JPH08501075A

JPH08501075A - des-Tyr dynorphin analogue

Info

Publication number: JPH08501075A
Application number: JP6501537A
Authority: JP
Inventors: リー，ナンシー，エム．; ロー，ホラス，エイチ．; イー．タケモリ，アキラ
Original assignee: Des Tyr Dynorphin Partnership
Current assignee: Des Tyr Dynorphin Partnership
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-01
Publication date: 1996-02-06
Also published as: FI945811A0; CZ313194A3; CA2137916A1; HUT70160A; EP0652765A4; AU4399093A; HU9403563D0; NO944778D0; EP0652765A1; RU95106651A; KR950701818A; NO944778L; CZ281630B6; WO1993025217A1; FI945811A

Abstract

(57)【要約】本発明による新規なペプチドはダイノルフィン類似体であって、内生のダイノルフィンと類似の働きをするが、ｄｅｓ−Ｔｙｒまたはｄｅｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙという点で内生のダイノルフィンと異なっている。この新規なペプチドは麻薬麻酔剤の効果を相乗的にするために麻薬麻酔剤に対抗性をもっている宿主に投与することおよびまたは禁断症状を阻止するための治療のための投与に用いられる。 (57) [Summary] The novel peptides according to the present invention are dynorphin analogues that act similarly to endogenous dynorphin but differ from endogenous dynorphin in that they are des-Tyr or des-Tyr-Gly. The novel peptides are used for administration to hosts that oppose narcotic anesthetics to synergize the effects of narcotic anesthetics and / or for therapeutic administration to prevent withdrawal symptoms.

Description

【発明の詳細な説明】ｄｅｓ−Ｔｙｒダイノルフィン類似体発明の分野本発明は、一般的にはダイノルフィン類似体に関連し、さらに詳細に言えば、麻酔沈痛剤、例えばアヘン剤アルカロイドのようなものとして利用できる新規なダイノルフィン類似体に関する。この発明は、政府の支援で支援番号ＮＩＤＡ− ０２６４３号としてナショナルインスティテュートオブヘルスによって支援されたものである。米国政府はこの発明についてある権利を所有している。発明の背景内生のオピオイドはいろいろな形態で、中枢神経に存在しており、そしてそれは前駆物質であるプロディノルフィン（プロエンケファリンＢ）より誘導された一連のペプチドであるダイノルフィンを含んでいる。分離されたダイノルフィンの最初のものは、１７アミノ酸ペプチドで、下記の構造をもっており、（ＳＥＱＩＤＮＯ：１と名付けられており）しばしば“ダイノルフィンＡ（１−１７） ”と呼ばれている。：Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）エンケファリンまたはエンドルフィンとは異なって、多数のダイノルフィンは、主要なオピオイドリセプタの型（μ，δおよびκ）に対して高い親和性をもっている。このダイノルフィンは内生のオピオイド間でそれらが脳では麻酔性をもたないが、脊髄では麻酔性をもつという点において特異性をもっている。スミスとリーは最近に、エイエヌエヌ．アールイーブイ．ファーマコロ．トキシコル．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｅｘｉｃｏｌ．），２８，１２３−１４０頁（１９８８）で、ダイノルフィンの薬理学について評論を発表している。彼らは、内生のオピオイドが免疫システムの機能と密接に関係していることを示す証明がたくさん出てきていることを記述している。しかしながら、評論者は、ダイノルフィンは彼らが調べた研究の中ではどこでも試されておらず、たった１つの例外は単核細胞の化学走性についてであった、と述べている。しかしながら、評論者はダイノルフィンが腫瘍の形成に係わっていることについて述べている。いくつかの米国特許がダイノルフィンの使用を示唆している。１９８２年１１月３０日に発行された米国特許第４，３６１，５５３号において、発明者であるローとリーは内生のダイノルフィン（１７のアミノ酸を含む）のための最初の１３個のペプチドの配列について述べており、それはモルモットの回腸とネズミの排泄脈管に薬理力があることが見出された。この特許はダイノルフィン、特にダイノルフィンＡ（１−１３）は影響を受けやすい動物（モルヒネまたはβ−エンドルフィン誘導の麻酔薬に対する禁性）が観察される効果とは反対の効果を宿主の麻薬麻酔剤に対する耐性に対してもっている。かくしてダイノルフィンＡ（１−１３）は耐性のある宿主に対する麻酔効果を上げることができる。ダイノルフィンは麻薬麻酔剤に関連して麻薬麻酔の１回の投与の量を減少させるのに有益に関連していることが見出された。１９８３年８月２日に発行された米国特許第４，３９６，６０６号で発明者ゴールドシュタインは“ダイノルフィン”（以後しばしば“ダイノルフィン（１− １３）”）と言われる合成物の分離について言及し、それが以下の構造をもっていることを記述している：Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）この化合物はエンケファリンとかβエンドルフィンよりもてんじくねずみの回腸において実質的により有効であることが発見され、そしてこの化合物はこの化合物を含んでいる組成物は麻酔性をもっていることが示唆された。１９８４年７月３１日に発行された米国特許第４，４６２，９４１号の発明者リー等はダイノルフィンアミド類似体であって、最初の７つのアミノ酸はＳＥＱＩＤＮＯ：１とＳＥＱＩＤＮＯ：２であって、次のいくつかのアミノ酸を含むもの：ＡＡ⁸−ＡＡ⁹−ＡＡ¹⁰ ここにおいてＡＡ⁸はイソロイシン，ロイシンまたはリシン，ＡＡ⁹はアルギニンまたはプロリン，ＡＡ¹⁰はプロリンおよびＡＡ¹⁰末端におけるカルボニル炭素はアミド化されている。これらのダイノルフィン（１−１０）アミド類似体は有効な麻薬麻酔性をもっておらず（大量の投与をしない限りにおいて、それらは痙攣を起こす）、しかしそれらはＳＥＱＩＤＮＯ：２，ダイノルフィン（１−１３）とは、いずれも影響を受けやすい動物でモルヒネに対して対抗性または拮抗性がない点で異なる。一方、耐性のある動物については、ダイノルフィン（１− １０）アミド類似体はダイノルフィン（１−１３）より効き目があり、かつ選択性のある同位体のように見える。ＳＥＱＩＤＮＯ：３は、これらのダイノルフィン（１−１０）アミド同位体のうちの特殊な同位体の１つ（ここにおいてＣ−末端Ｐｒｏはアミノ化されている）を代表している。：Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）１９８４年１１月６日に発行された米国特許第４，４８１，１９１号の発明者ウェイ等は高血圧と心機能障害をダイノルフィン関連オピオイドペプチドであって、例えば、ＳＥＱＩＤＮＯ：２およびＳＥＱＩＤＮＯ：３ペプチドを投与する治療方法について述べている。内生のオピオイドペプチドは周辺の神経の感度を刺激するような条件をすることによって心拍数と血圧に影響を与えるように思われる。かくして通常の条件において、オピオイドペプチドを循環させることは内因性の物質に対して自律神経のこれらの周辺の制御感度を制御するように働く。ダイノルフィン関連のペプチドを高血圧の処置に用いることは自律神経を内因性のオピオイドペプチドの強度を維持し、増大するように自律神経を調整することである。作用のモードは多分内臓救心性のリセプタの感度を増加することである。エンケファリン類似体であって、循環構造（例えばジスルフィドブリッジ）によって立体的に強制されているものが１９８５年５月２１日に発行された米国特許第４，５１８，７１１号に発明者フルビー等によって記述されている。これらの化合物は増大された剛性をもっており、そして増加されたデルタリセプタの特性をもっており、もしハーフシスティンがハーフペニシルアミン（β，β−ジメチル半システィン）によって２つの位置が置き換えられているならば、これに引き続いてダイノルフィン類似体はアミノ酸残基５（通常ロイシン）およびアミノ酸残基１１（通常リシン）のところでシスティン置換をもっていることが知られるようになった。アミノ酸残基８（通常はイソロイシン）およびアミノ酸残基１３（通常はリシン）はブリッジされた関係において、システィンによって同様に置き換えられた。前記ブリッジまたは循環構造はダイノルフィン類似体を生体における分解に対して安定化させることを助けるように思われる。１９８７年８月４日に発行された米国特許第４，６８４，６２４号で発明者であるホソブチ等はダイノルフィン関連のペプチドを大脳虚血患者の処理に酸またはアミド化した状態で使用することについて記述している。これらのオピオイドペプチドを急性局部大脳虚血の患者に投与することは生存率を長くし、および神経性欠陥であって大脳虚血からくるものの進行を部分的に止めるために有効であることが見い出された。研究者達は最近になって、免疫機能と神経のオピオイドシステムと関連付ける試みを始めた。数多くのオピオイドが免疫機能の細胞について影響を与えることについてはますます明瞭になってきたが、しかしながらその機構は明らかではない。最近の評論の著作者はオピオイドの免疫システムに関する機能は想像にすぎないと結論付けた。シビンガとゴールドシュタイン，エイエヌエヌ．アールイーブイ．イムノル．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），６，２１９−２４９頁（１９８８）。１９９１年にロイ等は常習的なモルヒネ処置を受けているマウスについては免疫抑圧が起きているが、一方、ＳＥＱＩＤＮＯ：２またはＳＥＱＩＤＮＯ：３の使用は投与に関連する形態においてモルヒネの刺激の要素のマクロファージコロニーの刺激的要素を阻止することが見い出された，イーユーアール．ジェイ．オブファーム（Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍ．），１９５，３５９− ３６３（１９９１）；２０２，３５５−３５９（１９９１）。発明の要約本発明の１つの特徴によれば新規なペプチドであって、少なくとも６個のアミノ酸残基をもち、それはダイノルフィン類似体であるが、内生のダイノルフィンに関連してｄｅｓ−Ｔｙｒが結合しているものについて述べる。これらの新奇なペプチドは薬理学上、許容できる用剤または薬理学的に許容できる担体によって製剤されるものであり、そしてそれらの投与は麻薬麻酔について耐性のある宿主に対して麻薬麻酔の効果を活性化すること、およびまたは症状を引き戻すという点において有効である。付加的な使用は脳または延髄の虚血の治療、耐性のない宿主に対する呼吸抑圧、または胃痙攣の治療であって、付加的な抗−抗炎剤の処置および麻薬麻酔によってその免疫システムが破壊された宿主における麻薬麻酔による免疫障害を阻止するという少なくともいくつかの神経の欠陥を反転させることに用いられる。かくして本発明による新規なペプチドは一般的には内生のダイノルフィン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）と１３のアミノ酸をもっているダイノルフィン（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）およびアミド形で１０個のアミノ酸をもつダイノルフィン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）と同様な活性をもっているが、しかしながら、この新奇な化合物は既に知られているダイノルフィン化合物に対してはＴｙｒがない（ｄｅｓ−Ｔｙｒ）のであるが、同様な生物学的な活動を起こすことは驚くべきことであり、その理由はＮ末端のチロシンがオピオイドリセプタによるオピオイドペプチドの認識のための実質的な一般的な要件と考えられているからである。