JPH0757749B2 - 医薬用組成物に用いる化合物 - Google Patents
医薬用組成物に用いる化合物Info
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- JPH0757749B2 JPH0757749B2 JP4030887A JP3088792A JPH0757749B2 JP H0757749 B2 JPH0757749 B2 JP H0757749B2 JP 4030887 A JP4030887 A JP 4030887A JP 3088792 A JP3088792 A JP 3088792A JP H0757749 B2 JPH0757749 B2 JP H0757749B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬用組成物に用いる化
合物に関する。
合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種の病的状態、例えばサラセミア、
鎌状貧血病（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌａｎａｅｍｉ
ａ）、特発性ヘモクロマトーシスおよび形成不全性貧血
は正常な血液の輸血によって処置される。普通この様な
輸血は広範囲の鉄負担（ｉｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄ）に
導くことが知られており、その条件はある種の他の環境
において体に吸収される鉄の増加によっても生ずる。鉄
負担は体内のフェリチンおよびトランスフェリンの飽和
に次いで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり、
特に毒作用が心筋層、肝臓および内分泌器官に非再生性
の変化を与えるので最も好ましくないものである。この
ような鉄負担は大抵はデスフェリオキサミン（ｄｅｓｆ
ｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）を用いて処置する。
鎌状貧血病（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌａｎａｅｍｉ
ａ）、特発性ヘモクロマトーシスおよび形成不全性貧血
は正常な血液の輸血によって処置される。普通この様な
輸血は広範囲の鉄負担（ｉｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄ）に
導くことが知られており、その条件はある種の他の環境
において体に吸収される鉄の増加によっても生ずる。鉄
負担は体内のフェリチンおよびトランスフェリンの飽和
に次いで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり、
特に毒作用が心筋層、肝臓および内分泌器官に非再生性
の変化を与えるので最も好ましくないものである。この
ような鉄負担は大抵はデスフェリオキサミン（ｄｅｓｆ
ｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）を用いて処置する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この化
合物はストレプトマイセンの培養によって得られる高価
な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易いので
患者に経口投与できず、非経口的経路によって投与しな
ければならない。比較的多量のデスフェリオキサミンを
長期間にわたって毎日必要とするので、これらの不利益
が特に問題で膨大なこれに代わる薬剤の開発に向けられ
てきた。しかしながら、その研究は、鉄キレート剤また
はヘモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体および
カテコール類の３つのクラスに主に集中している。ヒド
ロキサメート類は一般にデスフェリオキサミンと同様の
欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞
内の位置から鉄を除くのに有効でない。さらにある種の
カテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持され、ＥＤＴ
Ａ同族体はカルシウムに対する高い親和性を有し、その
結果、関連する毒性問題を有している。
合物はストレプトマイセンの培養によって得られる高価
な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易いので
患者に経口投与できず、非経口的経路によって投与しな
ければならない。比較的多量のデスフェリオキサミンを
長期間にわたって毎日必要とするので、これらの不利益
が特に問題で膨大なこれに代わる薬剤の開発に向けられ
てきた。しかしながら、その研究は、鉄キレート剤また
はヘモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体および
カテコール類の３つのクラスに主に集中している。ヒド
ロキサメート類は一般にデスフェリオキサミンと同様の
欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞
内の位置から鉄を除くのに有効でない。さらにある種の
カテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持され、ＥＤＴ
Ａ同族体はカルシウムに対する高い親和性を有し、その
結果、関連する毒性問題を有している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明者らは広
範囲の化合物の鉄キレート化能を研究し、鉄負担を含む
症状の処置に特に使用される一群の化合物を同定した。
範囲の化合物の鉄キレート化能を研究し、鉄負担を含む
症状の処置に特に使用される一群の化合物を同定した。
【０００５】本発明は、窒素原子に結合した水素原子が
炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換さ
れ、随意に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以
上の水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基に
よって置換された３−ヒドロキシピリド−４−オンもし
くは３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは生理学的に
許容され得るこれらの塩を含有する、患者の体内の毒性
金属濃度を低減させるのに有効な医薬用組成物に関す
る。
炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換さ
れ、随意に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以
上の水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基に
よって置換された３−ヒドロキシピリド−４−オンもし
くは３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは生理学的に
許容され得るこれらの塩を含有する、患者の体内の毒性
金属濃度を低減させるのに有効な医薬用組成物に関す
る。
【０００６】３−ヒドロキシピリド−２−および４−オ
ン類は、一種以上の脂肪族炭化水素基を有していてもよ
く、特に窒素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子
に結合したどの脂肪族炭化水素基と異なっていてもよ
い。しかしながら、炭素原子に結合した基はそれが２以
上存在する場合には通常同じものである。脂肪族炭化水
素基はそれが窒素原子に結合するか炭素原子に結合する
かによらず、サイクリックまたはアサイクリックであっ
てもよく、また側鎖を有していてもよく、あるいは後者
の場合には特に直鎖であってもよく、また不飽和あるい
は特に飽和であってもよい。炭素数１〜４の基及び特に
炭素数１〜３の基が特に好ましい。
ン類は、一種以上の脂肪族炭化水素基を有していてもよ
く、特に窒素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子
に結合したどの脂肪族炭化水素基と異なっていてもよ
い。しかしながら、炭素原子に結合した基はそれが２以
上存在する場合には通常同じものである。脂肪族炭化水
素基はそれが窒素原子に結合するか炭素原子に結合する
かによらず、サイクリックまたはアサイクリックであっ
てもよく、また側鎖を有していてもよく、あるいは後者
の場合には特に直鎖であってもよく、また不飽和あるい
は特に飽和であってもよい。炭素数１〜４の基及び特に
炭素数１〜３の基が特に好ましい。
【０００７】飽和基が好ましく、これらの基はシクロプ
ロピル基および特にシクロヘキシル基等のシクロアルキ
ル基のような環状基であってもよいが、特に好ましくは
非環状基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
およびイソプロピル基等のアルキル基である。環状炭素
原子が脂肪族炭化水素基または複数の基によって置換さ
れている時は、これらの基は好ましくはメチルであるが
（３−ヒドロキシピリド−２−オンの場合）、窒素原子
を置換する基の場合にはより大きな基がしばしば使用さ
れ、特有の利益をもたらす。２種ないし３種の脂肪族炭
化水素基で置換されるよりもむしろ一つだけ置換されて
いるのが好ましい環状炭素原子の置換は３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンの場合に特に好ましく、例えば６−、
特に２−位の位置において置換されるのが好ましいが、
３−ヒドロキシピリド−２−オンでは、環状炭素原子に
別の脂肪族炭化水素置換基を有さないものがしばしば使
用される。特に環状炭化原子がより大きい脂肪族炭化水
素基によって置換されてい るのが好ましい。このシステムは鉄との複合体形成に関
係し、より大きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コン
プレックス形成を抑制する立体効果をもたらす。この化
合物は所望ならば生理学的に許容し得るカチオン、例え
ばナトリウムのごときアルカリ金属、第４級アンモニウ
ムイオンまたはプロトン化アミン、例えばトリス（トリ
スは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１，３
−ジオールを表わす）から誘導されるカチオンの塩を形
成して使用してもよい。塩形成は化合物の水溶性を増加
する上で有利であるが、一般には塩よりも化合物それ自
体の使用が好ましい。
ロピル基および特にシクロヘキシル基等のシクロアルキ
ル基のような環状基であってもよいが、特に好ましくは
