【発明の詳細な説明】
置換アザスピラン組成物および該組成物を用いる乾癬の治療方法
本発明は、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、この
ような哺乳動物に有効量の置換アザスピランを投与することからなる方法に関す
る。発明の背景
バジヤー（Badger）ら（アメリカ合衆国特許出願第４，９６３，５５７号）は
、一連のサプレッサー細胞誘発性免疫調節アザスピラン化合物を開示している。
バジャーは、乾癬の治療に関するこれらの化合物を開示していない。発明の要約
本発明は、有効量の式：
［式中、
ｍは１または２；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキル
から選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ1およびＲ2に含まれる炭素原子の
総数は４〜１０である）；またはＲ1およびＲ2は一緒になって、３〜７個の炭素
原子を含有する環状アルキル基を形成する；
Ａは存在しないかまたはＣ1−Ｃ7アルキルとして存在する；
Ｒ3は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：＞ＮＲ4（ここに、Ｒ4は
存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルと
して存在する）のヘテロ原子を含む複素環式または複素二環式環を意味する］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、
乾癬の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、そのような哺乳動物
における乾癬の治療方法を提供する。発明の詳細な記載
本明細書および特許請求の範囲において用いる「治療」なる語およびその派生
語は、抗乾癬活性を必要とする哺乳動物において、病気が治癒するかまたは許容
できる症状の軽減が見られることを意味する。
本明細書において用いる「有効量」なる語は、前記定義の有効な治療に要する
量を意味する。
本明細書において用いる「哺乳動物」なる語は、体毛を有し、子供を保育する
ものすべてを含む、温血脊椎動物を意味する。
本発明は、有効量の式：
［式中、
ｍは１または２；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキル
から選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ1およびＲ2に含まれる炭素原子の
総数は４〜１０である）；またはＲ1およびＲ2は一緒になって、３〜７個の炭素
原子を含有する環状アルキル基を形成する；
Ａは存在しないかまたはＣ1−Ｃ7アルキルとして存在する；
Ｒ3は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：＞ＮＲ4（ここに、Ｒ4は
存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルと
して存在する）のヘテロ原子を含有する複素環式または複素二環式環を意味する
］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、
乾癬治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、該哺乳動物における乾
癬の治療方法に関する。
本発明の方法において用いるための本発明の好ましい化合物は、以下の化合物
またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を包含する：
本発明の化合物は、以下に記載し、実施例に例示する方法により調製される。
試薬、分子の保護基および官能基は、提案された化学変換と矛盾しないものでな
ければならない。合成法の工程は、官能基および保護基と矛盾しないものでなけ
ればならない。
式（Ｉ）の化合物（即ち、活性成分）は、スキームＩに記載したようにして調
製する。ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは式Ｉにおいて定義したとおりであり
、Ｒ3の定義にはさらに保護基、好ましくは、ベンジル保護基が含まれ、これら
を分解して式（Ｉ）において定義した置換基Ｒ3を調製するか、または分解し、
さらに反応させて式（Ｉ）において定義する置換基Ｒ3を調製する。
スキームＩは、式（Ｉ）の化合物の形成を示すものである。出発物質の無水化
合物は公知であり、公知の方法を用いて入手可能な前駆体から合成される。スキ
ームＩに従い、無水化合物（ａ）の溶液および置換第一アミン化合物を適当な有
機溶媒、好ましくは、キシレンまたはトルエンに添加して、反応混合物を形成す
る。この反応混合物を還流温度で一定して水を除去しながら撹拌し、蒸発させて
、式（ｂ）の化合物を形成する。
式（ｃ）の化合物は、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中に溶解した式（ｂ）の化合物に、適当な還元剤、好ましくは水素化リチウムア
ルミニウムを添加することにより調製する。
医薬上許容される塩およびその調製法は、当業者には周知である。式（Ｉ）の
塩基性化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸塩、クエン酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸、臭化水素酸塩、および硫酸塩が挙げられるがこれに限定され
るわけではない。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物を形成してもよい。装填した化合
物は、水を含んだまま凍結乾燥した場合、水和物を形成するか、または適当な有
機溶媒の溶液中で濃縮された場合、溶媒和物を形成することは当業者には公知で
ある。
本明細書において用いる好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＲ2かプロピ
ル、ｍが１、Ａが非存在、Ｒ3が４−ピペリジンである化合物、８，８−ジプロ
ピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）である。
本発明は、乾癬治療を必要とする哺乳動物における治療に有用である式（Ｉ）
の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物を開示す
る。
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または
水和物または溶媒和物を投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物にお
ける乾癬の治療法に関する。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩
または水和物または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容され
る塩または水和物または溶媒和物を通常の医薬上許容される担体または希釈剤と
公知の技術にしたがって合することにより調製される通常の投与形態で哺乳動物
に投与できる。
医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、組合せる活性成分の
量、投与経路および他の周知の変数により表わされることは当業者には理解でき
ることである。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物
または溶媒和物は、抗乾癬活性を必要とする哺乳動物に、病気の治癒または許容
できる症状の軽減に十分な量を投与する。
式（Ｉ）の化合物の投与経路は重要ではないが、通常、経口、非経口または局
所、好ましくは局所的に適用する。本発明はこのように本発明の新規治療方法に
おいて用いるのに適した局所および全身性医薬処方物を提供することに関する。
本明細書において用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸
内、経皮、膣内または腹腔内投与が包含される。皮下および筋肉内形態の非経口
投与が一般に好ましい。一日の非経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり
約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ
／ｋｇである。一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０．０１
ｍｇ〜約１０ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋ
ｇ
〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
好ましくは、各非経口投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性成
分を含有する。好ましくは、各経口投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの
量の活性成分を含有する。好ましくは、各局所投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１
００ｍｇの量の活性成分を含有する。
経口投与した場合活性な構造式（Ｉ）の化合物は、液体、例えばシロップ、懸
濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチに処方できる。
液体処方物は、通常該化合物または医薬上許容される塩の、懸濁化剤、保存剤
、矯味矯臭剤または着色剤を含む適当な液体担体中、例えばエタノール、グリセ
リン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水中の懸濁液ま
たは溶液から成る。
錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに通常用いられる適当な医薬
担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、
デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル封入法を用いて調製できる。例え
ば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製でき、次に硬ゼラ
チンカプセル中に充填するか、あるいは分散液または懸濁液を、適当な医薬担体
、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製し、この分散液
または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に封入する。
本発明の化合物は、また、局所投与に適用される薬理学上許容される担体と組
合せた活性化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの局所的医薬組
成物は、皮膚に適用するための溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャ
ンプーまたはエアゾルの形態であってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局
所医薬組成物は、通常、約０．１％〜１５％、好ましくは約０．１〜５％、より
好ましくは好ましくは０．１％〜２％の活性成分を医薬上許容される担体との混
合物中に含む。
活性成分は単独で投与可能であるが、医薬処方物とするのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和
物の最適量および各服用の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態
、経路および部位、および治療する患者により決定され、このような最適値は、
通常の技術により決定できることは当業者には理解できることである。治療の最
適経路、即ち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物ま
たは溶媒和物の一日当たりの投与回数および治療期間は、通常の治療決定試験法
を用いて当業者により確認できる。
加えて、本発明の化合物は、別の活性成分または乾癬の治療に関して公知の治
療薬、たとえば、角質溶解薬、局所性コルチコステロイド、コールタールおよび
紫外線光またはシクロスポリンＡと同時投与できる。
さらに努力することなく、前記の記載を用いて、当業者は本発明を最大限活用
できると考えられる。以下の実施例はしたがって、単に例示的なものであって、
本発明の範囲をなんら制限するものではない。
Ｉ．合成例
以下の実施例において、温度は摂氏温度（℃）である。４，４−ジプロピルシ
クロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４，４−ジエチルシクロヘキ
サン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−
１，１−二酢酸無水物および４，４−ジエチルシクロヘキサン−１，１−二酢酸
無水物をアメリカ合衆国特許第４９６３５５７号に記載してあるようにして合成
した。４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、水素化リチウムアルミニウムおよ
びトロピノンはアルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）ウイスコン
シン州、ミルウォーキー（Milwaukee，WI））から購入した。３Ｒ−ピロリジン
および３Ｓ−ピロリジンはＣＴＣオーガニックス社（CTC Organics）（ジョージ
ア州、アトランタ（Atlanta，GA））より購入した。実施例１ ２−［４−ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］− デカン二塩酸塩
（ｉ）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−デカン
４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モ
ル当量）のキシレン中溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１モル当
量）を添加する。反応混合物をディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを用
いて、トラップ中に１当量の水が集められるまで還流温度に加熱する。反応混合
物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、白色固体を得る。粗イミドを過剰の酢酸
エチル中に溶解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄して、残存
する酸アミドを生成物から除去する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮して、白色固体の所望のイミドを得る。融点１４８〜１４９℃。収率９
０〜９５％。
（ii）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４．５］−デカン
水素化リチウムアルミニウム（３．２モル当量）のテトラヒドロフラン中混合
物に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−
アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のテトラヒドロ
フラン中溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を２〜６時間攪拌する。過剰
の水素化物を硫酸ナトリウム・１０水和物で急冷し、得られた混合物を濾過し、
濾液を濃縮して、粘稠無色油状の所望のジアミンを得る。油状物を更に精製せず
に直接用いる。収率９０〜９５％。
（iii）２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ．５］−デカン
１０％炭素上パラジウム（０．１モル当量）の７．５％ギ酸／メタノール溶液
中懸濁液に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル
−２−アザスピロ［４．５］−デカン（１モル当量）を添加する。反応混合物を
、６０ｐｓｉの水素圧下、パール（Parr）水素添加装置中、室温で、水素の取り
込みが終わるまで（４８〜９６時間）水素添加する。触媒をセライトを通して濾
過することにより除去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を水中に溶解し、次に
１０％ＮａＯＨで塩基性にする。得られた水性エマルジョンをエチルエーテルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状の
脱ベン
ジル化ジアミン生成物を得る。収率９０〜９５％。
（iv）２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４． ５］−デカン二塩酸塩
２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］
−デカンを最少量の無水エタノール中に溶解し、エタノール中塩化水素の冷却溶
液に添加する。大量のエーテルを添加すると、白色沈殿が生じ、これを濾過によ
り単離する。白色固体をエタノールまたはメタノールから再結晶する。融点２９
８〜３００℃。収率８５〜９０％。実施例２ ２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４．５］−デカン二塩酸塩
（ｉ）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４．５］−デカン
２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］
−デカン（１モル当量、実施例１（iii）にしたがって調製）のアセトニトリル
中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５モル当量）およびナトリウムシア
ノボロヒドリド（１．６モル当量）を添加する。反応混合物を室温で一夜攪拌す
る。２ＮＫＯＨを添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機
抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色
粘稠油状物を得る。残渣を溶離剤としてＭｅＯＨ／酢酸エチル／濃水酸化アンモ
ニウム（７４／２４／１．５）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより
精製する。無色油状の生成物を単離する。収率６０％。
（ii）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩
実施例１（iv）に従い、２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２
−アザスピロ［４．５］−デカンを２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−
８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカンに代えて、標記化合物
を調製する。
融点３３２〜３３４℃。実施例３ ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４．５］−デ カン二塩酸塩
実施例１（ｉ〜iv）に従い、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボ
キシ−１−酢酸無水物を４，４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１
−酢酸無水物に代えて、標記化合物を調製する。融点３３１〜３３２℃。実施例４ ２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４．５］デカン二塩酸塩
（ｉ）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４．５］−デカン
実施例１（ｉ〜iii）に従い、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンをヒスタ
ミンに代えて、標記化合物を調製する。
（ii）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザス
ピロ［４．５］デカンを最少量のエタノール中に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯ
Ｈの溶液を添加する。二塩酸塩は沈殿しない。溶液を濃縮乾固し、６０゜／５ｍ
ｍで、真空炉中に一夜静置して、白色固体の所望の二塩酸塩を得る。収率７２％
。融点２５８〜２６２℃。実施例５ ２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカン二マレイン酸塩
（ｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ． ５］−デカン−１，３−ジオン
４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モ
ル当量）のキシレン中溶液に、３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を添加す
る。反応混合物をディーン・スターク・トラップを用いて、トラップ中に１当量
の水が集められるまで還流温度に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下
に濃縮して、粘稠な暗褐色油状物を得る。粗生成物をメタノール中に溶解し、マ
レイン酸（１モル当量）を含有するメタノール溶液を添加する。揮発成分を減圧
下で生成物／マレイン酸溶液から除去して、暗褐色固体を得る。固体をジクロロ
メタン／酢酸エチルから再結晶して、白色結晶性固体の純粋な塩を得る。生成物