例えば、この分野における研究者達はオピオイドリセプタであって、最近にｄｅｓ−ＴｙｒであるダイノルフィンＡ（１−１３）は、種々のリガンドの中から計量することができなかった。（４１２６頁と４１２７−４１２８頁）および従来の知恵であるＮ末端のＴｙｒの“必要性”に関連することが述べられている。キシー，ミヤジマおよびゴールドシュタイン，ピーアールオーシー．エヌエイティーエル．エイシーエイディ．エスシーアイ．ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８９，４１２４−４１２８頁（１９９２）。治療の見地からの本発明の利用は麻薬麻酔に対する耐性を持つ宿主に対する投与が麻薬麻酔の少量の投与であって、オピエートアルカロイド，例えばモルヒネを例にすれば、末期癌患者の苦痛を和らげるために常習的に用いられた患者のため、または麻薬常習者の処置のために用いられるメタドンのような麻薬の少量の投与である。その結果として、種々の知られている副作用、例えば呼吸器系の抑圧とか便秘であって、それらは麻酔の治療が常習されているものによって起こるものが本発明の実施によって和らげられる。発明の詳細な説明本発明による新規なペプチドは、少なくとも６個のアミノ酸を種々の好ましい治療的な用途のために備えている。ここにおいて、少なくとも６個のアミノ酸の残基が存在し、それらは好ましくは次の順序で配列されている：Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２２）本発明の特徴によれば、新規なペプチドは、アミノ酸残基で内生のダイノルフィン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）に見られるものをもっているが、しかしここにおいて新規なペプチドはｄｅｓ−Ｔｙｒであって、それはＳＥＱＩＤＮＯＳ：４−１２に示される通りであって；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１０）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１１）；およびＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）；さらに新規なＳＥＱＩＤＮＯＳ：４−１２の任意のものにおいて、１または２つの残基が、同じまたは異なったアミノ酸残基でＤの形状（生体内での安定性を増加するため）で例えばここにおいて、Ｎ−末端のＧｌｙがＤ−Ａｌａに置き換えられるか、または立体配位の安定性または剛性化が成され、例えば複数のアミノ酸残基が循環構造またはブリッジ（例えば、ジスルフィドブリッジ形成できる成分）に置き換えられる。本発明による新規なペプチドは、ｄｅｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙと見ることができる。それはＳＥＱＩＤＮＯＳ：１３−２２に示されており、それらは生体内における安定を増大させるように改良されたものであって、配位構造の安定性はＳＥＱＩＤＮＯＳ：４−１２について述べられた通りである：Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ− Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ− Ａｓｐ−Ａｓｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ− （ＳＥＱＩＤＮＯ：１５）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１６）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１７）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１８）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２０）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２１）；およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２２）；ＳＥＱＩＤＮＯＳ：１−２２に示されている新規なペプチドは、Ｃ−末端において酸またはアミドの形で存在し得る。さらに、ＳＥＱＩＤＮＯＳ：４ −２２中の通常のイソロイシンアミノ酸残基はロイシンまたはリシンによって置き換えられることができる。そしてＳＥＱＩＤＮＯＳ：４−１１のポジション８とＳＥＱＩＤＮＯＳ：１３−２１のポジション７の通常のアルギニンはプロリンで置き換えられる。特殊な改良をするための利用可能性をもつ１つのモデル、オピオイドペプチドのリセプタの感度がそれらの全体の電化およびまたは両親媒性のモメントによって支配されるという余地に基礎を置くものであり、これに加えるに、構造的および立体配置上の要求であって、１つのオピオイドリセプタの型（μ，δおよびκ ）の要請に基礎を置くものである。このオピオイドペプチドで正のチャージをもっているものは、μ−リセプタを好む特性を示す一方、中性または負にチャージされているオピオイドペプチドはδ−リセプタとの相互作用が好ましく、そして前記モデルは例えば、小さいペプチドを設計するのに適している。シラー等、ジェイ．オブエムイーディ．シーエイチイーエム．（Ｊ．ｏｆＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３２，６９８−７０３頁（１９８９）。本発明による新規なペプチドは、好ましくは薬理学上、受入れ可能な液剤、または、薬理学上受入れ可能な担体で製剤され、そして麻薬麻酔剤に関連して投薬される。投薬のモードに依存して、前記ペプチドは生理学的に受け入れ可能な広範囲の担体、例えば生理食塩水，およびリン酸塩バッファ食塩水，そして生理的に受け入れ可能な賦形剤、例えばグルコースとかマニトールのようなものを含むことができる。新規なペプチドを治療上に使用することについてさらに詳しく述べるが、我々はダイノルフィン（１−１７）ＳＥＱＩＤＮＯ：１として知られているものが、ｄｅｓ−Ｔｙｒのもの（したがって、これをＳＥＱＩＤＮＯ：２３）とするが、麻薬麻酔に関連して望ましい活動をすることができることを学んだ。本発明は、全ての麻薬麻酔剤に実質的に利用可能であって、そしてより好ましくは、アヘンのアルカロイドとオピオイドペプチド（剛性または自然に存在するものに応用可能である）。例えば本発明は、アヘンの種々のアルカロイド、例えば、モルヒネ，モルヒネ塩（例えば、モルヒネ臭化水素酸塩，モルヒネ塩化水素，モルヒネムスケイト，モルヒネオリート，モルヒネＮ−オキサイドそしてモルヒネ硫酸塩）およびモルヒネ類似体、例えば、ノルモルヒネ，ディアセチルディハイドロモルヒネ，ディアセチルモルヒネ塩酸，コーダインおよびディアセチルモルヒネ（ヘロイン）。他の広く用いられている麻薬麻酔剤であって、それは現在、本発明で利用できるものは、アルファプロダイン，メタドン，メペリジン，レボロファノール，プロポキシフェーネ，フェンタニールそしてその類似体，オキシモルフォネ，アニレリジン，ジラウジッドおよびメトポン塩酸塩である。使用はペプチド麻酔剤、例えばエンケファリンおよびβ−エンドルフィン同位体まで拡大できる。よく知られているように、これらの麻薬麻酔剤の連続的な使用は習慣性または中毒になり、そして１つの使用は他のものに対する交差耐性をつくっている。しかしながら、これらの乱用の可能性を除いて、これらの麻薬麻酔剤は、治療に用いられている。例えば、痛みを軽減するための習慣的な使用が必要となる。そのような治療上の使用においてさえも、患者はこれらの麻薬麻酔剤に対する耐性を増加させるので、その結果として、痛みからの救いを達成するためには、投与量がどんどん増加する可能性がある。好ましくない副作用が大きな麻薬麻酔剤の経年的な大量の投与に発展する。麻薬麻酔剤は反発的な作用と、依存性製造物質となり得、そしてそれらは人間以外の哺乳類種について既に研究されてきた。なぜならば、実際的にまた政府としての配慮がそのような研究を早く、小さいげっ歯類とか猿について、人間に薬理学上の材料のテストをする前にテストを要求している。しかしながら、現在に至るまでに、全ての薬剤であって、人間以外の哺乳類にモルヒネのような作用をするものが、人類にとってもモルヒネ同様の作用をすることが知られており、そして種々の麻薬麻酔剤が人間の予想のために広く行われてきた。本発明はＳＥＱＩＤＮＯＳ：４−２３またはそれの変形であって、前のように変形されたものを麻薬麻酔剤の投与とともに関連して宿主に投与する場合において、ここにおいてその投与は少なくとも麻薬麻酔の投与前３０分である。好ましくは、投与は一回の投与で、麻薬麻酔と混ぜ合わされて、例えばモルヒネ，またはモルヒネ同位体またはモルヒネ塩または他のペプチド鎮痛剤と混ぜて投与されることが好ましい。麻酔性鎮痛剤の投与は、モルヒネであって、それは影響を受け易い患者に対しては通常のものは、皮下注射で約５ｍｇの程度であるが、体重を約７０ｋｇと仮定している。ダイノルフィン同位体の適当な投与は、鎮痛剤と関連して行われるのであるが、３０−１５００μｇ／ｋｇである。ダイノルフィン同位体は麻薬性の鎮痛剤において当初の影響を受けやすい宿主については薬物の症状作用はないが、痛みを和らげるために麻薬による治療をその患者が連続している場合に十分な麻酔を処理期間中に必要とする量はダイノルフィン同位体を麻薬と併用する場合以外に比べてより少なくなる。その結果として種々の好ましくない繰り返し使用による副作用、および麻薬の大量投与をかなり和らげることができる。耐性をもつ患者に対する投薬は次のようにして決定される。まず始めに、または十分に麻薬麻酔の投与量は宿主に麻酔を十分に起こせるかどうかによって決める。しかしながら、十分な投与の代わりに予め定められた量の麻薬麻酔剤が投与される。この予め定めた、または第２の投与は宿主の中に麻酔を製造するのに十分である麻薬麻酔剤の量よりも少ない。現実の麻薬麻酔剤の投与はダイノルフィン同位体によって補われる。この補給的な投与は好ましくは、宿主の麻酔の程度が麻薬麻酔鎮痛剤が投与された場合に得られる十分な量と等しくなるレベルとする。理解されるであろうが、第１または十分な投与より少ない第２回目の投与と、補助的な投与は、患者の麻薬麻酔剤に対する耐性のレベルに対応するものであって、これは通常は処置担当の医師によって決められる。他の治療的な使用方法は、常習者について禁断症状を実質的に抑えるために用いられる。現在において、多くの常習者は、メタドン（通常はメタドン塩酸塩）を保持プログラムに置かれている。メタドンの投与に関連して他の薬、例えば、クロニデンがそれに関連して投与される。しかしながらよく知られているように、メタドンそれ自身が常習性をもっており、クロニデンも単に禁断症状をマスクするにすぎないと信じられている。その結果として、患者はそのようなプログラムで現実に彼らの麻薬中毒から“回復”させられてはいない。これと違って、ダイノルフィン同位体はモルヒネ常習者の禁断症状を阻止することができ、さらにモルヒネよりも１００倍以上常習性がない。したがって、本発明による投与は禁断症状の麻薬常習者として治療されている者に禁断症状の処置の阻止に利用できる。かくして、ダイノルフィン同位体を麻薬鎮静剤に対する耐性をもつ宿主に投与することは、麻薬常習者の処置に好ましいものがあるといえる。本発明による新規なペプチドは、大脳虚血による神経障害を部分的に戻すという効果がある。これは大脳虚血者のための治療に本発明による投与を含み、投与のルートは治療期間中に行われる。しかしながら、血圧は大脳虚血において、本発明によるものの応答の対象としてはあらわれない。急性の局部的大脳虚血の患者の処置に当たって、本発明の治療は、ダイノルフィン同位体の投与が開始され、そして好ましくは引き続く投与によって続けられる。当初の投与は約１．０μｇを患者の体重１ｋｇ当てに行い、患者の体重の１０ｍｇ／ｋｇであって、より好ましくは患者の体重の１ｋｇ当たり１００μｇが好ましい。そしてこの発明の分野の種々の方法で投与されるのであるが、例えば静脈内注射（“Ｉ．Ｖ．”）。引き続く投与はこの技術による種々の手段によって行われる。例えば、注射またはドラッグ担体による薬剤担当による局所的な投与、例えば、担体としてはディメチルサルフォキサイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）がある。しかしながら、連続投与は実質的に、患者が生命の危機にさらされているときに行われるか、または患者の状態が安定するまで行われる。そして、０．０１μｇ／時間から１００μｇ／時間の間で行われる。例えば、連続的な輸液は、埋め込まれた小型ポンプを用いるか、または静脈内注射によって行われる。患者の状態が安定したならば、それから投与は次第に減少されるか、または滴定されることになる。本発明の特徴は次の実験例によって示される。実験例１方法および材料痛覚消失の測定はダムーアとスミスのテイルフリック法によって測定されたジェイ．