発される神経毒性に対する保護効果があり、また脳の変性または損傷、代謝機能障害、加齢およびトキシン感染症およびアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病のような慢性神経変性疾患による中枢神経系の医療に使用できるので、医療的に有用である。 (57) [Summary] Formula I: [Wherein Ac represents an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid acyl residue], a novel derivative of neuraminic acid containing a carboxylic acid amide, 2-hydrocarbyl thereof -Glycosides and their peracylated derivatives at the hydroxyl groups of both series of amides. These compounds have a protective effect against neurotoxicity induced by excitatory amino acids, and also in degeneration or damage of the brain, metabolic dysfunction, aging and toxin infection and chronic diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease. Since it can be used for medical treatment of the central nervous system due to neurodegenerative diseases, it is medically useful.

Description

【発明の詳細な説明】ノイラミン酸の新規誘導体発明の背景発明の分野本発明はノイラミン酸の新規誘導体、特に次式：［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系のカルボン酸アシル残基を示す］で示され、カルボン酸アミド、その２−ヒドロカルビル−グリコシド、およびこれら両系列アミドのヒドロキシル基におけるそのパーアシル化誘導体を含むカルボン酸アミドに関する。これらの化合物は興味ある薬理学的性質、特にグルタミン酸型の興奮性アミノ酸により誘起される神経毒性に対する保護効果、を持ち、それ故に脳の変性または損傷、たとえば、虚血、低酸素症、てんかん、外傷または圧迫症、代謝機能障害、加齢、毒性−感染症およびアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような慢性神経変性疾患のような中枢神経系の医療に使用することができる。本発明による式Ｉで示されるカルボン酸アミドとその誘導体は新規である。関連技術の説明文献にはテトラゾリル−２−デカルボキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸の合成中間体としてＮ−アセチルノイラミン酸の非置換アミドの記載（Ａｎｎ．、１９８６年、２１０４〜１１頁参照）がある。Ｈｏｐｐｅ・Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ・Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｅ、１９８３年、３６４（１０９）巻、１４１１〜１７頁に記載された報文にはＮ−アセチルノイラミン酸のベンジルケトサイドとＬ−グリシン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ− フェニルアラニンとの反応、続いて接触水素化によるベンジル基の離脱により得られるアミドの記載があるが、これらの誘導体の薬理学的作用の記載はない。発明の要約ノイラミン酸の新規誘導体を提供するのに加え、本発明は治療上の使用のために前記誘導体を含む薬理学的製剤をも提供する。本発明の第３の目的はこれらの製剤の治療的使用に関する。本発明の最後の目的はこれらの新規誘導体の生産のための操作法に関する。本発明のさらなる適用範囲は以下の詳細な記載から明らかになろう。しかしながら、詳細な記載および具体的実施例は本発明の好適な態様を示すものではあるが、説明のためにのみ提供されるものであることを理解すべきであろう。何故なら、本発明の本質と範囲の中でこの詳細な記載から種々の変化と修飾が当業者にとって明白になってくるであろうから。本発明の詳細な記載以下の詳細な記載は本発明を実施する当業者を援助するために提供するものである。それでも、当業者により本発明的な発見の本質または範囲から逸脱することなしにここに討議される態様に修飾と変化を行いうるので、以下の詳細な記載を本発明を不当に限定するものと理解すべきではない。ここに提示する各参考文献の内容はそれら全体について参照するために引用するものである。本発明によるアミドおよびその誘導体はノイラミン酸の２位における可能な両アノマー型から誘導され、それ故、新規化合物すべてはその位置における型の一つのものであることができる。ノイラミン酸残基の他の炭素原子における立体配位は天然酸のものと同一である。前記式におけるノイラミン酸残基の窒素上のアシル基Ａｃは少なくとも４個であって、かつ２４個を超えない炭素原子を持つ、非置換または、好ましくはハロゲン原子；遊離、エステル化またはエーテル化されたヒドロキシルまたはメルカプト基；遊離またはエステル化されたカルボキシルまたはスルホン酸基、またはこれらの基がアミドに変換されたもの；および遊離の炭化水素基または炭化水素基置換アミン性基から構成される群から選択される官能基１個から３個で置換された酸から誘導される。これらの酸はその炭化水素基の炭素原子鎖の中に−ＳＯ−、−ＳＯ₂−またはフェニレン基を含んでいてもよい。ハロゲン原子は好ましくはフッ素、臭素または塩素である。エステル化されたヒドロキシルまたはメルカプト基はＡｃ基に関して指摘した酸の一つから誘導されるが、それらは優先的には８個を超えない炭素原子を持つ脂肪族または芳香族酸から誘導される。さらにそれらは、例えば、硫酸または燐酸のような無機酸または、特にそれらの単価または多価脂肪族アルコール、時には炭化水素残基にヒドロキシル基またはアミン性官能基が置換しているもの、との部分エステルから誘導されることができる。最後に、それらは炭化水素化スルホン酸から誘導することができる。エーテル化ヒドロキシまたはメルカプト基、またはエステル化カルボキシルまたはスルホン酸基、優先的には８個を超えない炭素原子を持つ脂肪族系のアルコールから誘導されるか、またはベンゼン環１個のみおよび炭素原子１個または２個のアルキレンを持つ芳香脂肪族系のアルコールから誘導される。アミン性基を置換できる炭化水素基は優先的にはこれらのアルコールから誘導される。アミノ基は４級アンモニウム塩型、たとえば、テトラアルキル基、たとえばテトラブチルアンモニウム、であることができる。官能基修飾ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基を含むＡｃ基もＡｃアシル基の炭化水素残基の形式で存在することができ、炭素原子鎖が中断されるものでは、ヘテロ原子−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって、硫酸または燐酸で部分的にエステル化されたヒドロキシまたはメルカプト基のエステルの具体例では、 −Ｏ−Ｓ−Ｏ−、−Ｐ（ＯＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（−Ｏ−）−Ｏ−の型の基によって、また炭化水素化スルホン酸（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）のエステルでは、−Ｏ−ＳＯ₂によって、中断されるＡｃアシル基の炭化水素残基の型で存在することができる。前記のように、炭化水素残基Ａｃはスルホキシドまたはスルホニル残基を含むことができる。アミドにおいては、変換されたカルボン酸またはスルホン酸基は優先的には４個を超えない炭素原子を持つ低級脂肪族アミンからまたはベンゼン環１個とアルケニル残基中に炭素原子１個または２個を持つ芳香脂肪族アミンから誘導される。脂肪族系のＡｃ基が誘導される酸は飽和または不飽和の、そして、この場合、優先的には二重結合を１個のみ持ち、直線状または分枝状鎖を持つものであることができる。殊に興味があるのは次の酸である：酪酸、バレリアン酸、殊にｎ− バレリアン酸およびイソバレリアン酸、トリメチル酢酸（ピバリン酸）、カプロン酸、イソカプリン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、２−プロリルバレリアン酸、（バルプロ酸）、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸。注目に価するのは、置換脂肪族酸の中ではレブリン酸；ジカルボン酸の中ではコハク酸；そして天然アミノ酸の中では、たとえばバリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アミノ酪酸、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン；ハロゲン置換酸の中ではモノ −およびジクロロ酢酸、トリクロロ酪酸およびジブロモ酪酸である。式ＩのＡｃ基はまた優先的にはたとえば前記の天然産アミノ酸から選択され、１２個を超えないアミノ酸を持つ天然または合成ペプチドから誘導される。本発明で殊に注目すべきはＡｃが胸腺ペプチドに属するアシル残基であるものである。芳香脂肪族性のＡｃ基が誘導される酸は、たとえば、フェニル酢酸、桂皮酸、フェニルプロピオン酸またはアトロパ酸である。芳香族酸の中では、安息香酸およびそのメチル化同族体、サリチル酸、アントラニル酸、トリメトキシ安息香酸、フタル酸またはテレフタル酸、ｏ，ｏ−ジカルボン酸、クロロ安息香酸、ワニリン酸およびベリアトリン酸またはピペロニル酸を指摘すべきである。脂環系酸に属するＡｃアシル基の中で、指摘しなければならないのはシクロヘキサン−およびシクロペンタン−カルボン酸、ヘキサヒドロフタル酸、ヘキサヒドロイソフタルおよびヘキサヒドロテレフタル酸、カンファーおよびアポカンファ−酸および炭素原子含有が多い酸の中では、プロスタグランジンおよびステロイド性酸、例えばコランまたはコール酸、である。もしＡｃがヘテロ環系の酸に属するアシル基を示すなら、これは次の酸の一つであることができる：ニコチンまたはイソニコチン酸、シンコニニン酸、リゼルグ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモリゼルグ酸、２−ブロモジヒドロリゼルグ酸、１−メチルリゼルグ酸、１−メチルージヒドロリゼルグ酸、１−メチル−２−ブロモリゼルグ酸またはテオフィリン酢酸。本発明によるカルボキシルアミド官能基はアンモニア（およびこの場合は非置換アミド−ＣＯＮＨ₂）から誘導されるか、または一級または二級の脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、脂環系またはヘテロ環アミンから誘導され、これはさらに炭化水素残基中に遊離、エステル化またはエーテル化されたヒドロキシルまたはメルカプト基、ハロゲン、遊離、エステル化またはアミド−修飾カルボキシルまたはスルホニル基および遊離または炭化水素基−置換アミノ基であって炭化水素鎖が−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を含むものから構成される群から選択される官能基１個から３個により置換されることができる。これらのアミンは２４個を超えない炭素原子を持つ。該アミドまたはアミンの炭素原子鎖に時には置換することのできる官能基は優先的には式ＩのＡｃ基のために指摘したものである。脂肪族アミンは開放、飽和、不飽和、直線状、分枝状または環状鎖を持つことができる。殊に興味があるのは例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジヘキシルアミンのような炭素原子１個から１２個を持つアルキル−およびジアルキルアミンおよび環炭素原子３個から６個を持つアルキレニルアミンであって、環が飽和または不飽和の、優先的にはＣ₁〜Ｃ₁₄−アルキル基、たとえばメチル基、の１個から３個の間を持つものであって、たとえば、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンのようなものである。炭化水素鎖はまた、例えば−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−基のようにヘテロ原子を含むことができ、また、殊にアルコール、アミノ、メルカプト、カルボキシルおよびスルホン酸官能基またはそのエステル、エーテルまたはアルキル化誘導体のような官能的に修飾された型のような前記した種々の官能基で置換されることができる。殊に興味があるのは次のものである：エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタ−およびヘキサ−メチレンジアミン、ピペラジンおよびそのＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを持つＮ−アルキルまたはＣ− アルキル誘導体のような脂肪族ジアミン；アミノエタノールまたはアミノプロパノールのようなアミノアルコール；メルカプトエチルアミンのようなアミノメルカプタン；式ＩのＡｃ基のために指摘した全てのもののような脂肪族アミノ酸；およびタウリンのようなアミノスルホン酸。その上、モルホリンおよびチオモルホリンおよびそのアルキル化誘導体、例えばＮ−またはＣ−メチル化体のようなものも使用できる。時にはアミド基はＡｃに関して指摘したようなペプチドからも誘導できる。殊に興味があるものはホスホリピドまたはスフィンゴリピドまたは類似の誘導体に関連する脂肪族性の炭素原子多数を持つある種のアミン誘導体である。本発明によれば、Ｎ−アシルノイラミン酸のカルボキシル基は炭素数１４個と２４個との間を持つ飽和または不飽和のアミン性基または次のリピドに存在する塩基を含むことができる：ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、サイコシン、ジヒドロサイコシン、ホスホリルコリン−スフィンゴシン、ホスホリルコリン−ジヒドロスフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシン。本発明のカルボキシルアミドは芳香族または芳香脂肪族アミン、優先的には芳香環１個のみを持ち、ハロゲン、ヒドロキシル性またはメトキシル性基、カルボン酸またはスルホン酸性基またはＣ₁〜Ｃ₄−低級脂肪族炭化水素基から構成される群から選択される官能基１個から３個で置換されることができるもの、例えばアニリン、アントラニル酸、１−アミノ−４−スルホン酸およびベンジルアミドのようなものからも誘導することができる。前記脂肪族アミンにおいて、炭化水素鎖上の位置１個またはそれ以上で、フェニル基を炭素鎖に含むこともできる。本発明のアミドに変換するために使用できるアミンは、例えば、シアンメチン、すなわち２，４−ジメチル−６−アミノピリミジンのようなピリミジンのアミン、アデニン、４−アミノウラシルおよびグアニンのようなプリン誘導体、およびエフェドリン、チラミンおよびアドレナリンのようなアルカロイドを含む。式Ｉで示されるノイラミン酸の前記アミドの２−炭化水素化グリコシドは脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族またはヘテロ環系のアルコール、殊に１２個を超えない炭素原子を持つ脂肪族系のアルコールから、または優先的にはベンゼン環１個のみと、時にはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、例えばメチル基の１個〜３個で置換され、脂肪族鎖には４個を超えない炭素原子を持つ芳香脂肪族系から、または脂肪族環１個を持ち、１４個を超えない炭素原子、特に炭素原子６個を持つ、脂環状または脂肪族−脂環状系のアルコール、および−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ− から構成される群から選択されるヘテロ原子１個または２個を含むヘテロ環状基１個のみを持つ、または炭素原子１２個を超えない、特に炭素原子６個を持つ、ヘテロ環系から誘導される。これらのアルコールは殊にヒドロキシ、アミノおよび４個を超えない炭素原子を持つアルコキシ基およびカルボキシルおよびアルキル残基が４個を超えない炭素原子を持つカルボアルコキシ基から構成される群から選択される官能基で置換されることもできる。前記アルコールは単価および多価、殊に二価であることができる。脂肪族系のアルコールの中で、殊に興味があるものは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルアルコールおよび二価アルコールの中ではエチレングリコール、プロピレングリコールのような６個を超えない炭素原子を持つ低級アルコールである。芳香脂肪族系のアルコールの中で、殊に興味のあるものはベンジルおよびフェネチルアルコールのようなベンゼン残基１個のみを持つものであり；脂環系のアルコールの中で好適なのはシクロヘキシルアルコールのように環脂状環１個のみを持つものである。多環脂環系のアルコールの中では、例えばコルチコステロイドのようなプレグナン群のようなステロイド、特にメチルプレドニソロンを指摘しなければならない。ヘテロ環系のアルコールの中では、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノール、フルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールを指摘すべきである。アミドとその２−炭化水素化−グリコシドのパーアシル化誘導体では、２、４、７、８および９位にあるヒドロキシ基は脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、脂環系およびヘテロ環系に属する酸でアシル化される。パーアシル化誘導体は、優先的には、ギ酸、酢酸および酪酸およびその異性体；ノルマル−バレリアン酸またはピバリン酸のようなバレリアン酸；およびカプロン酸またはカプリル酸のような１０個を超えない炭素原子を持つ脂肪族系の酸；から誘導される。これらの酸も置換されることができるので、パーアシル化誘導体は乳酸のようなヒドロキシ酸、グリシンのようなアミノ酸またはコハク酸、マロン酸またはマレイン酸のような二塩基性酸からも誘導できる。芳香族酸の中では、ベンゼン環１個のみを持つもの、殊に、例えばｐ−アミノ安息香酸、サリチル酸およびフタル酸のような安息香酸およびそのメチル、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシル基を持つ誘導体を指摘しなければならない。本発明の新規化合物は、もし対応する塩基性または酸性官能基が存在すれば、時にはそれらの酸性付加塩または金属塩、有機塩基との塩に変換することができる。これらの塩も以下に述べるように、医療的な目的のために使用することができる。塩と遊離型のアミドの均等性に関して、遊離型にある化合物のための記載は、特にその医薬的および医学的な応用は、対応する塩についてもこれらの塩が医療的に許容しうる限り適用できることが明白なので、それ故にこれらも本発明の目的を形成する。これらの塩はアミドを精製するために使用することもできるが、この場合には、ピクリン酸およびピクロロン酸のように医療的には許容されない塩基および酸も使用できる。本発明の化合物本発明の定義する化合物にはアミド、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、グリシンアミド、Ｌ−セリンアミド、アミノ酪酸アミド、Ｌ−システインアミド、タウリンアミド、システイン酸、ホモシステイン酸、Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸、Ｎ−ステアロイル−ノイラミン酸、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、Ｎ−プロピオニル−ノイラミン酸、Ｎ− ピバロイル−ノイラミン酸、Ｎ−バレロイル−ノイラミン酸、Ｎ−カプロイル− ノイラミン酸、Ｎ−ラウロイル−ノイラミン酸、Ｎ−サクシニル−ノイラミン酸、フェニルアセチル−ノイラミン酸、ベンゾイル−ノイラミン酸、トリメトキシベンゾイル−ノイラミン酸、フタロイル−ノイラミン酸、クロロベンゾイル−ノイラミン酸、バニロイル−ノイラミン酸、シクロペンタン−およびシクロヘキサン−カルボニル−ノイラミン酸、Ｎ−ニコチニル−ノイラミン酸、Ｎ−イソニコチニル−ノイラミン酸、リゼルギル−ノイラミン酸、２−ブロモ−リゼルギル− ノイラミン酸、１−メチル−リゼルギル−ノイラミン酸およびテオフィリンアセチル−ノイラミン酸のアミドおよび次のアルコールの一つから誘導されるそれらの２−グリコシド：メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、３級ブチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、メチルプレドニソロン、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノール、フルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールを含む。本発明による他の化合物にはアミド、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、グリシンアミド、Ｌ−セリンアミド、アミノ酪酸アミド、Ｌ−システインアミド、次の酸の一つ：アミノ酪酸、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、トリプトファンから誘導される、または胸腺に存在するペプチドから誘導されるアシル残基から誘導されるアシル基を持つＮ−アシルノイラミン酸のタウリンアミド、および次のアルコールの一つ：メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、３級ブチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、メチル−プレドニソロン、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノール、フルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールから誘導されるそれらの２−グリコシドを含む。本発明による興味ある化合物の別の群はピロリジン、ピペリジン、アゼピン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ピペラジンまたはＮ−メチルまたはＮ−エチルピペラジン、アミノエタノール、アミノプロパノール、メルカプトエチルアミン、モルホリン、チオモルホリンまたは胸腺に存在するもののようなペプチドから；およびホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴシン、サイコシン、ジヒドロサイコシン、スフィンゴシルホスホリルコリン、ジヒドロスフィンゴシルホスホリルコリンから；または次のＮ−アシルノイラミン酸の一つのフィトスフィンゴシンから：Ｎ −パルミトイル−ノイラミン酸、Ｎ−ステアロイル−ノイラミン酸、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、Ｎ−プロピオニル−ノイラミン酸、Ｎ−ピバロイル−ノイラミン酸、Ｎ−バレロイル−ノイラミン酸、Ｎ−カプロイル−ノイラミン酸、Ｎ− ラウロイル−ノイラミン酸、Ｎ−サクシニル−ノイラミン酸、フェニルアセチル −ノイラミン酸、フタロイル−ノイラミン酸、クロロベンゾイル−ノイラミン酸、Ｎ−ニコチニル−ノイラミン酸、Ｎ−イソニコチニル−ノイラミン酸、リゼルギル−ノイラミン酸、２−ブロモ−リゼルギル−ノイラミン酸、１−メチルリゼルギル−ノイラミン酸、テオフィリンアセチル−ノイラミン酸から誘導されるアミドおよび次のアルコールの一つ：メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルチレート、パーバレリアネート、パーピバレート、パーサクシネートおよびパーベンゾエートである。本発明化合物の合成本発明はＮ−アシル−ノイラミン酸の新規アミド、その２−炭化水素化グリコシド、およびそれらの塩の新規アミドの製造のための工程も含む。これらの工程は公知であって、Ｎ−アシルノイラミン酸への段階的なアミン官能基の導入、および時には２−グリコシド性基の導入、および時にはそのヒドロキシ基へのアシル基の導入、および最後にそれらの塩の形成から構成されるものである。好適な態様において、アシル基が最終化合物において所望のものであるＮ−アシル−ノイラミン酸またはその２−炭化水素化−グリコシド誘導体、のカルボキシル基をアミド基に変換し、要すれば、２−炭化水素化基を除去し、再びヒドロキシル基を形成し；もし所望なら、得られた化合物をヒドロキシ官能基をパーアシル化誘導体に変換する。ノイラミン酸のカルボキシ基をアミドに、時には２−ヒドロキシ基を炭化水素化誘導体に、両順序で変換し、所期の酸で遊離アミノ基をアシル化し、また、所望なら、遊離のヒドロキシ基をパーアシル化し、また、このパーアシル化は工程のどの段階でも、たとえば最初に、実施する。ノイラミン酸Ｎ−アシル化誘導体のカルボン酸またはその２−炭化水素化−グリコシドの対応するアミドへの変換は酸から、またはその金属または有機塩基塩から出発して直接的に、または間接的に初めにこの酸のエステル、無水物またはハロゲン化物を製造し、次にこれらの化合物をアミドに変換することができる。好適な方法はカルボキシル基の活性化、次にこの中間体を酸性または塩基性の条件を採用する方法を避けながらペプチド化学で公知の方法を応用して所期のアミンと反応させることから構成される。もしこの酸のナトリウム塩のような金属塩を用いるなら、塩をＤｏｗｅｘ型または同様なイオン交換樹脂で処理するのが適当である。一例として、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンジルイソプロピルカルボジイミドまたはベンジルエチルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の縮合またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下の縮合法を使用することが可能である。エステルまたは臭化物または塩化物などのハロゲン化物のような前記酸性誘導体から出発するアミドへの変換は、たとえば、室温または−５℃から１０℃ などの比較的な低温または、例えば３０℃と１２０℃との間などの高温での所期のアミンとの直接的処理により実施される。ケトン、芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランは溶媒に使用できる。出発エステルは脂肪族エステル、たとえばエチルまたはメチルエステルまたは芳香族エステル、たとえばフェノールであることができる。出発化合物の、またはアミン官能基を既に持っている化合物の、２−Ｏ−炭化水素化誘導体はアルデヒドまたはケトンのアセチル化のためにまたはグリコシドの製造のために公知の条件に従って製造される。このグリコシドの２−Ｏ−炭化水素化基は穏和な条件下に酸による加水分解によりどの段階ででもヒドロキシ基に変換することができる。もしノイラミン酸のアミン基のアシル化を操作の最後、たとえばアミドまたはグリコシド形成後、に実施するならば、既知のアシル化法、たとえば、化合物の酸ハロゲン化物または無水物、時には無機または、ピリジンまたはコリジンのような有機塩基の存在下に使用される。このアシル化はヒドロキシ基のアシル化と同時に実行することができる。最終化合物の塩への変換ならびに、例えば中間体塩がその精製のために製造される時のような、塩の相互変換は既知の方式で実行される。本発明による前記操作には、操作をどの段階かで停止するもの、または出発化合物が中間体の一つであるもの、または出発物質が反応液内で製造されるものなどすべての変化をも含む。本発明の化合物の合成を以下の実施例により例示する。実施例１Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミドＫｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸メチルエステル３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、３．６６ｇ（５０ｍＭ）の２−ブチルアミンを添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドを含有する画分を集めて真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのｎ−プロピルアルコールから結晶化した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．２５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＫｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従って製造した３．６５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを８０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、２−ブチルアミン３．６６ｇ（５０ｍＭ）を添加した。混合物を５時間４０℃で攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのｎ−プロピルアルコールと１００ｍＬのエチルエーテルから結晶化させた。収率：７０％。Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。Ｒｆ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２。実施例３Ｎ−アセチルノイラミン酸ベンジルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＫｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに５．３６ｇ（５０ｍＭ）のベンジルアミンを添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチルーノイラミン酸ベンジルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのイソプロピルアルコールから結晶化した。収率：６５％。Ｒｆ＝０．５０、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。Ｒｆ＝０．１６、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２。実施例４Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５ ℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水から結晶化した。収率：７５％。Ｒｆ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例５Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質を凍結乾燥した。収率：７５％。Ｒｆ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例６Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬのメチルアルコールと１５０ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率：８０％。Ｒｆ＝０．３８、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例７Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２。実施例８Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質を凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例９Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα− ２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．４０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１₂、６０：４０：９。実施例１０Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα −２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイルーノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質を凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．４０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１₂、６０：４０：９。実施例１１Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸ナトリウム塩のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、これに２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジメチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５°Ｃで一夜行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒に塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のへキサンで沈殿させた。収率：９０％。Ｒｆ＝０．６９、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例１２Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミドのα−２−Ｏ −エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のヘキサンから沈殿させた。収率：９０％。Ｒｆ＝０．６９、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例１３Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに３．６６ｇ（５０ｍＭ）のブチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールと３００ｍＬのエチルエーテルから結晶化させた。収率：７５％。Ｒｆ＝０．５５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。Ｒｆ＝０．５３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例１４Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２ −Ｏ−エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ ＯＨ、４０：６０：１５。実施例１５Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２ −Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質を凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例１６Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬ（１０ｍＭ）のＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持し、１Ｎ−ＨＣｌで中和し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）および４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃まで上昇させ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１の混合物に溶解し、Ｈ₂気流下でＢａＳＯ₄−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：３５：８の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチルノイラミン酸とＬ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を水２００ｍＬに溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．５６、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、６０：３５：８。Ｒｆ＝０．１８、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１₂、６０：４０：９。実施例１７Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パルミトイル−ノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのパーアセチル化体Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を加え、攪拌を３５℃で２４時間行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬの水に溶解し、２００ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を２回５０ｍＬの水で洗い、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中に２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム塩型のＤｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン− Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・−ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬのＮ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１の混合物に溶解し、Ｈ₂気流中でＢａＳＯ₄−持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：３５：８の混合物を用いて精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ −アセチル−ノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を２００ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５５％。Ｒｆ＝０．５４、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例１８Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＥｓｃｈｅｎｆｅｌｄｅｒとＢｒｏｓｓｍｅｒ、Ｈｏｐｐｅ・Ｓｅｙｌｅｒ’ ｓ・Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．・Ｃｈｅｍ．、３６０巻、１２５３頁（１９７９年）に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．５９ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を添加し、攪拌を３５℃で２４時間行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬの水に溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ｍＬの水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを加え、混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷ＩＮ−ＨＣＩと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドとを−１００ ℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ− アラニン−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を無水メタノールに２５℃で溶解した。カリウム３級ブチレート１００ｍｇを添加し、混合物を３０分間攪拌した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真空下に蒸発し、残渣を３０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのＩＮ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃で１５分間攪拌し、Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂３０ｍＬから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水の６０：４０：９混合物を用いて精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、６０：３５：８。Ｒｆ＝０．１０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ₂、６０：４０：９。実施例１９Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと無水酢酸１０．２ｇを添加し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬの水に溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ｍＬの水で洗い、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトルムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、１００ｍＬの無水ピリジン溶解した。Ｎ −ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を６０ｍＬの無水メタノールに２５℃で溶解し、１００ｍｇのカリウム３級ブチレートを添加し、混合物を３０分間攪拌した。無水のＨ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのＩＮ−ＮａＯＨを添加した。溶液を１５分間２５℃で攪拌し、３０ｍＬのＨ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：４０：９の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パルミトイル−ノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水／ジオキサン、４：１混合物に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０：６。Ｒｆ＝０．５７、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ₂、６０：４０：９。実施例２０アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ− エチルグリコシドｖａｎ・ｄｅｒ・Ｖｌｅｎｇｅｌなど、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１０２巻、１２１頁（１９８２年）に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬ（１０ｍＭ）のＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持し、１Ｎ−ＨＣｌで中和し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥して残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造した）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１混合物に溶解し、Ｈ₂気流中でＢａＳＯ₄−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：４０：９の混合物を溶媒として用いて精製した。アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５０％。Ｒｆ＝０．１３、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１₂、６０：４０：９。実施例２１アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドＮ−アセチルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩３．５９ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５ ℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を添加し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を水１００ｍＬに溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ｍＬの水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド、４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１１．６ｇ（１０ｍＭ）の塩化ピリジニウムを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を６０ｍＬの無水メチルアルコールに２５℃で溶解した。カリウムテルブチレート１００ｍｇを添加し、混合物を３０分間攪拌した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１混合物に溶解し、Ｈ₂気流中でＢａＳＯ₄−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物を溶媒として用いて精製した。アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５０％。Ｒｆ＝０．１０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ₂、６０：４０：９。実施例２２アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を添加し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を水１００ｍＬに溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ｍＬの水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、１００ｍＬの無水ピリジンに溶解し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド、４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１１．６ｇ（１０ｍＭ）の塩化ピリジニウムを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を無水メタノール６０ｍＬに２５℃で溶解した。カリウム３級ブチレート１００ｍｇを添加し、混合物を３０分間攪拌した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１の混合物に溶解し、Ｈ₂気流中でＢａＳＯ₄−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／１．５Ｍ−酢酸、１１０：４０：６の混合物を溶媒として用いて精製した。アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ −２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬのメチルアルコールと３００ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２３アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのα−２− Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬの水に溶解し、これを３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、次に１００ｍＬの無水ピリジンに溶解し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ −ヒドロキシサクシンイミド、４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、および１１．６ｇ（１０ｍＭ）の塩化ピリジニウムを− １０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。残渣をｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１混合物１００ｍＬに溶解し、Ｈ₂気流中でＢａＳＯ₄−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／１．５Ｍ−酢酸、１１０：４０：６混合物を溶媒として用いて精製した。アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を４０ｍＬのメチルアルコールと１５０ｍＬのエチルエーテルの混合物から結晶化した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．１４、クロロホルム／メチルアルコール／Ｈ₂Ｏ、１１０：４０：６。Ｒｆ＝０．３２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、６０：３５：８。実施例２４Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドＮ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−エチルグリコシド５．３４ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ₂ＳＯ₄／エタノール、４：１混合物に６０ ℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を３回５０ｍＬの水で洗い、集め、真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬの無水メタノールに２５℃で溶解した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０ ×８樹脂２０ｍＬを加えた。混合物を２時間攪拌した。濾過した溶液に４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。混合物を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水／ジオキサン、４：１混合物に溶解し、凍結乾燥した。収率：７５％。Ｒｆ＝０．６３、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２５Ｎ−パルミトイルノイラミン酸モルホリノプロピルアミドのβ−２ −エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−エチルグリコシド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、１４．４ｇ（１００ｍＭ）のＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを添加した。混合物を２５℃ で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用して精製した。化合物を含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／Ｈ₂Ｏ、８０：２０：２。Ｒｆ＝０．６２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０：６。実施例２６Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のモルホリノプロピルアミドのβ− ２−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。Ｎ−（３− アミノプロピル）モルホリン１４．４ｇ（１００ｍＭ）を添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸モルホリノプロピルアミドのβ−２−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加後、混合物を凍結乾燥した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。Ｒｆ＝０．６２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０：６。実施例２７Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドＮ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．３４ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ₂ＳＯ₄／エタノール、４：１混合物に６０℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回２００ｍＬの酢酸エチルおよび次に２回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を３回５０ｍＬの水で洗浄し、集め、真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬの無水メタノールに２５℃に溶解した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２０ｍＬを添加した。混合物を２時間攪拌した。濾過した溶液に１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。混合物を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、６０：３５：８混合物を溶媒として使用して精製した。化合物を含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水／ジオキサン、１：２混合物に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ₂、６０：４０：９。実施例２８Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミド（マレイン酸塩）Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．３４ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ₂ＳＯ₄／エタノール、４：１混合物に６０℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回２００ｍＬの酢酸エチルおよび２回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を３回５０ｍＬの水で洗浄し、集め、真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬの無水メタノールに２５℃ に溶解した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２０ｍＬを添加した。混合物を２時間攪拌した。濾過した溶液に１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。混合物を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、６０：３５：８混合物を溶媒として使用して精製した。化合物を含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水／ジオキサン、１：２混合物に溶解した。当量のマレイン酸を添加し、混合物を凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１₂、６０：４０：９。実施例２９Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノール溶解し、これに３．６６ｇ（５０ｍＭ）のブチルアミンを２５℃で添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬのジオキサンに溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．７１、クロロホルム／メチルアルコール、８０：２０。Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２。実施例３０Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに４．４ｇ（５０ｍＭ）の２−ジメチルアミノエチルアミンを添加した。混合物を４００ ℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２混合物を溶媒に用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：８０％。Ｒｆ＝０．１１、クロロホルム／メチルアルコール、７０：３０。Ｒｆ＝０．４３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０：６。実施例３１Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、これに２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムと４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジメチルアミノエチルアミン８．８ｇ（１００ｍＭ）を添加し、２５℃で一夜反応を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、８０：２０：２混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加し、混合物を凍結乾燥した。収率：８０％。Ｒｆ＝０．１１、クロロホルム／メチルアルコール、７０：３０。Ｒｆ＝０．４３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４Ｏ：６。実施例３２Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを加えた。混合物を４０℃ で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、４０：６０：１５混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６５％。Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例３３Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩）Ｎ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを加えた。混合物を４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、４０：６０：１５混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加し、混合物を凍結乾燥した。収率：６５％。Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、４０：６０：１５。実施例３４ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドＳｃｈａｕｅｒとＢｕｓｃｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、３３８巻、３６９頁（１９７４年）に従って製造したノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを加えた。混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより、固定相としてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ・ＲＰ１８（Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、ドイツ）を、また展開剤としてメチルアルコール／水、１：１混合物を用いて精製した。ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ₂、５５：４５：１０。実施例３５Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸のジメチルアミドのβ−２−Ｏ −エチルグリコシドＮ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを加えた。混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬのメタノールと３００ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率：６０％。Ｒｆ＝０．４４、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０．６。実施例３６Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エタノールアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドＮ−パルミトイル−ノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに６．１１ｇ（１００ｍＭ）のエタノールアミンを加えた。混合物を３５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９０：１０混合物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エタノールアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬのジオキサン／水、２：１に溶解し、凍結乾燥した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．６６、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例３７ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの水に溶解し、これに１１ｍＬ（１０ｍＭ）１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解した。塩化ピリジニウム２．３ｇ（２０ｍＭ）と４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。４．５ｇ（１００ｍＭ）のジエチルアミンを加え、一夜２５℃で反応を行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ、１１０：４０：６混合物を溶媒として使用して精製した。ノイラミン酸ジメチルアミドのβ −２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５５％。Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／水、５５：４５：１０。実施例３８Ｎ−カプリルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに５℃で溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（４０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび３．４４ｇ（２０ｍＭ）のカプリン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのメチルアルコール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−カプリルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：６５％。Ｒｆ＝０．４８、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：１０：１。実施例３９Ｎ−カプリロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．８８ｇ（２０ｍＭ）のカプリル酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−カプリロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：６５％。Ｒｆ＝０．６１、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４０Ｎ−オレイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび５．６５ｇ（２０ｍＭ）のオレイン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ −ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−オレイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのｔ−ブタノールに溶解し、凍結乾燥した。収率：５０％。Ｒｆ＝０．４２、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４１Ｎ−バルプロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．８８ｇ（２０ｍＭ）のバルプロ酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５Ｏ×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−バルプロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：５０％。Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４２Ｎ−フェニルアセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．７２ｇ（２０ｍＭ）のフェニル酢酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺ 型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−フェニルアセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：６５％。Ｒｆ＝０．４３、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４３Ｎ−ミリストイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．５７ｇ（２０ｍＭ）のミリスチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺ 型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ミリストイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：６０％。Ｒｆ＝０．５６、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４４Ｎ−ラウロイルノイラミン酸のジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．５７ｇ（２０ｍＭ）のラウリン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ラウロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：６０％。Ｒｆ＝０．５４、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４５Ｎ−ニコチノイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．４６ｇ（２０ｍＭ）のニコチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ニコチノイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−０−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、２０容のｔ−ブチルエーテルで沈殿させた。収率：５０％。Ｒｆ＝０．２７、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４６Ｎ−トリメトキシベンゾイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２ −Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．２４ｇ（２０ｍＭ）のトリメトキシ安息香酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水のＨ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−トリメトキシベンゾイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、２０容のｔ−ブチルエーテルで沈殿させた。収率：６０％。Ｒｆ＝０．５２、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４７Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のピロリジルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドＮ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、これに２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ピロリジン７．１７ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ− パルミトイルノイラミン酸ピロリジルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：９０％。Ｒｆ＝０．６７、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４８Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび５．１２ｇ（２０ｍＭ）のパルミチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を１５０ｍＬの水に溶解し、生成物を１回３００ｍＬのクロロホルム、次に２回１５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、有機層を３回１５０ｍＬの水で洗い、集め、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬのｔ−ブチルエーテルで結晶化した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．４４、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例４９Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６５ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解した。これに１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。収率：９５％。Ｒｆ＝０．１４、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：１０：６。実施例５０Ｎ−パルミトイルノイラミン酸メチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸メチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．３７ｇ（１０ｍＭ）を３０ｍＬの１Ｍ−ＮａＯＨに８０℃で溶解し、一夜維持攪拌した。溶液をＢｉｏ−Ｒｅｘ７０＋弱塩基性樹脂２００ｍＬのカラムを通し、次に真空乾燥した。残渣を５０ｍＬの無水メタノールに再溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド４．１３ｇ（２０ｍＭ）、２．３ｇの塩化ピリジニウムを添加し、混合物を１時間攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび５．１２ｇ（２０ｍＭ）のパルミチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１５０ｍＬの水に溶解し、１回３００ｍＬのクロロホルム、次に２回１５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、有機層を３回１５０ｍＬの水で洗浄し、集め、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸メチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬのｔ−ブチルエーテルで結晶化した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．６５、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例５１Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ナトリウム塩のα−２−Ｏ−エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４７ｇ（１０ｍＭ）を１００ｍＬのメタノール／水、１：１に溶解した。これに１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ⁺型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。収率：９５％。Ｒｆ＝０．２５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：１０：６。実施例５２Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水ピリジンに２５℃で溶解し、１４．３ｇ（１００ｍＭ）のジクロロ酢酸メチルを添加した。混合物を２４時間攪拌し、次に真空下に蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールと２００ｍＬのエチルエーテルの混合物から結晶化した。収率：８５％。Ｒｆ＝０．４９、クロロホルム／メタノール、８０：２０。生物学的研究本発明のノイラミン酸の新規アミドの抗ニューロン毒性活性をＮＤ３７と名付けた式：で示されるＮ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドについて行った以下の実験的研究により証明した。実施例５３小脳顆粒細胞におけるＮＤ３７の試験管内抗ニューロン毒性効果：外因性グルタメートに誘発される神経毒性に対する保護作用材料および方法細胞培養小脳顆粒細胞の初代細胞培養物を６日齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから作製した。ニューロンを３５ｍｍプレート上に１１〜１３日間成育させて湿潤環境（９５％空気および５％ＣＯ₂）下に維持した。培養物（３×１０₆細胞／プレート）は主に顆粒細胞（９５％）と少数のグリア細胞（５％）からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される小脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻、７９１９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１×１０^-2Ｍの濃度に溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ₃／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ₂／１ｍＭ−ＭｇＣｌ₂／５．６ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈した。次の濃度で検定した：５×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍおよび２×１０^-5Ｍ。外因性グルタメート神経毒性モデルの記載プレートから細胞培地を吸引し（正確に維持する）、プレートをロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄し、被検化合物を（５×１０^-6Ｍから２×１０^-5Ｍまでの濃度で）含む溶液（１．５ｍＬ）を添加し、インキュベータ（５％ＣＯ²）内で３７℃で２時間インキュベートした。処理した細胞をロック溶液＋１０％牛胎児血清（３×２ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇ⁺⁺を欠くロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄する。ロック溶液（−Ｍｇ⁺⁺）中の１００μＭ−グルタメート（１．５ｍＬ）または培地（対照）を添加した。グルタメートとのインキュベーションは室温（２７℃）で１５分間行った。グルタメートを除去し、プレートをロック溶液（２×２ｍＬ）で洗浄し、次に出発培地（正確に維持した）の存在下に３７℃で２４時間インキュベータ（５％ＣＯ₂）内でインキュベートした。インキュベートの終期に、細胞の生存度をＭＴＴ呈色テスト（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．：細胞生育および生存の迅速呈色検定法：増殖および細胞毒性検定への応用、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５巻、５５、６３頁、１９８３年およびＳｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．など、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体の病理学的活性化による培養海馬錐体ニューロンの死滅はモノシアロガングリオシドにより低減される、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２５９巻、１４５２〜４５７頁、１９９１年に従って修飾）の定量化により検定した。データは％生存率として表される。有意差はＤｕｎｎｅｔｔ検定に従って算出した。結果得られた結果（表１）を次に示した： −Ｎ３７は明らかな抗ニューロン毒性活性を持つ：グルタメートトキシンへの暴露の間にインキュベーション培地内での遊離化合物の存在は必要ではない。ＮＤ３７のニューロン保護効果は強い：１×１０^-5Ｍの濃度では約６３％の保護があり、最高の保護（約８３％）は２×１０^-5Ｍの濃度で達成される。実施例５４小脳顆粒細胞におけるＮＤ３７の試験管内抗ニューロン毒性効果：活性化合物と同時処理時の外因性グルタメート−誘導神経毒性に対する保護効果材料および方法細胞培養初代の小脳顆粒細胞は８日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉｌｌｅｒ、ピッツバーグ、ＰＡ、米国）から作製した。ニューロンを３５ｍｍプレートで７〜８日培養し、湿潤環境（９５％空気および５％ＣＯ₂）内に維持した。培養物（３×１０⁶ 細胞／プレート）は主に（９５％）顆粒細胞と少数（５％）のグリア細胞（５％）からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される大脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻、７９１９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１×１０^-2Ｍの濃度に溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ₃／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ₂／１ｍＭ−ＭｇＣｌ₂／５．６ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈した。次の濃度で検定した：５×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍおよび２×１０^-5Ｍ。外因性グルタメ-ト神経毒性モデルの記載プレートから細胞培地を吸引し（正確に維持する）、プレートをロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄し、被検化合物を（５×１０^-6Ｍから２×１０^-5Ｍまでの濃度で）含む溶液（１．５ｍＬ）を添加し、インキュベータ（５％ＣＯ₂）内で３７℃で２時間インキュベートした。処理した細胞をロック溶液＋１０％牛胎児血清（３×２ｍＬ）で洗浄し、次にＭ⁺⁺を欠くロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄する。１．５ｍＬのロック溶液（−Ｍｇ⁺⁺）または５０μＭ−グルタメート±被検化合物（１〜４×１０^-5Ｍ濃度）のロック溶液（−Ｍｇ⁺⁺）１．５ｍＬを添加した。インキュベーションを１５分間（３７℃）行った。グルタメートと化合物を除去した。プレートをロック溶液（２×２ｍＬ）で洗浄し、次に出発培地（正確に維持した）の存在下に２４時間インキュベータ（５％ＣＯ₂）中で３７℃でインキュベートした。インキュベーションの終期に、細胞生存率を二酢酸フルオレッセイン（ＦＤＡ）とヨウ化プロピジウム（ＰＩ）による呈色測定法（Ｍａｎｅｖ，Ｈ．など、小脳顆粒細胞の初代培養物におけるグルタメート誘発ニューロンの死滅：内因性スフィンゴリピドの合成誘導体による保護、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２５２巻、１、４１９〜４２７頁、１９９０年）による定量化で検定した。単層をロック溶液で洗浄し、３６μＭ− ＦＤＡと７μＭ−ＰＩを含む溶液で３分間２２℃で染色した。着色した細胞をｅｐｉｉｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ（Ｖａｎｏｘ・Ｏｌｙｍｐｕｓ、４５０ｎＭ励起、５２０ｎｍ放射）のための標準的螢光顕微鏡を用いて直ちに分析した。ＦＤＡ、非極性エステル、細胞膜を通り、細胞内エステラーゼにより加水分解され、続いて黄緑色を発色する。ニューロンの損害はＦＤＡ誘発呈色に影響し、極性化合物であって核ＤＮＡと反応して輝赤色螢光を発するＰＩを浸透させる。グルタメート処理後、いくらかのニューロンは変成しプレートから離脱する。細胞の喪失はグルタメートの適用前および適用後２４時間目に撮影して確定した視野内の無損傷または変性ニューロンの数を比較することによって評価した。各単層の代表的視野（倍率４０×）内にある生存ニューロンの百分率を実験条件を知らない研究者がＦＤＡ／ＰＩ色を評価して測定し、次式に従って算出した。ＦＤＡ陽性細胞÷（ＦＤＡ陽性＋ＰＩ陽性＋弛緩細胞）×１００データは生存細胞％で表した。有意性はＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて求めた。結果表２のデータはグルタメータ毒性に関するＮＤ３７の神経保護効果は即時的である、すなわち、ＮＤ３７は１０〜４０ｐＭの用量で、トキシンの投与と同時に投与したにも係わらずニューロンを保護することを示す。これはＮＤ３７の迅速な作用機序を示す。実施例５５新生児ラットでのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートの脳室内（ｉｃｖ）注射により誘発された大脳障害に対するＮＤ３７の生体内効果材料および方法モデルに関する記載実験は体重約１３グラムの７日齢新生児ラットについて行った。第７日に、動物をエーテル麻酔後にＭｃＤｏｎａｌｄなど（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｗ．など、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートの神経毒性は成長中のラット中枢神経系内では著しく強化される、Ｂｒａｌｎ・Ｒｅｓ．：４５９巻、２００〜２０３頁、１９８８年）により記載された方法に従って、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、シグマ社、セントルイス、ＭＯ、米国の２５ナノモル／μＬのｉｃｖ注射により病変を起こさせた。興奮性トキシンを食塩水に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨの添加によりｐＨを７．４に調整した。ＮＭＤＡ注射（２５ナノモル／μＬ）はハミルトンシリンジを使用して右側脳室の位置に徐々に（２分間）行った。対照動物には食塩水（１ｍＬ・ｉｃｖ）を投与した。化合物を１％ＤＭＳＯ（実験番号１）または０．５％トラガカント（実験番号２）に懸濁後に皮下投与（ｓｃ）した。化合物は次の用量でテストした：１〜３〜５ｍｇ／ｋｇ・ｓｃ。処置は２回の投与を行って実施した。 −ＮＭＤＡ注射１時間前。 −ＮＭＤＡ注射直後。実験群１．（ｎ＝８）食塩水（１μＬ）＋食塩水（１μL）。２．（ｎ＝１４）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋食塩水（１μL）。３．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（１mg/kg/μL）。４．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（３mg/kg/μL）。５．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（５mg/kg/μL）。各実験群に使用した動物数（全動物数に対応、すなわち、表３による実験１＋実験２）を括弧内に示した。パラメータ動物を第１２日（すなわち、ＮＭＤＡ注射後５日）に屠殺し、脳そのままの重量を測定し、ｍｇで表した。統計的有意性はＤｕｎｎｅｔｔ検定で評価した。結果得られた結果（表３）は次のことを証明する。 −ＮＤ３７での処置は興奮性トキシンにより誘発される脳障害（全脳重量減少として測定される）を軽減するのに有効である。 −ＮＤ３７は１ｍｇ／ｋｇｓｃの用量で有意（ｐ＜０．０１）に効果がある。ｐ＜０．０１対非処置罹患群（２群）（全実験で標準誤差は５％以下）括弧内は動物数。被検化合物は用量１〜３〜５ｍｇ／ｋｇでＮＭＤＡ注射（２５ナノモル／１μＬ）１時間前および直後に投与した。脳重量はｍｇ値。