JPH07506572A - Ｃｄ４及びｈ２ヒストンを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＤ４及び１１２ヒストンを含有する抗つィルスＩ’１１本発明は抗ウィルス剤 、特に旧Ｖ　−１及びその関連ウィルスに右２Ｊ＋な薬剤に関する。

ＲＮＡウィルスやＤＮＡウィルスがヒト暑こ感染する場合、少なくともその過程 の初期の段階でウイＪレスカイヒトの細胞膜に接触する必要があること力喀知ら れてし為る。

ＩＩ　Ｉ　Ｖ　−１及びＩＩＩＶ−２）場合、Ｃ０４として知られてしする細胞 表面部タンパク質とｇｐ＋２０として知られてしＡるライ表面レセプターとして 作用する。

細胞膜接触後のウィルスの複製サイクル（よ一連の過程を経るが、その中の一つ はライｌレス表面膜と細胞膜との融合であると思われる。この融合はｇｐ１２０ のＣＤ４への結合にのみ依存してしすると考えられる。し力）し、ヒトＣＤ４の 遺伝子をＣＤ４陰性のＩＩ　ｅ　Ｌ　ａ細胞膜こ斤ａ質転換すると、この細胞は Ｈｌｌｌに対して感染されやすくなるが、同じ遺伝子をマウスのし一細胞に形質 転換した場合、細胞はウィルスと結合はする力≦内部柱１１番ましなし１ことが 知られている。また、ＶＳＶ　ｆｌｌｌＶｌ偽型を用いた実験では、１１１１１ はヒ１−Ｃ１］４を形質転換したマウス１．−細胞に結合するが、内部移行しな いことが明らかにされている。さらに、多様なヒト組織より採取されたＣＤ４陰 性細胞に対してもＩＩ　Ｉ　Ｖ　−１は感染するが、細胞を抗ＣＤ４　ＭＡｂ　 ｉｌ、ｅｕ　３ａｌと共に前インキュベートするか、ウィルスを５ｃＤ４と共に インキュベートすることによりこの感染が抑制されることが報告されている。以 上の結果を踏まえて、ａ’／はウィルス表面膜とＣ１１４陽性細胞の細胞肱との 融合には、これまでとは別の細胞表面レセプター、即ち”融合レセプター”が少 なくとも一つは関与していると考λている。

本発明は、この融合レセプターの少なくとも一つがＮ−末端側に１１２ヒストン と相同性を右する細胞表面タンパク質である可能性があるという我／／の発見に 基づいている。

本究明はＣ１１４またはＣＤＪ様物質（例えばＣＤ４−１ｇＦｃ免疫アドヒジン 、ＣＤ４　Ｖｌ−Ｖ２　ドメイン及びＣＤ４〜誘導ベブーブード）を含量１する ＩＩ　Ｉ　Ｖ及び／または関連ウィルスに対する薬剤を提供するものである。Ｃ Ｄ４またはＣ１１４様物質の含有量は、ＣＤ４またはＣＤＪ様物質ｍ独の抗ウイ ルス効果を有する投与量より（例λばＩ／２より）低い。

臨床で使用する場合、本究明の抗ウィルス剤は通常非経口的　例えば静脈内に投 与される。しかし、腹膜腔への投与が最も効果的な経路であると思われるが、少 なくともある種の抗＋１１Ｖ剤はこの投与経路でウィルスの複製が著しいリンパ 系に直接注入されている。

本発明はまた、ＩＩ　Ｉ　Ｖ及び／または関連ウィルスに対する上記の薬剤、望 ましくは腹膜組織内に投与される薬剤で、特に等圧剤を含む溶液中に溶解したも のの適用を提供するが、この等圧剤は我々が英国特許明細書（番号２１５４４ｆ ｔ！ＩＡＩ　で述べた重合度が１２を越えるグルクースポリマーを少なくとも５ １１％含む澱粉の加水分解物から誘導したグルコースポリマー混合物である。