ファーマック．イーエックスピー．ティーエイチイーアール．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），７２，７４−７９頁（１９４１）を参照としてあげておく。タルネイとタケモリによって改良されたものは、ジェイ．ファーマック．イーエックスピー．ティーエイチイーアール．（Ｊ．Ｐｈａｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），１９０，３９５−４００頁（１９７４）で、これも参照としてあげておく。ＥＤ₅₀のため（すなわち、テストグループの５０％に効果があること）の決定は動物の応答時間がかなり延びたことを示す最終点を確立することによって量子的に成された。最終点は個々の動物の反応時間の増大であって、それは３ＳＤ（すなわち、ＳＤは標準偏差）で、全ての検定に用いられた動物の平均反応時間の制御の３倍値であった。通常の制御平均反応時間は３．１±０．０５秒である。応答のない動物は、その反応時間が１０秒を超えるものについてはそのしっぽの損傷を避けるために熱の刺激から除去した。特に指定しない限り薬物は試験の３０分前に注入された。モルヒネは皮下（ｓ．ｃ．）に注射された。一方、ペプチドは静脈注射で４ｍｌの食塩水とともに成された（ｉ．ｖ．）。モルヒネの許容性はモルヒネのペレット７５ｍｇベースのものを皮下に、ウェイ等の方法によって配置することによって確立された。ジェイ．ファーマック．イーエックスピー．ティーエイチイーアール．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），１６７，１−８頁（１９６９）をここに参考文献としてあげておく。使用された薬物はモルヒネ硫化物であって（マリンクロッドツケミカルワークセントルイス，ミズリー州）である。前記ＥＤ₅₀値は、それらの２つのＥＤ₅₀値間における信頼限界が９５％の可能性をもつものであって、それはリッチフィールドとウィルコクソンの方法によって成された。ジェイ．ファーマック．イーエックスピー．ティーエイチイーアール．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），９６，９９−１１３頁（１９４９）を参照として引用しておく。表１のデータの手続き：モルヒネ耐性（常習）の動物は、３日の間ペレットが移植された。前記動物はナロキワン投与の挑戦を受けた（モルヒネ錠剤がその場に残っている状態）。前記ナロキワンは、前記動物が麻薬禁断状態で投与され、なぜならばナロキワンはモルヒネの対抗薬である。表１は対照動物と３つの異なったペプチドが投与された動物のグループを要約している。各々のペプチドは５μｍｏｌ皮下注射／ｋｇの投与であって、それはナロキワン投与の前に行われた。表１のデータから理解できるように、対照動物は基礎の線の値として７９μｍｏｌ／ｋｇのＥＤ₅₀をもつ。しかしながら、前記表１に示されている前記３つのペプチドは、いずれもナロキワンの投与の５分前に投与され、それから前記動物を麻薬の禁断症状に至らしめるのには、さらに多くのナロキワンが必要であった。このことは表１に示されている３つのペプチドが中毒状態の動物をモルヒネにあまり従属しないようにするものであって、そのような処理がない場合に比べて、依存性をなくしている。表１に要約して示されている３つのペプチドのうち、ダイノルフィン（３−１３），ＳＥＱＩＤＮＯ：１７は新規な化合物である。この新規な化合物はｄｅｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙであるが、それは効果比２をもっている。すなわち、麻薬的な拮抗物を受ける前にこの新規なペプチドによって前処理された中毒の動物はそのような前処理がなされていない中毒動物のモルヒネに対する半分の依存性をもっていた。付加的にサイクリックダイノルフィンアミド化合物（ここにおいて、通常のロイシンを５か所に、そして通常のリシンを１１か所、システィンによって置き換えられたそのジスルフィドブリッジは立体配置上の安全性を提供する）が使用され、効果比２．６をもち、一方、前記ｄｅｓ−Ｔｙｒ化合物は驚くべきことに３．７の効果比をもった。実験例２材料および方法動物と行われた試験の手続きは実験例１において説明したものと類似している。表２に対するプロトコルモルヒネの反−侵害受容（“痛み止め”）活動はモルヒネ耐性をもつ（すなわち中毒）複数のマウスについてと同様に影響を受け易いもの、すなわち中毒でないもの（すなわち通常の動物）について行われた。２つのベースラインは、２つの異なる対照動物によって確立された。表２のデータによって理解できるように、第１の対照（中毒でない）動物はモルヒネＥＤ₅₀に対して６．５であった。このことは、影響を受け易い動物が６．５μｍｏｌ／ｋｇｓ．ｃ．を皮下投与モルヒネをテイルフリックテストの前に投与を行い、それから、それらの動物の半分は痛みを感じなかったということである。対照的に、第２の対照グループ、それはモルヒネ中毒の動物であるが、半分の動物が痛みを感じないようにするためには、指数８．５だけ増加させられたモルヒネが必要だということである。しかしながら、同様な中毒動物がｄｅｓ− Ｔｙｒ化合物（テストの５分前に２．５μｍｏｌ／ｋｇ当たりの静脈注射投与）の前処理を受けた場合には、痛みからのがれるために必要なモルヒネの量はかなり減少させられた。本発明は、上述のように好ましい特定の具体例にしたがって説明されたが、その記述、および例は説明のためになされたものであって、発明の範囲を制限するものではなく、発明の範囲は添付の請求の範囲によって規定されるべきものであると理解されなければならない。Detailed Description of the Inventiondes-Tyr dynorphin analogue Field of the invention The present invention relates generally to dynorphin analogs, and more specifically, A new anesthetic pain reliever, such as an opiate alkaloid Relates to dynorphin analogues. This invention was funded by the government with support number NIDA- Supported by the National Institute of Health as No. 02643 It is a thing. The US Government has certain rights in this invention.Background of the Invention Endogenous opioids come in many forms, located in the central nervous system, and Was derived from the precursor prodinorphin (proenkephalin B) It contains a series of peptides, dynorphin. Dynorphin isolated The first is a 17 amino acid peptide with the following structure, (SEQ It is often called "Dynorphin A (1-17)." "is called.: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg- Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu- Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (SEQ ID NO: 1) Unlike enkephalin or endorphins, many dynorphins Has high affinity for the major opioid receptor types (μ, δ and κ) There is. The dynorphins were anesthetic in the brain among endogenous opioids Although not present, the spinal cord has specificity in that it is anesthetic. Smith and Lee have recently been on the N.N. Are Eevee. Pharmacolo. Toki Sicol. (Ann. Rev. Pharmacol. Texicol.), 28, 123-140 (1988), published a review of the pharmacology of dynorphin. are doing. They found that endogenous opioids are closely associated with the functioning of the immune system. It states that there are many proofs that indicate that. However, Critics say that dynorphin has not been tried everywhere in the studies they investigated. , The only exception was about the chemotaxis of mononuclear cells. Shi However, critics say that dynorphin is involved in tumor formation. Says. Several US patents suggest the use of dynorphin. 1982 11 Issued on 30th of March In US Pat. No. 4,361,553, the inventor Law and Lee are endogenous dynos. To the sequence of the first 13 peptides for ruffin (containing 17 amino acids) It has a pharmacological effect on the guinea-pig ileum and the rat excretory vasculature. Was found. This patent describes dynorphins, especially dynorphin A (1-13 ) Is a sensitive animal (morphine or β-endorphin-induced anesthetic To the host narcotic anesthetic I am against. Thus dynorphin A (1-13) is a resistant host Can increase the anesthetic effect on. Dynorphin is related to narcotic anesthetics Found to be beneficially associated with reducing the dose of a single dose of narcotic anesthetic It was No. 4,396,606 issued August 2, 1983, the inventor Erdstein called "Dynorphin" (hereinafter often referred to as "Dynorphin (1- 13) ”) refers to the separation of the compound, which has the following structure Describes that: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg- Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu- Lys (SEQ ID NO: 2) This compound is more ileal than that of enkephalin or β-endorphin. Was found to be substantially more effective in It was suggested that the composition containing the substance is anesthetic. Inventor of U.S. Pat. No. 