塩を最少量の水中に溶解し、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし
、エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して、粘稠油状の所望のイミドを得る。収率７０〜７５％。
（ii）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ．５］−デカン
水素化リチウムアルミニウム（３．２モル当量）のエチルエーテル中混合物に
、２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５
］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル中溶液を滴下する
。添加完了後、反応混合物を２〜６時間攪拌する。過剰の水素化物を硫酸ナトリ
ウム・１０水和物で急冷し、得られた混合物を濾過する。濾液を減圧下に濃縮し
て、粘稠無色油状の所望のジアミンを得る。収率８０〜８５％。
（iii）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４．５］−デカン二マレイン酸塩
２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５
］−デカンをメタノール中に溶解し、マレイン酸（２モル当量）を含むメタノー
ル溶液を添加する。溶媒の容積を真空下に減じる。１０％酢酸エチル中ヘキサン
を慎重に生成物／メタノール溶液に添加して、白色沈殿を得、これを濾過により
単離する。白色固体生成物は更に精製する必要がない。融点１６８．５〜１７０
℃。収率７０〜８０％。実施例６ ２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカン二マレイン酸塩
実施例５（ｉ−iii）に従い、３Ｒ−アミノピロリジンを３Ｓ−アミノピロリ
ジンに代えて、標記化合物を調製する。融点１６９．５〜１７０．５℃。実施例７ ２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５ ］−デカン二塩酸塩
（ｉ）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４．５］デカン−１，３−ジオン
４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モ
ル当量）のトルエン中溶液に、３−アミノキヌクリジン（１モル当量）を加える
。集まった水の体積が変化しなくなるまで（約５時間）ディーン・スタークトラ
ップを用いて混合物を攪拌しながら還流温度に加熱し、放冷する。トルエンを減
圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液間で分配す
る。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、黄色油状
の２−（３−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−ジアザスピロ［４．
５］デカン−１，３−ジオン（９４％）を得、これを静置すると固化する。これ
をさらに精製せずに用いる。
（ii）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４．５］デカン
０゜Ｃのアルゴン下の水素化リチウムアルミニウム（３．５モル当量）のＴＨ
Ｆ（８０ｍｌ１）中攪拌懸濁液に２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプ
ロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のＴ
ＨＦ中溶液を４５分間にわたり滴下する。反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌す
る。硫酸ナトリウム十水和物を数回に分けてゆっくり添加し、未反応のＬＡＨを
急冷し、得
られた固体の懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残さ無色油状物を得る
。
（iii）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４．５］デカン二塩酸塩
２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．
５］−デカンを少量のエタノール中に溶解し、塩化水素のエタノール中飽和溶液
を添加する。大量のエーテルを加えることにより白色沈殿が形成され、これを濾
過し、乾燥して白色アモルファス固体の標記化合物を得る（収率７０％）。融点
２７７〜２７８℃。元素分析により標記化合物は一水和物として単離されたこと
がわかる。実施例８ ２−（３’−α−（８’−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）−８，８− ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
（ｉ）３−α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン （３−ａ−アミノトロパン）
活性炭上パラジウム（１０％、２．０ｇ）を含むエタノール中トロピノン（５
．０ｇ）溶液を０゜Ｃでアンモニアで飽和させ、次に５０ｐｓｉでパール水素添
加装置で、２４時間水素添加する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で
蒸発させる。無色油状残渣はさらに精製せずに使用する。
メタノール（５ｍｌ）中上記アミン（０．５ｇ）を１ｍｌのフェニルイソチオ
シアナートで処理する。３０分間攪拌し、エーテルを用いて摩砕すると、結晶質
固体が沈殿し、これを濾過により除去した後、酢酸エチルから再結晶する。この
チオウレイドは１５６〜１５７℃で融解する（エイ・ストール、イー・タッカー
およびエイ・エブノサー（A.Stoll,E.TuckerおよびA.Ebnother），ヘルブ・シム
・アクタ（Helv.Chim.Acta）３８，５５９（１９５５）およびエス・アーチャー
、テー・アール・ルイスおよびエム・ジェイ・アンサー（S.Archer,T.R.Lewisお
よびM.J.Unser），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（J.Am.Chem.Soc.）７９，４１９４（１９５７）の報告ではエンドチオウレイ
ドの融点はそれそれ１５３〜１５４℃および１６０〜１６１℃である）。
（ii）３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン （３β−アミノトロパン）
トロピノンオキシムのナトリウム／アミルアルコール還元により調製する（詳
細な方法は、エム・エス・ハドレイおよびエフ・ディー・キング（M.S.Hadleyお
よびF.D.King）アメリカ合衆国特許第４，２７３，７７８号参照）。
対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは１７８〜１７９℃で融解する（ア
ール・ウィルスタトラーおよびダブリュ・モラー（R.WillstatlerおよびW.Molle
r）ベル（Ber.），３１，１２０２（１８９８）およびエス・アーチャー、テー
・アール・ルイスおよびエム・ジェイ・アンサー（S.Arther,T.R.LewisおよびM.
J.Unser），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.
Chem.Soc.）７９，４１９４（１９５７）の報告では融点はそれぞれ１７１〜１
７２℃および１７３〜１７５℃である）。
（iii）２−（３−α−（８’−メチル−８’−アザビシクロ（３．２．１）− オクタン）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
実施例７（ｉ−iii）に従い、３−アミノキヌクリジンを３−β−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（３β−アミノトロパン）
に代えて、標記化合物を調製する。実施例７（iii）に記載したように白色アモ
ルファス固体の二塩酸塩を単離する（収率６０％）。融点２３４〜２３５℃。元
素分析によると標記化合物は一水和物として単離されたことがわかる。実施例９ ２−（３’β−８’−メチル−８’−アザビシクロ（３．２．１）オクタン）− ８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩
実施例１（ｉ−iv）に従い、３−α−アミノトロパンを３−β−アミノトロパ
ンに置き換えて、標記化合物を調製する。二塩酸塩は白色アモルファス固体とし
て単離される。融点２４５〜２４７℃。元素分析によると標記化合物は一水和物
として単離されたことがわかる。実施例１０ ２−（４−ピペリジニル）−９，９−ジプロピル−３−アザスピロ［４．５］− デカン二塩酸塩
実施例１（ｉ−iv）に従い、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボ
キシ−１−酢酸無水物を４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−二酢酸無
水物に置き換えて、標記化合物を調製する。
II．組成例 実施例１−カプセル組成物
式（Ｉ）の化合物の経口投与形態は標準的な２個の硬ゼラチンカプセルに、以
下の第Ｉ表に示す割合の成分を充填して製造する。
実施例２−注射用非経口組成物
式（Ｉ）の化合物の注射用投与形態は１．５重量％の８，８−ジプロピル−２
−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）二塩酸塩を、１０容量
％の水中プロピレングリコール中で攪拌して製造する。実施例３−錠剤組成
以下の第１１表に示すシュークロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ
）の化合物を以下に示した割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿
潤
顆粒をスクリーンし、乾燥し、澱粉、タルク、ステアリン酸と混合し、スクリー
ンし、圧縮して錠剤にする。
実施例４−アルコール溶液
実施例５−局所用クレンザー
実施例６−クレンジングクリーム
実施例７−スキンジェル
実施例８−スキンローション
実施例９−シャンプージェル
実施例１０−クリームシャンプー
上記の記述および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載して
