JPH07504495A - 自己抗体の検定法および人間の疾病防除への利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 自己抗体の検定法および人間の疾病防除への利用発明の背景 １、技術分野 本発明は、一般に細胞抗原の生物学的検定法に関するものであり、特に免疫系の 制御に関与する抗体検定法の確立に関する。すなわち、本発明は自己免疫疾病お よび腫瘍に対する体の抵抗性（または感受性）を予測し、それに基づいて、自己 抗体価を加減することによって前記の疾病の治療法を提案するための検定に関す る新規な方法を含み、それをここに開示する。 ２、背景技術 試験された全ての種（ラット、マウス、ヒト等）はその血清中に、自身の胸腺細 胞（自己由来）または同一種の胸腺細胞（同種異系）に対して反応し、場合によ ってその一定の密度を殺す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ことのできる抗体（ＡＴＡＡ） を持っている。またある種の動物では、この抗体はプロメレイン処理赤血球。 多分樹状上皮細胞、ＣＤ５受容体および現在実体が明らかにされていないＡＴＡ Ａ特異性受容体とも反応する。過去ｌＯ〜２０年来、多くの研究者らが各種の自 己抗体［体のほとんどの組織または臓器、例えば脳、皮膚、各種血清タンパク（ 抗体分子を含む）、全ての血球細胞（リンパ球を含む）、消化管組織、心臓細胞 等と反応する特異性抗体］について報告している。しかし、これらの抗体が疾病 の原因なのか、疾病により誘導されたものか、いまだ明らかではないが、ある場 合にはそれが病因であるとされている。 このような抗体は、＃腺細胞（ＡＴＡＡ）抗原を指向するものである。　ＩＩＩ ＩＩＭ胞の起源は胸腺であり、多くの種類があり、体内の血液、各種リンパおよ び非リンパ組織で認められるＴ−リンパ球細胞の前駆体である。Ｔ−リンパ球細 胞は細胞免疫に関与し、抗体を生産し、体液免疫反応に関与するＢ−リンパ球Ｉ １ｍとは区別される。Ｔ−リンパ球細胞は、識別部位および付属分子によって抗 原を識別する。これらの識別部位および付属分子には多くの種類があり、それに よってＴ−リンパ球細胞をいくつかの種類に分けることができる。この識別部位 は、主要な組織適合複合体と関連している。このようにＴ−リンパ球細胞には多 くの種類があり、それぞれが明瞭な抗原性の差によって区別され、それらの多く が特定の機能を持っている。各種Ｔ−リンパ球細胞の発生（個体発生）は胸腺内 で起こり、胸腺内での割合は時間によって異なる。（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎ ｄ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｅｖｅｎｔｓｏｆ　Ｔ−Ｃｅｌｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅ ｎｔｉ　Ｂ。 Ｊ、　Ｆｏｗｌｋｅｓ　ａｎｄ　Ｄｒｅｗ　Ｍ、　Ｐａｒｄｏｌｌ；　Ａｄｖ、 　Ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：第４４巻、２０１−２１７頁、　１９８９参照 ）。 Ｔ−リンパ球細胞は、その識別部位および付属分子によって分類されるほかに、 ヘルツクー細胞、サプレッサー細胞、キラー細胞等のいくつかの機能的サブセッ トに分けることができる。　したがって、研究者力！胸腺細胞自己抗体の性質ま たは機能的意義を理解できなし１の無理はない、ＡＴＡＡの血清レベルは疾病に 対して病因的意義を示さないと言われている（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ　ら、Ｊ、　 Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　１２２、　２２７２頁、１９７９）、　ＡＴＡＡの測定 はｉｎ　ｗｉｔｒｏで行われる。