JPH08157371A - 腫瘍肝転移抑制剤 - Google Patents
腫瘍肝転移抑制剤Info
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- JPH08157371A JPH08157371A JP6848195A JP6848195A JPH08157371A JP H08157371 A JPH08157371 A JP H08157371A JP 6848195 A JP6848195 A JP 6848195A JP 6848195 A JP6848195 A JP 6848195A JP H08157371 A JPH08157371 A JP H08157371A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】次の式
【化１】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる腫瘍肝転移抑制剤。 【効果】本発明の製剤は、過酸化脂質の肝中濃度の上昇
および肝表面腫瘍結節数を効果的に抑制するので、腫瘍
肝転移抑制剤として期待できる。
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる腫瘍肝転移抑制剤。 【効果】本発明の製剤は、過酸化脂質の肝中濃度の上昇
および肝表面腫瘍結節数を効果的に抑制するので、腫瘍
肝転移抑制剤として期待できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有用な腫瘍肝転移抑制
剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸
とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な腫瘍肝
転移抑制剤に関する。
剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸
とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な腫瘍肝
転移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、悪性腫瘍（癌）に対する薬物療
法、外科療法、放射線療法などが著しい発展を遂げてい
るが、癌の悪性度の一つの指標である癌転移に対する有
効な防止方法はないのが現状である。したがって、現在
癌治療の分野において、優れた癌転移抑制剤の出現が待
たれている。癌転移には血行性転移とリンパ性転移とが
あり、癌転移の成立には、１）原発巣における腫瘍細胞
の浸潤破壊性増殖、２）腫瘍細胞または細胞群の分離、
３）腫瘍細胞の移動、４）定着、５）定着部における増
殖という過程を経ることが必要である。癌転移が問題と
なる臓器としては、特に肺、肝臓や消化器などが挙げら
れるが、本発明者らは優れた癌転移抑制剤を求めて、こ
れまで肺転移などの癌転移メカニズムについて種々研究
を進めてきた。
法、外科療法、放射線療法などが著しい発展を遂げてい
るが、癌の悪性度の一つの指標である癌転移に対する有
効な防止方法はないのが現状である。したがって、現在
癌治療の分野において、優れた癌転移抑制剤の出現が待
たれている。癌転移には血行性転移とリンパ性転移とが
あり、癌転移の成立には、１）原発巣における腫瘍細胞
の浸潤破壊性増殖、２）腫瘍細胞または細胞群の分離、
３）腫瘍細胞の移動、４）定着、５）定着部における増
殖という過程を経ることが必要である。癌転移が問題と
なる臓器としては、特に肺、肝臓や消化器などが挙げら
れるが、本発明者らは優れた癌転移抑制剤を求めて、こ
れまで肺転移などの癌転移メカニズムについて種々研究
を進めてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】今回、本発明者らは、
これら研究の一環として悪性腫瘍の肝転移について研究
を行った。本発明者らは、ストレスの一つである手術侵
襲などによって肝中過酸化脂質（ＬＰＯ）が増加し、血
管内皮が損傷を受け、悪性腫瘍の血行性肝転移が増加す
るのではないかとの考えに基づき鋭意研究を進めた。そ
の結果、手術侵襲により腫瘍肝転移が増加し、肝中過酸
化脂質の量も増加することを、肝転移モデルを用いた実
験により確認することができた。本発明者らは、これら
新知見に基づき、優れた腫瘍肝転移抑制剤を求めて、さ
らに研究を進めた。その結果、ある種のリン酸ジエステ
ル化合物が肝中過酸化脂質の上昇および肝表面腫瘍結節
を効果的に抑制し、悪性腫瘍の肝転移抑制剤として期待
できることを見出し、本発明を完成するに至った。
これら研究の一環として悪性腫瘍の肝転移について研究
を行った。本発明者らは、ストレスの一つである手術侵
襲などによって肝中過酸化脂質（ＬＰＯ）が増加し、血
管内皮が損傷を受け、悪性腫瘍の血行性肝転移が増加す
るのではないかとの考えに基づき鋭意研究を進めた。そ
の結果、手術侵襲により腫瘍肝転移が増加し、肝中過酸
化脂質の量も増加することを、肝転移モデルを用いた実
験により確認することができた。本発明者らは、これら
新知見に基づき、優れた腫瘍肝転移抑制剤を求めて、さ
らに研究を進めた。その結果、ある種のリン酸ジエステ
ル化合物が肝中過酸化脂質の上昇および肝表面腫瘍結節
を効果的に抑制し、悪性腫瘍の肝転移抑制剤として期待
できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】本発明は、リン酸ジエステル化合物を含有
してなる有用な腫瘍肝転移抑制剤を提供するものであ
る。
してなる有用な腫瘍肝転移抑制剤を提供するものであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式
の式
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる腫瘍肝
転移抑制剤に関する。