はいるが、この発明は以下の請求の範囲内に示した具体例には限定されない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Substituted Azaspiran Compositions and Methods of Treating Psoriasis Using the Compositions The present invention is a method of treating psoriasis in a mammal in need thereof, wherein an effective amount of such a mammal is administered. A method comprising administering a substituted azaspiran. BACKGROUND OF THE INVENTION Badger et al. (US Pat. No. 4,963,557) disclose a series of suppressor cell-induced immunomodulatory azaspirane compounds. Badger does not disclose these compounds for the treatment of psoriasis. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides an effective amount of formula: [Wherein m is 1 or 2; R 1 and R 2 are the same or different and are selected from hydrogen or linear or branched alkyl (provided that when taken together, R 1 and R 2 are included in R 1 and R 2; The total number of carbon atoms present is 4-10); or R 1 and R 2 together form a cyclic alkyl group containing 3-7 carbon atoms; A is absent or C 1 R 3 is present as —C 7 alkyl; R 3 is up to 10 carbon atoms and 1 to 3 formulas:> NR 4 (where R 4 is absent or hydrogen or 1 to 3 carbon atoms A heterocyclic or heterobicyclic ring containing a heteroatom (present as a straight-chain alkyl), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Can be administered to a mammal in need of treatment Consisting provides a method of treating psoriasis in such mammals. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As used herein and in the claims, the term "treatment" and its derivatives are found to cure disease or to alleviate acceptable symptoms in a mammal in need of anti-psoriatic activity. Means to be done. The term "effective amount" as used herein means an amount required for effective treatment as defined above. The term "mammal" as used herein refers to warm-blooded vertebrates, including all those that have hair and care for their children. The present invention provides an effective amount formula: [Wherein m is 1 or 2; R 1 and R 2 are the same or different and are selected from hydrogen or linear or branched alkyl (provided that when taken together, R 1 and R 2 are included in R 1 and R 2; The total number of carbon atoms present is 4-10); or R 1 and R 2 together form a cyclic alkyl group containing 3-7 carbon atoms; A is absent or C 1 R 3 is present as —C 7 alkyl; R 3 is up to 10 carbon atoms and 1 to 3 formulas:> NR 4 (where R 4 is absent or hydrogen or 1 to 3 carbon atoms Present as a straight-chain alkyl containing) heterocyclic or heterobicyclic ring containing a hetero atom], or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, Administer to mammals in need of psoriasis treatment Consisting of a method of treating psoriasis in a mammal. Preferred compounds of the invention for use in the methods of the invention include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof: The compounds of this invention are prepared by the methods described below and illustrated in the Examples. Reagents, molecular protecting groups and functional groups must be compatible with the proposed chemical transformations. The steps of the synthetic method must be compatible with the functional and protecting groups. The compound of formula (I) (ie the active ingredient) is prepared as described in scheme I. Here, R 1 , R 2 , R 3 and A are as defined in formula I, and the definition of R 3 further includes a protecting group, preferably a benzyl protecting group, which is decomposed to obtain the formula ( The substituent R 3 as defined in I) is prepared or decomposed and further reacted to prepare the substituent R 3 as defined in formula (I). Scheme I illustrates the formation of compounds of formula (I). The starting anhydrous compounds are known and are synthesized from the available precursors using known methods. According to Scheme I, a solution of anhydrous compound (a) and a substituted primary amine compound are added to a suitable organic solvent, preferably xylene or toluene, to form a reaction mixture. The reaction mixture is stirred at reflux temperature with constant removal of water and evaporated to form a compound of formula (b). The compound of formula (c) is prepared by adding a suitable reducing agent, preferably lithium aluminum hydride, to the compound of formula (b) dissolved in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran (THF). Pharmaceutically acceptable salts and methods for their preparation are well known to those of skill in the art. Preferred pharmaceutically acceptable salts of basic compounds of formula (I) include, but are not limited to, hydrochlorides, citrates, maleates, lactic acids, hydrobromides, and sulphates. Do not mean. The compounds of formula (I) may form hydrates or solvates. It is known to those skilled in the art that the loaded compounds form hydrates when lyophilized in the presence of water or solvates when concentrated in a solution of a suitable organic solvent. Is. Preferred compounds of formula (I) used herein are compounds wherein R 1 and R 2 are propyl, m is 1, A is absent, and R 3 is 4-piperidine, 8,8-dipropyl-2-azaspiro. [4.5] decane-2- (4-piperidine). The present invention discloses a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, which is useful in the treatment of a mammal in