さらに、本発明は不活性の担体や希釈剤と共に上述の１ｉ削を含む薬剤成分を提 供する。また、ＩＩ　Ｉ　Ｖ及びＩＩＰ二は関連ウィルスに対する￥：バ１１成 分の製造において本究明の薬剤の使用を提供するものである。

、）［Ｉびに本発明は、１■ｖウイルス及び／または関連ウィルスをキャリアと するヒトまたは動物を対象とした治療法を提供するものであり、本発明の薬剤の 薬剤有効量を対象に投与することを含む、　ＣＤ４またはＣＤＡ様物質及び１１ ２ヒストンまたは１１２ヒストン様タンパク質はり↑象に対して同時にあるいは どちらかを先に投与してもよく、またその順序を問わないが、ＣＤ４またはＣＤ Ｊ様物質投与後にＨ２ヒストンまたは１１２ヒストン様タンパク質を投与するの が望ましい。

本発明はヒトまたは動物の治療法への適用、特にＨ１Ｖウィルス及び／または関 連ウィルスをキャリアとするヒトまたは動物を対象どした治療法への適用におけ る１１２ヒストンまたは１（２ヒストン様タンパク質を提供するものであり、ま たＩＩＩＶウィルス及び／または関連ウィルスにりｔする薬剤成分の′ＪＡＸｉ への適用における１１２ヒ又トンまたは＋１２ヒストン様タンパク質な提供する 。

ＦｒＡＥ　Ｍ　５’　Ｎストラン、ヘパリン、ヘパリン断片、ベン１−リンポリ ６／ｉ酸、フコイジンなどの硫酸化多糖のあるものは　ｉ　ｎ　ｖ　ｉ　ｖ　ｏ で１１１１１　（７）　ヒトＣＤ４＋及びＣ１３４−細胞への感染を抑制する。

ＣＤ４４細胞の場合、この抗ウィルス活性１によりウィルスが宿主細胞」、のレ セプターに接触−１“ることが抑制されることも考えられた。しかし、天θ〜に 件在する硫酸化多糖類はＣ，Ｄ　４とは全く異なる部位に結合するか、あるいは Ｃ１】４と結合してさらに別の部位にも結合することが明らかにされている。従 って硫酸化多糖の作用様式についてはまだ解明されておらず、これらの作用様式 は一様ではない可能性がある。

我／２は、１目シー１感染を抑制する硫酸化多糖類の抗ウィルス活性の少なくと もあるものは、細胞表面の成分であって全てもしくはほとんどのヒト細胞上に存 在し融合過程に重要な役割をもつ”融合レセプター”上で作用するものであると の仮説をたてた。硫酸化多糖類にはウィルスのｇｐ１２０接触するものもあるが 、この相１１作用から生じる抗ウィルス活性はおそらく融合レセプターを抑制す る活性はど重要ではない。

この仮説を検５・１するため、抗１１１Ｖ剤として硫酸デキノ、トランを用い多 くの実験を行った。デキストランはグル：１−スのポリマーの混合物で、グルカ ン単位がおちにα−１，４グルコシド結合で結合している０本実験で（１Ｊ２川 した硫酸デキストランはｆ均分子量約２７．ＩＩ（Ｉｌ＋の２−硫酸化硫酸デキ ストランである１重量当りの硫黄含量は１２１で、グルコース残基当り１酸基に 相当した。

組織用？Ｉ天験より、硫酸デキストランは阻害濃度６−１１ｃｚ　ｇ／ｍｌ　（ ２：１０１０−４６Ｌ）で神々の１１１ｖ−１研究用単離体（夏１１ｈ、　ＲＦ 、　ＭＮＩのＣＤＪ＋細胞株ｆＭ８１６６、　ＩＩＰ−Ｂ、　ＡＬＬＩへの感染 を抑制することが明らかになった。また、硫酸デキストランはいくつかのＣ１１ ４−細胞、Ｔ　Ｅ　Ｆ＋　７１１１　ＩＩ　２４　ｆ横紋筋１１１１！ｔ　１　 、　１１２５１　ＳＰ　旧１５１、［１３８旧１５４　（ダリア）及びＨＴ２！ １７７　（結腸直腸癌）への感染を抑制することも認められた。細胞とＬｅｕ　 ３ａまたはウィルスと５ｃＤ４との前インキュベートによる感染の阻害は認めら れなし）。