非環状基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
およびイソプロピル基等のアルキル基である。環状炭素
原子が脂肪族炭化水素基または複数の基によって置換さ
れている時は、これらの基は好ましくはメチルであるが
（３−ヒドロキシピリド−２−オンの場合）、窒素原子
を置換する基の場合にはより大きな基がしばしば使用さ
れ、特有の利益をもたらす。２種ないし３種の脂肪族炭
化水素基で置換されるよりもむしろ一つだけ置換されて
いるのが好ましい環状炭素原子の置換は３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンの場合に特に好ましく、例えば６−、
特に２−位の位置において置換されるのが好ましいが、
３−ヒドロキシピリド−２−オンでは、環状炭素原子に
別の脂肪族炭化水素置換基を有さないものがしばしば使
用される。特に環状炭化原子がより大きい脂肪族炭化水
素基によって置換されてい るのが好ましい。このシステムは鉄との複合体形成に関
係し、より大きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コン
プレックス形成を抑制する立体効果をもたらす。この化
合物は所望ならば生理学的に許容し得るカチオン、例え
ばナトリウムのごときアルカリ金属、第４級アンモニウ
ムイオンまたはプロトン化アミン、例えばトリス（トリ
スは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１，３
−ジオールを表わす）から誘導されるカチオンの塩を形
成して使用してもよい。塩形成は化合物の水溶性を増加
する上で有利であるが、一般には塩よりも化合物それ自
体の使用が好ましい。
【０００８】本発明の組成物に使用してもよい特定の化
合物の例は以下の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される： 〔式中、Ｒはアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピルまたはイソプロピルおよびＲ1 は水素またはア
ルキル基〕。これらの化合物および本発明組成物に使用
される他の化合物のうちで３−ヒドロキシピリド−４−
オンが特に好ましい。
合物の例は以下の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される： 〔式中、Ｒはアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピルまたはイソプロピルおよびＲ1 は水素またはア
ルキル基〕。これらの化合物および本発明組成物に使用
される他の化合物のうちで３−ヒドロキシピリド−４−
オンが特に好ましい。
【０００９】本発明に使用する化合物の一部は既知のも
のであるが、他の多くの化合物は新規である。
のであるが、他の多くの化合物は新規である。
【００１０】従って本発明には化合物自体、即ち、
（ａ）窒素原子に結合した水素原子が炭素原子数１〜６
の脂肪族炭化水素基によって置換され、随意に、環炭素
原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子が炭素
原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３
−ヒドロキシピリド−２−オンまたは（ｂ）窒素原子に
結合した水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素
基によって置換され、環炭素原子に結合した１個もしく
はそれ以上の水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−４−
オン、または該３−ヒドロキシピリド−２−オンもしく
は３−ヒドロキシピリド−４−オンの生理学的に許容さ
れ得る塩（但し、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−
２−オン、３−ヒドロキシ−１，６−ジメチルピリド−
４−オン、環炭素原子置換基のみが２−位のメチル基で
ある３−ヒドロキシピリド−４−オンおよび生理学的に
許容され得るこれらの塩を除く）が包含される。
（ａ）窒素原子に結合した水素原子が炭素原子数１〜６
の脂肪族炭化水素基によって置換され、随意に、環炭素
原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子が炭素
原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３
−ヒドロキシピリド−２−オンまたは（ｂ）窒素原子に
結合した水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素
基によって置換され、環炭素原子に結合した１個もしく
はそれ以上の水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−４−
オン、または該３−ヒドロキシピリド−２−オンもしく
は３−ヒドロキシピリド−４−オンの生理学的に許容さ
れ得る塩（但し、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−
２−オン、３−ヒドロキシ−１，６−ジメチルピリド−
４−オン、環炭素原子置換基のみが２−位のメチル基で
ある３−ヒドロキシピリド−４−オンおよび生理学的に
許容され得るこれらの塩を除く）が包含される。
【００１１】３−ヒドロキシ−ピリド−２−オン化合物
は便宜的には相当する２，３−ジヒドロキシピリジンの
窒素原子上で親核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓ
ｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）によって調整してもよい。例
えば、有機塩化物Ｒ′Ｘ（式、Ｒ′は所望の３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭
化水素基およびＸはヨード基を表わす）を用い、相当す
る２，３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核置
換によって調整してもよい。この３−ヒドロキシピリド
−４−オン化合物は、便宜的には同様にして、あるいは
より容易に入手し得る相当する３−ヒドロキシ−４−ピ
ロンから調整してもよい。即ち、３−ヒドロキシ−４−
ピロンはヒドロキシ基の保護、例えばベンジルオキシ基
のごときエーテル基として保護し、３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンに変えてもよい。保護化合物と化合物Ｒ′
ＮＨ2 （式中、Ｒ′は所望の３−ヒドロキシピリド−４
−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素基を表わ
す）の反応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときア
ルカリ金属水酸化物の存在下に行なう。保護基を次いで
除去してもよい。化合物は常套の手段にしたがって適当
な塩と反応させることによりその水酸基において、これ
をアニオン（ＯＨ→Ｏ- ）に変えることにより形成した
塩に変えてもよい。
は便宜的には相当する２，３−ジヒドロキシピリジンの
窒素原子上で親核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓ
ｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）によって調整してもよい。例
えば、有機塩化物Ｒ′Ｘ（式、Ｒ′は所望の３−ヒドロ
キシピリド−２−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭
化水素基およびＸはヨード基を表わす）を用い、相当す
る２，３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核置
換によって調整してもよい。この３−ヒドロキシピリド
−４−オン化合物は、便宜的には同様にして、あるいは
より容易に入手し得る相当する３−ヒドロキシ−４−ピ
ロンから調整してもよい。即ち、３−ヒドロキシ−４−
ピロンはヒドロキシ基の保護、例えばベンジルオキシ基
のごときエーテル基として保護し、３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンに変えてもよい。保護化合物と化合物Ｒ′
ＮＨ2 （式中、Ｒ′は所望の３−ヒドロキシピリド−４
−オンの窒素原子上に存在する脂肪族炭化水素基を表わ
す）の反応は塩基、例えば水酸化ナトリウムのごときア
ルカリ金属水酸化物の存在下に行なう。保護基を次いで
除去してもよい。化合物は常套の手段にしたがって適当
な塩と反応させることによりその水酸基において、これ
をアニオン（ＯＨ→Ｏ- ）に変えることにより形成した
塩に変えてもよい。
【００１２】これらの方法はこれらの化合物に使用し得
る唯一の方法ではなく、当業者にとって明らかな種々の
別の方法を使用してもよいことは当然である。一般に化
合物は、実質的に純粋な形に単離（即ち、実質的に工業
製品の副産物を有しない）したものが好ましい。
る唯一の方法ではなく、当業者にとって明らかな種々の
別の方法を使用してもよいことは当然である。一般に化
合物は、実質的に純粋な形に単離（即ち、実質的に工業
製品の副産物を有しない）したものが好ましい。
【００１３】この化合物は種々の方法により家畜、また
は特にヒトの医薬用に調剤してもよい。医薬用組成物
は、例えば、希釈剤として水もしくは有機溶媒含有媒体
を配合した溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形態であって
もよい。液状希釈剤を配合した水性組成物、油性組成物
もしくは乳化性組成物は通常非経口投与に使用され、従
って滅菌され、発熱物質（ｐｙｒｏｇｅｎ）を有しな
い。しかしながら、前述のデスフェリオキサミンに関し
て検討したことから明らかなごとく、経口投与が好まし
く、本発明化合物はこのような経路によって投与するこ
とができる。液体希釈剤を含む組成物は経口投与に使用
することができるが、固体のキャリャー、例えば常套の
固体キャリャー、例えばデンプン、ラクトース、デキス
トリンまたはマグネシウムステアレートを含む組成物を
使用するのが好ましい。
は特にヒトの医薬用に調剤してもよい。医薬用組成物
は、例えば、希釈剤として水もしくは有機溶媒含有媒体
を配合した溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形態であって
もよい。液状希釈剤を配合した水性組成物、油性組成物
もしくは乳化性組成物は通常非経口投与に使用され、従
って滅菌され、発熱物質（ｐｙｒｏｇｅｎ）を有しな
い。しかしながら、前述のデスフェリオキサミンに関し
て検討したことから明らかなごとく、経口投与が好まし