その際、血清中の抗体を動物の胸腺細胞と混合 し、細胞の結合または死亡数を観察する。 このような抗体と標的細胞がｉｎ　ｖｉｖｏで共存するとは考えられない、した がって、病原効果力１説明できないのも驚くべきことではない、最近マウスのし λくつかの系統（モスイーテンおよびＮＺＢ）で、広範な自己免疫疾病および異 常に高いレベルのＡＴＡＡを特徴どする急速に致命的な状態が報告されてしする 。特に興味あることに、これらの動物の数匹は内在的抗腫瘍活性を持っていた。 上記ど同様に、Ｐｅｒｐａｒらはラットにお）ＸてＴ細胞のサブボブレーション に特異性を有するＩｇＧ胸１１１ａ胞抗体を開示している（ＲｏＪ、Ｐｅｒｐｅ ｒ。 Ａ、Ｌ、０ｒｏｎｓｋｙ　ａｎｄ　Ｍａｒｉａ　５ａｎｄａ；Ｉｍｍｕｎｏｌｏ ｇｙ＋　３１２．　１９７６Ｌ彼らは、細胞毒性を有する抗胸１１ｍｌｉｉｌ１ ｇＧ抗体がルイス系ラットに存在し、自己由来補体の存在下で１２〜２８％の同 種同系または自己由来胸腺細胞および少数のリンパ節細胞およびｐｓｉｓ胞を破 壊するが、骨髄または循環リンパ球細胞は破壊しないという興味あることを開示 している。胸腺における不安定細胞は有限のサブボプレーションを占め、自己由 来胸腺細胞抗体に対して感受性で、ステロイドに対して抵抗性である。非近交系 の動物では自己抗体を有する動物と有さない動物が無作為に分布しているが、あ る種の自己免疫反応の誘導が遺伝子制御のもとにある近交系のルイス系ラットで はほとんど全ての動物に抗体が存在している。この系統では、感受性Ｔ−１１胞 および循環系中の自己抗体の量がＴ−Ｍ胞仲介択病（アジ゛工／＜ント多発関節 炎）の増殖期には著しく低下し、疾病が安定期に達すると正常に戻る。！Ｉ４腺 中０感受性細胞の量と循環系中の抗体の量の間には直接的相関関係があり、抗体 がＴ−細胞の反応性を制御する胸ａｍ胞の特異的サブボブレーションのマーカー として作用することを暗示している。しかし、Ｐｅｒｐｅｒらはこの立場にたち 、前記の開示にもかかわらず、最近の特許および専門文献の調査では前記のＡＴ ＡＡの病原性を示唆する記述はみあたらなかった。 ＡＴＡＡと自己免疫疾患が同一動物に同時に存在していることは、いまだかって 維もＡ　Ｔ　Ａ、　Ａの病原性を確立することができなかったことから、多くの 研究者に挫折感を与えているが、その理由は疾病の存在下でＡＴＡＡの測定を行 ったからである。 興味あることに、米国特許４，９３７，０７１号”免疫反応を増加させる方法” では、哺乳動物のリンパ球細胞と組織適合性を有するリンパ球細胞を哺乳動物の リンパ液または血液流中で暴露されるよりも高い濃度の６−イムノグロブリンに 暴露し、その後これらのリンパ球細胞を哺乳動物のリンパ系血流中に導入するこ とからなる哺乳動物における体液免疫反応性を増加させる方法が開示されている 。これは明らかに増強法であり、免疫反応機構の制御を目的とした自然（または モノクローナル複写の）自己抗体の利用はいまだかって提案されていない、癒着 依存性白血球機能を阻害するためのモノクローナル抗体の調製、正常細胞と脛瘍 綱胞を区別するために使用される診断法へのモノクローナル抗体の利用、本質的 に全ての正常Ｔ−細胞および皮膚Ｔ−リンホーマ細胞における抗原に対するモノ クローナル抗体の診断および治療への利用、モノクローナル抗Ｓｍ抗体の同定、 および免疫反応をモジェレートするといわれている各種化合物の開示（同上）等 多くの関連した研究が行われているにもかかわらず、自己杭体の利用については 全く触れられていないのが事実である。さらに、前記の多くの抗体に関する文献 のほかに、米国特許４，７８４，９４２号において、Ｈａｅｌｅｙは特定の自己 免疫ＲＮＡタンパクおよび生物試料中の当該タンパクに対する抗体の存在を検出 する方法において、累代培養雑種細胞によって生産されるモノクローナル抗体の 製造法および前記の目的のために診断キットへの組み込を開示している。　