この組織培養実験は、硫酸デキストランが融合レセプター上で作用することによ りＨＩＶ−１感染を抑制するという我々の仮定を支持するものと思われる０次シ こレセプター−リガンド結合試験を行ったが、硫酸デキス［・ランがＣＤ４に結 合することを示唆する結果Ｇ′ｉ得られなかった。ＣＤ４＋細胞株と１．ｅ　ｕ 　３　ａを前インキュベートしても結合定数は変化せず、ＣＤ４をＩｔ　ｅ　Ｌ 　ａ細胞に形質Ｉ云換したところ硫酸デキストラン結合は増加せずにむしろ減少 した。また、　ｌｌＰ［ｌ＾１、Ｌ細胞をトリプシンで前処理すると硫酸デキス トラン結合が失われた。これに対して、ノイラミニダーゼで前処理した場合は結 合に影響せず、クンバク質結合部位であることが示された。以１、の結果から、 ヒトＣ口４＋及びＣＩ）４−ヒト細胞上には同一の鍮酸デキストラン結合部位が 存在することが示唆される。

硫酸デキストラン結合部位の性質を調べるために、リガンド−プロット実験を行 った。　）ＩＰＲＡＬＬ細胞賎を調製し、　１２．５％５Ｄｓ−ＰＡＧＥゲルを 用いてタンパクを分離した。ニトロセルロースフィルターにプロット後、トリチ ウム化硫酸デキストランをプローブとしてタンパクを検索した。標識硫酸デキス トランは分子ｊ１２９ｋＤａ及び１７ｋＤａのクンバク質に対応するバンドに結 合し。

この２本のバンドに対する標識硫酸デキストランの結合は過剰の冷硫酸デキスト ランで置換された。置換可能な結合のほとんどは１７ｋＤａの部位であった。

硫酸デキストランと結合するタンパク質の内いずれか一方が融合レセプターまた は融合レセプターの一部を構成していると思われる。この−味ある２本のタンパ ク、１７ｋＤａのタンパクのＮ末側の配列決定を行ったとコロ、両者のうち一方 （Ｎ本例配列ＰＥＰＡＫＳＡＰＡＰにＫＧＸＫにＸＶＴＫＡＩはヒストン　＋１ ２０に対して相同性を示し、他方（Ｎ本例配列ＡＩＩＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫ ＡＰＲＫＯＬＡＴＩはヒ、ｔ　）　ン１１３．１に対して相同性を示した。ヒス トンがＨＩＶ感染サイクルに何等かの関与が認められることを示唆する証拠はこ れまで見つかっていない、ヒストンは強い１ム基性タンパクの集まりである。

現在我々はヒストンまたはヒストン様タンパク質がＬ記で主張した様な融合レセ プターを構成していると考えている。核タンパク質の）＋２Ａ　、　１１２Ｂ及 びＨ３，ｌはＤＮＡ及びＲＮＡに結合することが知られている。従って、細胞表 面上のこれらヒストンまたはヒストン様タンパク質はウィルスＲＮ＾と相互作用 し、これによってウィルスが細胞内に侵入すると考えている。１１２ＡとＨ２１ １も硫酸化多糖のヘパリンに結合することが知られておりこれらのヒストンはそ の他の硫酸化多糖にも結合１゜ると考えられる。

Ｃｎ４陽性細胞へのＨＩＶ感染は、ウィルス表面膜タンパク質ｐｇｔｚｏが細胞 表面タンパク質のＣＤ４に結合することによって始まり、次に温度依存的なコン フォメーションの変化が生じてｇｐ４１の疎水性に富んだＮ末端が表出し、これ が細胞膜と融合すると思われる。融合の機構についての明確な定義はまだない、 しかし、形態学的研究により、融合の過程には自発的なコアの分解とウィルスＲ Ｎ＾の細胞質への放出が必要であることが示唆されている。