く、本発明化合物はこのような経路によって投与するこ
とができる。液体希釈剤を含む組成物は経口投与に使用
することができるが、固体のキャリャー、例えば常套の
固体キャリャー、例えばデンプン、ラクトース、デキス
トリンまたはマグネシウムステアレートを含む組成物を
使用するのが好ましい。
【００１４】注射または経口投与以外の投与方法をヒト
および家畜に用いてもよく、例えばヒトの座薬に使用し
てもよい。
および家畜に用いてもよく、例えばヒトの座薬に使用し
てもよい。
【００１５】組成物は投与単位、即ち、１回投与量また
はその倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割し
た形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投与量は組
成物に使用した特定の化合物を含む種々の因子に依存し
ているが、人体中に存在する鉄の量を満足すべき程度に
コントロールするにはしばしば１日の投与量として約
０．１ｇ〜５ｇ、特に約０．５ｇ〜２ｇを用いてしばし
ば達成され、家畜の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度
であることを説明書に述べてもよい。しかしながら、あ
る種の環境においては１日の投与量をそれよりも少な
く、あるいは多くすることが適していることが理解され
るであろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医
薬用組成物に加えもよく、あるいは他の活性化合物を組
成物中に加えてもよい。
はその倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割し
た形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投与量は組
成物に使用した特定の化合物を含む種々の因子に依存し
ているが、人体中に存在する鉄の量を満足すべき程度に
コントロールするにはしばしば１日の投与量として約
０．１ｇ〜５ｇ、特に約０．５ｇ〜２ｇを用いてしばし
ば達成され、家畜の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度
であることを説明書に述べてもよい。しかしながら、あ
る種の環境においては１日の投与量をそれよりも少な
く、あるいは多くすることが適していることが理解され
るであろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医
薬用組成物に加えもよく、あるいは他の活性化合物を組
成物中に加えてもよい。
【００１６】３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−４−
オンはヘモジデリン貧食細胞として以前から認められて
いるが、この様な化合物が医薬分野において用いてもよ
く、かつ真に有用であることは今まで知られていなかっ
た。本発明者らは上述の３−ヒドロキシピリド−２−お
よび−４−オン類が特に鉄負担を有する患者から鉄を除
去するのに適していることを見出した。この化合物はた
いがいの生理学適ｐＨ領域において中性の３：１鉄コン
プレックスを形成し、これらはカルシウムまたはマグネ
シウムと配位しない利点を有する。この化合物とそれら
のコンプレックスはｎ−オクタノール中に分配し、生物
学的な膜を透過することを示す。この性質は59Ｆｅでラ
ベルした鉄コンプレックスがエリスロサイト類を透過す
る能力を試験することによって実際に確認される。種々
の化合物の、およびそれらの３：ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックスの測定した分配係数（Ｋ
part）を実施例５の表−１に掲げる。遊離の化合物およ
びその鉄コンプレックスの両者の膜を透過する能力は重
要であるが、両者がある程度の水溶性を有することもま
た望ましい。好ましい化合物は遊離の化合物に対するＫ
partの値が０．０５以上、３．０以下、特に０．２以
上、１．０以下であって、３：１ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックスのＫpartの値が０．０２以
上、６．０以下、特に０．２以上、１．０以下であるこ
とを示す。表−１は前述した本発明組成物中の化合物の
構造に関する選択が上述した領域と広く一致する３：１
ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）コンプレックスとし
ての、および遊離状態での両方のＫpart値を有する化合
物に導く。
オンはヘモジデリン貧食細胞として以前から認められて
いるが、この様な化合物が医薬分野において用いてもよ
く、かつ真に有用であることは今まで知られていなかっ
た。本発明者らは上述の３−ヒドロキシピリド−２−お
よび−４−オン類が特に鉄負担を有する患者から鉄を除
去するのに適していることを見出した。この化合物はた
いがいの生理学適ｐＨ領域において中性の３：１鉄コン
プレックスを形成し、これらはカルシウムまたはマグネ
シウムと配位しない利点を有する。この化合物とそれら
のコンプレックスはｎ−オクタノール中に分配し、生物
学的な膜を透過することを示す。この性質は59Ｆｅでラ
ベルした鉄コンプレックスがエリスロサイト類を透過す
る能力を試験することによって実際に確認される。種々
の化合物の、およびそれらの３：ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックスの測定した分配係数（Ｋ
part）を実施例５の表−１に掲げる。遊離の化合物およ
びその鉄コンプレックスの両者の膜を透過する能力は重
要であるが、両者がある程度の水溶性を有することもま
た望ましい。好ましい化合物は遊離の化合物に対するＫ
partの値が０．０５以上、３．０以下、特に０．２以
上、１．０以下であって、３：１ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックスのＫpartの値が０．０２以
上、６．０以下、特に０．２以上、１．０以下であるこ
とを示す。表−１は前述した本発明組成物中の化合物の
構造に関する選択が上述した領域と広く一致する３：１
ヒドロキシピリドン：鉄（ＩＩＩ）コンプレックスとし
ての、および遊離状態での両方のＫpart値を有する化合
物に導く。
【００１７】３−ヒドロキシピリド−２−オン類および
３−ヒドロキシピリド−４−オン類はｌｏｇＫsol 値
｛ｌｏｇ Ｋsol はｌｏｇ βFe (L)n ＋２１−〔ｐＫ
sp＋ｎｌｏｇ ａL(H+) ＋ｍｌｏｇ ａL Ｃａ+ + ）〕
（式中、ｌｏｇ βFe(L)nは鉄（ＩＩＩ）に対する問題
の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐＫspはＦ
ｅ・（ＯＨ）3 に対する生成物の溶解度の負対数であっ
て３９の値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガンドに結
合する水素およびカルシウムイオンの数であり、ａ
L(H+) およびａＬ（ＣＡ+ + ）はそれぞれ水素イオンと
カルシウムイオンに対するリガンドの親和性である｝に
よって明示される鉄（ＩＩＩ）に対する高い親和性を有
する。鉄（ＩＩＩ）ハイドロオキシドを溶解するために
は、ｌｏｇ Ｋsol は０より大きくなければならず、ト
ランスフェリンから鉄を除去するためにはｌｏｇ Ｋ
sol は６．０以上であるべきである。実施例によれば、
３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−オンおよび
１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンに
対するｌｏｇ Ｋsol 値はそれぞれ１０．０および９．
５であり、約４．０の二座配位のヒドロキサメート、約
８．０のカテコール、６．０のデスフェリオキサミンお
よび２．０のジエチレントリアミンペンタン酢酸（ＤＴ
ＰＡ）のそれに比べて好ましい。さらに効果的に鉄を除
去する化合物の能力はインビトロ試験とマウスのインビ
ボ試験によって確認された。後者の試験はこの化合物が
酸性条件下において安定であるため、腹腔内的にあるい
は胃チューブ（ｓｔｏｍａｃｈ ｔｕｂｅ）によって経
口的に投与されるかどうかにかかわらず、有効な点が特
に重要である。鉄配位薬剤として使用するために従来提
案されていた他の形の化合物には経口活性は一般に存在
せず、ある種のＥＤＴＡ同族体はこの様な活性を示すけ
れども、これらは医薬用途には欠点を有する。
３−ヒドロキシピリド−４−オン類はｌｏｇＫsol 値
｛ｌｏｇ Ｋsol はｌｏｇ βFe (L)n ＋２１−〔ｐＫ
sp＋ｎｌｏｇ ａL(H+) ＋ｍｌｏｇ ａL Ｃａ+ + ）〕
（式中、ｌｏｇ βFe(L)nは鉄（ＩＩＩ）に対する問題
の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐＫspはＦ
ｅ・（ＯＨ）3 に対する生成物の溶解度の負対数であっ
て３９の値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガンドに結
合する水素およびカルシウムイオンの数であり、ａ
L(H+) およびａＬ（ＣＡ+ + ）はそれぞれ水素イオンと
カルシウムイオンに対するリガンドの親和性である｝に
よって明示される鉄（ＩＩＩ）に対する高い親和性を有
する。鉄（ＩＩＩ）ハイドロオキシドを溶解するために
は、ｌｏｇ Ｋsol は０より大きくなければならず、ト
ランスフェリンから鉄を除去するためにはｌｏｇ Ｋ
sol は６．０以上であるべきである。実施例によれば、
３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−オンおよび
１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンに
対するｌｏｇ Ｋsol 値はそれぞれ１０．０および９．
５であり、約４．０の二座配位のヒドロキサメート、約
８．０のカテコール、６．０のデスフェリオキサミンお
よび２．０のジエチレントリアミンペンタン酢酸（ＤＴ
ＰＡ）のそれに比べて好ましい。さらに効果的に鉄を除
去する化合物の能力はインビトロ試験とマウスのインビ
ボ試験によって確認された。後者の試験はこの化合物が
酸性条件下において安定であるため、腹腔内的にあるい
は胃チューブ（ｓｔｏｍａｃｈ ｔｕｂｅ）によって経
口的に投与されるかどうかにかかわらず、有効な点が特
に重要である。鉄配位薬剤として使用するために従来提
案されていた他の形の化合物には経口活性は一般に存在
せず、ある種のＥＤＴＡ同族体はこの様な活性を示すけ
れども、これらは医薬用途には欠点を有する。
【００１８】この化合物の主な用途は鉄の除去にある
が、これらはまた有害な量で生体内に存在するある種の
他の物質の除去に対しても重要である。その理由は、３
−ヒドロキシピリド−２−または−４−オンがキレート
剤であって、鉄と同様に他の金属とも金属錯体を形成す