自己 免疫ＲＮＡタンパクに使用されるモノクローナル抗体は、Ｌａ／ｓｓｂ、Ｒｏ／ ｓｓａ％　ａＮＰおよびＳｍス、新生児狼癒、シェーグレン症候群、完全先天性 ６廁ブロックおよびその他の自己免疫ＲＮＡタンパクに対する抗体の存在下で起 こる障害を有する患者をスクリーニングするための方法に適用される。米国特許 庁の文献および専門文献を入念に調査しても、自己免疫疾患の原因として感受性 を示唆している文献は全くみあたらなかった。 本発明者の研究は上記のような自己抗体およびその癌腫および自己免疫疾患との 関連について十分な解答を与えるものであり、ここに開示する検定法および処理 法によって明らかにされる。 発明の概要 本発明者は、驚くべきことにＡＴＡＡの標的細胞が択愚の進展を抑制し、ＡＴＡ Ａのレベルがマーカーとして作用し、これら（標的）Ｊｌ胞の細胞数を制御する ことを発見した０本発明者は、疾病に対する感受性／抵抗性を予測し、これら標 的細胞の量を調節するために、体の感受性／抵抗性ならびに自己免疫疾患および 悪性の原因を推定できるような量のＡＴＡＡを使用した。適切な標的細胞（胸腺 細胞のサブボブレージ舊ン、その抗原はその他の各種細胞上に存在し、詳細に説 明するが、前記のものに限らない）を用いて循環系におけるＡＴＡＡを定量する ことによって、アレルギー性過敏反応および自己免疫疾患の発症に対する感受性 または腫瘍の増殖に対する抵抗性を予測することができる。さらに、ＡＴＡＡレ ベル、または標的（感受性）細胞レベルの増減により、腫瘍の増殖または自己免 疫疾患／アレルギー性過敏症の経過を変えることができる。 図面の簡単な説明 図１は、ルイス系ラットにおけるアジュバント病（すなわち、腫脹）の重度にお よぼす既存抗体価の影曽を示すグラフである。 図２は、既存杭胸腺細胞抗体（ＡＴＡＡ）のレベルとＥＡＥ誘導後（８〜１８日 目）の体重変化を比較したグラフである。 図３は、ＡＴＡＡの標的細胞を除去した場合、生存細胞の免疫反応が増加するこ とを説明するグラフである。 発明についての説明 ＡＴＡＡの標的細胞は、細胞免疫反応（ｌａ腺に存在し、それに由来するサプレ ッサー細胞）を抑制することができる。抗レベルのＡＴＡＡはサプレッサー細胞 数を減少させ、自己免疫疾患を発症させる。それに対して、低レベルのＡＴＡＡ はサプレッサー細胞数を増加させ、細胞免疫の生体拒否悪性を防止する。このよ うに、悪性に対する感受性と自己免疫性の間には逆の関係が存在する。この関係 は、ＡＴＡＡの存在によって制御される。ＡＴＡＡの血清レベルが疾病の進行と 関連しない理由は、自己免疫疾患が現れたとき、疾病の進展を防止するために胸 腺からサプレッサー細胞が生産および放出されるからである。これらの細胞は循 環系中のＡＴＡＡを消費し、循環系中のそのレベルが低下する。このように、疾 病の間にＡＴＡＡを測定（従来の方法による）すると、完全に利断を誤らせる異 例のデータが得られる。 報告されている多くの試験例によると、ラットにおけるアジュバント関節炎の誘 導は、アレルギー性脳を髄炎（ＥＡＥ）を誘導するので、動物および人間におけ る自己免疫疾患のモデルであることが示されている。 関節炎モデルにおいて、ＡＴＡＡの量（胸ｊＩＩＩＡ胞のサブボブレージリンを 殺すことのできる血清の活性によって測定、後に述べる検定の記述を参照）は関 節炎状態の重度を反映する（図１）、ラットにおいてＥＡＥが誘導されると、既 存のＡＴＡＡの量は疾病の過程における体重変化によって測定した疾病の進展を 反映する（図２）、したがって、抗体のレベルが高い個人は、自己免疫疾患誘導 の発症に対する感受性が高い、抗体が疾病の発症を抑制する＃線細胞を破濃し、 刺激を与えたとき、疾病の発症が妨害なしに進行するためど考えられる。この仮 説は、別のモデル系において異種細胞を注射したラットで最もよく実証される。 