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる腫瘍肝
転移抑制剤に関する。
【０００８】本発明の腫瘍肝転移抑制剤に用いられる本
化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭６
２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準じ
て適宜合成することができる。
化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭６
２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準じ
て適宜合成することができる。
【０００９】本発明の腫瘍肝転移抑制剤に用いられる本
化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌
作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗炎
症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開昭６
３−２７０６２６号）さらに虚血性臓器障害予防・治療
剤（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途が既
に知られている。しかしながら、本化合物が腫瘍肝転移
抑制剤として有用であることは未だ知られていない。
化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌
作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗炎
症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開昭６
３−２７０６２６号）さらに虚血性臓器障害予防・治療
剤（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途が既
に知られている。しかしながら、本化合物が腫瘍肝転移
抑制剤として有用であることは未だ知られていない。
【００１０】本発明の腫瘍肝転移抑制剤に用いられる本
化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容
できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用す
ることができる。その薬理学的に許容できる塩として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっ
ても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであ
っても適宜に使用することができる。
化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容
できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用す
ることができる。その薬理学的に許容できる塩として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっ
ても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであ
っても適宜に使用することができる。
【００１１】本発明の腫瘍肝転移抑制剤には、目的と必
要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜
組み合せて含有させることもできる。
要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜
組み合せて含有させることもできる。
【００１２】本発明の腫瘍肝転移抑制剤に活性成分とし
て用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に
優れているので、本発明の目的のため有利に用いること
ができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−
トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ
−Ｋと略称する。）のＬＤ50：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラ
ット）、静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。
て用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に
優れているので、本発明の目的のため有利に用いること
ができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−
トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ
−Ｋと略称する。）のＬＤ50：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラ
ット）、静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。
【００１３】本発明の腫瘍肝転移抑制剤は、経口的にあ
るいは非経口的（たとえば静脈注射、皮下注射、筋肉注
射、点滴）に適宜に使用される。製剤の形態としては、
たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形製剤
または注射剤などの液剤のいずれにも公知の方法により
適宜調製することができる。これら製剤には通常用いら
れる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、
緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等
張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜
使用してもよい。
るいは非経口的（たとえば静脈注射、皮下注射、筋肉注
射、点滴）に適宜に使用される。製剤の形態としては、
たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形製剤
または注射剤などの液剤のいずれにも公知の方法により
適宜調製することができる。これら製剤には通常用いら
れる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、
緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等
張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜
使用してもよい。
【００１４】本化合物を腫瘍肝転移抑制剤として使用す
る場合の用量は、使用する化合物の種類、患者の年齢、
体重、性別、適応症状およびその剤型などによって異な
るが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約０．５〜２
００ｍｇ、好ましくは約２〜５０ｍｇ程度、内服剤の場
合は、成人１日数回、１回量約５〜２０００ｍｇ、好ま
しくは約２０〜５００ｍｇ程度投与するのがよい。
る場合の用量は、使用する化合物の種類、患者の年齢、
体重、性別、適応症状およびその剤型などによって異な
るが、たとえば注射剤の場合成人１日１回約０．５〜２
００ｍｇ、好ましくは約２〜５０ｍｇ程度、内服剤の場
合は、成人１日数回、１回量約５〜２０００ｍｇ、好ま
しくは約２０〜５００ｍｇ程度投与するのがよい。
【００１５】本発明の腫瘍肝転移抑制剤には、本発明の
目的に反しないかぎり、その他の肝転移抑制剤および／
または別種の薬効を奏する成分を含有させてもよい。
目的に反しないかぎり、その他の肝転移抑制剤および／
または別種の薬効を奏する成分を含有させてもよい。
【００１６】
【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによっ
て限定されるものではない。
【００１７】［実施例１］腫瘍肝転移と肝中過酸化脂質
に関する実験 腫瘍肝転移モデルを用いて、肝転移と肝中過酸化脂質
（ＬＰＯ）との関係に関する実験を行った。さらに、本
化合物の肝中過酸化脂質の抑制効果および腫瘍肝転移抑
制効果に関する実験を行った。
に関する実験 腫瘍肝転移モデルを用いて、肝転移と肝中過酸化脂質
（ＬＰＯ）との関係に関する実験を行った。さらに、本
化合物の肝中過酸化脂質の抑制効果および腫瘍肝転移抑
制効果に関する実験を行った。
【００１８】〔方法〕実験動物として雄性Ｄｏｎｒｙｕ
Ｒａｔ（約１０週齢）を用い、腫瘍細胞はＡＨ６０Ｃ
細胞（ラット肝癌由来）を使用した。ラットを以下の３
群、すなわち気管内挿管後１時間開胸開腹を行う開胸開
腹群（ＬＴ群）、開腹のみを１時間行う開腹群（Ｌ
群）、開腹後直ちに閉腹するコントロール群（Ｃ群）に
分けた。エーテル、ケタラール麻酔下にラットを開腹
し、ＡＨ６０Ｃ細胞５×１０5個を門脈内投与し手術侵
襲を加え、３週間後に開腹し肝表面の腫瘍結節数を測定
した。また、実験開始後第１病日、第２病日、第３病日
に血清、肝、肺を採取し、ＴＢＡ法にてそれぞれの過酸
化脂質量を測定した。
Ｒａｔ（約１０週齢）を用い、腫瘍細胞はＡＨ６０Ｃ
細胞（ラット肝癌由来）を使用した。ラットを以下の３
群、すなわち気管内挿管後１時間開胸開腹を行う開胸開
腹群（ＬＴ群）、開腹のみを１時間行う開腹群（Ｌ
群）、開腹後直ちに閉腹するコントロール群（Ｃ群）に
分けた。エーテル、ケタラール麻酔下にラットを開腹
し、ＡＨ６０Ｃ細胞５×１０5個を門脈内投与し手術侵
襲を加え、３週間後に開腹し肝表面の腫瘍結節数を測定
した。また、実験開始後第１病日、第２病日、第３病日
に血清、肝、肺を採取し、ＴＢＡ法にてそれぞれの過酸
化脂質量を測定した。
【００１９】次に、ＬＴ群を手術侵襲１時間前にＥＰＣ
−Ｋを５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与する本化合物投与群（Ｅ
ＰＣ−Ｋ投与群）と本化合物非投与群（Ｃ群）に分け、
２４時間後の肝中過酸化脂質と３週間後の肝表面の腫瘍
結節数を測定した。検定はMann-Whitney Uにて行った。
−Ｋを５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与する本化合物投与群（Ｅ
ＰＣ−Ｋ投与群）と本化合物非投与群（Ｃ群）に分け、
２４時間後の肝中過酸化脂質と３週間後の肝表面の腫瘍
結節数を測定した。検定はMann-Whitney Uにて行った。
【００２０】〔結果〕腫瘍の肝表面結節数は、ＬＴ群４
０．６±２９．７個、Ｌ群１５±１５．８個、Ｃ群１
３．７± ９．４個であった（図１）。ＬＴ群は、Ｌ群
およびＣ群に対し、有意差（ｐ＜０．０５）が認められ
た。
０．６±２９．７個、Ｌ群１５±１５．８個、Ｃ群１
３．７± ９．４個であった（図１）。ＬＴ群は、Ｌ群
およびＣ群に対し、有意差（ｐ＜０．０５）が認められ
た。
【００２１】肝中過酸化脂質量は、無処置群では１６．
６±３．８ｎｍｏｌ／ｇ（ｎ＝４）でこれを前値とし
た。手術侵襲により肝中過酸化脂質量が上昇し、第１病
日にＬＴ群９３．９±２２．５ｎｍｏｌ／ｇ、Ｌ群１０
２．３±５３．６ｎｍｏｌ／ｇ、Ｃ群６６．９±２５．
５ｎｍｏｌ／ｇとピークを示した（図２）。ＬＴ群とＣ
群の間に有意差はないがＬＴ群が高い傾向にあった。第
３病日には３群ともほぼ前値に戻った。血清中および肺
中の過酸化脂質量は、変動せず各群間の差も認められな
かった。
６±３．８ｎｍｏｌ／ｇ（ｎ＝４）でこれを前値とし
た。手術侵襲により肝中過酸化脂質量が上昇し、第１病
日にＬＴ群９３．９±２２．５ｎｍｏｌ／ｇ、Ｌ群１０