小脳顆粒細胞における興奮性神経伝達物質の放出および／または取り込みに関するＮＤ３７の試験管内調節効果：カリウム誘発脱分極におけるグルタメートおよびアスパルテート含量の測定材料と方法細胞培養小脳顆粒細胞の初代細胞培養物を８日齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから作製した。ニューロンを３５ｍｍプレート上に１１〜１３日間成育させて湿潤環境（９５％空気および５％ＣＯ₂）下に維持した。培養物（３×１０⁶細胞／プレート）は主に顆粒細胞（９５％）と少数のグリア細胞（５％）からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される小脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻：７９１９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１０Ｍの濃度に溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ₃／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ₂／１ｍＭ−ＭｇＣｌ₂／５．６ｍＭ− グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度（０．１〜１〜１０〜２０μＭ）に希釈した。外因性グルタメート神経毒性モデルの記載プレートから細胞培地を吸引した。プレートをロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄し、被検化合物を（０．１から２０μＭの濃度）含む溶液（７５０μＬ）を添加し、インキュベータ（５％ＣＯ₂）内で３７℃で２時間、脱分極濃度のＫＣｌ（５と５０ｍＭとの間）の存在または不在下にインキュベートした。インキュべーション培地を集め、０．２μフィルターを通して濾過し、アミノ酸含量の分析のために処理（２２０μＬ）した。パラメータグルタメートとアスパルテート含有量（ｍＭで表す）をＢｉｄｌｉｎｇｍｅｒｙｅｒ，Ｂ．Ａ．など、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、３３６巻：９３〜１０４頁、１９８４年に従って、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により測定した。結果得られた結果はＮＤ３７は小脳顆粒細胞で、用量依存的に（表４）カリウム誘発性のグルタメートおよびアスパルテート（表５）の増加を軽減させることが可能なことを示す。この化合物は２０μＭまでの用量で細胞外グルタメートおよびアスパルテート（表５）の基礎水準（対照）を変化させなかったが、既に０．１ μＭ（表４）でＫＣｌカリウムにより誘発された細胞外グルタメートを約３０％減少させた。ＮＤ３７は２０μＭ（表５）の用量で培地内ＫＣｌにより誘発されたグルタメート増加を完全に止めた。２０μＭのＮＤ３７はＫＣｌ（１５、２５、３０および５０ｍＭ）により誘発されたグルタメートおよびアスパルテートの細胞外増加を完全に止めた。ＮＤ３７の存在下にＫＣｌに暴露した培地内のグルタメートおよびアスパルテートの細胞外値はこの化合物なしに得られた値の０．０１と０．２８％との間（表５）であった。ＮＤ３７の作用機構はおそらく内因性化合物の放出および／または取込みに帰しうる。３回実験。ｐ＜０．０１（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）ＫＣｌのみで処理した対応群に対する（全実験で標準偏差は５％以下）実施例５６ＮＤ３７処理ニューロンの電気生理学的性質：グルタメート促進カチオンチャネルに対する効果の不在材料および方法初代小脳顆粒細胞は８日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉ１ｌｅｒ、ピッツバーグ、ＰＡ、米国）から作製した。ニューロンを３５ｍｍプレートで７〜８日培養し、湿潤環境（９５％空気および５％ＣＯ₂）内に維持した。培養物（２．５×１０６細胞／プレート）は主に（９５％）顆粒細胞と少数（５％）のグリア細胞からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される大脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻、７９１９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。初代皮質ニューロンは１日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉ１ｌｅｒ）ピッツバーグ、ＰＡ）米国）から作製した（ＢｅｒｔｏｌｉｎｏとＶｉｃｉｎｉ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４巻：９８〜１０３頁、１９８８年）。培養物を３５ｍｍプレートに５×１０⁵皮質ニューロン／プレートの密度まで生育させ、これに１０μｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リジンを添加した。培地は１０％牛胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、２５ｍＭ−ＫＣｌ、２ｍＭ−グルタミンおよび１００μｇ／ｍＬ−ゲンタマイシンを含む基本イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ）上に作製した。接種２４時間後にグリアの増殖は１μＭ−アラビノフラノシルシトシンを添加することによって予防した。皮質ニューロンは３週間培養した。誘導体ＮＤ３７はジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）中に１×１０^-2Ｍの濃度で溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣ１／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ₃／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ₂／１ｍＭ−ＭｇＣｌ₂／５．６ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈した。ＮＤ３７は２０および３０μＭの濃度で分析した。培地中の小脳の顆粒ニューロンと皮質ニューロンにおけるグルタメート−関連カチオンチャネル活性の電気生理学的測定の記載実験は室温で下記を用いて行った：培地１４５ｍＭ−ＮａＣｌ、１ｍＭ−ＣａＣｌ₂、５ｍＭ−グルコールスおよび５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７．４。パッチピペット。作製の終結に１４５ｍＭ−ＣｓＣｌ₂、１ｍＭ−ＣａＣｌ₂ 、１１ｍＭ−エチレングリコール（β−アミノエチルエーテル）ビス−Ｎ，Ｎ’ −テトラ酢酸、１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ／Ｃｓ（ＯＨ）₂、ｐＨ７．２。プレートは継続的に１ｍＬ／分の流速で灌流した。ａ）全細胞の「シール（ｓｅａｌｅｄ）」登録（Ｈａｍｉｌｌ，Ｏ．Ｐ．など、「細胞膜および細胞不在膜パッチからの高精度電流記録のためのパッチクランプ技法」、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ・Ａｒｃｈ．、３９１：８５〜１００頁、１９８１年）をラット新生児から得、各１から２週間培養した小脳の顆粒細胞または皮質ニューロンについて行った。グルタメートをガラスマイクロピペット（パッチピペットの４〜６μＭよりも出口の容量の大きいチップを持つもの）から圧力下（２〜６ｐｓｉ）にクランプしたニューロンの細胞体に注いだ（維持電圧−４０ｍＶ）。ｂ）シングルチャネルのグルタメートによる活性化を外部的に３７℃で３０分間ＮＤ３７で前処理した小脳顆粒細胞から調製した膜部分で記録した。グルタメートで満たしたマイクロピペット（１μＭ）を膜部分近くに置き、神経伝達物質を滴加するために用いた。単一チャネル電流をＢｅｒｔｏｌｉｎｉとＶｉｃｉｎｉ（「ストリキニンによる培養物内のラット皮質ニューロン内にあるＮ−メチル −Ｄ−アスパラギン酸で活性化されるカチオン性チャネルの電圧依存性阻害」、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４巻：９８〜１０３頁、１９８８年）により記載された方法に従って記録した。全細胞でのレジストレーション細胞内に向かう電流を活性化するグルタメート（５０μＭ）を小脳および皮質の電圧−クランプ細胞体に圧力により注いだ。これらの実験がＭｇ⁺⁺の不在下に行ったので、グルタメートに対する反応はおそらくＮＭＤＡおよび非−ＮＭＤＡグルタメート受容体により仲介されるものである。小脳３種および皮質５種の調製物について３種の異なる条件でＮＤ３７（３７μＭ）およびグルタメート（５０μＭ）の同時投与は対照とは違わない（電圧−５０ｍＶでは平均２００ｐＡ）対照反応に影響しなかった。結果グルタメート反応についてＮＤ３７の活性を測定するために、１０種の異なる実験を行った。小脳顆粒細胞膜調製物では、高導電度、グルタメート−性化（５０ｐＳ）カチオンチャネルが優越している。２０μＭのＮＤ３７による３０分間にわたる細胞の前処理はチャネル導電度およびその開口の頻度には影響しなかった（表６）。シングルチャネルのレジストレーションによれば、機械的および導電度の変化はＮＤ３７処理後に観察されなかった。ＮＤ３７（３０μＭ）と同時的に与えられたグルタメート（５０μＭ）により活性化される内部電流はグルタメートのみにより活性化されたものｔ変らなかった。表６培地中の小脳顆粒ニューロンと皮質ニューロンにおけるグルタメートが制御するカチオンチャネル活性に対するＮＤ３７の効果結論グルタメート受容体を介する毒性からニューロンを保護する化合物であるＮＤ３７はカチオン性グルタメ-ト刺激チャネルの効果の不在から見ることができるように、イオノトロピックなグルタメート受容体を阻害することでこの効果を発揮するとは思われない。実施例５７本発明の新規化合物の軸索原活性は前記化合物ＮＤ３７および以下ではＮＦ３５と略称するＮ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドの２−エチルグリコシドで行った実験で証明することができる。材料および方法細胞培養Ｃ１３００マウスニューロブラストマ細胞、ニューロ−２ａクローン（アメリカン・セル・タイプ・カルチャー・コレクション、ベセスダ、ＭＤ）を１０％牛新生児血清（ＦＣＳ、バッチＩＰＯ２、Ｓｅｒｏｍｅｄ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ、Ｉｒｖｉｎｅ）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ、Ｓｉｇｍａ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む培地内で１００００細胞／ウェルで培養した。細胞は３７℃で２４時間インキュベートし、培地を除き、３５０μＬの新鮮な培地プラス被検化合物で置換した。被検化合物とその溶解化合物ＮＤ３５およびＮＤ３７はジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）内に１×１０^-2Ｍの濃度で溶解した。他の化合物については培地での段階的希釈（１ ×１０^-5から１×１０^-4Ｍ）を行った。パラメータ軸索活性（軸索を持つ細胞数、光学顕鏡術）培養プレートを被検化合物とインキュベートして位相差顕微鏡（×２５０×）を用いて分析した。前固定コオーディネートを９視野選択して撮影した。次に細胞の全数および軸索（最低細胞直径の２倍）を持つものを無作為に計数した。軸索を持つ細胞の百分率を最低１００個の細胞を数えた後に算出した（Ｆａｃｃｉ，Ｌ．など、外因性ガングリオシドＧＭ１によるマウスニューロブラストマ細胞におけるニューリトゲネシスの促進、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒａｖｅｎ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、２９９〜３０５頁、１９８４年）。結果得られた結果（表７）は誘導体ＮＤ３５およびＮＤ３７双方とも試験管内でニューリトゲネシスを誘発した。殊に、テストした実験条件下に次を示した： −ニューリトゲニック効果は５×１０^-5Ｍ（ｐ＜０．０１）の濃度でも明らかで、最高効果（軸索を持つ細胞が約４８％）は１×１０^-4Ｍの濃度で現れた。表７Ｎ２ａニューロブラストマ細胞におけるＮＤ３７およびＮＤ３７のニューリトゲニック効果結論以上の結果は本発明の化合物の優れた薬理学的プロファイルを証明する。それらの興奮性神経伝達アミノ酸の細胞外水準への抗ニューロン毒性および調節効果は殊に注目に値する。それらの抗ニューロン毒性活性によってノイラミン酸の新規誘導体は興奮性アミノ酸の興奮毒性効果に関連する疾患に使用することができる。これらのアミノ酸、たとえばグルタミン酸およびアスパラギン酸、はそれらの、例えば、シナプス性および可塑性のような重要な機能を別にしても、ニューロンの進化および／または死に関連する種々の疾患のエチオゲネシスおよび／または発現に関わっていることが証明されている。ニューロンの損傷にはいくつかの原因があるが、ニューロンの機能障害は、Ｃａ⁺⁺イオン−依存性酵素の活性化、Ｃａ⁺⁺イオンの流入、および第二伝達物質の活性化のような細胞のカスケードを興奮させ、これがニューロン死を起こす。興奮性アミノ酸による神経系の損傷は虚血、低酸素症、てんかん、外傷、圧迫、代謝性機能障害、加齢およびトキシン疾患およびアルツハイマおよびハンチントン病のような慢性神経変性疾患に見られる。放出および／または取込みの過程への新規誘導体の調節効果、また細胞内空間の増加の故に、これらの新規化合物は神経伝達アミノ酸についての前記プロセスの不均衡から導かれる病理学的な神経精神医学的疾患に治療的関連を持つ。興奮性アミノ酸の毒性に対する本発明の誘導体の保護作用がグルタメート受容体の活性化により起きるので、これらの化合物の使用はこれらの受容体を阻害する他の誘導体の持つ欠陥を持たない（Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ．など、「フェニルシクリジンおよび関連薬品による大脳皮質ニューロンに誘発される病理学的変化」、Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２４巻、１３６０〜１３６２頁、１９８９年。Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ．など、「ＮＭＤＡ拮抗剤神経毒性：機構および予防」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４巻、１５１５〜１５１８頁、１９９１年参照）。最後に、本発明の新規化合物は、ニューリトゲニック作用のために、末梢性神経疾患のようなニューロン損傷に関連する病理学における神経機能回復に関連する治療において価値がある。本発明化合物の医薬的応用本発明の目的の中には前記新規化合物、殊に前記実施例に特定的に指摘したものおよび記載したもの、１個またはそれ以上を活性成分として持つ医薬的製剤も含む。これらの医薬的製剤は経口、経直腸、非経口、局所または皮内に用いることができる。それ故、それらは固体または半固体型、たとえば丸剤、錠剤、ゼラチン軟カプセル、カプセル、軟ゼラチン坐剤などであることができる。非経口的使用のためには、筋肉内、皮下または経皮的使用または点滴または静脈内注射に適当な剤型を使用することが可能であり、それらは、それ故活性成分の溶液として、または活性成分の凍結乾燥粉末として、時には添加剤または医薬的に許容しうる溶媒に添加されて、前記目的のために使用できるものであって、生理学的液体と浸透圧である溶液として製造することができる。局所的な適用のためにはたとえば鼻スプレーなどのスプレー製剤を採用でき、または局所的使用のための軟膏剤、または経皮投与のための硬膏剤も使用することができる。本発明の製剤はヒトと動物と両方に使用できる。好ましくは、それらは液剤、スプレー剤、軟膏およびクリーム剤のためには約０．０１％と１０％との間、固体型製剤のためには１％と１００％の間、好ましくは５％と５０％との間の活性成分を含む。用量は処方、所期の効果および投与経路に従って変化する。治療的投与のためまたは非経口経路による予防のためには、用量は主として１日当り、体重ｋｇ当り０．０５と１０ｍｇの間、特に１日当り、体重ｋｇ当り０．０５と２ｍｇ、の間で変化する。本発明は以上に記載したので、こえは多くの方向に変化させうる。そのような変化は本発明の本質と範囲から逸脱するとして見做されるべきではなく、そのような修飾は当業者に自明であるなら以下の請求項の範囲内に含まれることが意図されている。Detailed Description of the Invention New derivatives of neuraminic acid BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the invention The present invention relates to novel derivatives of neuraminic acid, in particular of the formula: [Wherein Ac is an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carbo Indicates an acylate residue] , A carboxylic acid amide, its 2-hydrocarbyl-glycoside, and Calcium containing its peracylated derivative at the hydroxyl group of both series amides It relates to a boric acid amide. These compounds have interesting pharmacological properties, especially the glutamate-type excitatory amino acid. It has a protective effect against acid-induced neurotoxicity, and therefore the degeneration and Is injury, eg ischemia, hypoxia, epilepsy, trauma or pressure, metabolic dysfunction Harm, aging, virulence-infectious diseases and Alzheimer's disease, Parkinson's disease and haunch Can be used for medical treatment of the central nervous system such as chronic neurodegenerative diseases such as Ngton's disease it can. The carboxamides of formula I and their derivatives according to the invention are new. Description of related technology In the literature the synthesis of tetrazolyl-2-decarboxy-N-acetylneuraminic acid Description of an unsubstituted amide of N-acetylneuraminic acid as an intermediate (Ann., 19 1986, see pages 2104-11). Hoppe / Seyler's / Physiol. Chemie, 1983 364 (109), 1411-17, contains N-acetylno. Benzylketoside of ilamic acid and L-glycine, L-glutamic acid and L- Obtained by reaction with phenylalanine, followed by elimination of the benzyl group by catalytic hydrogenation. There is no description of the pharmacological action of these derivatives. SUMMARY OF THE INVENTION In addition to providing new derivatives of neuraminic acid, the present invention provides for therapeutic use. A pharmaceutical preparation containing the above derivative is also provided. A third object of the invention relates to the therapeutic use of these formulations. The final object of the invention relates to a procedure for the production of these novel derivatives. Further areas of applicability of the present invention will become apparent from the detailed description provided hereinafter. But However, the detailed description and specific examples show the preferred embodiments of the present invention. It should be understood that is provided for illustrative purposes only. Why Within the essence and scope of the present invention, various changes and modifications can be made by those skilled in the art from this detailed description. It will be obvious. Detailed description of the invention The following detailed description is provided to aid those skilled in the art in practicing the invention. is there. Nevertheless, departures from the nature or scope of the inventive discoveries by those skilled in the art Without further regard, modifications and variations may be made to the aspects discussed herein and the detailed description below. Should not be understood as unduly limiting the present invention. The contents of each reference presented here are incorporated by reference in their entirety. Things. The amides and their derivatives according to the present invention have both possible Derived from the anomeric form, therefore all novel compounds are of the type at that position. Can be one thing. Conformation of neuraminic acid residues at other carbon atoms. The position is the same as that of natural acid. The acyl group Ac on the nitrogen atom of the neuraminic acid residue in the above formula is at least 4 Unsubstituted or, preferably, halo, which is present and has not more than 24 carbon atoms. Gen atom; free, esterified or etherified hydroxyl or merca Pto group; free or esterified carboxyl or sulfonic acid group, or Conversion of these groups into amides; and free hydrocarbon radicals or hydrocarbons Substituted with 1 to 3 functional groups selected from the group consisting of group-substituted amine groups Derived from acid These acids are -SO-, -SO in the carbon atom chain of the hydrocarbon group.₂-Or It may contain a phenylene group. The halogen atom is preferably fluorine, bromine or Is chlorine. Esterified hydroxyl or mercapto groups are related to Ac groups. Derived from one of the acids mentioned above, but preferentially not more than 8 charcoals Derived from aliphatic or aromatic acids containing elementary atoms. Further they are, for example: Inorganic acids such as sulfuric acid or phosphoric acid, or especially their mono- or polyhydric aliphatic alkanes. Cole, sometimes with hydrocarbon residues replaced by hydroxyl or amine functional groups Can be derived from partial esters with Finally, they are charcoal It can be derived from hydrogenated sulfonic acid. Etherified hydroxy or mercapto groups, or esterified carboxyl groups Or sulphonic acid groups, preferentially aliphatic alcohols with not more than 8 carbon atoms Or only one benzene ring and one or two carbon atoms Derived from araliphatic alcohols with 1 alkylene. Amine group Substitutable hydrocarbon groups are preferentially derived from these alcohols. amino The group may be of the quaternary ammonium salt type, for example a tetraalkyl group, for example tetrabutyl. It can be lumonium. Ac group containing functional group-modified hydroxy, mercapto or amino group is also Ac acyl Can exist in the form of a hydrocarbon residue of a group, where the chain of carbon atoms is interrupted Is a heteroatom —O—, —S— or —NH—, with a sulfuric acid or phosphoric acid moiety. Examples of chemically esterified esters of hydroxy or mercapto groups include: A group of the type -OS-O-, -P (OH) -O- or -OP (-O-)-O-. And also hydrocarbonated sulfonic acids (eg p-toluene sulfonic acid or Is an ester of methane sulfonic acid,₂Ac interrupted by It can be present in the form of a hydrocarbon residue of the acyl group. As mentioned above, the hydrocarbon residue Ac comprises a sulfoxide or sulfonyl residue. be able to. In the amide, the converted carboxylic acid or sulfonic acid group is Preferentially from lower aliphatic amines with not more than 4 carbon atoms or from benzene An araliphatic amine with one ring and one or two carbon atoms in the alkenyl residue Be induced from. The acid from which the aliphatic Ac group is derived is saturated or unsaturated, and in this case Preferentially, it has only one double bond and has a straight or branched chain. You can The following acids are of particular interest: butyric acid, valeric acid, especially n- Valerianic acid and isovalerianic acid, trimethylacetic acid (pivalic acid), capro Acid, isocapuric acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, Undecyl acid, di-tert-butyl acetic acid, 2-prolyl valeric acid, (valve Pro acid), lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, palmi Tinoic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, and lignose phosphoric acid. It is worth noting that among the substituted aliphatic acids levulinic acid; among the dicarboxylic acids Succinic acid; and among the natural amino acids, eg valine, leucine, phenyl Alanine, tryptophan, aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid , Glutamic acid, proline, hydroxyproline; mono in halogen-substituted acids -And dichloroacetic acid, trichlorobutyric acid and dibromobutyric acid. The Ac group of formula I is also preferentially selected, for example, from the naturally occurring amino acids mentioned above, Derived from natural or synthetic peptides with no more than 12 amino acids. Of particular note in the present invention is where Ac is an acyl residue belonging to the thymic peptide. Is. The acid from which the araliphatic Ac group is derived is, for example, phenylacetic acid or cinnamic acid. Cinamic acid, phenylpropionic acid or atropic acid. Among the aromatic acids, rest Aromatic acid and its methylated analogs, salicylic acid, anthranilic acid, trimethoxyammonium Benzoic acid, phthalic acid or terephthalic acid, o, o-dicarboxylic acid, chlorobenzoic acid , It should be pointed out that vanillic acid and beliatrinic acid or piperonic acid. Among the Ac acyl groups that belong to alicyclic acids, it must be pointed out that cyclohexyl Xan- and cyclopentane-carboxylic acid, hexahydrophthalic acid, hexahydo Droisophthalic and hexahydroterephthalic acid, camphor and apocamphu Acids and acids containing a large number of carbon atoms include prostaglandins and sterols. Idic acids such as colanic or cholic acid. If Ac represents an acyl group belonging to a heterocyclic acid, this is one of the following acids Can be: nicotine or isonicotinic acid, cinchoninic acid, lyselle Formic acid, isolysergic acid, dihydrolysergic acid, 2-bromolysergic acid, 2-broth Modihydrolysergic acid, 1-methyllysergic acid, 1-methyl-dihydrolysergic acid Acid, 1-methyl-2-bromolysergic acid or theophylline acetic acid. Carboxamide functional groups according to the present invention are ammonia (and in this case Amid amide-CONH₂) Derived from, or primary or secondary aliphatic, aromatic Derived from aromatic, araliphatic, cycloaliphatic or heterocyclic amines, which are further charcoal Hydroxyl or methyl groups free, esterified or etherified in hydrogen fluoride residues. Lucapto group, halogen, free, esterified or amido-modified carboxyl or Is a sulfonyl group and a free or hydrocarbon group-substituted amino group, which is a hydrocarbon chain Is -SO- or -SO₂A functional group selected from the group consisting of: It can be replaced by 1 to 3. No more than 24 of these amines Has a carbon atom. Functional groups that can sometimes be substituted on the carbon atom chain of the amide or amine are preferred. It was previously pointed out for the Ac group of formula I. Aliphatic amines are open and saturated It can have unsaturated, linear, branched or cyclic chains. I'm particularly interested Is, for example, methylamine, ethylamine, propylamine, hexylamine, diamine Ethylamine, dimethylamine, diisopropylamine, dihexylamine Such alkyl- and dialkylamines and rings with 1 to 12 carbon atoms An alkylenylamine having 3 to 6 carbon atoms, wherein the ring is saturated or unsaturated. Sum, preferentially C₁~ C₁₄1 to 3 alkyl groups, eg methyl groups of With a gap, such as pyrrolidine, piperidine and azepine. It ’s like that. Hydrocarbon chains may also be heterogeneous, such as, for example, -O-, -S- or -NH- groups. Child, and in particular alcohol, amino, mercapto, carboxy And sulfonic acid functional groups or their esters, ethers or alkylation derivatives It may be substituted with various functional groups as described above, such as functionally modified forms of the body. You can Of particular interest are: ethylenediamine, trimethyl Diamine, tetramethylenediamine, penta- and hexa-methylenedia Min, piperazine and its C₁~ C_FourN-alkyl having C-alkyl or C- Aliphatic diamines such as alkyl derivatives; aminoethanol or aminopropa Amino alcohols such as norols; aminomels such as mercaptoethylamine Captans; aliphatic amino acids such as all those noted for the Ac group of formula I; And aminosulfonic acids such as taurine. Moreover, morpholine and thiomol Holin and its alkylated derivatives, such as N- or C-methylated forms Things can also be used. Sometimes the amide group can also be derived from peptides such as those noted for Ac. Of particular interest are phospholipids or sphingolipids or similar derivatives It is a class of amine derivatives with a large number of body-related aliphatic carbon atoms. According to the present invention, the carboxyl group of N-acylneuraminic acid has 14 carbon atoms. Present in saturated or unsaturated aminic groups having between 24 and the next lipid Can contain bases: phosphatidyl ethanolamine, phosphatidyl ces Phosphorus, sphingosine, dihydrosphingosine, psychosine, dihydropsycho Syn, phosphorylcholine-sphingosine, phosphorylcholine-dihydrosphere Ngosin and phytosphingosine. The carboxylamides of the present invention are aromatic or araliphatic amines, preferentially aromatic. Has only one fragrance ring, halogen, hydroxyl or methoxy group, carbo Acid or sulfonic acid group or C₁~ C_Four-Composed of lower aliphatic hydrocarbon radicals Those which can be substituted with 1 to 3 functional groups selected from the group Aniline, anthranilic acid, 1-amino-4-sulfonic acid and benzylamide It can also be derived from something like. In the aliphatic amine, carbonized water A phenyl group can also be included in the carbon chain at one or more positions on the strand. Amines that can be used to convert the amides of the invention include, for example, cyanmethine. , A pyrimidine amine such as 2,4-dimethyl-6-aminopyrimidine Purine derivatives such as amine, adenine, 4-aminouracil and