4,462,941 issued July 31, 1984 Lee et al. Are dynorphinamide analogues, where the first seven amino acids are SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2, with the following several amino acids: Includes: AA⁸-AA⁹-AA^Ten Where AA⁸Is isoleucine, leucine or lysine, AA⁹Is arginine Or proline, AA^TenIs proline and AA^TenThe carbonyl carbon at the end is It is amidated. These dynorphin (1-10) amide analogs are effective They do not have narcotics (unless they are given in large amounts , But they are SEQ ID NO: 2, dynorphin (1-1 3) means animals that are susceptible to morphine The difference is that there is no sex. On the other hand, for resistant animals, dynorphin (1- 10) Amide analogue is dynor Seems to be more potent and selective isotopes than Fins (1-13) . SEQ ID NO: 3 is an isotope of these dynorphin (1-10) amides. One of the special isotopes of the body (where the C-terminal Pro is aminated Are present). : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg- Arg-Ile-Arg-Pro (SEQ ID NO: 3) Inventor of U.S. Pat. No. 4,481,191 issued Nov. 6, 1984 Wei et al. Are a dynorphin-related opioid peptide for hypertension and cardiac dysfunction. , For example SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 3 peptides. Describes the treatment method given. Endogenous opioid peptides are found in peripheral nerves Influence heart rate and blood pressure by making conditions that stimulate sensitivity Seems to be. Thus, under normal conditions it is possible to cycle the opioid peptide. And to control the sensitivity of these peripheral parts of the autonomic nerve to endogenous substances work. The use of dynorphin-related peptides to treat hypertension can Maintains the strength of endogenous opioid peptides and modulates autonomic nerves to increase Is Rukoto. The mode of action is probably to increase the sensitivity of the visceral salvage receptor. Enkephalin analogs that have a cyclic structure (eg, disulfide bridge) Therefore, what is three-dimensionally forced is the US special issue issued on May 21, 1985. It is described by the inventor Fulbee in U.S. Pat. No. 4,518,711. these Compounds have increased stiffness, and increased delta receptor characteristics. If half-cystine has half-penicylamine (β, β-dimer If the two positions have been replaced by Subsequently, the dynorphin analogue is linked to amino acid residue 5 (usually leucine) and amino acid. Known to have a cystine substitution at acid residue 11 (usually lysine) It became so. Amino acid residue 8 (usually isoleucine) and amino acid residue 1 3 (usually lysine) is also in a bridged relationship by Cystin Was replaced. The bridge or circulatory structure brings the dynorphin analogue into the body. Seems to help stabilize against degradation in water. Inventor of US Pat. No. 4,684,624 issued Aug. 4, 1987 Hosobuti et al. Used a dynorphin-related peptide for treatment of patients with cerebral ischemia. Describes using in the amidated state There is. Administration of these opioid peptides to patients with acute focal cerebral ischemia Prolongs survival and part of the progression of neurological defects that result from cerebral ischemia It has been found to be effective in stopping it. Researchers have recently linked immune function to neural opioid systems I started trying. Numerous opioids affect cells of immune function Is becoming clearer, but the mechanism is not clear. Yes. The authors of recent critics have only imagined opioid functions related to the immune system. Concluded that there is no. Shibinga and Goldstein, A.N. AREE buoy. Imnor. (Ann. Rev. Immunol.), 6, 219-249. P. (1988). In 1991 Roy et al. Were exempt from mice receiving routine morphine treatment. Quarantine suppression is occurring, while SEQ ID NO: 2 or SEQ ID N The use of O: 3 shows that in the form related to administration -Eur, found to block the stimulatory elements of colonies. The Eh. Of Farm (Eur. J. of Pharm.), 195, 359- 363 (1991); 202, 355-359 (1991).Summary of the Invention According to one feature of the invention, the novel peptide comprises at least 6 amino acids. Has a no acid residue, which is a dynorphin analogue, but endogenous dynorphin Related to des-Tyr will be described. These novel Peptides can be prepared by pharmacologically acceptable agents or pharmacologically acceptable carriers. Formulated and their administration is resistant to narcotic anesthesia To activate the effects of narcotic anesthetics, and / or bring back symptoms It is effective in terms. Additional use for treatment of brain or medulla ischemia, intolerance Treatment of respiratory depression, or gastric cramps in the host, with treatment of additional anti-anti-inflammatory agents. Anesthesia in a host whose immune system has been destroyed by placement and narcotics Reverses at least some neurological deficits of blocking immune disorders Used for that. Thus, the novel peptides according to the present invention are generally derived from the endogenous dynorphin (S EQ ID NO: 1) and dynorphin with 13 amino acids (SEQ ID NO: 2) and dynorphin with 10 amino acids in amide form ( It has the same activity as SEQ ID NO: 3), however, this new The strange compound becomes the already known dynorphin compound On the other hand, there is no Tyr (des-Tyr), but similar biological activity It's amazing what happens because the N-terminal tyrosine is opioid. Considered a substantial general requirement for recognition of opioid peptides by septa This is because For example, researchers in this area were opioid receptors, and recently de The s-Tyr, dynorphin A (1-13), is a total of various ligands. Could not be weighed. (Pages 4126 and 