need of treatment for psoriasis. The present invention relates to a method of treating psoriasis in a mammal in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof. The compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, It can be administered to mammals in conventional dosage forms prepared by combining with an acceptable carrier or diluent according to known techniques. It will be understood by those skilled in the art that the form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent will be dictated by the amount of active ingredients combined, the route of administration and other well known variables. A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, is administered to a mammal in need of anti-psoriatic activity in an amount sufficient to cure the disease or alleviate acceptable symptoms. To do. The route of administration of the compound of formula (I) is not critical, but it is usually applied orally, parenterally or topically, preferably topically. The present invention thus relates to providing topical and systemic pharmaceutical formulations suitable for use in the novel methods of treatment of the present invention. The term parenteral as used herein includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, transdermal, vaginal or intraperitoneal administration. Subcutaneous and intramuscular forms of parenteral administration are generally preferred. The daily parenteral dose is preferably from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg of total body weight, most preferably from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg. The daily oral dose is preferably about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg of total body weight. The daily topical dose is preferably about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg. Preferably, each parenteral dosage unit contains the active ingredient in an amount of about 0.1 mg to about 100 mg. Preferably, each oral dosage unit contains the active ingredient in an amount of about 0.1 mg to about 100 mg. Preferably, each topical dosage unit contains active ingredient in an amount of about 0.1 mg to about 100 mg. The compounds of structural formula (I) which are active when administered orally can be formulated in liquids, such as syrups, suspensions or emulsions, tablets, capsules and troches. Liquid formulations are usually prepared by suspending the compound or a pharmaceutically acceptable salt in a suitable liquid carrier containing a suspending agent, preservative, flavoring or coloring agent, such as ethanol, glycerin, a non-aqueous solvent such as polyethylene. It consists of a suspension or solution in glycol, oil, or water. The composition in tablet form can be prepared using a suitable pharmaceutical carrier normally used for preparing solid formulations. Examples of such carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and cellulose. Compositions in the form of capsules can be prepared using conventional encapsulation techniques. For example, pellets containing the active ingredient can be prepared using standard carriers and then filled into hard gelatin capsules or the dispersion or suspension is prepared with a suitable pharmaceutical carrier such as aqueous gum, cellulose, Prepared using silicates or oils, this dispersion or suspension is encapsulated in soft gelatin capsules. The compounds of the present invention may also be administered in the form of pharmaceutical compositions containing the active compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier adapted for topical administration. These topical pharmaceutical compositions may be in the form of solutions, creams, ointments, gels, lotions, shampoos or aerosols for application to the skin. These topical pharmaceutical compositions containing a compound of the invention will usually contain from about 0.1% to 15% of active ingredient, preferably from about 0.1% to 5%, more preferably from 0.1% to 2%. In a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier. While it is possible for the active ingredient to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical formulation. The optimum amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, and the interval between each administration will be the nature and degree of the condition to be treated, mode of administration, route and site, and treatment. It will be understood by a person skilled in the art that such an optimum value can be determined by a patient to be treated, and such an optimum value can be determined by a usual technique. The optimal route of treatment, ie, the number of daily administrations and duration of treatment of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, can be determined using routine therapeutic decision test methods. It can be confirmed by the vendor. In addition, the compounds of the present invention can be co-administered with another active ingredient or therapeutic agents known for the treatment of psoriasis, such as keratolytic agents, topical corticosteroids, coal tar and ultraviolet light or cyclosporin A. Without further effort, one of ordinary skill in the art will be able to maximize the invention using the above description. The following examples are therefore merely illustrative and in no way limit the scope of the invention. I. Synthetic Examples In the following examples, the temperature is in degrees Celsius (° C). 