JPH07503978A - 肌粘着性ヒドロゲル，その調製及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肌粘着性ヒドロゲル、その調製及び用途本発明は、動物の体、特に、人体に使用 するための、架橋したポリビニルピロリドンをベースにした粘着性（ａｄｈｅｓ 　ｉ　ｖｅ）ヒドロゲル（ｈｙｄ　ｒａｇｅ　Ｉ　）に関する。このような用途 の例としては、外科用の覆い（ｄｒａｐｅ）、傷用及び火傷用の医療材料及び湿 布剤、包帯、膏薬、経皮性及びイオン浸透療法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　 ）の薬品供給システム、カテーテルハブ用の殺菌バリヤ、人工肛門製品（ｏｓｔ ｏｍｙｐｒｏｄｕｃｔｓ）　、　電極、フェイスマスク及びマニキュアがある。

また、本廃明は、ヒドロゲルを製造する方法、並びにヒドロゲルを有する医療用 及び化粧用システム又は応用に関する。

免旦豊１１ 上述の１以上の用途において、粘着剤（ａｄｈｅｓ　１ｖｅ）として、架橋した ポリビニルピロリドンを使用することが知られている。ポリビニルピロリドン（ ＰＶＰ）を架橋する原理は、！！放射線（ｉｏｎｊｚｉｎｇ　ｒａｄｊａ口ｏｎ ）によるものであった、これに関する代表的な米国特許は５ｃｈｏｎｆｅｌｄ６ 訂による４、　６４６．７３０、Ｓｌｅｖｅｒｄｉｎｇによる４、　７５０．４ ８２、及びＭｏｒｓｅによる３、　５４５．２３０である。化学的に架橋したＰ ＶＰ及びＰＶＰのコポリマー並びに他の材料は、従前の１以上の出願、例えば、 以下の米国特許：　ｌｌｏｆｆｍａｎｎｅｔ　ａｌによる３、７５９，８８０　 ；　５ｔｅｃｋｌｅｒによる３、　８７８．１７５　；Ｈｅｒｒｅｔｔ　ｅｔ　 ａｌによる３、　３３６．１２９　；　Ｋａｔｅｒによる４、　０９４゜８２２ 　：　Ｋａｔｅｒによる３、　９９３．０４９　、及びＨｅ＋ｎｅｃｋｅ　ｌこ よる４．４９８，８９６にも開示されている。

本発明の主たる目的は、ポリビニルピロリドンをベースにした改良された肌粘着 性ヒドロゲル組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は　ｇｗ製に電離放射線を使用することなく、架橋したポリビ ニルピロリドンをベースにした肌粘着性ヒドロゲルを提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、従来のこの種のヒドロゲル組成物よりも所定の有利 な点を有する、架橋したポリビニルピロリドンをベースにした肌粘着性ヒドロゲ ル組成物を提供することにある。

改良されたヒドロゲル組成物を調製するための方法並びにヒドロゲルを有する改 良された医療用及び化粧用システムの提供を含めて、上記目的及び他の目的は、 以下の説明及び請求の範囲から明らかになるであろう。

兄−！！Ｂ夏棗１ 本発明の肌粘着性ヒドロゲル組成物は、水性媒体中において、 Ａ、ポリマー１グラム当り少なくとも１．５Ｘ１０−”ミリ等量のカルボン酸基 をもたらす開環（ｒｉＢ−ｏｐｅｎｅｄ）ピロリドン基を有する水溶性の高分子 量のポリビニルピロリドン、及び、 Ｂ、水溶性で多官能性アミン含有ポリマーを、水不溶性の水膨潤（ｗａｔｅｒ　 ｓｗｅｌｌａｂｌｅ）架橋両性電解質塩を形成するように、開環ポリビニルピロ リドンの酸基と多官能性アミン含有ポリマーとが反応するまで混合して調製され る。