4127-4128) and conventional Related to the "necessity" of N-terminal Tyr, which is the wisdom of N. Kissie, Miyajima and Goldstein, PR Aussie. NAite Yiel. Ace Ady. SC eye. USA (Proc. Nat l. Acad. Sci. USA), 89, 4124-4128 (1992). From a therapeutic standpoint, the use of the present invention can be applied to hosts resistant to narcotic anesthesia. If a small dose of narcotic anesthetic is given, the opiate alkaloid, such as morphine In the case of, for example, patients who were routinely used to relieve the distress of end-stage cancer patients. Or a small amount of a drug such as methadone used to treat drug addicts. Administration. As a result, various known side effects, such as respiratory depression Pressure or constipation, In the practice of the present invention, what happens when anesthetic treatment is practiced Can be softened.Detailed Description of the Invention The novel peptides according to the invention contain at least 6 amino acids in various preferred forms. Prepared for therapeutic use. Where at least 6 amino acids Residues are present and they are preferably arranged in the following order: Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile (SEQ ID NO: 22) According to a feature of the invention, the novel peptide is an endogenous dynorph at an amino acid residue. It has what you can see in the IN (SEQ ID NO: 1), but here The new peptide is des-Tyr, which is SEQ ID NOS. : 4-12 as shown; Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp-Asn (SEQ ID NO: 4); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp (SEQ ID NO: 5); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp (SEQ ID NO: 6); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO: 7); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO: 8); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys (SEQ ID NO: 9); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro (SEQ ID NO: 10); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg (SEQ ID NO: 11); and Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile (SEQ ID NO: 12); In any of the newer SEQ ID NOS: 4-12 Is a D-form in which two residues are the same or different amino acid residues (stable in vivo In order to increase the property), for example, the N-terminal Gly is placed at D-Ala. Be replaced or conformationally stable or stiffened, eg Amino acid residues have a cyclic structure or bridge (eg, in disulfide bridge formation) Components). The novel peptide according to the invention can be seen as des-Tyr-Gly . It is shown in SEQ ID NOS: 13-22 and they are The stability of the coordination structure is improved by increasing the stability in the S As described for EQ ID NOS: 4-12: Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- Asp-Asn-Gln (SEQ ID NO: 13); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- Asp-Asn (SEQ ID NO: 14); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- (SEQ ID NO: 15); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp (SEQ ID NO: 16); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO: 17); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO: 18); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys (SEQ ID NO: 19); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro (SEQ ID NO: 20); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg (SEQ ID NO: 21); and Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile (SEQ ID NO: 22); The novel peptides shown in SEQ ID NOS: 1-22 have C-terminal In the form of an acid or an amide. In addition, SEQ ID NOS: 4 The normal isoleucine amino acid residue in -22 is located by leucine or lysine. Can be exchanged. And the position of SEQ ID NOS: 4-11 Normal arginine in position 7 of position 8 and SEQ ID NOS: 13-21 Replaced by proline. One model, opioid peptide, with potential for special improvements The sensitivity of the receptors to their total charge and / or amphipathic momentum. It is based on the scope of being controlled by And the conformational requirement that one opioid receptor type (μ, δ and κ ) It is based on the request of. This opioid peptide has a positive charge Have characteristics that favor the μ-receptor while being neutrally or negatively charged. The opioid peptide is preferably interacting with the δ-receptor, and The model is suitable, for example, for designing small peptides. Schiller, etc. I. Of ME EDITION. CHM. (J. of Med. Chem ． ), 32, 698-703 (1989). The novel peptide according to the present invention is preferably a pharmacologically acceptable liquid formulation, or Or in a pharmacologically acceptable carrier and in association with narcotic anesthetics Is done. Depending on the mode of dosing, the peptides may have a wide range of physiologically acceptable Carriers such as saline and phosphate buffered saline, and physiologically Inclusion of acceptable excipients such as glucose or mannitol it can. Further details on the therapeutic use of new peptides Is known as dynorphin (1-17) SEQ ID NO: 1 As des-Tyr's (hence this as SEQ ID NO: 23) However, I have learned that I can do the desired activity associated with narcotic anesthesia. The present invention is substantially applicable to all narcotic anesthetics, and is more preferred. The opium alkaloids and opioid peptides (rigid or naturally occurring) Can be applied to things). For example, the present invention can be used to identify various alkaloids of opium, eg For example, morphine, morphine salt (eg, morphine hydrobromide, morphine hydrogen chloride , Morphine muskate, morphine oleate, morphine N-oxide and mole Hine sulphate) and morphine analogues, eg normorphine, diacetyldiene Hydromorphine, diacetylmorphine hydrochloride, codine and diacetyl