guanine, and And alkaloids such as ephedrine, tyramine and adrenaline. The 2-hydrocarbonated glycoside of the amide of neuraminic acid of formula I is a fat Group, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, especially 12 From aliphatic alcohols with carbon atoms not exceeding, or preferentially benze Only one ring, sometimes C₁~ C_Four-With 1 to 3 alkyl groups, such as methyl groups From an araliphatic system which is substituted and has not more than 4 carbon atoms in the aliphatic chain, and Has 1 aliphatic ring and not more than 14 carbon atoms, especially 6 carbon atoms, Alicyclic or aliphatic-alicyclic alcohols, and -NH-, -O-, -S- A heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of Having only one, or not more than 12 carbon atoms, especially having 6 carbon atoms, Derived from the heterocyclic ring system. These alcohols are especially hydroxy, amino and And an alkoxy group having not more than 4 carbon atoms and a carboxyl and an alk Group consisting of carboalkoxy groups having less than 4 carbon atoms It can also be substituted with a functional group selected from The alcohols can be monohydric and polyhydric, in particular dihydric. Aliphatic Of alcohols of particular interest are, for example, methyl, ethyl, propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl alcohols and di Among the polyhydric alcohols, 6 such as ethylene glycol and propylene glycol It is a lower alcohol with carbon atoms not exceeding. Of araliphatic alcohol Of particular interest are benzines such as benzyl and phenethyl alcohol. It has only one zen residue; the preferred alicyclic alcohol is sikh It has only one alicyclic ring such as lohexyl alcohol. Polycyclic alicyclic system of In alcohol, for example, pregnanes like corticosteroids Steroids, especially methylprednisolone, should be pointed out. Heterocyclic system Among the alcohols, tetrahydrofuranol, tetrahydropyranol, fluorine Rufryl alcohol and pyridyl carbinol should be pointed out. In the peracylated derivative of amide and its 2-hydrocarbonated-glycoside, 2,4 Hydroxy groups at positions 7, 7, 8 and 9 are aliphatic, aromatic, araliphatic, alicyclic And acylated with acids belonging to the heterocyclic system. Peracylated derivatives are preferred Include formic acid, acetic acid and butyric acid and their isomers; normal-valeric acid or Valerian acid such as pivalic acid; and like caproic acid or caprylic acid Derived from an aliphatic acid having not more than 10 carbon atoms. These acids too Peracylated derivatives are hydroxy acids such as lactic acid because they can be substituted. Amino acids such as glycine or succinic acid, malonic acid or maleic acid It can also be derived from various dibasic acids. Has only one benzene ring among aromatic acids Especially those such as p-aminobenzoic acid, salicylic acid and phthalic acid. Benzoic acid and its derivatization with methyl, hydroxy, amino or carboxyl groups You have to point out your body. The novel compounds of the present invention, if the corresponding basic or acidic functional groups are present, Sometimes they can be converted into their acid addition salts or metal salts, salts with organic bases It These salts can also be used for medical purposes, as described below. Wear. Equivalence between salt and free amide, description for compounds in free form These salts also have corresponding salts, especially for their pharmaceutical and medical applications. Since it is clear that they are applicable as long as they are medically acceptable, these Form the purpose of. These salts can also be used to purify the amide. However, in this case, it is medically acceptable like picric acid and picronic acid. Absent bases and acids can also be used. Compound of the present invention The compounds defined in this invention include amide, methylamide, ethylamide, dimethyl. Amide, diethylamide, propylamide, glycineamide, L-serinamide , Aminobutyric acid amide, L-cysteine amide, taurine amide, cysteic acid, Mocysteic acid, N-palmitoyl-neuraminic acid, N-stearoyl-neura Minic acid, N-acetyl-neuraminic acid, N-propionyl-neuraminic acid, N- Pivaloyl-neuraminic acid, N-valeroyl-neuraminic acid, N-caproyl- Neuramic acid, N-lauroyl-neuraminic acid, N-succinyl-neuraminic acid , Phenylacetyl-neuraminic acid, benzoyl-neuraminic acid, trimethoxy Benzoyl-neuraminic acid, phthaloyl-neuraminic acid, chlorobenzoyl-no Ilamic acid, vanilloyl-neuraminic acid, cyclopentane- and cyclohexa N-carbonyl-neuraminic acid, N-nicotinyl-neuraminic acid, N-isonico Tinyl-neuraminic acid, lysergyl-neuraminic acid, 2-bromo-lysergyl- Neuramic acid, 1-methyl-lysergyl-neuraminic acid and theophylline aceate Amides of tyl-neuraminic acid and those derived from one of the following alcohols 2-glycosides: methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol , Isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, tertiary Chill alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, benzyl alcohol , Methylprednisolone, tetrahydrofuranol, tetrahydropyrano Include furfuryl alcohol and pyridyl carbinol. Other compounds according to the invention include amides, methylamides, ethylamides, dimethyl Amide, diethylamide, propylamide, glycineamide, L-serinamide , Aminobutyric acid amide, L-cysteine amide, one of the following acids: aminobutyric acid, methyl Onin, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline, tryptophan Derived from an acyl residue derived from a thymus or a peptide present in the thymus A taurinamide of N-acylneuraminic acid having an acyl group introduced, and One of the alcohols: methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol , Isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, tertiary Chill alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, benzyl alcohol , Methyl-prednisolone, tetrahydrofuranol, tetrahydropyrano Derived from alcohol, furfuryl alcohol and pyridyl carbinol of Contains 2-glycosides. Another group of compounds of interest according to the invention is pyrrolidine, piperidine, azepine, Ethylenediamine, trimethylenediamine, hexamethylenediamine, piperazi Or N-methyl or N-ethylpiperazine, aminoethanol, aminop Lopanol, mercaptoethylamine, morpholine, thiomorpholine or thymus From peptides such as those present in; and phosphatidylethanolamine , Phosphatidylserine, sphingosine, psychosine, dihydropsychosin, Sphingosylphosphorylcholine, dihydrosphingosylphosphorylcholine Or from phytosphingosine, one of the following N-acylneuraminic acids: N -Palmitoyl-neuraminic acid, N-stearoyl-neuraminic acid, N-acetyl Le-neuraminic acid, N-propionyl-neuraminic acid, N-pivaloyl-neura Minic acid, N-valeroyl-neuraminic acid, N-caproyl-neuraminic acid, N- Lauroyl-neuraminic acid, N-succinyl-neuraminic acid, phenylacetyl -Neuraminic acid, phthaloyl-neuraminic acid, chlorobenzoyl-neuraminic acid , N-nicotinyl-neuraminic acid, N-isonicotinyl-neuraminic acid, lysel Gil-neuraminic acid, 2-bromo-lysergyl-neuraminic acid, 1-methyl lysate Argyl-neuraminic acid, theophylline acetyl-neuraminic acid Mido and one of the following alcohols: methyl alcohol, ethyl alcohol, pro Pill alcohol, isopropyl alkylate, parvaleri Anates, perpivalates, persuccinates and perbenzoates. Synthesis of the compound of the present invention The present invention relates to a novel amide of N-acyl-neuraminic acid, its 2-hydrocarbonated glyco Also included are processes for the preparation of new amides of sides and their salts. These steps are known and include stepwise amine conversion to N-acylneuraminic acid. Functional groups, and sometimes 2-glycosidic groups, and Constituting the introduction of an acyl group into a xy group and finally the formation of their salts Is. In a preferred embodiment, the N-ar is where the acyl group is as desired in the final compound. Carboxy of sil-neuraminic acid or its 2-hydrocarbonated-glycoside derivatives The sil group is converted to an amide group and, if necessary, the 2-hydrocarbonated group is removed and the A xyl group is formed; if desired, the resulting compound can be substituted with a hydroxy functional group. Convert to silylated derivative. Carboxy group of neuraminic acid to amide, sometimes 2-hydroxy group to hydrocarbon To the modified derivative in both sequences, acylating the free amino group with the desired acid, and If desired, free hydroxy groups can be peracylated, and this It is carried out at any stage of, for example, first. Carboxylic acid of neuraminic acid N-acylated derivative or its 2-hydrocarbonated group The conversion of lycoside to the corresponding amide can be done from the acid or its metal or organic base salts. Directly or indirectly starting from the ester, anhydride or Halides can be prepared and then these compounds can be converted to amides. A preferred method is activation of the carboxyl group, which is followed by acidification or basicity of this intermediate. Applying known methods in peptide chemistry while avoiding the method that adopts the conditions, Composed of reacting with min. If a metal such as the sodium salt of this acid If salt is used, treating it with a Dowex type or similar ion exchange resin Appropriate. As an example, for example, dicyclohexylcarbodiimide, benzyl Calcium such as isopropylcarbodiimide or benzylethylcarbodiimide Condensation in the presence of bodiimide, in the presence of 1-hydroxybenzotriazole or It is possible to use the condensation method in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole is there. Said acidic such as an ester or a halide such as bromide or chloride Conversion of the derivative to the starting amide can be carried out, for example, at room temperature or -5 ° C to 10 ° C. Expected to be at a relatively low temperature, such as, or at a higher temperature, such as between 30 and 120 ° C Is carried out by direct treatment with the amine. Ketone, aromatic hydrocarbon, dimethyl Formamide, dimethyl sulfoxide, dioxane or tetrahydrofuran It can be used as a solvent. The starting ester is an aliphatic ester such as ethyl or methyl. It can be a ruster or an aromatic ester, for example phenol. 2-O-carbonization of starting compounds or of compounds already having amine functionality Hydrogenated derivatives are used for the acetylation of aldehydes or ketones or glycosides Is manufactured according to known conditions. 2-O-carbonization of this glycoside Hydrogenated groups can be hydrolyzed at any stage by hydrolysis with acid under mild conditions. Can be converted to. If the acylation of the amine group of neuraminic acid is at the end of the operation, for example an amide or If performed after glycoside formation, known acylation methods, such as Acid halides or anhydrides, sometimes inorganic or pyridine or collidine Used in the presence of such organic bases. This acylation is similar to that of hydroxy Can be run simultaneously. Conversion of the final compound to a salt, and for example the intermediate salt prepared for its purification Interconversion of salts is carried out in a known manner, such as The operation according to the present invention includes a step at which the operation is stopped or a start operation. The compound is one of the intermediates, or the starting material is not prepared in the reaction solution. Including all changes. The synthesis of compounds of the invention is illustrated by the examples below.Example 1 N-acetylneuraminic acid butyramide Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) 3.23 g (10 mM) of N-acetylneuraminic acid methyl ester produced by Dissolve in 50 mL of anhydrous methyl alcohol and dissolve 3.66 g (50 mM) of 2-butyl alcohol. Luamine was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. Evaporate the solution under vacuum , The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl as solvent. Purified using ethanol / water, 110: 40: 6. N-acetyl-neu Fractions containing laminic acid butyramide were collected and evaporated under vacuum. 50m residue Crystallized from L n-propyl alcohol. Yield: 85%. Rf = 0.25, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 2 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid butyramide Sid Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) 3.65 g (10 mM) of N-acetylneuraminic acid ethyl ester produced by .Beta.-2-O-ethyl glycoside was dissolved in 80 mL of anhydrous methyl alcohol, 3.66 g (50 mM) of 2-butylamine was added. Mix for 5 hours at 40 ° C It was stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , Using methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent Purified. N-acetyl-neuraminic acid butyramide β-2-O-ethylglycol Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. The residue was added to 50 mL of n-propyl acetate. Crystallized from rucor and 100 mL of ethyl ether. Yield: 70%. Rf = 0.37, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. R f = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 80 : 20: 2.Example 3 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid benzylamide Coside Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) Β-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid ethyl ester produced by Dissolve 3.65 g (10 mM) of coside in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. To this was added 5.36 g (50 mM) benzylamine. Mix the mixture at 40 ° C for 5 Stir for hours. The solution is evaporated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel. Mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent The product was used for purification. Β--2- of N-acetyl-neuraminic acid benzylamide Fractions containing O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 50 mL of residue Crystallized from isopropyl alcohol. Yield: 65%. Rf = 0.50, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. R f = 0.16, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 80 : 20: 2.Example 4 β-2- of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide O-ethyl glycoside Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and add 10. 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. 25 mixture Stir overnight at ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Depending on the solvent, methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH3 as a solvent_FourOH , 55:45:10 mixture. N-acetylneuraminic acid di Collect the fractions containing β-2-O-ethyl glycoside of methylaminopropylamide , Evaporated under vacuum. The residue was crystallized from 50 mL of water. Yield: 75%. Rf = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 40: 60:15.Example 5 β-2- of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide O-ethyl glycoside (maleate) Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine The fraction containing β-2-O-ethylglycoside of acid dimethylaminopropylamide Collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and add an equal amount of maleic acid. The material was lyophilized. Yield: 75%. Rf = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 4 0:60:15.Example 6 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid dimethylamide Coside Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add to it 4. 5 g (100 mM) dimethylamine was added. The mixture was stirred at 25 ° C overnight It was The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel using the solvent age Purify using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Made. Β-O-ethylglycol of N-acetyl-neuraminic acid dimethylamide Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. Residue in 30 mL of methyl alcohol And 150 mL of ethyl ether. Yield: 80%. Rf = 0.38, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 7 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 70%. R f = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 80 : 20: 2.Example 8 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside (maleate) Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. Dissolve the residue in 50 mL of water, add an equal amount of maleic acid, Was freeze-dried. Yield: 70%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 4 0:60:15.Example 9 α-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid The fractions containing α-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 70%. R f = 0.40, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC1₂, 60: 40: 9.Example 10 α of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -2-O-ethyl glycoside (maleate) Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. Dimethyl N-palmitoiuroneuraminate The fractions containing α-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated down. Dissolve the residue in 50 mL of water, add an equal amount of maleic acid, Was freeze-dried. Yield: 70%. Rf = 0.40, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC1₂, 60 : 40: 9.Example 11 β-2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside Β-2-O-ethylglycoside of N-palmitoylneuraminic acid sodium salt 5.56 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of pyridine, to which 2.3 g (20 mM) was added. mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) N, N'-dicyclo Hexyl carbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Dimethi Luamine 4.5 g (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. solution Was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel with the solvent chloride. Purified using a mixture of Tylene / methyl alcohol / water, 80: 10: 1. N-2-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide β-2-O-ethylglycosyl The fractions containing the dode were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of acetone, Precipitated with 20 volumes of hexane. Yield: 90%. Rf = 0.69, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 12 α-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 4.5 g (100 mM) dimethylamine was added. Stir the mixture overnight at 25 ° C. Stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel by Use a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 as the solvent. And purified. Α-O of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide -The fractions containing ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. Add 50 mL of the residue to the residue. It was dissolved in seton and precipitated from 20 volumes of hexane. Yield: 90%. Rf = 0.69, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 13 α-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid butyramide Coside Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and add 3. 66 g (50 mM) butylamine was added. The mixture was stirred at 25 ° C overnight . The solution was evaporated under vacuum and the residue was taken as solvent by silica gel chromatography. Purify using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Made. Α-2-O-ethylglycol of N-acetyl-neuraminic acid butyramide Fractions containing sid were collected and evaporated under vacuum. The residue is mixed with 50 mL of methanol and 30 Crystallized from 0 mL ethyl ether. Yield: 75%. Rf = 0.55, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. Rf = 0.53, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 4 0:60:15.Example 14 α-2 of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -O-ethyl glycoside Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine The fraction containing α-2-O-ethyl glycoside of acid dimethylaminopropylamide Collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_Four OH, 40:60:15.Example 15 α-2 of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -O-ethyl glycoside (maleate) Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine Acid di Fractions containing α-2-O-ethylglycoside of methylaminopropylamide were collected , Evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and add an equal amount of maleic acid. The material was freeze dried. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 4 0:60:15.Example 16 L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Α-2-O-ethyl glycoside of amide of Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 40 mL water, and add 10 mL (10 mM) NaO. H was added. The solution is kept at 25 ° C. for 30 minutes, neutralized with 1N HCl, 30 m The column containing L pyridinium type Dowex 50 × 8 resin was eluted with water. Melting The eluate was freeze-dried and the residue was dissolved in 100 mL of anhydrous pyridine. N-hydroxy 1.15 g (10 mM) of sisuccinimide and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. 