２．３±５３．６ｎｍｏｌ／ｇ、Ｃ群６６．９±２５．
５ｎｍｏｌ／ｇとピークを示した（図２）。ＬＴ群とＣ
群の間に有意差はないがＬＴ群が高い傾向にあった。第
３病日には３群ともほぼ前値に戻った。血清中および肺
中の過酸化脂質量は、変動せず各群間の差も認められな
かった。
【００２２】ＥＰＣ−Ｋ５ｍｇ／ｋｇを前投与すると２
４時間後の肝中過酸化脂質量は１８．９±７．９ｎｍｏ
ｌ／ｇと上昇は有意に抑制された（ｐ＜０．００５）
（図３）。腫瘍の表面結節数はＥＰＣ−Ｋ投与群８．９
±１２．７個、非投与群２７．２±３０．０個とＥＰＣ
−Ｋ投与群で有意に抑制された（ｐ＜０．０１）（図
４）。
４時間後の肝中過酸化脂質量は１８．９±７．９ｎｍｏ
ｌ／ｇと上昇は有意に抑制された（ｐ＜０．００５）
（図３）。腫瘍の表面結節数はＥＰＣ−Ｋ投与群８．９
±１２．７個、非投与群２７．２±３０．０個とＥＰＣ
−Ｋ投与群で有意に抑制された（ｐ＜０．０１）（図
４）。
【００２３】〔結論〕ストレスの一種である手術侵襲に
より、肝表面腫瘍結節（腫瘍肝転移）が増加し、肝中過
酸化脂質の量も増加した。本化合物は、肝中過酸化脂質
の上昇および肝表面腫瘍結節をともに抑制し、腫瘍肝転
移抑制剤として期待できることが判った。
より、肝表面腫瘍結節（腫瘍肝転移）が増加し、肝中過
酸化脂質の量も増加した。本化合物は、肝中過酸化脂質
の上昇および肝表面腫瘍結節をともに抑制し、腫瘍肝転
移抑制剤として期待できることが判った。
【００２４】［製剤実施例１］内服錠 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
【００２５】 ［製剤実施例２］注射剤 ＥＰＣ−Ｋ ２００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ６．５ 以上の成分を常法により混和し無菌濾過する。濾液を無
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。
【００２６】
【発明の効果】本発明の製剤は、過酸化脂質の肝中濃度
の上昇および肝表面腫瘍結節を効果的に抑制するので、
腫瘍肝転移抑制剤として有用である。
の上昇および肝表面腫瘍結節を効果的に抑制するので、
腫瘍肝転移抑制剤として有用である。
【図１】開胸開腹群（ＬＴ群）、開腹群（Ｌ群）および
コントロール群（Ｃ群）における肝表面腫瘍結節数を示
すグラフである。縦軸は肝表面腫瘍結節数（単位：個）
を示す。
コントロール群（Ｃ群）における肝表面腫瘍結節数を示
すグラフである。縦軸は肝表面腫瘍結節数（単位：個）
を示す。
【図２】開胸開腹群（ＬＴ群）、開腹群（Ｌ群）および
コントロール群（Ｃ群）における肝中過酸化脂質（ＬＰ
Ｏ）の量変動を示すグラフである。縦軸は肝中過酸化脂
質の量（単位：ｎｍｏｌ／ｇ）を示す。
コントロール群（Ｃ群）における肝中過酸化脂質（ＬＰ
Ｏ）の量変動を示すグラフである。縦軸は肝中過酸化脂
質の量（単位：ｎｍｏｌ／ｇ）を示す。
【図３】本化合物非投与群（Ｃ群）および本化合物投与
群（ＥＰＣ−Ｋ投与群）における、手術侵襲（開胸開
腹）による２４時間後の肝中過酸化脂質（ＬＰＯ）を示
すグラフである。縦軸は肝中過酸化脂質の量（単位：ｎ
ｍｏｌ／ｇ）を示す。
群（ＥＰＣ−Ｋ投与群）における、手術侵襲（開胸開
腹）による２４時間後の肝中過酸化脂質（ＬＰＯ）を示
すグラフである。縦軸は肝中過酸化脂質の量（単位：ｎ
ｍｏｌ／ｇ）を示す。
【図４】本化合物非投与群（Ｃ群）および本化合物投与
群（ＥＰＣ−Ｋ投与群）における３週間後の肝表面腫瘍
結節数を示すグラフである。縦軸は肝表面腫瘍結節数
（単位：個）を示す。
群（ＥＰＣ−Ｋ投与群）における３週間後の肝表面腫瘍
結節数を示すグラフである。縦軸は肝表面腫瘍結節数
（単位：個）を示す。
図２において、○は開胸開腹群（ＬＴ群）、□は開腹群
（Ｌ群）および△はコントロール群（Ｃ群）を示す。
（Ｌ群）および△はコントロール群（Ｃ群）を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる腫瘍肝転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6848195A JPH08157371A (ja) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 腫瘍肝転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5867194 | 1994-03-29 | ||
| JP6-240167 | 1994-10-04 | ||
| JP24016794 | 1994-10-04 | ||
| JP6-58671 | 1994-10-04 | ||
| JP6848195A JPH08157371A (ja) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 腫瘍肝転移抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157371A true JPH08157371A (ja) | 1996-06-18 |
Family
ID=27296648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6848195A Withdrawn JPH08157371A (ja) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 腫瘍肝転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08157371A (ja) |
-
1995
- 1995-03-28 JP JP6848195A patent/JPH08157371A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020604 |