従って、得られたヒドロゲル組成物は。

Ａ、ポリマー１グラム当り少なくとも１．５Ｘ１０−”ミリ等量のカルボン酸基 をもたらす開環ピロリドン基を有する水溶性の高分子量のポリビニルピロリドン 、及び、Ｂ、水溶性で多官能性アミン含有ポリマーの水不溶性の水膨潤性架橋両 性電解質塩である。

上述した架橋は電離放射性を必要としないことに注目すべきである。これはそれ 自体で大きな効果である。さらに、架橋は化学反応を含むので、架橋は強く、伝 導性ゲル、　イオン浸透療法デバイス等を生成するに足る多量の電解質の存在下 において達成され得る。

の− ポリビニルピロリドン開始材料について考えると、それは、開環（加水分解）の ために少なくとも所定最少限のカルボン酸基を含むことになろう。ポリビニルピ ロリドンのピロリドン基の開環は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　’ ５ｃｉｅｎｃｅ　１２．５６５−５７６　（１９５４）中で、Ｈ，Ｐ、　Ｆｒａ ｎｋによって報告された。Ｇ、　５ＬＩｌｅｔｓ及びＡ、　Ｃｏｍｅｘは、Ｊｏ ｕｒｎａｌ１口上頂Ｊｌ■一部組ｎ訂１３．２２１−２２９　（１９５５）　ニ オイ”７：、平衡は開環反応中に生じたことを示した。開環したＰＶＰは、ＰＶ Ｐ１グラム当り少なくとも１．５Ｘ１０−”ミリ等量のカルボン酸基をもたらす 、レベルが高くなるほど、架橋数は多くなる。そのレベルは、ＰＶＰそれ自身の 架橋を多くする結果を招くため、あまり大きくするべきでない、市販されている ポリビニルピロリドンの中には、必要な蝋の開環ピロリドンを既に含んでいるも のがある。他のポリビニルピロリドンはこのようなものではないが、酢酸のよう な弱酸又は水酸化ナトリウムのような塩基を利用して水溶液内で昇温させること により、所定量を開環させることができる。ＰＶＰは、大きな分子量を有し、少 なくとも約５０の好適なに値を具えている。

このに値は、ここに開示されたゲル形成架橋反応を呈するようにかなりの量の環 が開環されると、約３０の値まで低くされ得る０本発明に関する限りＰＶＰのに 値に上限はないが、市場で入手可能なもので大きなものは約に−１２０のもので ある。従って、Ｋ値は通常的１２０を越えることはない。周知のことであるが、 ＰＶＰに与えられたに値は、平均分子量の関数として表わされている。

これらは粘度測定から導かれ、Ｆｉｋｅｎｔｃｈｅｒ’　ｓ式により計算される 。

多官能性アミン含有ポリマーは水溶性ポリマーであり、このポリマーは、開環ポ リビニルピロリドンのカルボン酸基を塩の形に変える塩基アミン基を含んでいる 。その例は、ポリエチレンイミン、アミン末端ポリエチレンオキサイドポリマー 、アミン末端ポリエチレン／ポリプロピレンオキサイドポリマー、ジメチルアミ ノエチルメタクリレートのポリマー及びコポリマー、並びにビニルピロリドン等 である。

ヒドロゲルの調製は、水を約４０乃至８０重量％含む水性媒体中で行なわれた。

この調製は、開環ＰＶＰと多官能アミン含有ポリマーとの水溶液を混合すること によって、きわめて容易に行なわれた。温度は臨界的であるようではなく、反応 は室温で普通に生じた。混合の後、水に不溶解性のゲルが形成された。このゲル は、水を余分に加えても溶解しなかったが、さらなる膨潤は生じた。

多官能性アミン含有ポリマーに対する開環ＰＶＰの比率を大きく変えてもよい、 しかし、通常、多官能アミン含有ポリマーと開環ＰＶＰの比率は、重量％で、約 １５：１乃至約４０：１の間である。