Morphine (heroin). Another widely used narcotic anesthetic that is currently available in the present invention Thing is alpha prodyne, methadone, meperidine, levorofanol, pro Poxyphene, fentanyl and its analogues, oxymorphone, anile Lysine, dilaudide and methopone hydrochloride. Used for peptide anesthetics, eg For example, it can be extended to enkephalin and β-endorphin isotopes. As is well known, continuous use of these narcotic anesthetics is addictive or Addicted, and one use is creating cross resistance to the other. However, except for their potential for abuse, these narcotic anesthetics are therapeutic It is used. For example, it requires habitual use to reduce pain. Even in such therapeutic use, patients are vulnerable to these narcotic anesthetics. To increase tolerance and, consequently, to achieve relief from pain, Dosage may increase steadily. Large unfavorable side effects develop into large doses of narcotics over time. Narcotic anesthetics can be repulsive and addictive manufacturing substances, and they are It has already been studied in other mammalian species. Because, in reality, Consideration for such research will speed up such research, and to treat humans about small rodents and monkeys. Requires a test before testing a physical material. However, at present By the way, all drugs have morphine-like effects on mammals other than humans. It is known that human beings have the same effect on humans as morphine. Then, various narcotic anesthetics have been widely used for human prediction. The present invention is SEQ ID NOS: 4-23 or a variation thereof, which is When the modified form is administered to the host in association with the administration of narcotic anesthetic Here, the administration is at least 30 minutes before administration of narcotic anesthesia. Good More preferably, the dose should be given once. Mixed with narcotic anesthesia, for example morphine, or morphine isotope or Is preferably administered in admixture with morphine salt or other peptide analgesics. The administration of narcotic analgesics is morphine, which is effective for sensitive patients. The normal one is about 5 mg by subcutaneous injection, but the body weight is about 70 kg. I have decided. Appropriate administration of dynorphin isotopes is performed in association with analgesics However, it is 30-1500 μg / kg. The dynorphin isotope is narcotic Drug has no symptomatic effects on initially susceptible hosts However, treatment with narcotics to relieve pain is sufficient if the patient is The amount of anesthesia required during the treatment period depends on the combination of dynorphin isotopes and narcotics. It is less than when it isn't. As a result, various undesired repeated uses The side effects of use and large doses of narcotics can be moderated considerably. Dosing for resistant patients is determined as follows. First of all, again Sufficient narcotic anesthesia dose depends on whether the host is sufficiently anesthetized It However, instead of full dosing, a predetermined amount of narcotic anesthetic is given Is done. This predetermined or second dose is sufficient to produce anesthesia in the host. Less than the amount of narcotic anesthetic that is minutes. Administration of real narcotic anesthetics is supplemented by dynorphin isotopes. This supplementary Administration is preferably obtained when the degree of anesthesia of the host is narcotic analgesics. The level is equal to the sufficient amount. As will be appreciated, the first or The second dose, which is less than the full dose, and the supplementary dose are used for the patient's narcotic anesthetic. Corresponding to the level of resistance to this, which is usually determined by the treating physician. I can decide. Other therapeutic uses are used to substantially reduce withdrawal symptoms in addicts. Can be. Currently, many addicts retain methadone (usually methadone hydrochloride). It is placed in the program. Other drugs associated with the administration of methadone, such as clonidene, are associated with it. Be done. However, as is well known, methadone itself is addictive. It is believed that clonidene also only masks withdrawal symptoms. As a result, patients are actually “turned out” of their drug addiction with such programs. It has not been restored. Unlike this, dynorphin isotopes block withdrawal symptoms in morphine addicts And more than 100 times more addictive than morphine. Therefore, the book Administration according to the invention may be administered to those who are treated as drug addicts with withdrawal symptoms. It can be used to block the storage. Thus, administration of dynorphin isotopes to hosts resistant to opiates It can be said that there is something preferable for the treatment of drug addicts. The novel peptide according to the present invention is said to partially reverse the neuropathy due to cerebral ischemia. There is an effect. This includes the administration according to the invention for the treatment of cerebral ischemia patients, The route is carried out during the treatment period. However, blood pressure is important in cerebral ischemia. According to the invention, it does not appear as the subject of the response. In treating a patient with acute focal cerebral ischemia, the treatment of the present invention provides Administration of the isotope of insulin is initiated and preferably continued by subsequent administrations. It The initial administration is about 1.0 μg for 1 kg of the patient's body weight, mg / kg, more preferably 100 μg / kg of the patient's body weight. Good. It may be administered in various ways within the field