4,4-Dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride, 4,4-diethylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride, 4,4-dipropylcyclohexane-1,1-diacetic anhydride And 4,4-diethylcyclohexane-1,1-diacetic anhydride were synthesized as described in US Pat. No. 4,963,557. 4-Amino-1-benzylpiperidine, lithium aluminum hydride and tropinone were purchased from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis. 3R-Pyrrolidine and 3S-Pyrrolidine were purchased from CTC Organics (Atlanta, GA, GA). Example 1 2- [4-piperidinyl] -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane dihydrochloride (i) 2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8- To a solution of dipropyl-2- azaspiro [4.5] -decane-1,3-decane 4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride (1 molar equivalent) in xylene, 4-amino- 1-Benzylpiperidine (1 molar equivalent) is added. The reaction mixture is heated to reflux temperature using a Dean-Stark trap until 1 equivalent of water is collected in the trap. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a white solid. The crude imide is dissolved in excess ethyl acetate and subsequently washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to remove residual acid amide from the product. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to give the desired imide as a white solid. Melting point 148-149 [deg.] C. Yield 90-95%. (Ii) To a mixture of 2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl-2- azaspiro [4.5 ] -decane lithium aluminum hydride (3.2 molar equivalents) in tetrahydrofuran was added 2 A solution of-[4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane-1,3-dione (1 molar equivalent) in tetrahydrofuran is added dropwise. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 2-6 hours. The excess hydride is quenched with sodium sulfate decahydrate, the resulting mixture is filtered and the filtrate is concentrated to give the desired diamine as a viscous colorless oil. The oil is used directly without further purification. Yield 90-95%. (Iii) 2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4 . 5] -Decane 10% Palladium on carbon (0.1 molar equivalent) was added to a suspension of 7.5% formic acid / methanol in 2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl-. 2-Azaspiro [4.5] -decane (1 molar equivalent) is added. The reaction mixture is hydrogenated under hydrogen pressure of 60 psi in a Parr hydrogenator at room temperature until hydrogen uptake has ceased (48-96 hours). The catalyst is removed by filtration through Celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in water and then made basic with 10% NaOH. The aqueous emulsion obtained is extracted with ethyl ether. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to give the debenzylated diamine product as a colorless oil. Yield 90-95%. (Iv) 2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4. 5] -decane dihydrochloride 2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane was dissolved in a minimum amount of absolute ethanol and used as a cooling solution of hydrogen chloride in ethanol. Added. Addition of a large amount of ether causes a white precipitate, which is isolated by filtration. The white solid is recrystallized from ethanol or methanol. Melting point 298-300 [deg.] C. Yield 85-90%. Example 2 2- (4- (N- methyl) piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-Azasupi b [4.5] - decane dihydrochloride (i) 2- (4- (N- methyl) piperidinyl ) -8,8-dipropyl-2-A Zasupiro [4.5] - decane 2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] - decane (1 molar equivalent, example To a solution of 1 (iii)) in acetonitrile is added 37% aqueous formaldehyde (5 molar equivalents) and sodium cyanoborohydride (1.6 molar equivalents). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. 2NKOH is added and the reaction mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow viscous oil. The residue is purified by chromatography on silica gel with MeOH / ethyl acetate / concentrated ammonium hydroxide (74/24 / 1.5) as eluent. The product is isolated as a colorless oil. Yield 60%. (Ii) 2- (4- (N- methyl) piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-A Zasupiro [4.5] - in accordance with decane dihydrochloride Example 1 (iv), 2- (4- piperidinyl ) -8,8-Dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane was replaced by 2- (4- (N-methyl) piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane To prepare the title compound. Melting point 332-334 [deg.] C. Example 3 2- (4-piperidinyl) -8,8-diethyl-2-azaspiro [4.5] - in accordance with de Caen dihydrochloride Example 1 (i-iv), 4,4-dipropyl-cyclohexane -1 Prepare the