15 minutes later, temperature Was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine-D-isoglu Tamine benzyl ester hydrochloride (for Le Francier and Kusumoto Therefore, 5.14 g (15 mM) of the preparation was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight , Then evaporated under vacuum. The obtained residue is mixed with 200 mL of n-butanol / water / vinegar. Acid, dissolved in a 4: 1: 1 mixture, H 2₂BaSO under airflow_Four-Presence of supported palladium It has been hydrogenated. After filtration, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. Depending on the solvent, methylene chloride / methyl alcohol / water as the solvent, 60: 35: 8 Purified using the mixture. N-acetylneuraminic acid and L-alanine-D-I The fractions containing the amide α-2-O-ethyl glycoside with soglutamine were collected and It evaporated in the air. The residue was dissolved in 200 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.56, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 6 0: 35: 8. Rf = 0.18, chloroform / methyl alcohol / 0.3% C aC1₂, 60: 40: 9.Example 17 L-alanine-D-isoglutamine and N-palmitoyl-neurami Peracetylated β-2-O-ethyl glycoside of amide with acid Sodium N-palmitoylneuraminic acid α-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) p-bromophenacyl bromide The solution was stirred overnight. 18 mL of anhydrous pyridine and 10.2 g of acetic anhydride were added, Stirring was carried out at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was washed with 100 mL water. And was extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 mL of organic layer twice Washed with water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. Got The residue obtained was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate was added and the mixture was added at 4 h It was stirred for a while. The solution was evaporated under high vacuum. Residue three times with 200 mL of ethyl acetate Extracted and washed twice with 100 mL cold 1N HCl and 50 mL water. Organic layer Anhydrous with anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. The residue in 30 mL of water A solution containing 30mL of Pyridinium salt type Dowex 50x8 resin It was eluted from the column with water. The eluate is lyophilized and the residue is taken up in 100 mL anhydrous pyridine. Dissolved. N-hydroxysuccinimide 1.15 g (10 mM) and 4.13 g (20 mM) N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. It was After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine- D-isoglutamine benzyl ester hydrochloride (Le.-France and Ku 5.14 g (15 mM)) was added at 25 ° C. mixture The material was stirred overnight and then evaporated under vacuum. 200 mL of N-pig obtained residue Dissolve in a mixture of knoll / water / acetic acid, 4: 1: 1₂BaSO in airflow_Four-Hold Hydrogenated in the presence of radium. After filtration, the solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. Methylene chloride / methyl alcohol / water, 60 as solvent : 35: 8 mixture was used for purification. L-alanine-D-isoglutamine and N -Acetyl-neuramic acid-containing amide α-2-O-ethyl glycoside-containing fraction The fractions were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 200 mL of water and freeze-dried. yield : 55%. Rf = 0.54, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 18 With L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Β-2-O-ethyl glycoside of amide of Eschenfelder and Blossmer, Hoppe Seyler ' s.Z. Physiol. -Chem. 360, 1253 (1979) Β-2-O-ethyl N-acetylneuraminic acid sodium salt prepared according to Glycosides 3.59 g (10 mM) in 50 mL anhydrous N, N'-dimethylform It was dissolved in amide at 25 ° C., and 3.06 g (11 mM) of p-bromophenbromide was added to it. Nacil was added and the solution was stirred overnight. 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g nothing Hydroacetic acid was added and stirring was carried out at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue Was dissolved in 100 mL of water and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. Organic layer Was washed twice with 50 mL of water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and vacuum Evaporated down. The residue obtained was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N-dimethylformamide. Melt at 25 ° C., add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, The mixture was stirred for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. 200 mL of the residue three times Extract with ethyl acetate, wash with 100 mL cold IN-HCI and twice with 50 mL water. It was The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 3 residues Dissolves in 0 mL of water and contains 30 mL of pyridinium-type Dowex.50x8 resin The column was eluted with water. The eluate was lyophilized and the residue was added to 100 mL of anhydrous Dissolved in gin. 3.15 g (10 mM) N-hydroxysuccinimide and 4. 13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added to -100 Added at ° C. After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L- Alanine-D-isoglutamine benzyl ester hydrochloride (Le. Francie 5.14 g (15 mM) added at 25 ° C. It was The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The residue obtained is treated with anhydrous methanol Melted at 25 ° C. Add 100 mg of potassium tertiary butyrate and mix the mixture. 30 Stir for minutes. Anhydrous H⁺5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filter the solution And evaporated under vacuum, the residue was dissolved in 30 mL water and 10 mL IN-NaO H was added. The solution is stirred at 25 ° C for 15 minutes and⁺Type Dowex 50 × 8 resin Elution with water from 30 mL. Lyophilize eluate and silica gel chromatography , Using a 60: 40: 9 mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water. Refined. L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Of the amide containing β-2-O-ethylglycoside were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 6 0: 35: 8. Rf = 0.10, chloroform / methyl alcohol / 0.3% C aCl₂, 60: 40: 9.Example 19 L-alanine-D-isoglutamine and N-palmitoylneuramine Β-2-O-ethyl glycosides of amides with acids Sodium N-palmitoylneuraminic acid β-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide. Addition and the solution was stirred overnight. Add 18 mL of anhydrous pyridine and 10.2 g of acetic anhydride. Then, the mixture was stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was It was dissolved in L water and extracted 3 times with 200 mL methylene chloride. 50 organic layers twice Wash with mL of water, then collect, anhydrate with anhydrous sodium sulfate, and evaporate under vacuum. . The obtained residue was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Dissolve, add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, and mix the mixture. Stir for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. Residue 3 times with 200 mL of ethyl acetate And washed with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Organic The layers were anhydrified with anhydrous sodium sulphate, collected and evaporated under vacuum. 30 mL of residue Is the column soluble in water and containing 30 mL of pyridinium-type Dowex 50x8 resin? And eluted with water. The eluate was lyophilized and dissolved in 100 mL of anhydrous pyridine. N -Hydroxysuccinimide 1.15 g (10 mM) and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. 15 minutes later, The temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine-D-isogluta Minbenzyl ester hydrochloride (according to Le Francier and Kusumoto) 5.14 g (15 mM) was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight, Then evaporated under vacuum. Dissolve the obtained residue in 60 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Dissolve, add 100 mg of potassium tertiary butyrate and stir the mixture for 30 minutes. It was Anhydrous H⁺5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The solution is filtered and It evaporated in the air. Dissolve the residue in 30 mL of water and add 10 mL of IN-NaOH. Added The solution was stirred for 15 minutes at 25 ° C and 30 mL of H⁺Type Dowex 50 × 8 The resin containing column was eluted with water. Lyophilize the eluate and chromatograph on silica gel. According to the graph, a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 60: 40: 9. The compound was used as a solvent for purification. L-alanine-D-isoglutamine and N-pa Fractions Containing β-2-O-Ethyl Glycoside of Amides with Lumitoyl-neuraminic Acid The fractions were collected and evaporated under vacuum. Residue in 50 mL water / dioxane, 4: 1 mixture And lyophilized. Yield: 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 1 10: 40: 6. Rf = 0.57, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl₂, 60: 40: 9.Example 20 α-2-O- of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Ethyl glycoside van, der, Vlengel, etc., Carbohydr. Res. 10, 2, p. 121 (1982), N-acetylneuraminic acid ethi. 40 mL of 3.65 g (10 mM) of α-2-O-ethyl glycoside of luster Dissolved in water and added 10 mL (10 mM) NaOH. Bring the solution to 25 ° C 3 Hold for 0 min, neutralize with 1 N HCl, 30 mL of pyridinium form Dowex5 The column containing 0x8 resin was eluted with water. Lyophilize the eluate to 100 Dissolved in mL anhydrous pyridine. 1.15 g of N-hydroxysuccinimide (1 0 mM) and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimid Was added at -10 ° C. After 15 minutes, raise the temperature to 25 ° C and stir the mixture for 5 hours. did. N-nitro-L-arginine benzyl ester (Bonaud, Bul l. Chim. Farm. 121 pages, manufactured according to 1982) 4.64 g (15 mM) was added at 25 ° C. The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum . The residue obtained was taken up in 200 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1 mixture. Dissolve, H₂BaSO in airflow_FourHydrogenated in the presence of supported palladium. After filtration , The solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / Purified using a mixture of methyl alcohol / water, 60: 40: 9 as solvent. Α-2-O-ethylglycol of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Fractions containing sid were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and freeze Dried. Yield: 50%. Rf = 0.13, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC1₂, 60 : 40: 9.Example 21 β-2-O- of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Ethyl glycoside Sodium salt of β-2-O-ethylglycoside of N-acetylneuraminic acid 3 ． 59 g (10 mM) was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 0 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide And the solution was stirred overnight. Add 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g acetic anhydride Then, the mixture was stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution is evaporated under vacuum and the residue is taken up with 100 m of water. It was dissolved in L and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 mL of organic layer twice Washed with water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The obtained residue was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Then, 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate was added and the mixture was added to 4 Stir for hours. The solution was evaporated under high vacuum. Residue 3 times with 200 mL of ethyl acetate And washed with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Organic layer Was dried over anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 100 mL of residue Dissolved in anhydrous pyridine, 1.15 g (10 mM) of N-hydroxysuccinyl Mid, 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1 1.6 g (10 mM) of pyridinium chloride was added at -10 ° C. 15 minutes later, warm The temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine ben Dil ester hydrochloride (Bonaud, Bull. Chim. Farm. 121) P., 1982) 4.64 g (15 mM) was added at 25 ° C. Mixed The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The residue obtained is treated with 60 mL of anhydrous methyl ester. It was dissolved in alcohol at 25 ° C. Add 100 mg of potassium terbutyrate The mixture was stirred for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Dowex 50 × 8 resin 5mL added did. The solution was filtered, evaporated under vacuum and the residue was added to 100 mL of n-butanol / water. / Acetic acid, dissolved in 4: 1: 1 mixture, H₂BaSO in airflow_Four-Supported palladium Hydrogenated in the presence. After filtration, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. Mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 110: 40: 6 Was used as a solvent for purification. Of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing the amide β-2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 50%. Rf = 0.10, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl₂, 60 : 40: 9.Example 22 β-2- of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid O-ethyl glycoside Sodium N-palmitoylneuraminic acid β-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide. Addition and the solution was stirred overnight. 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g acetic anhydride The mixture was added and stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was washed with water 10 It was dissolved in 0 mL and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 organic layers twice Wash with mL of water, then collect, anhydrate with anhydrous sodium sulfate, and evaporate under vacuum. It was The resulting residue was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Dissolve, add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, mix Was stirred for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. The residue was washed with 200 mL of acetic acid three times. Extract with chill and wash with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Existence The organic layers were anhydrified with anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 30m residue A solution containing 30 mL of pyridinium type Dowex.50x8 resin dissolved in L water. The rum was eluted with water. Lyophilize eluate and dissolve in 100 mL anhydrous pyridine Then, 1.15 g (10 mM) of N-hydroxysuccinimide, 4.13 g (2 0 mM N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 11.6 g (10 mM ) Pyridinium chloride was added at -10 ° C. After 15 minutes, raise the temperature to 25 ° C, The mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine benzyl ester hydrochloride (Bonnaud, Bull. Chim. Farm. 121, 1982. Manufactured) was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight, Then evaporated under vacuum. Dissolve the obtained residue in 60 mL of anhydrous methanol at 25 ° C did. 100 mg of potassium tertiary butyrate was added and the mixture was stirred for 30 minutes . Anhydrous H⁺5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filter the solution under vacuum Evaporated. Mix the residue with 100 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1. Dissolves in things, H₂BaSO in airflow_FourHydrogenated in the presence of supported palladium. Filter After that time, the solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methyl chloride. Solvent / methyl alcohol / 1.5M acetic acid, 110: 40: 6 as a solvent It was used and purified. Β of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing -2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 10 residues Crystallized from 0 mL methyl alcohol and 300 mL ethyl ether. yield : 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 23 α-2- of the amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid O-ethyl glycoside Sodium N-palmitoylneuraminic acid α-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was dissolved in 40 mL of water, and this was dissolved in 30 mL of pyridinine. The column containing the Um-type Dowex 50 × 8 resin was eluted with water. Freeze eluate Dry and then dissolve in 100 mL anhydrous pyridine to give 1.15 g (10 mM) N 2. -Hydroxysuccinimide, 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide, and 11.6 g (10 mM) of pyridinium chloride Added at 10 ° C. After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine benzyl ester hydrochloride (Bonaud, Bul l. Chim. Farm. 121 pages, manufactured according to 1982) 4.64 g (1 5 mM) was added at 25 ° C. The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The rest Dissolve the residue in 100 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1 mixture,₂Qi BaSO in the flow_FourHydrogenated in the presence of supported palladium. After filtration, evaporate the solution The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. /1.5 M acetic acid, 110: 40: 6 mixture as solvent. Α-2-O-ethyl group of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing lycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue is added to 40 mL of methyl alcohol It was crystallized from a mixture of alcohol and 150 mL of ethyl ether. Yield: 70%. R f = 0.14, chloroform / methyl alcohol / H₂O, 110: 40: 6. Rf = 0.32, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 6 0: 35: 8.Example 24 N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide 5.34 g (1 of α-2-ethylglycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid 0 mM) to 100 mL of 0.1M-H₂SO_Four/ Ethanol, 60 in 4: 1 mixture Suspended at 0 ° C. and stirred for 16 hours. The product was extracted once with 100 mL ethyl acetate It was The organic layer was washed 3 times with 50 mL of water, collected and evaporated under vacuum. The obtained residue Was dissolved in 200 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Anhydrous H⁺Type Dowex 50 20 mL of x8 resin was added. The mixture was stirred for 2 hours. 4.5 g in the filtered solution (100 mM) dimethylamine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. The mixture is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / Purified using a mixture of methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent. Fractions containing N-acetylneuraminic acid dimethylamide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 60 mL water / dioxane, 4: 1 mixture and lyophilized. yield : 75%. Rf = 0.63, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 25 N-palmitoylneuraminic acid morpholinopropylamide β-2 -Ethyl glycoside Β- 2-ethylglycoside of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5 ． 62 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol to obtain 14.4 g (10 mM). 0 mM N- (3-aminopropyl) morpholine was added. The mixture at 25 ° C It was stirred overnight. The solution is evaporated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel. To a solvent of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1. And then used for purification. Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. 1 residue It was dissolved in 00 mL of water and freeze-dried. Yield: 85%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / H₂O, 80: 20: 2. Rf = 0.62, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 1 10: 40: 6.Example 26 β-of morpholinopropylamide of N-palmitoylneuraminic acid 2-ethylglycoside (maleate) Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium chloride was dissolved in 50 mL of pyridine, and 2.3 g (20 mM) ) Pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Sylcarbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. N- (3- 14.4 g (100 mM) of aminopropyl) morpholine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Dissolve an 80: 10: 1 mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water according to It was used as a medium and purified. Morpholinopropyl N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing the amide β-2-ethylglycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 100 mL of water. After adding an equal amount of maleic acid, freeze-dry the mixture. Dried Yield: 85%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Rf = 0.62, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 110 : 40: 6.Example 27 N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 5.34 g of α-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid (10 mM) to 100 mL of 0.1M-H₂SO_Four/ Ethanol, in a 4: 1 mixture It was suspended at 60 ° C. and stirred for 16 hours. The product was added once to 200 mL of ethyl acetate and And then extract twice with 100 mL of ethyl acetate and wash the organic layer 3 times with 50 mL of water. , Collected and evaporated under vacuum. The obtained residue was added to 200 mL of anhydrous methanol to obtain 2 Melted at 5 ° C. Anhydrous H⁺20 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. mixture Stirred for 2 hours. Add 10.2 g (100 mM) of dimethylamido to the filtered solution. Nopropylamine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. Evaporate the mixture , The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. Le / 2.5N-NH_FourPurified using OH, 60: 35: 8 mixture as solvent It was Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. Residue in 60 mL water / di It was dissolved in oxane, 1: 2 mixture and lyophilized. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl₂, 60 : 40: 9.Example 28 N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide (Leanate) 5.34 g of α-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid (10 mM) to 100 mL of 0.1M-H₂SO_Four/ Ethanol, in a 4: 1 mixture It was suspended at 60 ° C. and stirred for 16 hours. The product was added once to 200 mL of ethyl acetate and And twice with 100 mL of ethyl acetate and the organic layer was washed 3 times with 50 mL of water, Collected and evaporated under vacuum. The obtained residue is added to 200 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Was dissolved. Anhydrous H⁺20 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The mixture Stir for 2 hours. Add 10.2 g (100 mM) of dimethylaminop to the filtered solution. Lopyramine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. The mixture is evaporated and the residue The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourPurified using OH, 60: 35: 8 mixture as solvent. Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of water / dioc residue Sun, dissolved in 1: 2 mixture. Add an equal amount of maleic acid and freeze-dry the mixture did. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC1₂, 60 : 40: 9.Example 29 Beta-2-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid butyramide Glycoside Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 3.66 g of this was dissolved. g (50 mM) butylamine was added at 25 ° C. The mixture is stirred at 40 ° C for 5 hours. Stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel by Methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 mixture used as solvent And purified. N-palmitoylneuraminic acid butyramide β-2-O-ethyl Fractions containing luglycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue is 60 mL Geo It was dissolved in xanthan and freeze dried. Yield: 70%. Rf = 0.71, chloroform / Methyl alcohol, 80:20. Rf = 0.60, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 8 0: 20: 2.Example 30 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoethylamide 2-O-ethyl glycoside Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester Dissolve 5.62 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methanol and add 4.4 g (50 mM) 2-dimethylaminoethylamine was added. 400 mixture Stir overnight at ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Depending on the methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 80: 2 The 0: 2 mixture was used as solvent for purification. Dimethyl N-palmitoylneuraminate A The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of minoethylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 80%. Rf = 0.11, chloroform / methyl alcohol, 70:30. Rf = 0.4 3, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 110: 40: 6.Example 31 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoethylamide 2-O-ethyl glycoside (maleate) Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of pyridine, and 2.3 g (2 mM) 0 mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Dimethyl Aminoethylamine (8.8 g, 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. It was The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Methylene / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 80: 20: 2 mixture Purified using as solvent. N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoe The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of tilamide were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was dissolved in 60 mL of water. Add an equal amount of maleic acid and mix Lyophilized. Yield: 80%. Rf = 0.11, chloroform / methyl alcohol, 70:30. Rf = 0.4 3, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 110: 4 O : 6.Example 32 N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide Β-2-O-ethyl glycoside Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. 40 ° C of the mixture And stirred for 5 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Dissolve the mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 40:60:15. It was used as a medium and purified. N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylamino The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of propylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 65%. Rf = 0.37, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 4 0:60:15.Example 33 N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide Β-2-O-ethyl glycoside (maleate) Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. The mixture The mixture was stirred at 40 ° C for 5 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. Raffy mixes methylene chloride / methyl alcohol / water, 40:60:15 The product was used as a solvent for purification. Dimethyl N-dichloroacetylneuraminate Collecting the fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide, Evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 60 mL of water. Add an equivalent amount of maleic acid The mixture was freeze dried. Yield: 65%. Rf = 0.37, chloroform / meth Rualcohol / 2.5N-NH_FourOH, 40:60:15.Example 34 β-2-O-ethyl neuraminic acid dimethylaminopropylamide Glycoside Schauer and Buscher, Biochim. Biophys. Act a, 338, 369 (1974). Stell's β-2-O-ethyl glycoside 3.23 g (10 mM) was added to 50 mL of Dissolve in water methanol and add 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopro Pyramine was added. The mixture was stirred at 40 ° C overnight. Evaporate the solution under vacuum, The residue was subjected to reverse-phase chromatography to obtain Lichroprep.R as a stationary phase. P18 (Merck, Darmstadt, Germany), also methyl as a spreading agent Purified with alcohol / water, 1: 1 mixture. Dimethylamino neuraminic acid The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of propylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.1, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl₂, 55: 45:10.Example 35 β-2-O of dimethylamide of N-dichloroacetylneuraminic acid -Ethyl glycoside Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol. 4.5 g (100 mM) dimethylamine was added. Stir the mixture at 40 ° C overnight did. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel to give a salt. Using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 as solvent Refined. Β-2-O- of N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylamide Fractions containing ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of residue Crystallized from methanol and 300 mL of ethyl ether. Yield: 60%. Rf = 0.44, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 1 10: 40.6.Example 36 N-palmitoylneuraminic acid ethanolamide α-2-O-E Chill glycoside Α-2-O-ethylglycol of N-palmitoyl-neuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of side was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 6. 11 g (100 mM) ethanolamine was added. Stir the mixture at 35 ° C overnight did. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel to give a salt. Purified using a 90:10 mixture of methylene chloride / methyl alcohol as solvent It was N-palmitoylneuraminic acid ethanolamide α-2-O-ethylglycol Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of dioxane residue / Water, dissolved 2: 1 and lyophilized. Yield: 85%. Rf = 0.66, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 37 β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid dimethylamide 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 50 mL of water, and 11 mL (10 mM) 1M-NaOH was added to the solution. Was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Dowex 50 × 8 2 mL of resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. 50 mL of residue Dissolved in water pyridine. Pyridinium chloride 2.3 g (20 mM) and 4.12 g ( 20 mM N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added. The mixture The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Add 4.5 g (100 mM) diethylamine and add The reaction was carried out at 25 ° C at night. The solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. By methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH_FourOH, 110: 4 Purified using 0: 6 mixture as solvent. Β of neuraminic acid dimethylamide Fractions containing -2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue It was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 55%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / water, 55:45:10.Example 38 β-2-O-Ethyl N-caprylneuraminic acid dimethylamide Lycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) in 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride at 5 ° C. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (40 mM) triethylamine and 3.44 g (20 mM) Puric acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of methyl alcohol / water (1: 1) to prepare 11 mL (10 mM ) 1M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type 2 mL of Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) pyridinyl chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimi Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (1 00 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was silica By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: Purified using a 10: 1 mixture as solvent. N-caprylneuraminic acid dime The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of tilamide were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. It was Yield: 65%. Rf = 0.48, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 10: 1.Example 39 N-Capryloylneuraminic acid dimethylamide β-2-O-ethyl Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.88 g (20 mM ) Caprylic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, evaporate it It was The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and 11 mL (10 mM ) 1M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type 2 mL of Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) pyridinyl chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimi Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (1 00 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was silica By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: Purified using a 10: 1 mixture as solvent. N-capryloyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of dimethylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. Let Yield: 65%. Rf = 0.61, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 40 Beta-2-O-ethyl group of N-oleylneuraminic acid dimethylamide Lycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 5.65 g (20 mM) triethylamine. Les In acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. Residue Was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 to give 11 mL (10 mM) of 1M -NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Dowe 2 mL of x50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. 5 residues Dissolve in 0 mL of anhydrous pyridine, 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride and And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were added. did. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (100 mM ) Was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. Dissolve a mixture of methylene chloride / methyl alcohol, 9: 1 by means of chromatography. It was used as a medium and purified. Β--2- of N-oleylneuraminic acid dimethylamide Fractions containing O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 50m residue It was dissolved in L-t-butanol and freeze-dried. Yield: 50%. Rf = 0.42, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 41 β-2-O-Ethyl N-valproylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.88 g (20 mM) bar. Luproic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and add 11 mL (10 mM) of 1 M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Dow 2 mL of ex5Ox8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue Dissolve in 50 mL anhydrous pyridine and add 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. Added The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5g of diethylamine (100m M) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. By chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10: One Purified using the mixture as solvent. Dimethyl N-valproyl neuraminate Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of the amide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. Income Rate: 50%. Rf = 0.60, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 42 β-2-O- of N-phenylacetylneuraminic acid dimethylamide Ethyl glycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.72 g (20 mM) ) Phenylacetic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. Evaporate this after filtration did. The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and 11 mL (10 m M) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺ 2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum . The residue was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiyl Mid was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine ( 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80 Purified using a: 10: 1 mixture as solvent. N-phenylacetyl neura Fractions containing β-2-O-ethyl glycoside of dimethyl amide amide were collected, Evaporated under vacuum. The residue is dissolved in 50 mL of acetone and 20 volumes of n-hexane are added. Precipitated in. Yield: 65%. Rf = 0.43, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 43 β-O-Ethyl N-myristoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.57 g (20 mM ) Myristic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. Evaporate this after filtration did. The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and 11 mL (10 m M) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺ 2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum . The residue was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiyl Mid was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine ( 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80 Purified using a: 10: 1 mixture as solvent. N-myristoyl neuramine Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of acid dimethylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. I let you. Yield: 60%. Rf = 0.56, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 44 β-2-O-Ethyl dimethylamide of N-lauroylneuraminic acid Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.57 g (20 mM ) Lauric acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, evaporate it It was The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and 11 mL (10 mM )of 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Do Wex 50 × 8 resin 2 mL was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. Residue Was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine to give 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is silica gel. Chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10 Purified using the mixture of 1: 1 as the solvent. N-lauroyl neuraminic acid dimethy The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of luamide were collected and evaporated under vacuum. did. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. . Yield: 60%. Rf = 0.54, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 45 β-2-O-Ethyl N-nicotinoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.46 g (20 mM) diethylamine. Cotic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and add 11 mL (10 mM) of 1 M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Dow 2 mL of ex50 × 8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue Dissolve in 50 mL anhydrous pyridine and add 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. Added The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5g of diethylamine (100m M) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. By chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10: Purified using the mixture of 1 as the solvent. N-nicotinoylneuraminic acid dimethy Lure Fractions containing β-2-0-ethylglycoside of the amide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of methanol and precipitated with 20 volumes of t-butyl ether. I let you. Yield: 50%. Rf = 0.27, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 46 N-trimethoxybenzoylneuraminic acid dimethylamide β-2 -O-ethyl glycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.24 g (20 mM ) Trimethoxybenzoic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, It was evaporated. Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and add 11 mL. (10 mM) 1 M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filtered solution under vacuum Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and treated with 2.3 g (20 mM) Pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Carbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Diethylamine 4.5 g (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. Evaporate the solution, The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. / Water, 80: 10: 1 mixture was used as solvent for purification. N-trimethoxy ester Containing β-2-O-ethylglycoside of Nazoylneuraminic acid dimethylamide Fractions were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of methanol and add 20 Volume of t-butyl ether. Yield: 60%. Rf = 0.52, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 47 P--2-O- of pyrrolidyl amide of N-palmitoylneuraminic acid Ethyl glycoside Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium salt of sodium chloride was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine, To this 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) Of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added. Mix for 2 hours at 25 ° C It was stirred for a while. 7.17 g (100 mM) pyrrolidine was added and the reaction was incubated at 25 ° C. I went at night. The solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methyl chloride. It was purified using a mixture of ethylene / methyl alcohol, 9: 1 as solvent. N- Palmitoyl neuraminic acid pyrrolidylamide β-2-O-ethyl glycoside The containing fractions were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of acetone, Precipitated with 20 volumes of n-hexane. Yield: 90%. Rf = 0.67, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 48 β-2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester Luglycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 5.12 g (20 mM) Lumitic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration it was evaporated. Dissolve the residue in 100 mL ethanol / water, 1: 1 to give 11 mL (10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H⁺Type Do Wex 50 × 8 resin 2 mL was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. Residue Was dissolved in 150 mL of water and the product was added once to 300 mL of chloroform, then twice. Extract with 150 mL of chloroform, wash the organic layer 3 times with 150 mL of water and collect. , Evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl chloride. Purified using a 9: 1 mixture of alcohol, as the solvent. N-palmitoirno Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of ilamic acid were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was crystallized with 100 mL of t-butyl ether. Yield: 85%. Rf = 0.44, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 49 N-palmitoyl neuraminic acid ethyl ester β-2-O-ethyl Luglycoside 5.65 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 100 mL ethanol / water, 1: 1. 