JPH07502253A - Ｓｔ１４３５の治療有効局所施用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は避妊方法に関するものである。プロゲスチン類縁体である５Ｔ１４３５ の皮膚に対する経皮施用（以下で、［局所施用Ｊと記す）が５Ｔ１４３５の治療 有効血清レヘルの達成に有効であることかここに見い出された。

ホルモンによる避妊薬の最も慣用の形態は経口避妊薬であり、これは利用できる 最も効果的な避妊手段として広く流布している。経口避妊薬は通常、ホルモンの エストロゲンとプロゲスチンとの組合せを含有する。残念なことに、天然のホル モン類および多（の合成ホルモン類は経口投与には適していない。大部分のホル モン類は消化器管内でいくらかの分解を受け、かなりは、いわゆる肝−次通過（ ｆ　１ｒｓｔ−ｐａＬｐｓ）代謝により肝臓により急速に分解される。合成ホル モン類でさえも吸収期間中に成る程度まで代謝されうるので、多くの場合に、大 過剰のホルモンか投与される。ホルモンの投与量の減少は副作用の危険の減少に は有効であるか、当該ホルモンの効果も減少される。天然のエストロゲン、１７ −β−エストラジオールは肝−次通過代謝に対し１０％より少ない量で生き残れ るのみであることから、経口避妊薬中のエストロゲン成分としては、合成エスト ロゲン、たとえばエチニルエストラジオールなとがｔｒＪ用されている。これに 対して、エチニルエストラジオールは肝−次通過代謝に対して約４０９６か生き 残る。同様に、天然プロゲステロンは微細形態て、かつまた大量投与量てないか ぎり、経口投与した場合に無効である。さらにまた、多くの合成ホルモン類は経 口投与には適さない；たとえば合成プロゲスチン５Ｔ１４３５（１６−メチレン −１７α−アセトキン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２ｏ−ジオン）は経 口投与によって（Ｊ、急速な一次通過代謝によって無効になる。

肝臓代謝を克服するために、インブラントおよび局所施用を含むホルモン投り方 法か開発されている。代表的な埋め込み可能な用具はＺａｆｆａｒｏｎｉに対し て１９７４年１２月１２日付で発行された米国特許第３，８５４，４８０吋に記 載されている。この用具は、その内部に固体粒ｒ状医薬か分散されている内部芯 およびこの内部芯を取り囲んでいる外部膜からなる。この内部芯はホルモンに対 しては比較的透過性てあり、そして外部膜は比較的不透過性である。すなオっち 、この外部膜がこのインブラントからのホルモンの放出速度を調節している。こ のようなインブラントは通常、皮膚の下に装入し、延長された期間にわたり制胛 速度で医薬を放出する利点を有する。

避妊薬用の局所供給系の実現は、テストステロン、テストステロン結合体および エストラジオールが皮膚を経て吸収されうろことが証明された時点て現実のもの となった。避妊性ステロイド類の局所放出は公共で利用できる現存のいくつかの 避妊薬投与形態に優る強力な利点をイｆする。このような利点には、使用者の施 用および除去か簡単であること、肝−次通過代謝および胃腸不適合性か回避され ること、避妊性医薬が制御して持続放出されること、医薬の一定状態の血暗レベ ルが持続され、効果の増大か得られること、および毎日の経口避妊薬に比較して 投与頻度か減少されること、が含まれる。

ステロイド類の局所投与の利点は、近年広く認識されている。エストラジオール は閉経期後の症状の軽減用の市販製剤に慣用されている。Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ等 、”Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ ａｌ　Ｅｓｔｒａｄｉｏｌｉｎ　Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　Ｗｏｍｅｎ” 、　Ａｍ、Ｊ、０ｂｓｔｅｓｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ、。

１５２　：ｌ０７９−１０８４　（１９８５）。経皮投与されたテストステロン か男性の性機能低下の長期間処置に有効であることも証明されている。Ａｈｍｅ ｄ等、＋Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｔｅ５ｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ 　ｉｎ　ｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍａｌｅ　Ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓ ｍ”　、Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、　Ａｌｅｔａｂ、、６６　：５４６−５５１　（１９ ８８）。

ホルモン類の公知の局所施用手段は、数種の液体、半固体または固体のビヒクル のいずれかに溶解または懸濁したホルモンからなる。液体または半固体のビヒク ルは従来、治療用には使用されていたか、ホルモン類の避妊用役！ｉには使用さ れていない。これらに制限されないが、このようなビヒクルにはホルモンが少な くとも部分的に可溶であるゲル、クリーム、軟膏およびリンス液が含まれる。供 給を助長するために、ホルモンはビヒクル中に少なくとも部分的に可溶性である へきである。ホルモン類を含仔する固形ビヒクルは、Ｃｈｉｅｎ等に対して１９ ８９年４　Ｊｌ　４　［コ（・１て発行された米国特許第４．８１８，５４０号 に記載されている“バッチ”のように、入手することかできる。このような経皮 用具は次の要素からなる。ホルモンに対して比較的不浸透性の裏打ち層；ホルモ ンが分散されているポリマー　マトリックス　ディスク回、およびこの用具を皮 膚に接着させ、ホルモンを経皮吸収される接着性層。