Ｊｌｉ　’／が１！′ｌた結果より、ウィルスの侵入時に細胞表面のヒストンが ＣＤ４と結合１”ることによりコンフォメーション変化を引き起こしたＩＩ　Ｉ 　Ｖ　−１の成分と相互作用するという機構が示唆される。我々は細胞表面のヒ ストンがＩＩ　Ｉ　Ｖ　−１のコアまたは表面膜性分と相互作用するということ を解明していない、しかし、既知のグアノシノリゴヌクレオグードの抗１目Ｖ活 性及びこれらヌクレオチドの特異的な結合活性より、ウィルスＲＮＡ内のグアノ シン多ｍｆｆＦＴ城が細胞表面のヒストンと相互作用すると思われる。続いてヒ ストン−ＲＮＡｍ合体は微小飲作用及び内部移行を行う。

硫酸デキストラン及びグアノシンすりゴヌクレオヂドは細胞表面のヒストンと結 合してｇｐ４１との相グ作用を阻害することによりＩＩＩＶ感染を抑制ごとがで きると考えている。

上述で主張した機構によると、最初のｇｌ）１２０とＣＩ＋４との相互作用によ りウィルス粒子の脱外皮が生じる。

まだ明らかにされていないその他の細胞表面レセプター（例えばプロテイナーゼ ）もこの過程に関与していると思われる。

今回の実験により、仔牛胸腺ヒストン（ＩＩＩ　、　Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｏ，ｌＩ：ｌ またはＨ４１もまたその他の塩基性タンパク質（即ちリゾチーム及びａブンガロ トキシン）も本質的に抗ＨＩＶ−１活性を持っていなかった。しかし、ヒスト７ １＋２Ａまたは１１２ｎとｊ’ｉ　ニｔｊｌインキュベートしたＣ８１６６細胞 を初めにｌｌ「溶性Ｃ１）４と共に阻害濃度よりも低い濃度でインキュベーとし た１ｌｒＶ−１＋ＩＩＩ旧に加えた場合。

細胞は感染されなかった。感染を阻害するのに必要なｎＩ　Ｍ性ＣＤ４の量は、 ヒストン１１２ＡまたはＩＩ　２１１濃度を増加させると著しく低下した。これ に対して、可溶性ＣＩ＋４をヒストンＩ１１．　ＩＩ：１．１目リゾチーム及び αブンガロトキシンのどの一つを組み合わせた場合でも同様な抗ウィルス効果は 認められなかった。

ト記の実施例１は、ヒストン１１２Ａ及び１１２Ｂの単独及びｌｌｉ溶性ＣＤ４ と共佇した場合の抗ウィルス活性を調べた実験の結果である。

実施例１ ヒトヒストンと同一性または高い相同性を有するため、以下の実験には仔牛胸腺 ヒストンを用いた。　Ｃ８１６６細胞をヒストンＨ２Ａまたは８２Ｂ　＋ペーリ ンガー　マンハイム、ドイツ）と共に１時間３７℃でインキュベートした。同時 ４．：ＨＩＶ−１（Ｉｌｌｂ、　１０２．５培養感染量１ヲ５ｃＤ４１バクロウ イルス）と共に１時間３７℃でインキュベートした。記号（÷）はＣ１８６６細 胞内のシンシチウム数がコントロールと比較して減少しなかったことを示す。

記号（−）はシンシチウム数がコントロールと比較して９０％低トしたことを示 す。表１及びＩＩには３種の個別の実験結果をまとめている。

ｔ：ｕ＊　、Ｊｌ（ｆ在トの場合、ヒスト：／　ハＧ２．５１ｔ　ｇ／ｍｌＴ　 Ｏ非活性であった。ヒストン比存在五の場合、　Ｃ１１４は０．５１’ｇ／ｌで 旧Ｖ−１感染を阻害した。ヒストン存在下では［：　１１４活性は増大し、この 活性増大はヒストン濃度の増加と共に増大した。