反応の結果、後述のように（多官能性アミン含有ポリマーの例として好適なポリ エチレンイミンを使用して）２以上の開環ＰＶＰ分子と多官能性アミン含有ポリ マーとの間で塩が形成されたようである。

特に粘性向上のために、ヒドロゲル組成物にゲル用の可塑剤を加えることが好ま しい場合、その可塑剤を反応媒体中に含めることが効果的である。可塑剤は、透 明なゲルを形成するような水溶性であるが、粘性を減じるような疏水性でもある 。このような可塑剤の例としては、グリセリン、エチレングリコール、ポリプロ ピレングリコール、及びポリエチレングリコール５特に、ポリエチレングリコー ル３００がある。可塑剤は、全反応混合物をベースにして、重量％で約１乃至約 ３０％の量で存在させられている。粘性の程度は、可塑剤が増えるに従って増加 する。しかし、ゲルの強度（それ自身の粘着性）は可塑剤の含有量が約２０％を 越えると低くなる。

後述するように、所定の医療用又は化粧用の特性を与えるような成分として機能 する他の添加物は、最初から反応混合物中に含められても、ヒドロゲル製品とと もに連続的に混合されてもよい。

また、ヒドロゲル製品に、成る種の抗菌性安定特性を゛呈し且つ水性ゲル中に他 の材料の分散を補助するリン脂質の界面活性剤を含ませることができる。

本発明のヒドロゲル製品は、特に人体を含む動物の体への塗布と併せて、広範囲 のシステムに便利である。

これらのシステムには、外科用の覆いのための粘着物質のような医療用システム 、傷用及び火傷用の医療材料及び湿布、包帯、膏薬、経皮性及びイオン浸透療法 の薬品供給システム、カテーテルハブ用の殺菌バリヤ、及び電極が含まれる。ま た、これらの用途には、マニキュア用又は保湿フェイスマスク中の肌の保湿能力 用の粘着物質として使用できる化粧用システムも含まれる。　傷用又は火傷用の 医療材料及び湿布では、例えば、ゲルに可塑剤及び界面活性剤を含有させること に加えて、クロロへキシディングルコン酸塩のような殺菌剤、スルファダイアジ ン銀、アバサイド（ａｐａｃｉｄｅ）銀及びアバサイド鋼のような銀又は銅化合 物、又は抗生物質若しくは殺菌剤を含めることができる。また、ゲル組成物には 、傷から浸透ポンプ作用を防ぐために生理食塩水に一致する十分な量の塩化ナト リウムや、組織の再生を促すための添加物を加えることができる。傷用又は火傷 用の医療材料及び湿布には、通常、ヒドロゲルを保持するための供受可能な熱成 形されたプラスチック性収納体と、水分と蒸気の変化のコントロールを助けるた めのポリウレタンフィルムのようなポリマーフィルムが含められる。

粘性あるヒドロゲルは、医療用デバイスを人体に付着させるときにも使用される 。この場合、水性ゲルには、粘性をもたせた可塑剤に加えて、殺菌剤が含められ る。

中心静脈カテーテル又は動脈カテーテルのようなカテーテルを取付けるための粘 着剤として使用する場合、ゲルがハブを覆って、感染に対する殺菌バリアが提供 される。

また、粘性あるゲルは、人体に浸透製品を塗布する場合にも使用できる。

心電計の電極、経皮性の電気神経刺激電極、電気外科用ユニットの電極、バイオ フィードバック（ｂｉｏ（ｅｅｄ−ｂａｃｋ）　１１極、イオン浸透療法用の薬 品供給電極、及び細動除去パッドを使用する場合、伝導性をよくするために、水 性ゲルに電解質の塩を加えてもよい、塩化カリウム及び酢酸マグネシウムが、適 切な電極塩の例である。このような塩を、水性ゲルに、重量％で、約１乃至約２ ０％、好ましくは約５乃至約１０％含めることが、できる、電解質の塩は、開環 ＰＶＰ及び多官能アミン含有ポリマーが混合されるとき、好ましくは、開環ＰＶ Ｐを溶解させる前において塩を加えるときに、反応混合物に加えられる。