局所施用には一般に、経口投与量よりも低濃度のホルモンの投与か要求され、使 用は比較的容易である。経皮用具は、用具の取り換えｎ：Ｔの数日間、有効であ る。しかしながら、このような用具を１ケ所に数日間以上使用すると、刺激が生 し、また皮膚の閉塞による皮膚炎症か生しることしある。経皮施用手段の効果は また部分的に、皮膚を通るステロイド類の拡散に関与する皮膚の角質層の厚さお よび水和によって決定される。Ｓ　ｉ　ｔｒｕｋ−Ｗａｒｅ、”　Ｉｎｎｏｖａ ｔｉｖｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｆｏｒ　Ｈｏｒｍｏｎａｌ　Ｒｅｐｌａｃｅ ｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙ”、Ｍｕｔｕｒｉｔａｓ、１０ニア９−８１　（＋９８ ８）。

皮膚閉塞は経皮バッチの使用における重大な欠点である。皮膚か遮断されて、気 体または水分のいずれもか皮膚の通過を阻止された場合に、閉塞か生じる。

短期間（数日）の皮膚の閉塞は有害ではなく、若干の経皮施用において助けとな ることもある。しかしながら、長期間（すなわち、数日以上）にわたり閉塞され た皮膚は［浸軟されるＪｏすなわち皮膚は破壊され、特に菌類に感染しやすくな る。皮膚を閉塞することなく、医薬を経皮供給することができるか、または放出 できる医薬供給系の発見は有利である。

多くのホルモン類、特にプロゲステロンは経皮施用に適していない。皮膚浸透性 が小さいことから、適度の血液レベルの維持に、多量のステロイド投与量が必要 である。Ｓ　ｉ　ｔ　ｒｕｋ−Ｗａｒｅ等、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｅｎ ｉｇｎ　ＢｒｅａｓｔＤｉｓｅａｓｅｓ　ｂｙ　Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　Ａ ｐｐｌｉｅｄ　Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ″、Ｉｎ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂ ｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄｓ　、　Ｍａｕｖａｉｓ−、Ｊ　ａ　 ｒ　ｖ　ｉ　ｓ等編、Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｅｎｇｌａｎｄ　：　Ａｃａｄｅｍｉｃ 　Ｐｒｅｓｓ、２１９−２２９頁（１９８０）。天然プロゲステロンの効果はま た皮膚における５−α−レダクターゼによるその５−α−ジヒドロプロゲステロ ンへの変換によって減少される。Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｕｉｓ等、＋Ｉｎ　Ｖ ｉｖｏ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ ｍ　ｂｙ　Ｈｕｍａｎ　５ｋｉｎ”、　Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ、　、２９　：　ｌ　５８０−１５８５ 　（１９６９）。

ここに、天然プロゲステロンとは異なり、局所施用した合成プロゲスチン５Ｔ１ ４３５か皮膚を通って拡散し、医薬的に有効な血清レベルか得られることが見い 出された。５Ｔ１４３５は肝−次通過代謝中に分解されるプロゲステロンと類似 しており、したかって、皮膚の５−α−レダクターゼによって酵素的に分解され るものと予想されたことから、この発見は予想外のことである。したかって、５ Ｔ１４３５の局所施用は避妊および５Ｔ１４３５が効果的なホルモン処置である その他の適応症に対し適している。さらにまた、以下に示す例に示されているよ うに、５ＴＩ４３５は、皮膚を閉塞することなく、治療有効量で経皮供給するこ とができる。

図面の簡単な説明 Ｆｉｇｌ　（ＡおよびＢ）は局所施用後に皮膚に残留する５ＴＩ４３５の量を示 すグラフである。

Ｆｉｇ２（ＡおよびＢ）は５Ｔ１４３５処置の前および処置中における代表的血 漿プロゲステロン様相を示すグラフである。

Ｆｉｇ３（ＡおよびＢ）はＡＣｅｔｕｌａｎ中の５Ｔ１４３５による処置の前、 処置中および処置後の、ホルモンレベル、卵胞周期（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｎ　ｃ ｙｃｌｅ）および月経周期を示すグラフである。

Ｆｉｇ４　（ＡおよびＢ）はプロゲストゲル（ＰｒｏｇｅｓｔｏｇｅｌＯ）中の ５ＴＩ４３５による処置後の血清および唾液中の５Ｔ１４３５およびプロゲステ ロンのレベルを示すグラフである。