これらの細胞は被移植者に対して反応するように構成されているが、被移植者は 細胞に対して反応することができない（移植片対宿主反応）、この反応は、注射 部位にドレインを有するリンパ節の大きさを測定することによって定量化するこ とができる。細胞をＡＴＡＡで処理すると、予期以上の反応が起こり　（図３） 、反応を抑制する細胞がＡＴＡＡによって破壊されたために、活性が期待値（予 想値）よりも高くなることを示している。したがって、図３は同種同系の血清（ 自然のＡＴＡＡ）とあらかじめインキュページ覆ンしたルイス系ラットの胸腺細 胞の膝窩リンパ節の移植片対宿主反応（ＧＶＨ）を示している。濃度は異なるが 、同じ容量の細胞をＦハイブリッド（Ｌ／ＢＮ）の足底上部位に注射した。　Ｊ ｌｌｌｌ細胞は十分な補体を含む同種同系の血清（１２０ＣＨ３０ユニツト）ま たは同じ血清の熱で不活性化したもの（ＯＣＨ３０ユニツト）のいずれかとあら かじめインキユベーションした。５．０Ｘ１０７個のＦハイブリッド細胞を十分 な補体とあらかじめインキユベーションした対照実験を、単一点として示す（Ｌ ／ＢＮ−Ｌ／ＢＮ）。 その他の研究者がＡＴＡＡの与診的！義およびその疾病との関係を見逃した理由 は、長網が存在しているときに抗体レベルを測定したからである。しかし、本発 明者の研究で、ラットに自己免疫疾患（アジユバントｐりを誘導すると、感受性 細胞ならびにＡＴＡＡの量が顕著に減少することが認められた。したがって、疾 病（活性な）が存在しているときにこれらのパラメータを測定すると、病因学的 意属が不明になる。さらに、この知見によって、同じ体内に標的細胞があるとき 、循環系におけるＡＴＡＡの存在を説明することができる。胸腺内の細胞と循環 系中の抗体との間に機能的バリアーが存在していると報告されているので、ＡＴ ＡＡは＃腺の標的細胞と同時に循環系中に存在していると考えられる。しかし、 細胞が放出されると（疾病の誘導または遺伝子工学的プログラムによって）、Ａ ＴＡＡと標的細胞の間の反応によって感受性細胞数が永久的に減少し、ＡＴＡＡ が一時的に減少する。抗体はまだ生産されているので、感受性細胞を取り除くと 、その量が増加する。そこで、細胞を徐々に放出させると、それらは破壊される が、ＡＴＡＡは前記のように循環系中に過剰に存在しているため高いレベルを保 っている。 ＡＴＡＡによる免疫反応の調節について理論的な役割を繰り返し強調するが、Ａ ＴＡＡの生産および存在が疾病自体を引き起こす免疫調節遺伝子と同じ遺伝子（ Ｉｒ）にリンクし、制御されているという実験的根拠もある。すなわち、この遺 伝子の表現はＡＴＡＡを生産する遺伝子表現と同調しているため、遺伝子組成に よっであるラットは発病するが、別のラットでは発病がみられない、しかし、い ずれの場合にも、ＡＴＡＡの生産かつ／またはＡＴＡＡの標的細胞抗原の測定は 、診断的、予診的かつ／または治療的価値があることを本発明者は発見した。　 本発明者は、ラットで用いた検定システムを人間に適用した。この場合、人間の 血清と標的細胞としてヒト胎児胸腺細胞を用いた。 この検定法を用いて、ヒト試料中におけるヒト胎児胸ＩＪＩ細胞の数％と反応す る（殺す）ＡＴＡＡの存在を測定した。ｆＮ歴として免疫反応の異常が認められ る１例を含め、各種のヒト試料間で、破壊された標的細胞数に変動が認められた 。前記の発明の概略で述べたように、適切な標的細胞を用いて循環系中のＡＴＡ Ａを定量することによって、アレルギー性過敏反応および免疫疾患（高レベル） の発症または腫瘍増殖（低レベル）に対する抵抗性を予測することができる。Ａ ＴＡＡのレベルまたは感受性細胞数を増減することによって、腫瘍の増殖または 免疫疾患（アレルギー性過敏症を含む）の進展を変えることができる。 ＡＴＡＡと関連標的細胞または標的抗原を用いる検定法は、その他の用途にも利 用される。それを以下の表に示す。 表Ａ 検定法の利用（標的細胞抗原と抗体の調節的関係）本検定法は、以下の用途に利 用される。 １、自己免疫疾患の進展危険度の予測、各種自己抗体の出現について、患者を定 期的に検査する。処置を早期に開始することができる。これらのデータは遺伝学 カウンセリングに利用することができる。 ２、薬物特異体質の予測、薬物特異体質は多くの場合自己免疫に起因する。 ３、免疫投与に対する反応またはアレルギー性過敏反応に対する感受性の予測。 ４、自己免疫疾患の各種治療の効果を追跡する場合のマーカーとしての利用。 ５、表Ｂに述べるＡＴＡＡおよび感受性細胞のレベルを変える場合の処置をモニ ターリングするのに必要な標準。 ６、ＩＩ瘍増殖危険度の予測、Ｉｌ瘍の早期発見のため重点的な医療監視を行い 、リスクの高い活動を回避させる。ｌＩ瘍の発現について遺伝学的カウンセリン グにも重要である。 ７、Ｈ瘍の進展および治療のモニターリング。 ８．１１瘍および自己免疫反意に有効な新規治療薬の開発および検定への利用（ 薬剤スクリーニングの手段）。 ９、ＡＴＡＡまたはその感受性細胞を変えることのできる新規治療薬の設計に利 用。 ＩＯ１自己反応性細胞かつ／またはサプレッサー細胞の除去。 １１、移植拒否反応の軽減。 １２、骨髄移植における移植片対宿主反応回避のためのサプレッサー細胞密度の 集積 表Ｂには、　ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＡＴＡＡまたは感受性細胞レベルの変更法 の概要を述べる。これは概要に過ぎず、現在公知の、または将来公知となる可能 性を排除するものではなく、これらの方法に限定するものではない。 表Ｂ ＡＴＡＡおよび感受性細胞レベルの変更法およびその利用 １、ＡＴＡＡレベルの高揚 Ａ、ＡＴＡＡレベルの高い献血者から採取した血清の輸血。 Ｂ、゛モノクローナルＡＴＡＡ（７）製造および移植。 Ｃ０免疫刺激剤の使用。 利用法 １、腫瘍拒絶の増強。 ２、腫瘍増殖の防止。 Ｉｌ、ＡＴＡＡの低減 Ａ、免疫吸着剤を含む抗原に患者の血清を添加する（体外） Ｂ、精製標的細胞抗原をｉｎ　ｖｉｖｏで投与する。 Ｃ０現在の抗体レベルを低下させる作」のある薬理作利用法 １、自己免疫灰愚の予防または治療。 ２、過敏反応の防止。 ■、感受性細胞数の増加 Ａ、ＡＴＡＡレベルの低減（上記参照）。 Ｂ、胎児または成人からの適応移植。 Ｃ，Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、感受性細胞を増加させるその他のリンパ球細胞 を除去する。 利用法 １、ＡＴＡＡの低減と同じ−ｉｎ　ｖｉｖ。 ２、Ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、特にＧ、Ｖ、Ｈ，反応に関して高密度細胞の適応 移植。 ■、感受性細胞数の低減 Ａ、ＡＴＡＡレベルを高める（上記参照）。 ８９体外で患者のリンパ球細胞を混合モノクローナルＡＴＡＡに添加。 Ｃ，Ｍ胞抗原に対する異種抗体の使用。 Ｄ、感受性細胞の生化学的または抗原性成分に対する薬理学的または生物学的実 体の使用。 Ｅ、ｉｎ　ｙｉｔｒｏで細胞懸濁液をＡＴＡＡで処理し、感受性細胞を減らす。 利ｍ法 １、ｇ瘍拒否の向上 ２、腫瘍増殖の防止 つぎに、本出願において記載したすべての実験に用いた検定法を記載する。 検定法の記載 基本的に、動物個体から採取した血清を約５〜１０匹から採ってプールした生き た！ｉ４腺細胞と混合する。 通交系動物（ルイス系ラット）を使用する場合には、これらの動物は遺伝的にお なじであるので、これは自己細胞を使用するのと基本的に同じである。非近郊系 動物（ウィスターまたはスプローグドーリー系ラット）を使用する場合、異なっ た組織適合性抗体を有すると思われる約５〜１０匹の動物から採ってプールした 胸腺細胞を使用する。ａｔは、抗胸腺細胞抗体（ＡＴＡＡ）の量が個人によって 異なり、それを全ての個人に共通の胸１ｊ１１１Ａ胞抗原に対して腫瘍する人間 の状況に近いため、射ましい、検定は、生体色素（トリバンブルー）を生きた胸 ａｍ胞と混合して行う、生きた細胞は色素を取り込まないので、顕微鏡下で観察 したとき染色されない状態（透明）にある、死亡した細胞では色素が細胞内部に まで透過するため、青色に染色される。 