title compound by substituting 4,4-diethylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride for -carboxy-1-acetic anhydride. Melting point 331-332 [deg.] C. Example 4 2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2-Azasupi b [4.5] decane dihydrochloride (i) 2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) 8,8-dipropyl-2-a Zasupiro [4.5] - in accordance with decane example 1 (i to iii), 4-amino-1-benzylpiperidine in place of histamine, to prepare the title compound. (Ii) 2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2-A Zasupiro [4.5] decane dihydrochloride 2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8, 8-Dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane is dissolved in a minimum amount of ethanol and a solution of HCl (g) / EtOH is added. Dihydrochloride does not precipitate. The solution is concentrated to dryness and left overnight in a vacuum oven at 60 ° / 5 mm to give the desired dihydrochloride salt as a white solid. Yield 72%. Melting point 258-262 [deg.] C. Example 5 2-(3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] - decanedioic maleate (i) 2- (3R- pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2- Azaspiro [4 . 5] -Decane-1,3-dione 4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride (1 molar equivalent) in xylene is added with 3R-aminopyrrolidine (1 molar equivalent). . The reaction mixture is heated to reflux temperature using a Dean Stark trap until 1 equivalent of water is collected in the trap. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a viscous dark brown oil. The crude product is dissolved in methanol and a solution of maleic acid (1 molar equivalent) in methanol is added. Volatile components are removed from the product / maleic acid solution under reduced pressure to give a dark brown solid. The solid is recrystallized from dichloromethane / ethyl acetate to give the pure salt as a white crystalline solid. The product salt is dissolved in a minimum amount of water, the resulting solution is made basic with 1M sodium hydroxide and extracted with ethyl ether. The ether extracts are combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired imide as a viscous oil. Yield 70-75%. (Ii) 2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4 . To the mixture of 5] -decane lithium aluminum hydride (3.2 molar equivalents) in ethyl ether was added 2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane-1,3. A solution of dione (1 molar equivalent) in ethyl ether is added dropwise. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 2-6 hours. Excess hydride is quenched with sodium sulfate decahydrate and the resulting mixture is filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give the desired diamine as a viscous colorless oil. Yield 80-85%. (Iii) 2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [ 4.5] -decane dimaleate 2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4 .5] -decane is dissolved in methanol and a solution of maleic acid (2 molar equivalents) in methanol is added. The volume of solvent is reduced under vacuum. Hexanes in 10% ethyl acetate is carefully added to the product / methanol solution to give a white precipitate, which is isolated by filtration. The white solid product does not need to be further purified. Melting point 168.5-170 [deg.] C. Yield 70-80%. Example 6 2-(3S- pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] - in accordance decanedioic maleate Example 5 (i-iii), 3R- aminopyrrolidine the 3S- aminopyrrolidine Instead of, prepare the title compound. Melting point 169.5-170.5 [deg.] C. Example 7 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5 ] -decane dihydrochloride (i) 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2 -Azaspiro [ 4.5] decane-1,3-dione 4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride (1 molar equivalent) in toluene solution was treated with 3-aminoquinuclidine (1 Molar equivalent). The mixture is heated to reflux with stirring using a Dean Stark trap until the volume of water collected does not change (about 5 hours) and allowed to cool. Toluene is evaporated under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide solution. The organic phase was separated, washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated to a yellow oil 2- (3-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-diazaspiro [4. 5] Decane-1,3-dione (94%) is obtained, which solidifies on standing. This is used without further purification. (Ii) 2- (3′-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [ 4.5] decane THF (80 ml1) of lithium aluminum hydride (3.5 molar equivalents) under argon at 0 ° C. ) A solution of 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane-1,3-dione (1 molar equivalent) in THF is added to the stirred suspension for 45 minutes. It is dripped over. The reaction mixture is allowed to come to room temperature and stirred overnight. Sodium sulphate decahydrate was added slowly in several portions, the unreacted LAH was quenched, the resulting suspension of solids was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil residue. . (Iii) 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4 ． 