表１ ピストン１１２＾　１ｊｒ　ｓ性ＣＦ１４　（ｔｔ　ｇ／ａｌｌｌＩｚｑ／＋ｗ ｌｌ Ｏ８Ｆｌ　Ｏ，：１７５　Ｑ、２５　０．１８８０．１２５０表２ ヒストンｌ１２１　可溶性Ｃ１１４（ｓｒ　ｇ／ａｌｌ（ｕ　悶／園１） ＋１５１１．：１７５１１．２５　０．１１１８０．１２５０これらの試験より 、ヒストン自体は比較的高濃度でも抗＋１１Ｖ活性を示さないと思われた。しか し、ヒストンはＣＤ４活性を高めるため、ＣＤ４の存在によりその活性が左右さ れる抗ＩＩ　Ｉ　Ｖ成分は、　ＣＤ４に加えて３つのヒストンのうちの１つが添 加されていると、より低いＣＤ４含量でも同程度の活性が得られる＊　５ｒＣＤ ４はカプシドからウィルスのウィルス表面膜内でフンフォメーシ７ン変化を起こ し、続いてＩ＋　２　八及び／または１１２１１により１：！染が抑制される。

Ｃ１）４の抗１１１ｖ活ｆ１の増大は他のヒストンもしくは他のＩムＪｊｔ性タ ンパク質（リゾグ・−ム及びＩＪブノガロトキシン１ではみとめられなかった。

補正力の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）和６帽１０７８寵１ 特＋ｉ’Ｆ　ｒ７長官　高Ｂ　爪　殿 １　国際出願番号 １）ＣＴ／Ｇｎ　９：３１００り：（４２発明の名称 ＣＤ４及び１１２ヒストンを含有する抗ウィルス剤：３．特許出願人 住所　イギリス国、エル１３１イージエイ、リバプール、ウエイヴアートウリー 　テクノロジー　パーク、ラザフオード　クロウズ　（番地なし）名称　エム　 エル　ラボラトリーズ　ビーエルシー国籍　イギリス国 ４、代理人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町４丁目４番１１号永井ビル［電話東京（ ３２７０）０８５８・０８５９］氏名　（６２８２）弁理士　山　本　亮　−（ −−１１・　。

５、や□。い、工□　ｌ　−，１ １９９３年　８月２４日 ６、添付書類の目録　−−−＼ （１）補正占の翻訳文　−、＝　１通 特許請求の範囲 １．ＣＤ４またはＣＤ４様物質及びＨ２ヒストンまたはＨ２ヒストン様クンバク 質を含むＩＩＩＶ及び／または関連ウィルスに対する薬剤。

２、特許請求の範囲ｌのうち、ヒストンがヒストンＨ２Ｂである薬剤。

３　特許請求の範囲ｌのうち、ヒストンがヒストンＨ２＾である薬剤。

４　特許請求の範囲ｌ〜３のいずれにおいても、その投与量単位のうち、ＣＤ４ またはＣＤＪ様物質の含有量が［４またはＣ１１４様物！　ｌｉｔ独の抗ウイル ス効果量より低い薬剤。