るので、鉄以外の金属に対しても金属それ自体よりも容
易に人体から除去されるからである。すなわち、本発明
は、上述のごとく有害量の金属、特に鉄を体内から除去
するために３−ヒドロキシピリド−２−または−４−オ
ンまたはそれらの塩の使用を含む。
が、これらはまた有害な量で生体内に存在するある種の
他の物質の除去に対しても重要である。その理由は、３
−ヒドロキシピリド−２−または−４−オンがキレート
剤であって、鉄と同様に他の金属とも金属錯体を形成す
るので、鉄以外の金属に対しても金属それ自体よりも容
易に人体から除去されるからである。すなわち、本発明
は、上述のごとく有害量の金属、特に鉄を体内から除去
するために３−ヒドロキシピリド−２−または−４−オ
ンまたはそれらの塩の使用を含む。
【００１９】
【実施例】本発明を以下の実施例によって説明する。
【００２０】
【実施例１】 ３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２
−オンの調製 ２，３−ジヒドロキシピリジン５．５５ｇを封管内にお
いてヨウ化メチル２０ｍｌに懸濁させ、１４０℃で２４
時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分離層と
して形成されたときに反応を終了し、封管をドライアイ
スで冷却後、開封した。過剰のヨウ化メチルを注ぎ出
し、蒸溜水１０ｍｌを褐色残滓に加え、混合物の水相が
透明になるまで二酸化硫黄ガスを混合物へ吹き込んだ。
反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を用
いて６に調整し、得られた溶液を硫酸アンモニウムで飽
和させ、塩化第二鉄溶液を添加してもクロロホルム層が
青色に着色しなくなるまでクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を活性炭を
用いて石油エーテル（ｂ．ｐ．１００〜１２０℃）から
再結晶させて、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２
−オン（ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃：νmax （ｎｕｊｏ
ｌ）１６６０、３１００ｃｍ-1；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）
３．６（ｓ，３Ｈ）、６．１（ｔ，１Ｈ）、６．８
（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、Ｍ+ １２５〕を得
た。
−オンの調製 ２，３−ジヒドロキシピリジン５．５５ｇを封管内にお
いてヨウ化メチル２０ｍｌに懸濁させ、１４０℃で２４
時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分離層と
して形成されたときに反応を終了し、封管をドライアイ
スで冷却後、開封した。過剰のヨウ化メチルを注ぎ出
し、蒸溜水１０ｍｌを褐色残滓に加え、混合物の水相が
透明になるまで二酸化硫黄ガスを混合物へ吹き込んだ。
反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を用
いて６に調整し、得られた溶液を硫酸アンモニウムで飽
和させ、塩化第二鉄溶液を添加してもクロロホルム層が
青色に着色しなくなるまでクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を活性炭を
用いて石油エーテル（ｂ．ｐ．１００〜１２０℃）から
再結晶させて、３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２
−オン（ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃：νmax （ｎｕｊｏ
ｌ）１６６０、３１００ｃｍ-1；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）
３．６（ｓ，３Ｈ）、６．１（ｔ，１Ｈ）、６．８
（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、Ｍ+ １２５〕を得
た。
【００２１】
【実施例２】 他の３−ヒドロキシピリド−２−オン類
の調製 ２，３−ジヒドロキシピリジンを実施例１においてヨウ
化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、ヨ
ウ化ｎ−プロピルまたはヨウ化イソプロピルと反応させ
た。反応混合物を前記実施例１に記載のようにして処理
し、以下の化合物を得た。
の調製 ２，３−ジヒドロキシピリジンを実施例１においてヨウ
化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、ヨ
ウ化ｎ−プロピルまたはヨウ化イソプロピルと反応させ
た。反応混合物を前記実施例１に記載のようにして処理
し、以下の化合物を得た。
【００２２】１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−
オン： ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６
２０、３１００ｃｍ-1；δ（d6ＤＭＳＯ）１．２（ｔ，
３Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、６．０（ｔ，２Ｈ）、
６．８（ｍ．２Ｈ）、８．９（ｓ．１Ｈ）；Ｍ+ １３
９。
オン： ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６
２０、３１００ｃｍ-1；δ（d6ＤＭＳＯ）１．２（ｔ，
３Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、６．０（ｔ，２Ｈ）、
６．８（ｍ．２Ｈ）、８．９（ｓ．１Ｈ）；Ｍ+ １３
９。
【００２３】３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２
−オン： ｍ．ｐ．１４８℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６２０、３
１５０ｃｍ-1 ；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）０．７（ｔ，３
Ｈ）、１．５（ｍ．２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、５．
８（ｔ．１Ｈ）、６．５〜７．０（ｍ，２Ｈ）、８．７
（ｓ，１Ｈ）；Ｍ+ １５３。
−オン： ｍ．ｐ．１４８℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６２０、３
１５０ｃｍ-1 ；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）０．７（ｔ，３
Ｈ）、１．５（ｍ．２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、５．
８（ｔ．１Ｈ）、６．５〜７．０（ｍ，２Ｈ）、８．７
（ｓ，１Ｈ）；Ｍ+ １５３。
【００２４】３−ヒドロキシ−１−（２′−メチルエチ
ル）ピリド−２−オン： ｍ．ｐ．１９０℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６６０、３
２００ｃｍ- 1 ；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．０（ｄ，６
Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、６．
７（ｍ，２Ｈ）；Ｍ+ １５３。
ル）ピリド−２−オン： ｍ．ｐ．１９０℃；νmax （ｎｕｊｏｌ）１６６０、３
２００ｃｍ- 1 ；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．０（ｄ，６
Ｈ）、６．０（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、６．
７（ｍ，２Ｈ）；Ｍ+ １５３。
【００２５】
【実施例３】 ２−エチル−３−ヒドリキシ−１−メチ
ルピリド−４−オンの調整 ３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン 水（２００ｍｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（６０
ｇ，１．５ｍｏｌ）が、メタノール（１８００ｍｌ）中
の２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン（１９６
ｇ，１．４ｇ）に添加され、次にベンジルクロリド（１
９０ｇ，１．５ｍｏｌ）が添加され、その混合物が６時
間環流された。回転蒸発による溶媒の除去後に、その結
果生じたオイルがジクロロメタン（７５０ｍｌ）中に取
り上げられ、５％水酸化ナトリウム水溶液（２×７５０
ｍｌ）で洗浄され、次に水（２×７５０ｍｌ）で洗浄さ
れた。その後有機留分が無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れ、濾過され、そして回転蒸発されて冷却の際に固化さ
れる有機オイルを生成させた。固化された生成物は、ジ
エチルエーテルから再結晶され、無色針形状の３−ベン
ジルオキシ−２−エチル−４−ピロンを７９％の収率で
得た。
ルピリド−４−オンの調整 ３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン 水（２００ｍｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（６０
ｇ，１．５ｍｏｌ）が、メタノール（１８００ｍｌ）中
の２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン（１９６
ｇ，１．４ｇ）に添加され、次にベンジルクロリド（１
９０ｇ，１．５ｍｏｌ）が添加され、その混合物が６時
間環流された。回転蒸発による溶媒の除去後に、その結
果生じたオイルがジクロロメタン（７５０ｍｌ）中に取
り上げられ、５％水酸化ナトリウム水溶液（２×７５０
ｍｌ）で洗浄され、次に水（２×７５０ｍｌ）で洗浄さ
れた。その後有機留分が無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れ、濾過され、そして回転蒸発されて冷却の際に固化さ
れる有機オイルを生成させた。固化された生成物は、ジ
エチルエーテルから再結晶され、無色針形状の３−ベン
ジルオキシ−２−エチル−４−ピロンを７９％の収率で
得た。
【００２６】その物性は次のとおりである。δ（ｄ6 Ｄ
ＭＳＯ）１．００（ｔ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，２
Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、