of the invention, such as Intravascular injection ("IV"). Subsequent administration may be by various means by this technique. Done. Topical administration, eg by injection or drug carrier by drug , For example, the carrier may be dimethyl sulfoxide. lfoxide). However, continuous administration is essentially life-threatening for the patient. Line when exposed to the machine Or until the patient's condition stabilizes. And 0.01 μg / The time is from 100 μg / hour. For example, continuous infusion, embedded With a small pump, or by intravenous injection. The condition of the patient Once stable, then the dose may be gradually reduced or titrated Become. The characteristics of the present invention are shown by the following experimental examples.Experimental example 1 Methods and materials Analgesia was measured by the dam foul and Smith tail flick method. Eh. Pharmac. EXP. THR. (J. Pharmac. Exp. Ther. ), 72, 74-79 (1941). I'll give it to you. The one improved by Tarnei and Takemori is Jay. Pharmac. Yeah Xpee. THR. (J. Phamac. Exp. The r. ), 190, 395-400 (1974), which is also referred to as a reference. Ku. ED₅₀For (that is, effective for 50% of test groups) Establishes a final point indicating that animal response time has been significantly extended It was made quantum by. The final point is the increase in reaction time of individual animals. , It is 3SD (ie SD is the standard deviation) and is the motion used for all tests. The value was 3 times the control value of the average reaction time of the product. The normal control average reaction time is 3.1 ± 0.05 seconds. Unresponsive animals If the reaction time exceeds 10 seconds, heat is applied to avoid damaging the tail. Removed from irritation. Drugs were infused 30 minutes prior to testing unless otherwise specified. Morphine is subcutaneous (s ． c. ) Was injected. On the other hand, peptides were made intravenously with 4 ml saline (iv). Morphine acceptability is based on 75 mg morphine pellets subcutaneously, It was established by arranging by a method such as B. Jay. Pharmac. EXP. THR. (J. Pharmac. Exp. Ther. ), 167, pp. 1-8 (1969) are hereby incorporated by reference. Ku. The drug used was morphine sulfide (Mallinkrodts Chemical Work St. Louis, Missouri). ED₅₀The values are those two ED₅₀Confidence limits between values have a 95% chance of being Made by the method of Chifield and Wilcoxon. Jay. Pharmac ． EXP. THR. (J. Pharmac. Exp. Ther. ), 96, 99-113 (1949).Table 1 data procedure: Morphine-resistant (addicted) animals were implanted with pellets for 3 days. The animal is I was challenged to administer nalokione (a morphine tablet still in place). The nalokione is administered to the animal in a drug withdrawal state because Is an antagonist to morphine. Table 1 shows that three different peptides were administered to control animals. Summarizes the groups of animals that have been killed. Each peptide is 5 μmol subcutaneous injection / k g administration, which was done prior to nalokione administration. As can be seen from the data in Table 1, control animals have a baseline value of 79 μm. ol / kg ED₅₀With. However, the three of the three shown in Table 1 above All peptides were administered 5 minutes prior to the administration of nalokiwan, and then the animal More Nalokiwan Was Required to Bring Drugs to Drug Withdrawal Symptoms . This means that the three peptides shown in Table 1 were used to induce morphine in addicted animals. It is to be not dependent, compared to the case without such processing, Eliminating dependence. Of the three peptides summarized in Table 1, dynorphin (3-1 3), SEQ ID NO: 17 is a novel compound. This new compound is d Although it is es-Tyr-Gly, it has an effect ratio of 2. That is, the drug Addicted animals pretreated with this novel peptide prior to receiving the antagonist Half the dependence of addicted animals without such pretreatment on morphine I had it. In addition, cyclic dynorphinamide compounds (where , Normal leucine in 5 places, and normal lysine in 11 places, by Cystine Replaced by the disulfide bridge provides conformational safety ) Is used and has an effect ratio of 2.6, while the des-Tyr compound is surprising. It had an effect ratio of 3.7.Experimental example 2 Materials and methods The procedure of the test performed with the animals is similar to that described in Experimental Example 1. .Protocol for Table 2 Morphine's anti-nociceptive ("painkiller") activity is morphine-resistant (ie, Poisoning) as susceptible as multiple mice, i.e. not addicted It was carried out on animals (ie normal animals). Two baselines were established by two different control animals. As can be seen by the data in Table 2, the first control (non-addicted) animal was Luhine ED₅₀Against 6.5. This is due to the fact that 6. 5 μmol / kg s. c. Subcutaneous morphine before tail flick test Administration, and then half of those animals did not feel pain is there. In contrast, the second control group, which is a morphine addicted animal, Increased by an index of 8.5 to prevent minute animals from feeling pain It means that morphine is needed. However, similar addicted animals des- Tyr compound (injected intravenously at 2.5 μmol / kg 5 minutes before the test) If you receive pre-treatment, you must get rid of the pain. The amount of morphine required was significantly reduced. Although the present invention has been described in accordance with the preferred specific embodiments described above, The description and examples given are for the purpose of illustration and limit the scope of the invention. The scope of the invention is not to be defined by the appended claims. Must be understood.