また、伝導性あるヒドロゲルは、イオン浸透療法薬品供給用の生物活性（ｂｊｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）材料を含んでいてもよい。

経皮性の薬品供給システムでは、本発明のヒドロゲルは、可塑剤に加えて、アル コールやアミドのような肌吸収剤と、少なくとも１つの生物活性薬品を含んでい る。

このようなシステムに加えられる薬品の例としては、ニトログリセリン、ピロカ ルビン、スコポラミン、クロニブイン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）　、フェンタニル （ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ニコチン、エンフルルアミン（ｆｅｎｒ　Ｉｕｒａｍｊ ｎｅ）、フェンチルイミン（ｐｈｅｎｔｅｒｉｍｉｎｅ＞、フェニルプロパツー ルアミン、テオフィリン、リドカイン、ペンシカイン、カブサイシン、ニコチン 酸、酒石酸エルゴトアミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニトリル酸ミコナゾール （ｍｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、サリチル酸コリンやサリチル酸メチル等のようなサ リチル酸がある。このような薬品を、重量％で、約１０％までの量でヒドロゲル に加えることができる。

本発明のヒドロゲルの他の用途は、化粧品の分野では、ｆｉ潤させたフエ・イス マスク及びマニキュアである。ヒドロゲルは、その高い保水能力のため、肌を湿 潤させ且つ冷却効果を得るために使用される。カルボン酸ナトリウムとロリドン 、乳酸及び加水分解されたコラーゲンのような肌保湿成分、ブチル化トルエンの ような防腐剤、着色剤及び芳香剤、並びに他の成分を添加することによって、肌 に他の作用を与えることができる。このような混合物を２つの剥離用層間に挟む ことができ、フェイスマスク又はマニキュアはそれから適切な形状に切断される 。

本発明は、以下の特定の実施例に基づいてより容易に理解できる。しかし、実施 例は説明目的のために行われるものであり、如何なる場合もこれらに限定される べきでない。

実］Ｌ医」− この実施例は、本発明の反応における開環の重要点を示している。

塩基で滴定すると、ｐ　Ｈ７にするには０．０１規定のＮａＯＨが１．２ｒＭｌ だけ必要な２０重量％のに９０のＰＶＰの水溶液２０グラムと、２５重量％ポリ エチレンイミン水溶液０．８グラムが混合された。得られた混合物は、粘性が大 きくなったが、ゲルの様相を呈しなかった。

同じＰＶＰ水溶液が、１％の水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの存在下におい て、９６時間９５℃に加熱された。加えられた塩基を合計すると、ＰＶＰをｐＨ ７にするには、０．１規定のＮａＯＨが６．５ｍｌ必要であった。

この溶液を２５％ポリエチレンイミン水溶液０．８グラムと混合させたとき、ゲ ルが直ちに形成された。ゲルは、加熱しても、水に不溶性であった。

ｍ ｐ　Ｈ７にするには０．０１規定のＮａＯＨが７゜５ｍｌ必要な、市場入手可能 な２０重量％の開環ＰＶＰ　（Ｋ２Ｏ）水溶液２０グラムと、２５重量％ポリエ チレンイミン水溶液０，８グラムが混合されると、ゲルが直ちに形成された。ゲ ルは、水を余分に加えても溶解しなかったが、さらなる膨潤は生じた。

支五五皿 この実施例は、粘性に対する可塑剤レベルの効果を示す。

実施例■で使用されたに９０開！１ＰＶＰ２０重量％溶液を１８グラムとったサ ンプルに、■から６．５グラムのポリエチレングリコール３００が追加物として 加えられ、１２．５重態％のポリエチレンイミンの水溶液１゜６グラムが各々の サンプルに加えられた。得られたゲルの粘性の程度は、可塑剤が増加するに従っ て大きくなった。しかし、ゲルの強度（それ自身の粘度）は５グラムを越えたと ころで低くなった。