７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳＯ）１．００（ｔ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，２
Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、
７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。
【００２７】３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メ
チルピリド−４−オン エタノール（２００ｍｇ）／水（２００ｍｏｌ）中の３
−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン（２７．６
ｇ，０．１２ｍｏｌ）溶液に、４０％メチルアミン水溶
液（２０．３ｇ，０．１８ｍｏｌ）が添加され、次に２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）が添加され、その
混合物が室温で１８時間攪拌された。塩酸でｐＨ１に調
整された後に、その溶液の容量が回転蒸発により２００
ｍｌに減少され、水（２００ｍｌ）が添加され、そして
その混合物がジエチルエーテル（４００ｍｏｌ）で洗浄
された。１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で水性留分をｐＨ
７に調整した後に、その留分がジクロロメタン（３×４
００ｍｌ）中に抽出され、その有機層が無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、濾過され、そして回転蒸発されて有
機オイルを得た。このオイルはエタノール／塩酸中に溶
解され、その溶液が回転蒸発された。その結果生じた白
色固体がエタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
れ、３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチルピリ
ド−４−オンを塩酸塩として収率８０％において白色粉
末の形態で得た。
チルピリド−４−オン エタノール（２００ｍｇ）／水（２００ｍｏｌ）中の３
−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロン（２７．６
ｇ，０．１２ｍｏｌ）溶液に、４０％メチルアミン水溶
液（２０．３ｇ，０．１８ｍｏｌ）が添加され、次に２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）が添加され、その
混合物が室温で１８時間攪拌された。塩酸でｐＨ１に調
整された後に、その溶液の容量が回転蒸発により２００
ｍｌに減少され、水（２００ｍｌ）が添加され、そして
その混合物がジエチルエーテル（４００ｍｏｌ）で洗浄
された。１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で水性留分をｐＨ
７に調整した後に、その留分がジクロロメタン（３×４
００ｍｌ）中に抽出され、その有機層が無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、濾過され、そして回転蒸発されて有
機オイルを得た。このオイルはエタノール／塩酸中に溶
解され、その溶液が回転蒸発された。その結果生じた白
色固体がエタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ
れ、３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチルピリ
ド−４−オンを塩酸塩として収率８０％において白色粉
末の形態で得た。
【００２８】その物性は、次のとおりである。ｍ．ｐ．
１７６−１７７℃、νmax （ｎｕｊｏｌ）１６２５、１
５００ｃｍ- 1 、δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．１０（ｔ，３
Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、
５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．７
０（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、Ｍ+ ２４３。
１７６−１７７℃、νmax （ｎｕｊｏｌ）１６２５、１
５００ｃｍ- 1 、δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．１０（ｔ，３
Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、
５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．７
０（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、Ｍ+ ２４３。
【００２９】２−エチル−３−ヒドロキシ−１−メチル
ピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチルピリド−
４−オン塩酸塩（２１ｇ，０．０７５ｍｏｌ）がエタノ
ール（２７０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ
／Ｃ触媒の存在下で水添分解される。濾過後に回転蒸発
されて白色固体が得られた。この固体がエタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶され、２−エチル−３−ヒド
ロキシ−１−メチルピリド−４−オンを塩酸塩として白
色粉末の形状で収率７３％において得た。その物性は次
のとおりである。ｍ．ｐ．２１９−２２０℃、νmax
（ｎｕｊｏｌ）１６３５、１５９０、１５１５ｃｍ-
1 、δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．０
０（ｑ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、７．５０
（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、Ｍ+ １５３。
ピリド−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチルピリド−
４−オン塩酸塩（２１ｇ，０．０７５ｍｏｌ）がエタノ
ール（２７０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ
／Ｃ触媒の存在下で水添分解される。濾過後に回転蒸発
されて白色固体が得られた。この固体がエタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶され、２−エチル−３−ヒド
ロキシ−１−メチルピリド−４−オンを塩酸塩として白
色粉末の形状で収率７３％において得た。その物性は次
のとおりである。ｍ．ｐ．２１９−２２０℃、νmax
（ｎｕｊｏｌ）１６３５、１５９０、１５１５ｃｍ-
1 、δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．０
０（ｑ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、７．５０
（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、Ｍ+ １５３。
【００３０】
【実施例４】 他の３−ヒドロキシピリド−４−オンの
調整 ３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロンが実施例
３に従って調整され、そしてメチルアミンと反応する実
施例３に記載されたのと実質的に同じ条件下でエチルア
ミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン又はｎ−ヘキシルキシアミンと反応され
る。その反応混合物が調整され、そしてその生成物が実
施例３に記載されるようにＨ2 −Ｐｄ／Ｃを使用して還
元されて次の化合物をそれぞれ塩酸塩として得られる。
調整 ３−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロンが実施例
３に従って調整され、そしてメチルアミンと反応する実
施例３に記載されたのと実質的に同じ条件下でエチルア
ミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン又はｎ−ヘキシルキシアミンと反応され
る。その反応混合物が調整され、そしてその生成物が実
施例３に記載されるようにＨ2 −Ｐｄ／Ｃを使用して還
元されて次の化合物をそれぞれ塩酸塩として得られる。
【００３１】１，２−ジエチル−３−ヒドロキシピリド
−４−オン： 収率７５％；ｍ．ｐ．１８８−１８９℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５８５、１５０５ｃｍ- 1 ；δ
（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．４５
（ｔ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，
２Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）；
Ｍ+ １６７。
−４−オン： 収率７５％；ｍ．ｐ．１８８−１８９℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５８５、１５０５ｃｍ- 1 ；δ
（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．４５
（ｔ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，
２Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）；
Ｍ+ １６７。
【００３２】２−エチル−３−ヒドロキシ−１−プロピ
ルピリド−４−オン 収率７５％；ｍ．ｐ．１４３−１４４℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５７５、１５１０ｃｍ-1；δ（ｄ
6 ＤＭＳＯ）０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３
Ｈ）、１．８５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、３．００
（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，