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９３年１１月１３日【補正内容】特許請求の範囲：１．以下の配列をもつペプチド：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ− Ｔｒｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１０）；Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１１）；およびＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）；ここにおいてＣ−末端は酸またはアミド形中にあるペプチド。２．以下の配列をもつペプチド：Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１６）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１７）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１８）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）；Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２０）；およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ａｒｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２１）；ここにおいてＣ−末端は酸またはアミド形中にあるペプチド。３．請求項１記載のペプチドであって、Ｎ−末端Ｇｌｙアミノ酸残基がＤ−立体配位のアミノ酸残基で置き換えられ、生体内の安定性を増加したものであって、生体内の効果を保持しているものを麻薬麻酔剤と関連し、または引き続き投与したときに生体内における効果をもつペプチド。４．請求項１または２記載のペプチドであって、薬理学的に受け入れ可能な溶液、または薬理学的に受け入れ可能な担体によって、製薬されたものは治療的な投与に適していることを特徴とするペプチド。５．治療方法において：少なくとも請求項１または２に記載された配列をもつペプチドであって、または請求項４に記載するように調剤されたものであるダイノルフィン類似体の投与が麻薬麻酔剤に対する耐性をもつ宿主に投与する治療方法。６．請求項５記載の治療方法において：前記投与は麻薬麻酔剤の投与と関連し、または少なくとも３０分以内に行われる治療方法。７．請求項６記載の治療方法であって、前記ダイノルフィン類似体の投与と前記麻薬麻酔剤の投与は実質的に同時に投与される治療方法。８．請求項６記載の治療方法において、前記麻薬麻酔剤の投与はアヘンアルカロイド、またはオピオイドペプチドである治療方法。９．請求項６記載の治療方法であって、前記麻薬麻酔剤は、モルヒネまたはモルヒネ類似体またはモルヒネ塩である治療方法。１０．麻薬麻酔に対する耐性をもっている患者を処置するための治療方法において：ダイノルフィン同位体を麻薬麻酔の禁断症状を阻止するのに有効な量だけ投与すること、および／またはそれとともに投与されたダイノルフィン類似体は、Ｎ −末端において、ｄｅｓ−Ｔｙｒまたはｄｅｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙであって、そして少なくとも７つのアミノ酸残基をもっているものを関連して投与することによって麻薬麻酔剤の相乗効果を有する治療方法。１１．請求項１０記載の治療方法において、前記ダイノルフィン類似体は、薬理学的に許容可能な溶剤で調剤されている治療方法。１２．（放棄）１３．請求項１０記載の治療方法において前記ダイノルフィン類似体は、Ｃ− 末端においてアミド化されている治療方法。１４．請求項１０記載の治療方法において、ダイノルフィン類似体は生体内において、または内生のダイノルフィンのアミノ酸の配列に対しても立体配位の安定性をもつ治療方法。[Procedure of Amendment] Patent Law Article 184-7, Paragraph 1 [Submission date] November 13, 1993 [Amendment content] Claims : 1. A peptide having the following sequence: Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn (SEQ ID NO: 4); Gly-Gly-Phe- Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp (SEQ ID NO: 5); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Leu-Leu. -Lys-Trp (SEQ ID NO: 6); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO: 7); Gly-Gly-Phe-Leu. -Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO 8); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys (SEQ ID NO: 9); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro (SEQ ID NO: 10); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg (SEQ ID NO: 11); and Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile (SEQ ID NO: 12); Peptides where the C-terminus is in the acid or amide form. 2. A peptide having the following sequence: Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (SEQ ID NO: 13); Gly-Phe-Leu- Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn (SEQ ID NO: 14); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Lys. -Trp-Asp (SEQ ID NO: 15); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp (SEQ ID NO: 16); Gly-Phe-Leu-Arg. -Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ I NO: 17); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO: 18); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys ( Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro (SEQ ID NO: 20); and Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg (SEQ ID NO: 21). ); Where the C-terminus is in the acid or amide form. 3. The peptide according to claim 1, wherein the N-terminal Gly amino acid residue is replaced with an amino acid residue having a D-configuration to increase stability in vivo and retain the effect in vivo. A peptide that has an effect in vivo when it is associated with a narcotic anesthetic or when it is subsequently administered. 4. 3. A peptide according to claim 1 or 2, characterized in that it has been formulated with a pharmacologically acceptable solution or a pharmacologically acceptable carrier, which is suitable for therapeutic administration. peptide. 5. In a method of treatment: Administration of a dynorphin analogue, which is a peptide having at least the sequence according to claim 1 or 2 or formulated as described in claim 4, confers resistance to narcotic anesthetics. A method of treatment administered to a host. 6. The method of treatment according to claim 5, wherein the administration is associated with administration of a narcotic anesthetic, or is performed within at least 30 minutes. 7. The treatment method according to claim 6, wherein the administration of the dynorphin analogue and the administration of the narcotic anesthetic are substantially simultaneously performed. 8. The treatment method according to claim 6, wherein the administration of the narcotic anesthetic is an opium alkaloid or an opioid peptide. 9. The treatment method according to claim 6, wherein the narcotic anesthetic is morphine, a morphine analog or a morphine salt. 10. In a therapeutic method for treating a patient resistant to narcotic anesthesia: Administering a dynorphin isotope in an amount effective to prevent withdrawal symptoms of narcotic anesthesia and / or a dynorphin analogue administered therewith A method of treatment wherein the body has a synergistic effect of a narcotic anesthetic by administering in association N-terminally des-Tyr or des-Tyr-Gly, and having at least 7 amino acid residues. 11. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue is formulated in a pharmacologically acceptable solvent. 12. (Abandonment) 13. The method of claim 10, wherein the dynorphin analog is amidated at the C-terminus. 14. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue has a conformational stability in vivo or with respect to the amino acid sequence of endogenous dynorphin.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ (72)発明者ロー，ホラス，エイチ. アメリカ合衆国 94116 カリフォルニア州サンフランシスコ、メンドサ 54 (72)発明者タケモリ，アキライー. アメリカ合衆国 55424 ミネソタ州エディーナ、ウッデイルアベニュー 5237─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AU, BB, BG, BR, CA, CZ, FI, HU, JP, KP, KR, LK, MG, MN, M W, NO, PL, RO, RU, SD, SK, UA (72) Inventor Rho, Horus, H. United States 94116 California Province of San Francisco, Mendoza 54 (72) Inventor Takemori, Akirai. 55424 United States Minnesota Dina, Wooddale Avenue 5237

Claims

[Claims] 1. A peptide with the following sequence: Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp-Asn (SEQ ID NO: 4); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp (SEQ ID NO: 5); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp (SEQ ID NO: 6); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO: 7); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO: 8); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys (SEQ ID NO: 9); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro (SEQ ID NO: 10); Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg (SEQ ID NO: 11); and Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile (SEQ ID NO: 12), Peptides where the C-terminus is in the acid or amide form. 2. A peptide with the following sequence: Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- Asp-Asn-Gln (SEQ ID NO: 13); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- Asp-Asn (SEQ ID NO: 14); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp- Asp (SEQ ID NO: 15); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp (SEQ ID NO: 16); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu-Lys (SEQ ID NO: 17); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys-Leu (SEQ ID NO: 18); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro-Lys (SEQ ID NO: 19); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg-Pro (SEQ ID NO: 20); Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile- Arg (SEQ ID NO: 21); and Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile (SEQ ID NO: 22); Peptides where the C-terminus is in the acid or amide form. 3. The peptide according to claim 1 or 2, wherein one or more amino acids are included. A peptide in which a residue is replaced with an amino acid residue in the D-configuration. 4. The peptide according to claim 1 or 2, which is a pharmacologically acceptable solvent or Or pharmacologically acceptable carrier and / or conformation or biological stability A peptide that has been modified to enhance the. 5. In the treatment method: Administration of a dynorphin analogue, said administration comprising at least one peptide Has the arrangement as claimed in claim 1, 2 or 3 or 4 is administered and is administered to a host that is resistant to narcotic anesthetics. Medical treatment method. 6. In the treatment method according to claim 5, Said administration is associated with administration of narcotic anesthetic, or A method of treatment performed within 30 minutes of administration of at least narcotic anesthetic. 7. 7. The method of treatment according to claim 6, wherein the administration of the dynorphin analogue is prior to A method of treatment in which the administration of a narcotic anesthetic is administered substantially simultaneously. 8. The treatment method according to claim 6, wherein the administration of the narcotic anesthetic is an opium alkaline. A method of treatment that is a Lloyd or opioid peptide. 9. The treatment method according to claim 6, wherein the narcotic anesthetic is morphine or moth. A method of treatment which is a ruhine analog or morphine salt. 10. A therapeutic method for treating patients with resistance to narcotic anesthetics hand: An effective amount of dynorphin analog to prevent withdrawal symptoms of narcotic anesthetics Administration and / or the effects of narcotic anesthetics when used in connection Synergistically, the dynorphin analogue is des-Tyr or des-Tyr. -A treatment method having Gly at the N-terminus. 11. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue is a drug. A method of treatment that is formulated with a physically acceptable solvent. 12. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue is low in amount. A treatment method having at least 6 amino acid residues. 13. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue is C- A method of treatment wherein the end is amidated. 14. The treatment method according to claim 10, wherein the dynorphin analogue is in vivo. In the amino acid sequence of the endogenous dynorphin. A qualitative treatment method.