夾五■韮 ポリエチレングリコール３００に替え、グリセリンを使用して、実施例■が繰り 返された。粘性はグリセリンの量が増えるに従って大きくなった。しかし、グリ セリンが６グラムを越えると、粘性は良好であったが、ゲル強度はなくなった。

支五五Ｍ−血１韮ｊｋ 開環ＰＶＰが溶解するまで水にＫＣＩを加えて、実施例Ｈの工程が行われた。得 られたゲルは、ＫＣＩが５重量％のレベルで、心電計の電極、経皮性の電気神経 刺激電極、電気外科用ユニットの電極、バイオフィードバック電極、イオン浸透 療法用の薬品供給電極、及び細動除去（ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）パッド 用に充分な導電性を示した。

■　・　の−療」Ｌ料 選択的に殺菌剤を含むに９０開環ＰＶＰ３０重量％溶液と、２．５重量％のポリ エチレンイミン、５２．４重量％のポリエチレングリコール及び３９．８重量％ の水を含む第２溶液とが混合された。第２溶液と第２溶液との重量比は、２：１ であった。溶液が静的な混合システムに入れられ、得られた溶液の７．５ｃｃが シリコ被覆リップを具えた熱加工性プラスチックトレーに吸い上げられた。

上部から下部に向って、剥離用層、水分と蒸気の透水性をコントロールする可撓 性ウレタンフィルム、及び、粘着層を有するラミネートが、トレーのリップに熱 シールされた。

傷又は火傷の用途において、トレーが除かれ、ヒドロゲル材料が塗布され、剥離 用層が除かれた。

混合溶液には、傷から浸透ポンプ作用を防ぐような生理塩濃縮物一致する電解質 、バクテリアの成長を阻止する殺菌剤及び組織の再生を促すための添加物を加え ることができる。

ポリエチレングリコールの量を変化させることによって、ヒドロゲルを粘質にさ せ、大きな粘着性をもたせることができる。殺菌剤を加えることに併せて、この ような改変は１体内に挿入するカテーテル、例えば、中心静脈カテーテルや動脈 カテーテルの周りに抗菌性バリアを形成することに有用であり、これによって、 細菌感染の可能性を低くすることができる。

−■　エ　マ　マニ　ュ ２つの溶液（ｓｔｒｅａｍ）が、高剪断機械ミキサー中で混合された。第１の溶 液は、２５重量％の開環に９０ＰＶＰの水溶液と、１％のカルボン酸ナトリウム ピロリドンと、化粧用安定剤と、乳酸と、加水分解されたコラーゲンとを含んで いた。第２の溶液は、５０重量％のポリエチレングリコール３００と、４４％の 水と、２重量％のポリエチレンイミンと、残部のリン脂質のＰＴＣ界面活性剤と 、選択的な材料二発色剤及び芳香剤とを含んでいた。

溶液は、重量比で第１の溶液３部と第２の溶液１部で混合された。得られたヒド ロゲルは、移動コンベヤ上で２つの剥離用ライナー間に挟まれた。コンベヤの端 部において、ラミネートは特定の所望形状にグイで切断された。