１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ １８１。
ルピリド−４−オン 収率７５％；ｍ．ｐ．１４３−１４４℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５７５、１５１０ｃｍ-1；δ（ｄ
6 ＤＭＳＯ）０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３
Ｈ）、１．８５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、３．００
（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，
１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ １８１。
【００３３】２−エチル−３−ヒドロキシ−１−（２′
−メチルエチルピリド−４−オン 収率５３％；ｍ．ｐ．２０６−２０７℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６２５、１５８５、１５００、１４７５ｃｍ
-1；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．５
０（ｄ，６Ｈ）、３．０５（ｑ，２Ｈ）、５００（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５０
（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ １８１。
−メチルエチルピリド−４−オン 収率５３％；ｍ．ｐ．２０６−２０７℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６２５、１５８５、１５００、１４７５ｃｍ
-1；δ（ｄ6 ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．５
０（ｄ，６Ｈ）、３．０５（ｑ，２Ｈ）、５００（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５０
（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ １８１。
【００３４】１−ブチル−２−エチル−３−ヒドロキシ
ピリド−４−オン： 収率６０％；ｍ．ｐ．１５５−１５６℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６２０、１５２０、１５００ｃｍ-1；δ（ｄ
6 ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３
Ｈ）１．３０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．８０（ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，２Ｈ）３．００（ｑ，２Ｈ）、４．４０
（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，
１Ｈ）；Ｍ+ １９６。
ピリド−４−オン： 収率６０％；ｍ．ｐ．１５５−１５６℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６２０、１５２０、１５００ｃｍ-1；δ（ｄ
6 ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３
Ｈ）１．３０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．８０（ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，２Ｈ）３．００（ｑ，２Ｈ）、４．４０
（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，
１Ｈ）；Ｍ+ １９６。
【００３５】２−エチル−１−ヘキシル−３−ヒドロキ
シピリド−４−オン： 収率５５％；ｍ．ｐ．１０４−１０５℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５８５、１５３５、１５１０ｃｍ
-1；δ（ｄ5 ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２
０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、４．４
０（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０
（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ ２２４。
シピリド−４−オン： 収率５５％；ｍ．ｐ．１０４−１０５℃、νmax （ｎｕ
ｊｏｌ）１６３０、１５８５、１５３５、１５１０ｃｍ
-1；δ（ｄ5 ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２
０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、４．４
０（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０
（ｄ，１Ｈ）；Ｍ+ ２２４。
【００３６】
【実施例５】 ３−ヒドロキシピリド−２−および−４
−オン類およびそれらの鉄コンプレックスの分配データ
ー 分配係数Ｋpart（これは、ｎ−オクタノールおよびトリ
スクロライド水溶液（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）間の分配
における（ｎ−オクタノール中の化合物の濃度）／（水
相中の化合物の濃度）比である）を、実施例１〜４の種
々の化合物およびそれらの３：１ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックス（１０-4Ｍにおいて）に対
し２０℃でスペクトルフォトメトリーにより測定した。
酸で洗浄したガラス容器を操作中ずっと使用し、１０-4
Ｍ水溶液５ｍｌとｎ−オクタノール５ｍｌを１分間混合
し、次いで水性ｎ−オクタノール混合物を１０００ｇで
３０秒間遠心にかけた。得られた２つの相をそれぞれス
ペクトルフォトメトリーによって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては２２０
〜３４０ｎｍで濃度を測定し、鉄コンプレックスに対し
ては３４０〜６４０ｎｍを用いた。
−オン類およびそれらの鉄コンプレックスの分配データ
ー 分配係数Ｋpart（これは、ｎ−オクタノールおよびトリ
スクロライド水溶液（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）間の分配
における（ｎ−オクタノール中の化合物の濃度）／（水
相中の化合物の濃度）比である）を、実施例１〜４の種
々の化合物およびそれらの３：１ヒドロキシピリドン：
鉄（ＩＩＩ）コンプレックス（１０-4Ｍにおいて）に対
し２０℃でスペクトルフォトメトリーにより測定した。
酸で洗浄したガラス容器を操作中ずっと使用し、１０-4
Ｍ水溶液５ｍｌとｎ−オクタノール５ｍｌを１分間混合
し、次いで水性ｎ−オクタノール混合物を１０００ｇで
３０秒間遠心にかけた。得られた２つの相をそれぞれス
ペクトルフォトメトリーによって濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対しては２２０
〜３４０ｎｍで濃度を測定し、鉄コンプレックスに対し
ては３４０〜６４０ｎｍを用いた。
【００３７】得られた典型的な値を表−１に示す。表−
１の値から１−（１′−メチルエチル）基によって１−
プロピル基の置換のごとく構造上の微細な変更がＫPart
値に非常に大きな変化を与えることが解る。
１の値から１−（１′−メチルエチル）基によって１−
プロピル基の置換のごとく構造上の微細な変更がＫPart
値に非常に大きな変化を与えることが解る。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【実施例６】 インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する３−ヒドロキシピリドン類を
実施例１及び２に記載のごとくして調製した。
実施例１及び２に記載のごとくして調製した。
【００４０】（１）フェリチンからの鉄の移動 馬の脾臓フェリチン（Ｓｉｇｍａ）をさらに精製するこ
となく用いた。その鉄含量を４２０ｎｍでスペクトロフ
ォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッファー・
サリーン（ダルベコーＯＸＯＩＤ，１０-6Ｍ，ｐＨ７．
４）中のフェリチン溶液をビスキング（Ｖｉｓｋｉｎ
ｇ）透析チューブ中に入れ、表−２に示すごとき、種々
のピリドン類の３×１０-3Ｍバッファー溶液に対して透
析した。透析溶液中の得られた鉄（ＩＩＩ）コンプレッ
クスの吸収スペクトルを６時間後および２４時間後に記
録した。比較のためこの方法をブランク・コントロール
を用いて繰り返した。
となく用いた。その鉄含量を４２０ｎｍでスペクトロフ
ォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッファー・
サリーン（ダルベコーＯＸＯＩＤ，１０-6Ｍ，ｐＨ７．
４）中のフェリチン溶液をビスキング（Ｖｉｓｋｉｎ
ｇ）透析チューブ中に入れ、表−２に示すごとき、種々
のピリドン類の３×１０-3Ｍバッファー溶液に対して透
析した。透析溶液中の得られた鉄（ＩＩＩ）コンプレッ
クスの吸収スペクトルを６時間後および２４時間後に記
録した。比較のためこの方法をブランク・コントロール
を用いて繰り返した。
【００４１】得られた結果を表−２に示す。表には供試
化合物によって除去されたフェリチン結合鉄のパーセン
トを示す。比較のため１×１０-3Ｍデスフェリオキサン
（Ｃｒｉｃｈｔｏｎ ｅｒ ａｌ，Ｊ．Ｉｎ−ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１３，３０５）
および６×１０-3Ｍ ＬＩＣＡＭＳ（Ｔｕｆａｎｏｅｔ
ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，
１９８１，６６８，４２０）を用いた類似の試験の文献
に報告された結果を表に示す。ピリドン化合物はデスフ
ェリオキサミンおよびＬＩＣＡＭＳと対比してフェリチ
ンから鉄を有効に除去することができることが解る（後
者はアスコルビン酸の存在下に鉄イオンを除去するであ
ろうが、この様な混合物は治療用に取り扱うには非常に
困難である）。表−２に示されたこれらの結果はセファ
デックスＧ１０上でクロマトグラフィーにかけることに
よりそれぞれの場合の反応生成物からアポフェリチンと
３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレックスを分離するこ