11mL ( 10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Nothing Water H⁺2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Steam the filtered solution under vacuum. Fired. Yield: 95%. Rf = 0.14, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 10: 6.Example 50 [alpha] -2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid methyl ester Luglycoside 3.37 g of α-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid methyl ester (1 (0 mM) was dissolved in 30 mL of 1 M NaOH at 80 ° C., and the mixture was maintained and stirred overnight. Melting The solution was passed through a column of 200 mL of Bio-Rex 70+ weak basic resin and then vacuum dried. Dried The residue was redissolved in 50 mL anhydrous methanol. N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide 4.13 g (20 mM), 2.3 g of pyridinium chloride Added and the mixture was stirred for 1 hour. After filtration it was evaporated. The residue at 5 ° C for 10 It was dissolved in 0 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM), 2.0 g (20 mM ) Triethylamine and 5.12 g (20 mM) palmitic acid are added, The mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. Residue in 150 mL of water Dissolve in 300 mL of chloroform once, then 150 mL of chloroform twice. Extracted with and the organic layer was washed 3 times with 150 mL of water, collected and evaporated. Siri the residue By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol, 9: 1 mixture The compound was used as a solvent for purification. N-palmitoylneuraminic acid methyl ester The fractions containing the α-2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was crystallized with 100 mL of t-butyl ether. Yield: 70%. Rf = 0.65, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 51 α-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid sodium salt Glycoside 5.47 g of α-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 100 mL of methanol / water, 1: 1. 11mL ( 10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Nothing Water H⁺2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Steam the filtered solution under vacuum. Fired. Yield: 95%. Rf = 0.25, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 10: 6.Example 52 β-2-O- of N-dichloroacetylneuraminic acid ethyl ester Ethyl glycoside 3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine at 25 ° C., and 14.3 g (100 mM) ) Of methyl dichloroacetate was added. The mixture is stirred for 24 hours and then steamed under vacuum. Fired. The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl acetate. Purification was carried out using a mixture of rucol / water, 80: 10: 1 as solvent. N-diclo Contains β-2-O-ethylglycoside of ethyl acetyl acetylneuraminate The relevant fractions were collected and evaporated under vacuum. 50 mL methanol and 200 mL residue Crystallized from a mixture of ethyl ether. Yield: 85%. Rf = 0.49, chloroform / methanol, 80:20.Biological research The novel neuraminic acid amide of the present invention was named ND37 for its antineuronal toxic activity. Digit type: Β-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide represented by It was proved by the following experimental studies carried out on glycosides.Example 53 In vitro anti-neuronal toxicity effect of ND37 on cerebellar granule cells: Protective effect against exogenous glutamate-induced neurotoxicity Materials and methods Cell culture Primary cell cultures of cerebellar granule cells from 6-day-old Sprague-Dawley rats It was made from. The neurons were grown on a 35 mm plate for 11 to 13 days and then moistened. Humid environment (95% air and 5% CO₂) Kept below. Culture (3 x 10₆cell/ The plate mainly consists of granule cells (95%) and a few glial cells (5%) (G allo.V. Of glutamate from cerebellar granule cells identified in culture, such as Selective release, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Volume 79, 791 9-23, 1982). Glial proliferation is arabinofuranosylcytosine I prevented it. Derivative ND37 was added to dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at 1 × 10.^-2M no M , Then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3 ． 6 mM-NaHCO₃/2.3mM-CaCl₂/ 1mM-MgCl₂/5.6 Diluted to various concentrations in mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) It was Assayed at the following concentrations: 5 x 10^-6M, 1 x 10^-FiveM and 2x10^-FiveM.Description of exogenous glutamate neurotoxicity model Aspirate the cell culture medium from the plate (maintain exactly) and place the plate in lock solution ( 3 × 2 mL) and washed with the test compound (5 × 10 mL).^-62 x 10 from M^-FiveUp to M Solution (1.5 mL) was added and the incubator (5% CO 2²) Within 3 Incubated at 7 ° C for 2 hours. Wash treated cells with lock solution + 10% fetal calf serum (3 x 2 mL), then Mg⁺⁺Wash with Rock solution lacking (3 x 2 mL). Lock solution (-Mg⁺⁺)During 100 μM-glutamate (1.5 mL) or medium (control) was added. Gu Incubation with tatamate was carried out at room temperature (27 ° C.) for 15 minutes. Gluta Remove mate, wash plate with lock solution (2 x 2 mL), then start medium Incubator (5% CO2) for 24 hours at 37 ° C in the presence of (maintained exactly)₂) Incubated in. At the end of the incubation, the viability of the cells is shown by MTT Test (Mosmann, T .: Rapid colorimetric assay for cell growth and survival: proliferation and growth And application to cytotoxicity assay, J. Immunol. Meth. Volume 65, 55, 6 P. 3, 1983 and Skaper, S .; D. , N-methyl-D-aspa Death of cultured hippocampal pyramidal neurons by pathological activation of lutetate receptor Reduced by Aloganglioside, J. Pharm. Exp. Ter. 25 Volume 9, pages 1452-457, modified according to 1991). . Data are expressed as% survival. Significant difference calculated according to Dunnett's test did.result The results obtained (Table 1) are shown below: -N37 has clear anti-neuronal toxic activity: to glutamate toxin The presence of free compound in the incubation medium during exposure is not required. N The neuroprotective effect of D37 is strong: 1 × 10^-FiveApproximately 63% protection at M concentration Yes, the best protection (about 83%) is 2x10^-FiveA concentration of M is achieved. Example 54 In vitro antineuronal toxic effect of ND37 on cerebellar granule cells: Protective effect against exogenous glutamate-induced neurotoxicity when co-treated with active compounds Materials and methods Cell culture Primary cerebellar granule cells were 8 day old rats (Zivic Miller, Pittsburgh , PA, USA). Culture neurons in 35 mm plate for 7-8 days Wet environment (95% air and 5% CO₂) Kept within. Culture (3 x 10⁶ Cells / plate are mainly (95%) granule cells and a few (5%) glial cells (5%) From the cerebral granule cells identified in the culture, such as Gallo V. Selective release of glutamate, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, pp 7919-23, 1982). Glial proliferation is arabinofuranosyl Prevented by cytosine. Derivative ND37 was added to dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at 1 × 10.^-2M no M , Then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3 ． 6 mM-NaHCO₃/2.3mM-CaCl₂/ 1mM-MgCl₂/5.6 Diluted to various concentrations in mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) It was Assayed at the following concentrations: 5 x 10^-6M, 1 x 10^-FiveM and 2x10^-FiveM.Description of exogenous glutamate neurotoxicity model Aspirate the cell culture medium from the plate (maintain exactly) and place the plate in lock solution ( 3 × 2 mL) and washed with the test compound (5 × 10 mL).^-62 x 10 from M^-FiveUp to M Solution (1.5 mL) was added and the incubator (5% CO 2₂) Within 3 Incubated at 7 ° C for 2 hours. Wash treated cells with lock solution + 10% fetal calf serum (3 x 2 mL), then M⁺⁺Wash with Rock solution lacking (3 x 2 mL). 1.5 mL of lock solution (-Mg⁺⁺) Or 50 μM-glutamate ± test compound Things (1 to 4 x 10^-FiveM concentration) lock solution (-Mg⁺⁺) 1.5 mL was added. Incubation was for 15 minutes (37 ° C). Glutamate and compounds were removed. Wash plate with lock solution (2 x 2 mL) And then in the presence of starting medium (preserved exactly) for 24 hours incubator (5% CO₂A) at 37 ° C. At the end of the incubation, cells Survival was determined by fluorescein diacetate (FDA) and propidium iodide (PI). Colorimetric assay (Manev, H., et al. Tamate-induced neuronal death: protection by synthetic derivatives of endogenous sphingolipids Mamoru, J. Pharm. Exp. Ther. 252, pp. 419-427, (1990) and quantified. The monolayer was washed with lock solution, 36 μM- It was stained with a solution containing FDA and 7 μM-PI for 3 minutes at 22 ° C. E with colored cells pilumination (Vanox Olympus, 450 nM excitation, Immediately analyzed using a standard fluorescence microscope (for 520 nm emission). FDA, Non-polar ester, passing through cell membrane, hydrolyzed by intracellular esterase, To produce a yellow-green color. Neuronal damage affects FDA-induced coloration Therefore, PI which reacts with nuclear DNA and emits bright red fluorescence is permeated. After glutamate treatment, some neurons degenerate and detach from the plate. Cell loss was determined by photography before and 24 hours after application of glutamate It was assessed by comparing the number of intact or degenerating neurons in the visual field. each The experimental condition was defined as the percentage of surviving neurons within a single layer representative field (40x magnification). An unknown researcher evaluated and measured the FDA / PI color and calculated according to the following formula. FDA positive cells ÷ (FDA positive + PI positive + relaxed cells) × 100 Data are expressed as% viable cells. Significance was determined using the Dunnett test.result The data in Table 2 show that the neuroprotective effect of ND37 on glutamate toxicity is immediate. Yes, that is, ND37 was administered at a dose of 10-40 pM at the same time as the administration of the toxin. It is shown to protect neurons despite their administration. This is the speed of ND37 Shows a different mechanism of action. Example 55 Intracerebroventricular (ic) of N-methyl-D-aspartate in neonatal rats v) In vivo effect of ND37 on cerebral injury induced by injection Materials and methods Description about the model The experiment was performed on 7-day old newborn rats weighing approximately 13 grams. On the 7th day, motion After anesthetizing the object with ether, McDonald etc. (McDonald, JW etc.) , N-Methyl-D-aspartate Neurotoxicity in the Developing Rat Central Nervous System Is significantly enhanced, Brarn Res. : 459, pp. 200-203, 1 1988), N-methyl-D-aspartate ( NMDA), Sigma, St. Louis, MO, USA 25 nmol / μL ic The lesion was caused by v injection. Excitable toxin is dissolved in saline and 1N-Na The pH was adjusted to 7.4 by adding OH. NMDA injection (25 nmol / μL ) Was performed gradually (2 minutes) to the position of the right ventricle using a Hamilton syringe. Control animals received saline (1 mL · icv). Compounds were treated with 1% DMSO (experimental number 1) or 0.5% tragacanth (experimental number) After suspension in 2), subcutaneous administration (sc) was performed. The compounds were tested at the following doses: 1-3 ~ 5 mg / kg-sc. The treatment was carried out with two administrations. -1 hour before NMDA injection. -Immediately after NMDA injection.Experimental group 1. (N = 8) saline (1 μL) + saline (1 μL). 2. (N = 14) NMDA (25 nmol / μL) + saline (1 μL). 3. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (1 mg / kg / μL). 4. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (3 mg / kg / μL). 5. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (5 mg / kg / μL). Number of animals used for each experimental group (corresponding to the total number of animals, ie Experiment 1+ according to Table 3) Experiment 2) is shown in parentheses.The parameter Animals were sacrificed on day 12 (ie, 5 days after NMDA injection) and left intracerebral weight. The quantity was measured and expressed in mg. Statistical significance was assessed by Dunnett's test.result The results obtained (Table 3) prove that: -Treatment with ND37 caused excitatory toxin-induced brain damage (total brain weight loss) (Measured as) is effective in reducing. -ND37 is significantly (p <0.01) effective at a dose of 1 mg / kg sc. p <0.01 vs untreated affected group (2 groups) (standard error within 5% in all experiments) Number of animals in parentheses. The test compound is NMDA injected at a dose of 1 to 3 to 5 mg / kg. (25 nmol / 1 μL) was administered 1 hour before and immediately after. Brain weight is mg value.Involved in the release and / or uptake of excitatory neurotransmitters in cerebellar granule cells In vitro regulatory effect of ND37: glutamate and potassium in potassium-induced depolarization And aspartate content measurement Materials and methods Cell culture Primary cell cultures of cerebellar granule cells from 8-day-old Sprague-Dawley rats It was made from. The neurons were grown on a 35 mm plate for 11 to 13 days to obtain a humid environment (95 % Air and 5% CO₂) Kept below. Culture (3 x 10⁶Cells / plate) Mainly composed of granule cells (95%) and a few glial cells (5%) (Gallo V ． Release of glutamate from cerebellar granule cells identified in culture, such as P roc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 7919-23, 1 982). Glial growth was prevented by arabinofuranosylcytosine. The derivative ND37 was dissolved in dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at a concentration of 10M. And then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3.6 m M-NaHCO₃/2.3mM-CaCl₂/ 1mM-MgCl₂/5.6 mM- Various concentrations (0.1 to 1) in glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4. 10-20 μM).Description of exogenous glutamate neurotoxicity model The cell culture medium was aspirated from the plate. Wash plate with lock solution (3 x 2 mL) Then, add a solution (750 μL) containing the test compound (concentration of 0.1 to 20 μM). Incubator (5% CO₂) At 37 ° C. for 2 hours at a depolarizing concentration of KCl Incubated in the presence or absence (between 5 and 50 mM). Incubate Solution, collected and filtered through a 0.2μ filter for amino acid content analysis. For treatment (220 μL).The parameter Glutamate and aspartate content (expressed in mM) by Biddingmer yer, B.I. A. Etc. Chromatogr. Volume 336: 93-104 Page, 1984, measured by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) did.result The results obtained indicate that ND37 is cerebellar granule cells and is potassium-induced in a dose-dependent manner (Table 4). Can reduce the increase in spontaneous glutamate and aspartate (Table 5) It shows the ability. This compound contains extracellular glutamate and up to 20 μM Although the basic level (control) of aspartate (Table 5) was not changed, it was already 0.1. About 30% of extracellular glutamate induced by potassium KCl at μM (Table 4) Reduced. ND37 was induced by KCl in medium at a dose of 20 μM (Table 5) It completely stopped increasing glutamate. 20 μM ND37 induced by KCl (15, 25, 30 and 50 mM) It completely abolished the extracellular increase of glutamate and aspartate. ND3 Of glutamate and aspartate in medium exposed to KCl in the presence of 7. Extracellular values were between 0.01 and 0.28% of the values obtained without this compound (Table 5). there were. The mechanism of action of ND37 is probably due to the release and / or uptake of endogenous compounds. You can. Experiment three times. p <0.01 (Dunnett's test) treated with KCl only Corresponding group (standard deviation is less than 5% in all experiments)Example 56 Electrophysiological properties of ND37-treated neurons: glutamate-stimulated mosquitoes Absence of effects on thion channels Materials and methods Primary cerebellar granule cells are 8 day old rats (Zivic Mi1er, Pittsburgh , PA, USA). The neurons were cultured in a 35 mm plate for 7-8 days and exposed to a humid environment (95% air and air). And 5% CO₂) Kept within. Cultures (2.5 x 106 cells / plate) are mainly (95%) granule cells and a small number (5%) of glial cells (Gallo V. N. , Selective release of glutamate from cerebral granule cells identified in culture, Pr oc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, pp 7919-23, 1982. ). Glial growth was prevented by arabinofuranosylcytosine. Primary cortical neurons are 1 day old rats (Zivic / Mi1ler) Pittsburgh G., PA) USA) (Bertolino and Vicini, Mol. ． Pharmacol. 34: 98-103, 1988). 5x10 the culture on a 35 mm plate^FiveUp to the density of cortical neurons / plates It was grown and 10 μg / mL of poly-L-lysine was added thereto. Medium is 10% Fetal bovine serum (Gibco), 25 mM-KCl, 2 mM-glutamine and 10 Prepared on a basic Eagle medium (Gibco) containing 0 μg / mL-gentamicin did. Twenty-four hours after the inoculation, the proliferation of glia was 1 μM-arabinofuranosylcytosine Prevented by adding. Cortical neurons were cultured for 3 weeks. Derivative ND37 was 1 x 10 in dimethyl sulfoxide (1% DMSO).^-2M's Dissolve at a concentration, then lock solution (154 mM-NaC1 / 5.6 mM-KCl / 3.6 mM-NaHCO₃/2.3mM-CaCl₂/ 1mM-MgCl₂/ 5. Diluted to various concentrations in 6 mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) did. ND37 was analyzed at concentrations of 20 and 30 μM. Glutamate-related proteins in cerebellar granule and cortical neurons in culture Description of electrophysiological measurements of thione channel activity The experiments were performed at room temperature with the following: Medium 145 mM-NaCl, 1 mM-Ca. Cl₂5 mM-glucose and 5 mM-HEPES / NaOH, pH 7. 4. Patch pipette. 145 mM-CsCl for termination of production₂1 mM-CaCl₂ , 11 mM-ethylene glycol (β-aminoethyl ether) bis-N, N ′ -Tetraacetic acid, 10 mM-HEPES / Cs (OH)₂PH 7.2. plate Was continuously perfused at a flow rate of 1 mL / min. a) "sealed" registration of whole cells (Hamill, OP, etc.) , "Patch clan for accurate current recording from cell membrane and cell-free membrane patches. Technique ", Pfluegers Arch. , 391: 85-100, 198. 1 year) from rat newborns and cultured for 1 to 2 weeks each for cerebellar granule cells or skin quality Performed on neurons. Glutamate was added to a glass micropipette (4-6 μM Clamp under pressure (2-6 psi) from the one with a large outlet tip) It poured into the cell body of the neuron (maintenance voltage -40 mV). b) Single channel glutamate activation externally at 37 ° C for 30 minutes Recorded on membrane sections prepared from cerebellar granule cells pretreated with ND37. Glutame Place a micropipette (1 μM) filled with a tablet near the membrane part to Was used to add dropwise. Single channel currents Bertolini and Vicin i ("N-methyl in rat cortical neurons in culture with strychnine -Voltage-dependent inhibition of cationic channels activated by D-aspartate ", Mol. Pharmacol. 34: 98-103, 1988). Recorded according to the method listed.Registration in whole cells Glutamate (50 μM), which activates the current flowing into cells, is applied to the cerebellum and cortex. Voltage-clamped on the cell body by pressure. These experiments are Mg⁺⁺In the absence of As done, the response to glutamate is probably NMDA and non-NMDA It is mediated by glutamate receptors. 3 cerebellum and 5 cortex tones ND37 (37 μM) and glutamate (5 (0 μM) co-administration does not differ from controls (200 pA average at -50 mV voltage) It did not affect the control reaction.result To determine the activity of ND37 on glutamate reaction, 10 different An experiment was conducted. In the cerebellar granule cell membrane preparation, high conductivity, glutamate-activated (5 The 0 pS) cation channel is dominant. 