本発明の範囲から離れることなく、本発明のヒドロゲルに加える添加物の選択を 変更するともに、ヒドロゲル製品を製造する方法を改変することが可能である。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｌ　１５／１６ Ｉ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．Ａ．ポリマー１グラム当り少なくとも１．５×１０−２ミリ等量のカルボン 酸基をもたらす開環ピロリドン基を有する水溶性の高分子量のポリビニルピロリ ドン、及び、Ｂ．水溶性で多官能性アミン含有ポリマーの水不溶性の水膨潤架橋 両性電解質塩からなる、肌粘着性ヒドロゲル組成物。
2. ２．前記多官能性アミン含有ポリマーは、ポリエチレンイミン、アミン末端ポリ エチレンオキサイド、アミン末端ポリエチレン／ポリプロピレンオキサイドから なる群がら選ばれる、請求項１の組成物。
3. ３．前記多官能性アミン含有ポリマーはポリエチレンイミンであり、前記ポリビ ニルピロリドンと前記ポリエチレンイミンと比率は、重量％で、約１５：１乃至 約４０１である、請求項２の組成物。
4. ４．前記開環ポリビニルピロリドンは、少なくとも約５０のＫ値を有する、請求 項１の組成物。
5. ５．前記ヒドロゲル用の可塑剤を有する、請求項１の組成物。
6. ６．前記可塑剤は、グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコー ル、及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合 物である、訴求項５の組成物。
7. ７．人を含む動物の肌への付着、化粧又は医療目的、並びに肌への粘着性ヒドロ ゲル、その可塑剤及び肌への又は肌を介して所定の化粧又は医療結果を得るため の成分を含むシステムにおいて、前記肌粘着性ヒドロゲルが請求項１の組成物か らなる、改良。
8. ８．傷用又は火傷用の医療材料又は湿布の形態において、水分と蒸気との変化速 度をコントロールするポリマーフィルム裏打ちを有し、所望の医療効果を与える ような成分が殺菌剤である、請求項７のシステム。
9. ９．電気伝導電極の粘着剤の形態において、所望の医療効果を与えるような成分 が電解質塩である、請求項７のシステム。
10. １０．カテーテルハブ取付用の粘着剤又は肌への付着製品の形態において、所望 の医療効果を与える成分が殺菌剤である、請求項７のシステム。
11. １１．イオン浸透療法薬品をも有する、イオン浸透療法薬品供給に特に適した請 求項９のシステム。
12. １２．フェイスマスク又はマニキュアの形態において、所望の化粧効果を与える 成分が肌湿潤剤である、請求項７のシステム。
13. １３．経皮性薬品を有する、経皮性薬品供給に特に適した請求７のシステム。
14. １４．肌吸収促進剤をも有する請求項１３のシステム。
15. １５．Ａ．ポリマー１グラム当り少なくとも１．５×１０−２ミリ等量のカルボ ン酸基をもたらす開環ピロリドン基を有する水溶性の高分子量のポリビニルピロ リドン、及び、 Ｂ．水溶性で多官能性のアミン含有ポリマーを、水不溶性の水膨潤架橋両性電解 質塩を形成するように、開環ポリビニルピロリドンの酸基と水溶性多官能性アミ ン含有ポリマーとが反応するまで水性媒体中で混合して、肌粘着性ヒドロゲルと して特に適したポリマーを製造する方法。
16. １６．前記多官能性アミン含有ポリマーは、ポリエチレンイミン、アミン末端ポ リエチレンオキサイド、アミン末端ポリエチレン／ポリプロピレンオキサイドか らなる群がら選ばれる、請求項１５の方法。
17. １７．前記多官能性アミン含有ポリマーはポリエチレンイミンであり、前記ポリ ビニルピロリドンと前記ポリエチレンイミンと比率は、重量％で、約１５：１乃 至約４０１である、請求項１６の方法。
18. １８．前記開環ポリビニルピロリドンは、少なくとも約５０のＫ値を有する、請 求項１４の方法。
19. １９．反応混合物の水の比率が、約４０乃至７５重量％である、請求項１４の方 法。
20. ２０．前記反応が可塑剤の存在下で行われる、請求項１４の方法。
21. ２１．前記可塑剤が、グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコ ール、及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つの化 合物である、請求項２０の方法。
22. ２２．反応混合物内の可塑剤の量が、全反応混合物に対して、約１乃至約３０重 量％である、請求項２０の方法。