したがって、この検定は、添加した血清の標的細胞破壊作用を反映する。血清中 の抗体（抗胸腺細胞抗体）と関連標的細胞との反応を測定する方法は数えきれな いほどある０例えば、　（１）放射性分子で標的細胞を標識し、細胞の死亡にと もなって溶出する放射能を測定する方法、　（２）ＥＬ　Ｉ　ＳＡ等を用いて、 細胞に結合する抗体を測定する方法、　（３）二次血清分子（補体）の消費量に よって、標的細胞と抗体の結合を測定する方法、等である。最後に血清中の抗体 と標的胸腺細胞の反応測定値が得られる。 胸腺はエーテルで麻酔したルイス、ウィスターまたはスプローグドーリー系ラッ トから採取した。Ｎ胞を冷却したハングの調整塩溶液に浸漬し、同じ溶液で２回 洗浄し、ＲＰ　Ｍ　Ｉ　１６４０培地に５　ｘ　１０　’雑ｆａ／ｍ１の濃度で 懸濁させた。３７℃に保温したのち、細胞懸濁Ｍ１００μ【、斧３００μＬ容の ウェルプレートに添加し、３７℃で１＝３に希釈した血清５０μＬ添加した。全 ての試料は４反復で試験した。３７℃の撹拌水槽中で、プレートを３０分間イン キュベーションした。Ｊｌ胞懸濁液５０μＬと０．　２％トリバンブルー５０μ しを混合し、血球針を用いて死亡した細胞数と生存細胞数を数えた。各プレート について、１００個の細胞な数えた。 ＥＡＲは報告されている方法［Ｌ　Ｎｅｕｒｑｓｃｉ、Ｒｅｓ、２４：２２２− ２３０　（１９８９）］によって誘導し、体重増加魚に基づく疾病の終点は別の 文献［Ｊ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、Ｂｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、、２４２：　６］４− ６２０　（１９８７）］に詳しく報告されている。アジュバント関節炎は、従来 の方法［Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、、１３７：５０６　（１９７１ ）］にしたがって誘導した。このでは上記の方法のみを引用した。 使用した検定法は正確ではあるが、単純で、経済的に達成可能なものであること に注意する必要がある。 放射能標Ｒ１ａ胞または各種の結合測定法を用いることによって、感度を高める こともできる。最も重要な検定法開発手順は、標的細胞を決定し、ついで関連抗 原決定因子を精製することである。一旦これが達成されると、標的細胞（または 抗原）懸濁液中の少数の関連細胞を同定するかわりに、ちとんどまたは全ての細 胞がＡＴＡＡを含む血清と反応するように集積させる。 このようにして、一層正確なＡＴＡＡの定量が可能となる、さらに、関連抗原を 精製すると、胸腺細胞よりも入手が容易な細胞または組織でも検出される確立が 高くなる０個人の感受性細胞を定量することが可能である。事実、一旦抗原が適 切に同定されると、それを合成することも可能である。このように、モノクロー ナル抗体としての精製ＡＴＡＡおよび決定された実体としての抗原によって、免 疫調節機構に基づいて個人を分類し、表ＡおよびＢに概要を述べたようにＡＴＡ Ａの変更またはその他の方法によって治療を行うことができる。 実施可能なことが多く残っているが、本開示はその概念を利用する将来の努力の ためのベンチマークであり、以下の請求範囲と一致する分野に容易にゆだねられ る。 ０　．１５　．３　．４５　．６　．７５腫張、２０日目（ｍｍＨｇ） 第１図 ｏ　１０　２０　３０　４０　５０ 胸腺細胞注入数（ＸＩＯ’） 第３図 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。 ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。 ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＡ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．自己抗体の量およびその標的リンパ球細胞サプポピュレーションの量に対す る調節関係を測定し、前記の量を標準と比較することからなる個人の免疫系の機 能的活性を評価する方法であって、前記の比較によって、自己抗体の量が高いと きは自己免疫疾患、ワクチン反応または過敏反応のリスク要因が高く、悪性のリ スク要因または危険度が低いことと関連があり、一方自己抗体量が低いときは標 的細胞サプポピュレーションの確率が高く、悪性の危険度が高く、細胞免疫性が 低いことを示す。
2. ２．標的細胞サプポピュレーションに対する自己抗体量の割合を増加せることか らなる、腫瘍増殖を防止し、かつ／または体による腫瘍拒絶を増強させる方法で あって、標的細胞は前記の増殖かつ／または拒絶の進展と関連する細胞であり、 抗体の増加が以下のいずれかによって行われる。 （ａ）前記の自己抗体のレベルが高い献血者から採取した血清を患者に輸血する 。 （ｂ）モノクローナル自己抗体を製造し、患者に投与する。 （ｃ）患者に免疫刺激剤を投与する。
3. ３．患者における標的細胞サプポピュレーションに対する自己抗体量の割合を減 少させることからなる、自己免疫疾患、ワクチン反応および過敏反応を防止また は治療する方法であって、前記のサブポビュレーションが前記の疾患または前記 の反応に病因的に関連した細胞のサブポビュレーションであり、前記の自己抗体 の減少が以下のいずれかによって行われる。 （ａ）例えば、体外で、免疫吸着剤を含む抗原に患者の血清を添加する。 （ｂ）精製標的細胞抗原をｉｎｖｉｖｏで投与する。 （ｃ）既存の抗体レベルを低下させる機能を有する薬剤を前記の患者に投与する 。
4. ４．前記の自己抗体がＡＴＡＡであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
5. ５．前記の自己抗体がＡＴＡＡであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
6. ６．前記の増加がＡＴＡＡ感受性細胞である細胞のサブポビュレーションを減少 させることによって連成され、前記の減少が （ａ）ＡＴＡＡレベルの増加 （ｂ）体外で、患者の白血球を固定したモノクローナルＡＴＡＡに添加に添加 （ｃ）細胞抗原に対する異種抗体の使用（ｄ）前記感受性細胞の生化学的または 抗原性成分に対する薬理学的または生化学的実体の使用（ｅ）細胞懸濁液をｉｎ ｖｉｔｒｏでＡＴＡＡで処理することによって感受性細胞数を減少させる。 のいずれかひとつまたはそれ以上によって達成することを特徴とする請求項２に 記載の方法。
7. ７．前記の減少がＡＴＡＡ感受性細胞である細胞のサプポピュレーションを増加 させることによって達成され、前記の増加が （ａ）ＡＴＡＡレベルの低下 （ｂ）胎児または成人から採取した前記感受性細胞の適応移植 （ｃ）ｉｎｖｉｔｒｏで、その他の種類のリンパ球細胞を除去して、前記感受性 細胞のサブポピュレーションの機能向上 のいずれかによって達成することを特徴とする請求項３に記載の方法
8. ８．個人の血清中における標的Ｔ−細胞のサプポピュレーションに対する抗Ｔ− 細胞抗体ＡＴＡＡ量の割合を測定する方法であって、 （ａ）ＡＴＡＡ識別抗原プールから標的Ｔ−細胞抗原を定量的に得て、 （ｂ）前記の標的Ｔ−細胞抗原を所定量の個人血清と混合し、 （ｃ）従来の定量法によって、前記抗Ｔ−細胞自己抗体の量および標的Ｔ−細胞 の数を測定することからなる。
9. ９．ヘルパー、キラー、サプレッサーまたは個人における免疫に関与するその他 の細胞である標的Ｔ−細胞の量と関連のある前記個人の疾病または悪性に対する 感受性／抵抗性を予測することからなる請求項８に記載の方法。