30 minutes with 20 μM ND37 Pretreatment of cells across the cells did not affect channel conductivity and the frequency of their opening (Table 6). Single-channel registration allows mechanical and conductive No change in electrical conductivity was observed after ND37 treatment. Simultaneous with ND37 (30 μM) The internal current activated by glutamate (50 μM), which is given to Those activated by the mate alone did not change.Table 6 Glutamate in cerebellar granule neurons and cortical neurons in the medium Effect of ND37 on regulated cation channel activity Conclusion ND, a compound that protects neurons from glutamate receptor-mediated toxicity 37 can be seen from the absence of effects of cationic glutamate stimulatory channels Thus, it inhibits the ionotropic glutamate receptor to produce this effect. I don't think it will happen.Example 57 The axonogenic activity of the novel compounds of the present invention is Of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide, abbreviated as 5 It can be demonstrated by experiments performed with 2-ethylglycoside.Materials and methods Cell culture C1300 mouse neuroblastoma cells, neuro-2a clone (American 10% beef from the Can Cell Type Culture Collection, Bethesda, MD) Neonatal serum (FCS, batch IPO2, Seromed), penicillin (100 Unit / mL, Irvine) and L-glutamine (2 mM, Sigma) 10000 cells / medium in medium containing Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) Cultured in wells. Cells were incubated at 37 ° C for 24 hours, media was removed and 3 Replaced with 50 μL of fresh medium plus test compound.Test compound and its dissolution Compounds ND35 and ND37 are in dimethyl sulfoxide (1% DMSO) 1 × 10^-2It was dissolved at a concentration of M. For other compounds, serial dilution (1 × 10^-FiveFrom 1 × 10^-FourM) was performed.The parameter Axon activity (number of cells with axons, optical microscopy) Incubate culture plate with test compound and phase contrast microscope (× 250 ×) Was analyzed using. 9 images of pre-fixed coordinate were selected and photographed. Next thin Those with the total number of vesicles and axons (twice the smallest cell diameter) were randomly counted. axis The percentage of cells with cords was calculated after counting at least 100 cells (Facci L. Neuroblastoma cells by exogenous ganglioside GM1 Promotion of neuritogenesis in J. Neurochem. Raven P Press, New York, pp. 299-305, 1984).result The results obtained (Table 7) show that both derivatives ND35 and ND37 were in vitro. Induced uritogenesis. In particular, under the experimental conditions tested: -New ritogenic effect is 5 × 10^-FiveClear even at M (p <0.01) concentration And the highest effect (about 48% of cells with axons) is 1 x 10^-FourAppeared at a concentration of M.Table 7 Of ND37 and ND37 in N2a neuroblastoma cells New ritogenic effect Conclusion The above results demonstrate the excellent pharmacological profile of the compounds of the present invention. That Antineuronal toxicity and regulatory effects on the extracellular levels of these excitatory neurotransmitter amino acids Is especially noteworthy. Due to their anti-neuronal toxic activity, novel derivatives of neuraminic acid are excitatory It can be used for diseases associated with the excitotoxic effects of mino acids. These aminos Acids, such as glutamic acid and aspartic acid, can be used in these, for example, synapses. Aside from important functions such as elasticity and plasticity, neuronal evolution and / or Or involved in the etiogenesis and / or expression of various diseases associated with death Proved to be present. There are several causes of damage to neurons, but The dysfunction of URON is Ca⁺⁺Activation of ion-dependent enzymes, Ca⁺⁺Flow of ions And excites cellular cascades such as activation of the second transmitter and this Causes neuron death. Nervous system damage caused by excitatory amino acids is associated with ischemia, hypoxia, Ten Can, trauma, pressure, metabolic dysfunction, aging and toxin disease and Alzhai It is found in chronic neurodegenerative diseases such as Ma and Huntington's disease. Modulatory effect of new derivatives on the process of release and / or uptake, as well as intracellular space Because of the increase in Has a therapeutic implication for pathological neuropsychiatric disorders derived from the imbalance of excitement The protective effect of the derivative of the present invention against the toxicity of the amino acid is the activity of glutamate receptors. The use of these compounds, as caused by sexualization, may interfere with other receptors that block these receptors. It does not have the defects of derivatives (Olney, JW, et al. Changes Induced by Cerebral Cortex Neurons by Insulin and Related Drugs, ”Sc ience) 224, 1360-1362, 1989. Olney, J. et al. W. Et al., "NMDA Antagonist Neurotoxicity: Mechanism and Prevention," Science, 2 54, pp. 1515-1518, 1991). Finally, the novel compounds of the present invention, due to their neuritogenic effects, are Related to neurological function recovery in pathologies associated with neuronal damage such as transdisorder Is valuable in treatment.Pharmaceutical applications of the compounds of the invention Among the objects of the invention are the novel compounds mentioned above, in particular the examples mentioned above. Of the above and also the pharmaceutical preparations having one or more as active ingredients Including. These pharmaceutical preparations may be used orally, rectally, parenterally, topically or intradermally it can. Therefore, they are in solid or semi-solid form, such as pills, tablets, gelatin. It can be a soft capsule, capsule, soft gelatin suppository and the like. Parenteral use Suitable for intramuscular, subcutaneous or transdermal use or drip or intravenous injection It is possible to use different dosage forms, which are therefore solutions of the active ingredient, Or as a lyophilized powder of the active ingredient, sometimes an additive or pharmaceutically acceptable It can be added to a solvent and used for the above purpose, which is It can be prepared as a solution that is osmotic. Even for topical application Ointment for topical use, or can adopt a spray formulation such as nasal spray , Alternatively, plasters for transdermal administration can also be used. The formulations of the present invention can be used in both humans and animals. Preferably, they are liquids, For sprays, ointments and creams, between about 0.01% and 10%, Activity between 1% and 100%, preferably between 5% and 50% for body formulation Contains ingredients. The dose will vary according to the formulation, the intended effect and the route of administration. For therapeutic administration Alternatively, for prophylaxis by the parenteral route, the dose is predominantly per kg of body weight per day. Between 0.05 and 10 mg, especially 0.05 and 2 mg per kg body weight per day Change between Since the present invention has been described above, the voice can vary in many ways. like that Changes should not be considered as departing from the essence and scope of the invention, as Such modifications are intended to be within the scope of the following claims if they are obvious to those skilled in the art. Has been done.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者マネブ，ハリアメリカ合衆国ペンシルバニア15228、ピッツバーグ、クレセント・ドライブ２番 (72)発明者トリマルコ，マルティノイタリア国35100パドバ、ビア・デロルナ１／ビ番 (72)発明者トッファーノ，ジーノイタリア国パドバ、35036モンテグロット・テルメ、ビア・デ・アミチス２番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, J P, KP, KR, LK, LU, MG, MN, MW, NL , NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US (72) Inventor Maneb, Hari United States Pennsylvania 15228, Pi Tsburg, Crescent Drive No. 2 (72) Inventor Trimarco, Martino Via de Lorna, Padua, 35100, Italy 1 / bi number (72) Inventors Tofano and Gino 35036 Montegrog, Padova, Italy To Terme, Via de Amitis No. 2

Claims

[Claims] 1. Formula I: [Wherein Ac represents an acyl residue of an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid], a 2-carboxylic acid amide thereof, a 2-hydrocarbyl glycoside thereof, or an amide thereof. A compound selected from the group consisting of the peracylated derivative of, a base addition salt of the compound having an acidic or basic functional group, and an acid addition salt of the compound. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the 2-position is α-coordinated. 3. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the 2-position is β-coordinated. 4. The acyl group Ac has at least 4 and no more than 24 carbon atoms and is an unsubstituted or substituted acid, a halogen atom, a free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, free or esterified. carboxyl or sulfonic acid group or the carboxyl or sulfonic group has been converted to an amide, and free or amino group-substituted hydrocarbon group, and -SO in the carbon atom chain, -, - SO ₂ - or a phenylene group The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 3, which is derived from one substituted with one to three functional groups selected from the group consisting of hydrocarbon groups containing. 5. A carboxylic acid amide according to claim 4, wherein said halogen atom is selected from the group consisting of fluorine, chlorine or bromine. 6. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the esterified hydroxyl or mercapto group is derived from an aliphatic or aromatic acid having not more than 8 carbon atoms. 7. The etherified hydroxy or mercapto group or the esterified carboxyl or sulfonic acid group is derived from an aliphatic alcohol having not more than 8 carbon atoms, or has only one benzene ring and one or two carbon atoms. A carboxylic acid amide according to claim 4, which is derived from an araliphatic alcohol having 1 alkylene. 8. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the hydrocarbon group substituting the amino group is alkyl having at least 8 or aralkyl having 1 benzene ring and alkylene having 1 or 2 carbon atoms. 9. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the acyl group Ac is saturated. 10. The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 9, wherein the acyl group Ac is unsaturated and contains only one double bond. 11. The acyl group Ac is butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, di-tert-butylacetic acid, 2-prolylvaleric acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid. 5. A carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 4, which is derived from an acid selected from the group consisting of, pentadecyl acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid and lignoceric acid. . 12. The acyl group Ac is selected from the group consisting of levulinic acid, succinic acid, valine, leucine, phenylalanine, tryptophan, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline and hydroxyproline. The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 4, which is derived from an acid. 13. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein the acyl group Ac is derived from mono- or dichlorobutyric acid, trichlorobutyric acid or tribromobutyric acid. 14. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein said acyl group Ac is derived from a natural or synthetic peptide having no more than 12 amino acids. 15. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the acyl group Ac is derived from a peptide contained in the thymus. 16. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein the acyl group Ac is derived from phenylacetic acid, cinnamic acid, phenylpropionic acid or atropic acid. 17． The acyl group Ac is benzoic acid and its methylated homolog, salicylic acid, anthranilic acid, trimethoxybenzoic acid, phthalic acid, terephthalic acid, diphenyl-o, o′-dicarboxylic acid, chlorobenzoic acid, vanillic acid, beliatrinic acid or piperonyl. The carboxylic acid amide according to claim 1, which is derived from an acid. 18. The acyl group Ac is nicotinic acid, isonicotinic acid, cinchoninic acid, lysergic acid, isolysergic acid, dihydrolysergic acid, 2-bromolysergic acid, 2-bromodihydrolysergic acid, 1-methyllysergic acid, 1-methyldihydrolysergic acid. Carboxylic amide according to any of claims 1 to 4, which is derived from a heterocyclic acid selected from the group consisting of, 1-methyl-2-bromolysergic acid and theophylline acetic acid. 19. The amide group is unsubstituted amide, or a -CONH _2, or a primary or secondary aliphatic, aromatic, araliphatic, an alicyclic system or heterocyclic amines, carbon atoms not exceeding 24 A carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 18 derived from 20. The hydrocarbon residue is a free or esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, a halogen atom, a free, esterified or amide-modified carboxyl or sulfonic acid group, a free amino group and a hydrocarbon group-substituted amino group. in a hydrocarbon chain -SO- or -SO ₂ - one of the carboxylic acid amide according to claim 1 to 19 substituted by three from group 1 are selected from the group consisting of those comprising . 21. 21. The carboxylic acid amide of claim 20, wherein the esterified hydroxy or mercapto group is derived from an aliphatic or aromatic acid having no more than 8 carbon atoms. 22. The esterified hydroxy or mercapto group, or the esterified carboxyl or sulfonic acid group has only one aliphatic alcohol or a benzene ring having not more than 8 carbon atoms and an alkylene having 1 or 2 carbon atoms. 21. The carboxylic acid amide of claim 20 derived from an araliphatic alcohol having. 23. 21. The carboxylic acid amide according to claim 20, wherein the hydrocarbon group substituting the amino group is an alkyl having not more than 8 carbon atoms or an aralkyl having only one benzene ring and one or two alkylene. 24. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 wherein said amino group is derived from an alkyl- or dialkylamine having between 1 and 12 carbon atoms. 25. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amino group is derived from an alkyleneamine having between 3 and 6 ring-constituting carbon atoms. 26. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from methylamine, ethylamine, propylamine, hexylamine, diethylamine, dimethylamine, diisopropylamine, dihexylamine, pyrrolidine, piperidine or azepine. 27. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein the amide group is derived from an aliphatic diamine. 28. The diamine is selected from the group consisting of ethylenediamine, trimethylenediamine, tetramethylenediamine, pentamethylenediamine, hexamethylenediamine, piperazine and its C ₁ -C ₄ -alkyl bearing N-alkyl or C-alkyl derivatives. The carboxylic acid amide of claim 27. 29. The amide group is aminoethanol, aminopropanol, mercaptoethylamine, morpholine, thiomorpholine and its C ₁ -C ₄ - carboxylic acid amide according to claim 19 which is derived from alkylated derivatives. 30. The amide group is derived from an amino acid selected from the group consisting of valine, leucine, phenylalanine, tryptophan, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline and hydroxyproline. A carboxylic acid amide according to item 19. 31. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from a natural or synthetic peptide having no more than 12 carbon atoms. 32. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from a peptide contained in the thymus. 33. 20. The amide group of claim 19 wherein said amide group is derived from an amine selected from the group consisting of phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, sphingosine, dihydrosphingosine, psychosine, dihydropsychosine, phosphorylcholine sphingosine, phosphorylcholine-dihydrosphingosine and phytosphingosine. Carboxylic amide. 34. The amide group is selected from the group consisting of aromatic amines having only one unsubstituted aromatic ring or halogen, hydroxyl or methoxyl groups, carboxylic acid or sulfonic acid groups or C ₁ -C ₄ -lower aliphatic hydrocarbon groups. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 derived from an aromatic amine substituted with 1 to 3 functional groups represented. 35. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 wherein said amide group is derived from a heterocyclic amine selected from the group consisting of pyrimidine bases, purines, ephedrines, tyramines and adrenalines. 36. 36. The carboxylic acid amide of any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside is derived from an aliphatic alcohol having no more than 12 carbon atoms. 37. The 2-hydrocarbonated-glycoside has only one unsubstituted benzene ring, or the benzene ring and the aliphatic chain substituted with 1 to 3 lower C ₁ -C ₄ -alkyl groups have 4 rings. 36. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 35, which is derived from an araliphatic alcohol having carbon atoms not exceeding. 38. 36. Any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside has only one alicyclic group and is derived from an alicyclic alcohol or an aliphatic-alicyclic alcohol having not more than 14 carbon atoms. That carboxylic acid amide. 39. A heterocycle in which the 2-hydrocarbonated-glycoside has not more than 12 carbon atoms and contains 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of -NH-, -O- and -S-. 36. A carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 35 derived from a heterocyclic alcohol having only one. 40. 36. The carboxylic acid amide of any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside is derived from a corticosteroid steroid alcohol. 41. 41. The carboxylic acid amide of any of claims 1-40, wherein in the peracylated derivative, the acyl group is derived from an aliphatic acid having no more than 10 carbon atoms. 42. 42. The carboxamide according to any one of claims 1 to 41, wherein in the peracylated derivative, the acyl group is derived from an aromatic acid having only one benzene ring. 43. Β-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid. 44. Β-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide. 45. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and arginine. 46. Α-2-O-ethyl glycoside of an amide of N-acetyl-neuraminic acid and arginine. 47. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-palmitoyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 48. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 49. Α-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 50. Α-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide. 51. Α-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 52. Β-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylamide. 53. Β-2-O-ethylglycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide. 54. [Beta] -2-O-Ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid benzylamide, 55. Β-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 56. N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 57. The following formula: [Wherein Ac represents an acyl group of an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid], or a compound selected from the group consisting of carboxylic acid esters of the compounds represented by: Basic or acidic addition salts of its hydrocarbonated-glycosides, its peracylated derivatives, and those with its acidic or basic functional groups. 58. The method for producing a carboxylic acid amide of N-acylneuraminic acid according to claim 1, which comprises stepwise introducing an acyl group to an amide functional group, a 2-glycoside group and a hydroxy group and forming a salt. 59. 59. The process according to claim 58, wherein the carboxyl group of the N-acylneuraminic acid or 2-hydrocarbonated glycoside derivative is converted into an amide group and, if desired, the hydroxy group of the resulting compound is converted into a peracylated derivative. 60. Converting the carboxyl group of the neuraminic acid to the desired amide, sometimes converting the 2-hydroxy group in the hydrocarbonated derivative in the desired order, and acylating the free amino group with the desired acid, if desired. 59. The method according to claim 58, wherein the free hydroxy group is peracylated. 61. 61. The method of claim 60, wherein the peracylation is performed at any stage of the process. 62. 58. The ester of claim 57, which comprises stepwise introducing an ester functional group, and sometimes an N-acyl-neuraminic acid 2-glycoside group, and an acyl group at the hydroxy group, and sometimes forming a salt of the amide. A method for producing the derivative. 63. 63. Any of claims 58 or 62, further comprising starting from an intermediate compound, performing the remaining steps, or stopping the process at any step, or preparing the intermediate in the reaction. Manufacturing method. 64. Use of the compound of claim 1 for medical purposes. 65. Use of the compound of claim 1 for the treatment of central nervous system diseases or disorders. 66. 66. The use according to claim 65, wherein said central nervous system disease or disorder is ischemia, hypoxia, epilepsy, trauma and pressure, metabolic dysfunction, aging and toxin-infection and neurodegenerative diseases. 67. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.