５、特許請求の範囲４のうち、ＣＤ４またはＣＤＪ様物質の含有量がＣＤ４また はＣＤＡ様物質単独の抗ウィルス効果暖半分量より下回る薬剤。

６、　旧Ｖ及び／または関連ウィルスに対する特許請求の範囲１〜５のいずれか に従った薬剤の適用。

７゜特許請求の範囲６に従い、薬剤の投与が腹腔組織内である特許請求の範囲１ 〜５のいずれかに従った薬剤の適用。

８、腹腔組織内投与採用した場合の特許請求の範囲１〜５のいずれかにおける薬 剤。

呵１．　ＨＩＶ及び／または関連ウィルスに対する薬剤成分の製造での使用に対 して、特許請求の範囲１〜５のいずれかにおける薬剤。

１０　特許請求の範囲１〜５または８のいずれかにおりる４剤４トびに不活性Ｊ ｊ１体または希釈剤を含む薬剤成分。

１１．１１ＩＶ及び／または関連ウィルスのキャリアであるヒトまたは動物を対 象とする治療方法で、対象に。

特、：’ｒ　、：、請求の範囲１〜５または８のいずれかにおける薬剤の］剤効 果量を投与することを含む方法。

＋２．　旧Ｖ及び／または関連ウィルスのキャリアであるヒトまたは動物を対象 とする治療方法で、対象に、通常の抗ウイルス効果量より低置のＣＤ４またはＣ ＤＪ様物質と１１２ヒストンまたはヒストン様タンパク質の両者を、その順序を 問わず一つずつ投与することを含む方ｌ去　。

１３　特許請求の範囲１２に従う方法のうち、１１２ヒストンまたはヒストン様 タンパク質を投与するに１にＣＤ４または６口４様物質を投与する方法。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　 ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ショーナック、サニルイギリス国、ニスジー１３　フィーイー 　ハーフ、ハートフォード、ウェア　ロード（７２）発明者　ゲッターハム、ナ イジェル　ジョーンイギリス国、ジーニー２０６ジエイダプリユー　サレイ、ウ ィントルジャム、ボスマン　ドライブ４８ （７２）発明者　エドワーズ、ロバート　ジョンイギリス国、ダブリューディー ７７ビービー　ハーフ、ラドレット、ジエンレイヒル　６

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．ＣＤ４またはＣＤ４様物質及びＨ２ヒストンまたはＨ２ヒストン様タンパク 質を含むＨＩＶ及び／または関連ウイルスに対する薬剤。
2. ２．特許請求の範囲１のうち、ヒストンがヒストンＨ２Ｂである薬剤。
3. ３．特許請求の範囲１のうち、ヒストンがヒストンＨ２Ａである薬剤。
4. ４．特許請求の範囲１〜３のいずれにおいても、その投与量単位のうち、ＣＤ４ またはＣＤ４様物質の含有量がＣＤ４またはＣＤ４様物質単独の抗ウイルス効果 量より低い薬剤。
5. ５．特許請求の範囲４のうち、ＣＤ４またはＣＤ４様物質の含有量がＣＤ４また はＣＤ４様物質単独の抗ウイルス効果量半分量より下回る薬剤。
6. ６．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスに対する特許請求の範囲１〜５のいずれか に従った薬剤の適用。
7. ７．特許請求の範囲６に従い、薬剤の投与が腹腔組織内である特許請求の範囲１ 〜５のいずれかに従った薬剤の適用。
8. ８．腹腔組織内投与採用した場合の特許請求の範囲１−５のいずれかにおける薬 剤。
9. ９．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスに対する薬剤成分の製造での使用に対して 、特許請求の範囲１〜５のいずれかにおける薬剤。
10. １０．特許請求の範囲１〜５または８のいずれかにおける薬剤並びに不活性担体 または希釈剤を含む薬剤成分。
11. １１．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスのキャリアであるヒトまたは動物を対象 とする治療方法で、対象に、特許請求の範囲１〜５または８のいずれかにおける 薬剤の薬剤効果量を投与することを含む方法。
12. １２．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスのキャリアであるヒトまたは動物を対象 とする治療方法で、対象に、通常の抗ウイルス效果量より低量のＣＤ４またはＣ Ｄ４様物質とＨ２ヒストンまたはヒストン様タンパク質の両者を、その順序を間 わず一つずつ投与することを含む方法。
13. １３．特許請求の範囲１２に従う方法のうち、Ｈ２ヒストンまたはヒストン様タ ンパク質を投与する前にＣＤ４またはＣＤ４様物質を投与する方法。
14. １４．ヒトまたは動物の治療方法への適用に対するＨ２ヒストンまたはヒストン 様タンパク質。
15. １５．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスのキャリアであるヒトまたは動物を対象 とする治療方法に対する薬剤成分のＨ２ヒストンまたはヒストン様タンパク質。
16. １６．ＨＩＶ及び／または関連ウイルスに対する薬剤成分の製造での使用に対す るＨ２ヒストンまたはヒストン様タンパク質。