とによって確認した。
化合物によって除去されたフェリチン結合鉄のパーセン
トを示す。比較のため１×１０-3Ｍデスフェリオキサン
（Ｃｒｉｃｈｔｏｎ ｅｒ ａｌ，Ｊ．Ｉｎ−ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１３，３０５）
および６×１０-3Ｍ ＬＩＣＡＭＳ（Ｔｕｆａｎｏｅｔ
ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，
１９８１，６６８，４２０）を用いた類似の試験の文献
に報告された結果を表に示す。ピリドン化合物はデスフ
ェリオキサミンおよびＬＩＣＡＭＳと対比してフェリチ
ンから鉄を有効に除去することができることが解る（後
者はアスコルビン酸の存在下に鉄イオンを除去するであ
ろうが、この様な混合物は治療用に取り扱うには非常に
困難である）。表−２に示されたこれらの結果はセファ
デックスＧ１０上でクロマトグラフィーにかけることに
よりそれぞれの場合の反応生成物からアポフェリチンと
３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレックスを分離するこ
とによって確認した。
【００４２】
【表２】 （２）トランスフェリンからの鉄の移動 ヒトのトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ）をベイツとシュ
ラベック（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）２４
８，３２２８）の方法によってＦｅ（ＩＩＩ）を充填し
た。59Ｆｅ（ＩＩＩ）トランスフェリン（１０- 5 Ｍ）
を表−２に示す種々のピリドン類の１つのトリスＨＣｌ
（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）の４×１０-3Ｍ溶液で４時間
および１８時間の間インキュベートした。次いで、この
溶液をホスフェート・バッファー・サリーンに対し２４
時間透析した。透析チューブに残存する59Ｆｅを記録し
た。比較のため、この方法をデスフェリオキサミンで４
時間および１８時間インキュベートを繰り返し、および
ＥＤＴＡを用いて４時間インキュベートすることにより
繰り返した。
ラベック（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）２４
８，３２２８）の方法によってＦｅ（ＩＩＩ）を充填し
た。59Ｆｅ（ＩＩＩ）トランスフェリン（１０- 5 Ｍ）
を表−２に示す種々のピリドン類の１つのトリスＨＣｌ
（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）の４×１０-3Ｍ溶液で４時間
および１８時間の間インキュベートした。次いで、この
溶液をホスフェート・バッファー・サリーンに対し２４
時間透析した。透析チューブに残存する59Ｆｅを記録し
た。比較のため、この方法をデスフェリオキサミンで４
時間および１８時間インキュベートを繰り返し、および
ＥＤＴＡを用いて４時間インキュベートすることにより
繰り返した。
【００４３】得られた結果を供試化合物によって除去さ
れたトランスフェリン結合鉄のパーセントで表−３中に
示す。ピリド−４−オン化合物はわずか４時間後でさえ
デスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡと比較して、鉄除
去に非常に有効であることが解る。ピリド−２−オン化
合物の鉄除去における効果は、４時間後においてデスフ
ェリオキサミンならびにＥＤＴＡのそれと類似したレベ
ルであるが、１８時間後には著しく増加する。これに対
し、１８時間におけるデスフェリオキサミンのレベルは
実質的に４時間の時のそれとほとんど同じでる。
れたトランスフェリン結合鉄のパーセントで表−３中に
示す。ピリド−４−オン化合物はわずか４時間後でさえ
デスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡと比較して、鉄除
去に非常に有効であることが解る。ピリド−２−オン化
合物の鉄除去における効果は、４時間後においてデスフ
ェリオキサミンならびにＥＤＴＡのそれと類似したレベ
ルであるが、１８時間後には著しく増加する。これに対
し、１８時間におけるデスフェリオキサミンのレベルは
実質的に４時間の時のそれとほとんど同じでる。
【００４４】類似の効果の相対レベルが鉄をスペクトル
フォトメトリーで測定した時、観察された。さらに表−
３に示された結果は、それぞれの場合の反応生成物から
３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレックスとアポトラン
スフェリンをセファデックスＧ１０を用いたクロマトグ
ラフィーによって分離することによって確認した。
フォトメトリーで測定した時、観察された。さらに表−
３に示された結果は、それぞれの場合の反応生成物から
３−ヒドロキシピリドン鉄コンプレックスとアポトラン
スフェリンをセファデックスＧ１０を用いたクロマトグ
ラフィーによって分離することによって確認した。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【実施例７】 鉄結合能力のインビボ試験 本実施例に使用される３−ヒドロキシピリドン類を実施
例１および２に記載のごとくして調製した。
例１および２に記載のごとくして調製した。
【００４７】鉄デキストラン（２ｍｇ）を隔週ごとに４
週間非経口的にマウスに注射した。最後の注射後２週間
59Ｆｅラクトフェリン（ヒトのラクトフェリン、注射２
Ｃｉ当り１ｍｇ）試験静脈（ｔａｉｌ ｖｅｉｎ）を介
してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれぞれ
カゴに入れた。１０日後、表−４に示した種々のピリド
ン類の１つをマウスのグループに腹腔内に、または胃内
に１匹当り１０ｍｇ投与した。鉄の排泄を１２または２
４時間ごとに化合物の投与前３日および投与後２日にわ
たって記録した。比較のためこの方法をブランク・コン
トロールとマウス１匹当り１０ｍｇのデスフェリオキサ
ミンを投与したものについて繰り返した。
週間非経口的にマウスに注射した。最後の注射後２週間
59Ｆｅラクトフェリン（ヒトのラクトフェリン、注射２
Ｃｉ当り１ｍｇ）試験静脈（ｔａｉｌ ｖｅｉｎ）を介
してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそれぞれ
カゴに入れた。１０日後、表−４に示した種々のピリド
ン類の１つをマウスのグループに腹腔内に、または胃内
に１匹当り１０ｍｇ投与した。鉄の排泄を１２または２
４時間ごとに化合物の投与前３日および投与後２日にわ
たって記録した。比較のためこの方法をブランク・コン
トロールとマウス１匹当り１０ｍｇのデスフェリオキサ
ミンを投与したものについて繰り返した。
【００４８】得られた結果を表−４に示す。結果はコン
トロールを１００％排泄として得られたものである。こ
の結果は経口投与に関し、ピロリドン類の格別の効果を
デスフェリオキサミンとの比較で説明している。大きい
標準偏差（ＳＤ）値は、一様に肯定的なプラスの結果が
高いＳＤs 値（これは上記結果がＯとはさほど異ならな
いことを示唆すると解される）をもたらすごとき誤認は
述べられねばならない。しかしながら、ここではその様
なケースではなく、大きいＳＤ値はプラスの応答が広範
囲にわたる結果である（得られた値の範囲を各化合物に
つき表に示す）。
トロールを１００％排泄として得られたものである。こ
の結果は経口投与に関し、ピロリドン類の格別の効果を
デスフェリオキサミンとの比較で説明している。大きい
標準偏差（ＳＤ）値は、一様に肯定的なプラスの結果が
高いＳＤs 値（これは上記結果がＯとはさほど異ならな
いことを示唆すると解される）をもたらすごとき誤認は
述べられねばならない。しかしながら、ここではその様
なケースではなく、大きいＳＤ値はプラスの応答が広範
囲にわたる結果である（得られた値の範囲を各化合物に
つき表に示す）。
【００４９】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・コントギオルゲス イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・19、タフネル・パーク、シーリア・ロ ード 15番 (72)発明者 ジャック・シルバー イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・ダブリュー・３、ヘイバーストック・ ヒル、スタンベリー・コート 50番 (56)参考文献 薬学雑誌，90（10），1222−５（1970)
Claims (8)
- 【請求項１】 （ａ）窒素原子に結合した水素原子が炭
素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され、
随意に、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の
水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によっ
て置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは
（ｂ）窒素原子に結合した水素原子が炭素原子数１〜６
の脂肪族炭化水素基によって置換され、環炭素原子に結
合した１個もしくはそれ以上の水素原子が炭素原子数２
〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロ
キシピリド−４−オン、または該３−ヒドロキシピリド
−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オンの
生理学的に許容され得る塩（但し、３−ヒドロキシ−１
−メチルピリド−２−オンおよび生理学的に許容され得
るこの塩を除く）。 - 【請求項２】 窒素原子に結合した脂肪族炭化水素基が
炭素原子数１〜４の基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 特定もしくは各々の脂肪族炭化水素基が
アルキル基である請求項１もしくは請求項２のいずれか
に記載の化合物。 - 【請求項４】 窒素原子のみが、または窒素原子と１個
の環炭素原子のみがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基およびイソプロピル基で置換された３−ヒドロキシピ
リド−２−オンである請求項１、請求項２または請求項
３記載の化合物。 - 【請求項５】 窒素原子に結合した水素原子が、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基か
ら成る群から選択された置換基によって置換され、かつ
環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子
がエチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基から
成る群から選択された同一もしくは異なる置換基によっ
て置換された３−ヒドロキシピリド−４−オンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−ヒドロキシピリド−４−オンが２−
位において置換されている請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 窒素原子と１個の環炭素原子のみが置換
された３−ヒドロキシピリド−４−オンである請求項５
または請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 １−エチル−３−ヒドロキシピリド−２
−オン、３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−オ
ン、３−ヒドロキシ−１−（１′−メチルエチル）−ピ
リド−２−オンまたは生理学的に許容され得るこれらの
塩である請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8208608 | 1982-03-24 | ||
| GB8208608 | 1982-03-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58049676A Division JPS58174318A (ja) | 1982-03-24 | 1983-03-24 | 医薬用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680636A JPH0680636A (ja) | 1994-03-22 |
| JPH0757749B2 true JPH0757749B2 (ja) | 1995-06-21 |
Family
ID=10529232
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58049677A Granted JPS58174319A (ja) | 1982-03-24 | 1983-03-24 | 薬剤組成物 |
| JP58049676A Granted JPS58174318A (ja) | 1982-03-24 | 1983-03-24 | 医薬用組成物 |
| JP4030887A Expired - Lifetime JPH0757749B2 (ja) | 1982-03-24 | 1992-02-18 | 医薬用組成物に用いる化合物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58049677A Granted JPS58174319A (ja) | 1982-03-24 | 1983-03-24 | 薬剤組成物 |
| JP58049676A Granted JPS58174318A (ja) | 1982-03-24 | 1983-03-24 | 医薬用組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840958A (ja) |
| EP (1) | EP0093498B1 (ja) |
| JP (3) | JPS58174319A (ja) |
| CY (1) | CY1502A (ja) |
| DE (2) | DE3367849D1 (ja) |
| GR (1) | GR78491B (ja) |
| HK (1) | HK6190A (ja) |
| NL (1) | NL990031I2 (ja) |
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| EP0305646B1 (en) * | 1983-03-24 | 1996-11-13 | Btg International Limited | 3-Hydroxypyrid-4-ones and pharmaceutical compositions |
| GB8308055D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| US4912118A (en) * | 1983-09-23 | 1990-03-27 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| USRE34313E (en) * | 1983-09-23 | 1993-07-13 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| GB8325494D0 (en) * | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Hider R C | Pharmaceutical compositions |
| EP0335745A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-04 | The Royal Free Hospital School Of Medicine | Process for producing pyrid-4-ones |
| GB8910521D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Nat Res Dev | The stabilization of organic compounds |
| US5298525A (en) * | 1992-11-23 | 1994-03-29 | University Technologies International, Inc. | Diabetes prevention and treatment |
| US6046219A (en) * | 1995-01-20 | 2000-04-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| US5849587A (en) * | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
| ES2230564T3 (es) | 1995-06-10 | 2005-05-01 | Vitra Pharmaceuticals Ltd. | Compuestos ferricos, composiciones, metodos de fabricacion de estos y sus utilizacioneds. |
| US6004986A (en) * | 1997-05-08 | 1999-12-21 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating cerebral vasospasm and cerebral ischemia using iron chelators and pharmaceutical compositions therefor |
| US6767741B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-07-27 | Invitrogen Corporation | Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions |
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| WO2002024196A1 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Vitra Pharmaceuticals Limited | Iron compositions |
| US6426418B1 (en) | 2001-11-02 | 2002-07-30 | Apotex, Inc. | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide |
| GB0211500D0 (en) | 2002-05-18 | 2002-06-26 | Vitra Pharmaceuticals Ltd | Method of forming iron hydroxypyrone compounds |
| CA2504512A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Molecules and methods using same for measuring non-transferrin bound iron |
| US8058442B2 (en) | 2002-11-07 | 2011-11-15 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA2488034C (en) * | 2004-11-19 | 2009-10-06 | Apotex Inc. | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues |
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| WO2012137202A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Composition comprising an iron indicator attached to a microparticle and uses of same for quantifying non-transferrin bound iron (ntbi) and cellular labile iron (lci) |
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| AU2019252441A1 (en) | 2018-04-12 | 2020-10-22 | Arbutus Biopharma Corporation | Methods for preparing substituted pyridinone-containing tricyclic compounds |
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- 1992-02-18 JP JP4030887A patent/JPH0757749B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1999
- 1999-10-06 NL NL990031C patent/NL990031I2/nl unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薬学雑誌，９０（１０），１２２２−５（１９７０） |
Also Published As
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