5] -Decane is dissolved in a small amount of ethanol and a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol is added. A large amount of ether is added to form a white precipitate which is filtered and dried to give the title compound as a white amorphous solid (yield 70%). Melting point 277-278 [deg.] C. Elemental analysis shows that the title compound was isolated as a monohydrate. Example 8 2- (3′-α- (8′-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) -8,8- dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride (i) 3 -Α-Amino-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octane (3-a- aminotropane) solution of tropinone (5.0 g) in ethanol containing palladium (10%, 2.0 g) on activated carbon. Is saturated with ammonia at 0 ° C. and then hydrogenated at 50 psi on a Parr hydrogenator for 24 h. The mixture is filtered through Celite and evaporated under reduced pressure. The colorless oily residue is used without further purification. Treatment of the above amine (0.5 g) with 1 ml of phenylisothiocyanate in methanol (5 ml), stirring for 30 minutes and trituration with ether precipitated a crystalline solid which was removed by filtration. Recrystallize from ethyl acetate after removal, the thioureido melts at 156-157 ° C (A. Stoll, E. Tucker and A. Ebnother, Helb Sim). -Helv.Chim.Acta 38,559 (1955) and S. Archer, T.R. Lewis and M.J.Anser (S.Archer, TRLewis and MJUnser), Journal of American Chemical Society. (J. Am. Chem. Soc.) 79, 4194 (1957) reports that the melting point of endothioureide is 153-154 ° C and 160-161 ° C, respectively. (Ii) 3-β-amino-8 Prepared by sodium / amyl alcohol reduction of -methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octane (3β-aminotropane) tropinone oxime. (See MS Hadley and FDKing, US Pat. No. 4,273,778 for detailed method). The corresponding β-aminotropanthioureide melts at 178-179 ° C. R. Willstatler and W. Moller Bell, 31, 1202 (1898) and S. Archer, T. R. Lewis and M. Jay Answer (S. .Arther, TRLewis and MJUnser), Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 79, 4194 (1957) reported melting points at 171-172 ° C and 173-175 ° C, respectively. is there). (Iii) 2- (3-α- (8′-methyl-8′-azabicyclo (3.2.1) -octane) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride According to Example 7 (i-iii), replacing the 3-aminoquinuclidine with 3-β-amino-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octane (3β-aminotropane), the title compound was obtained. Prepare the white amorphous solid dihydrochloride salt as described in Example 7 (iii) (60% yield), mp 234-235 ° C. Elemental analysis shows the title compound as the monohydrate. It can be seen that it was isolated Example 9 2- (3'β-8'-methyl-8'-azabicyclo (3.2.1) octane) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5 ] -Decane dihydrochloride According to Example 1 (i-iv), 3-α-aminotropane Prepare the title compound by substituting 3-β-aminotropane for the dihydrochloride salt, isolated as a white amorphous solid, mp 245-247 ° C. Elemental analysis isolates the title compound as the monohydrate. Example 10 2- (4-Piperidinyl) -9,9-dipropyl-3-azaspiro [4.5] -decane dihydrochloride According to Example 1 (i-iv), 4,4-di The title compound is prepared by replacing propylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride with 4,4-dipropylcyclohexane-1,1-diacetic anhydride II. Composition Examples Example 1-Capsule Composition Oral dosage forms of the compound of formula (I) are prepared by filling two standard hard gelatin capsules with the ingredients in the proportions shown in Table I below. Example 2-Injectable Parenteral Composition The injectable dosage form of the compound of formula (I) is 1.5% by weight of 8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane-2- (4-piperidine. ) The dihydrochloride is prepared by stirring in 10% by volume propylene glycol in water. Example 3-Tablet composition Sucrose, calcium sulfate dihydrate and the compound of formula (I) shown in Table 11 below are mixed with a 10% gelatin solution in the proportions shown below and granulated. The wet granules are screened, dried, mixed with starch, talc, stearic acid, screened and compressed into tablets. Example 4-Alcohol solution Example 5-Topical cleanser Example 6-Cleansing Cream Example 7-Skin gel Example 8-Skin lotion Example 9-Shampoo gel Example 10-Cream Shampoo While the above description and examples fully describe the invention and its preferred embodiments, it is not intended that the invention be limited to the embodiments set forth within the following claims.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 グリズウォルド，ドン・エドガー
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454、
ノース・ウェールズ、ロウアー・バリー・
ロード205番─────────────────────────────────────────────────── ───
Continued front page
(72) Inventor Griswold, Don Edgar
19454, Pennsylvania, United States,
North Wales, Lower Barry
Road No. 205