Ｆｉｇ５　（ＡおよびＢ）は５Ｔ１４３５用の経皮供給系の横断面図である。

Ｆｉｇ６（ＡおよびＢ）は経皮ディスクおよびバンドからの５ＴＩ４３５のイン ビトロ放出速度を示すグラフである。

Ｆｉｇ７は５Ｔ１４３５用の医薬供給輪帯の横断面図である。

Ｆｉｇ８は使用前および使用して２周期後、３周期後および４周期後における、 経皮供給輪帯からの５Ｔ１４３５のインビトロ放出速度を示すグラフである。

Ｆｉｇ９　（ＡおよびＢ）は５Ｔ１４３５を放出する経皮輪帯による処置のｆｉ ｆｆおよび後の内分泌様相を示すグラフ本発明によってここに、合成プロゲスチ ン５Ｔ１４３５の経皮吸収が治療有効血清ステロイド濃度をもたらすことか証明 された。血清中の５Ｔ１４３５！１度は施用後２４時間の時点でも高水準にとど まっており、これは皮膚を経たステロイドの持続的放出を反映している。５Ｔ１ ４３５の局所施用は種々の婦人科の問題の処置における、およびまた避妊薬とし ての全身的プロゲスチン処置にもう一つの手段を提供する。５ＴＩ４３５は皮膚 を閉塞することなく、治療有効量て経皮供給される。

発明の詳細な説明 小さい浸透性および急速な代謝によって、局所施用した場合には比較的有効では ない天然のプロゲステロンとは異なり、低レベルの合成プロゲスチン５ＴＩ４３ ５が局所施用によりホルモンの治療有効避妊レベルを達成できることかここに見 い出された。皮下インブラントを試験した場合に、避妊薬として機能するのに有 効な５ＴＩ４３５の濃度は１３９〜２７８ｐｍｏｌ／リッターに相当する５０〜 Ｉ　００　ｐｇ／ｍｌの血清レベルに達している。

しａｈｔｅｅｎｍａｋｉ　等、＋Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ａｎｄ　０ｖａｒｉａｎ 　ＦｕｎｃｔｉｏｎＤｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ｏ ｎｅ　５ｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ＩｍｐｌａｎｔＲｅｌｅａｓｉｎｇ　ａ　Ｐ ｒｏｇｅｓｔｉｎ　Ｓ　Ｔ　１４３５″、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　、　２ ５　：　２９９−３０６　（１９８２）。

合成プロゲスチンＳＴ＋４３５は主として、避妊の目的に使用されている。Ｃ０ ＵｔｉｎｈＯ等、”ＦｅｒｔｉｌｉｔｙＣｏｎｔｒｏｌ　ｗｉｔｈ　Ｓｕｂｄｅ ｒｍａｌ　５ｉｌａｓｔｉｃ　ＣａｐｓｕｌｅｓＣｏｎｔａｉ旧ｎｇ　ａ　Ｎｅ ｗ　Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ　（Ｓ　Ｔ　１　４　３　５　）　″　、　［ｎｔ。

Ｊ、　Ｆｅｒｔｉｌ、、２１　：１０３〜１０８　（１９７６）　；およびＬａ ｈｔｅｅｎｍａｋｉ等、”Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　５ｕｂｃｕ ｔａｎｅｏｕｓＣａｐｓｕｌｅｓ　Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｓ　Ｔ　１４３５゜ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ａｎｄＯｖａｒｉａｎ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｌ ａｓｍａ　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｓ　Ｔ　＋　４　３５”、　Ｃｏｎｔｒａｃｅ ｐｔｉｏｎ　、２３　：　６３〜７５　（１９８１）。

５ＴＩ４３５はまた、ヒｌ〜内分泌プロゲステロン　レセプターに対して比較的 大きい結合親和性を示す点で、プロゲステロンに匹敵する。さらにまた、５ＴＩ ４３５は副作用を示すことは見い出されていない。しａｈｔｅｅｎｍａｋｉ等、 ”Ｃｏｎｔｒａｃｅｐ目ｖｅ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　 Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ。

５ＴＩ４３５’″、Ｔｈｅｓｉｓ＋ｔｌｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　）ｌｅｌｓ ｉｎｋｉ、Ｈｅ１ｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ　、３５〜３６頁（１９８６）。

５Ｔ１４３５はその他に、避妊薬以外の用途を有する。

たとえば、５Ｔ１４３５は良性の乳房疾患の処置において天然プロゲステロンよ りも有効である。これはプロゲステロン（プロゲストゲル＠（こよる）の奨めら れる一日薬用量か避妊に要求される５ＴＩ４３５のレベルの約５ｏ　ｉｆｆであ るからである。

天然プロゲステロンと同様に、５Ｔ１４３５は急速な一次通過代謝によって、経 口投与の場合には無効である。

経皮インブラントまたは膣リングからの非経口投与によって、治療血清レベルを 得ることができることはすでに証明されているか、５Ｔ１４３５が経皮投与され た場合に有効であることは証明されていない。Ｌａｈｔｅｅｎｍａｋｉ等、”Ｉ ｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓ　Ｔ　１　４　３　５　 ｉｎ　Ｒａｔｓ″　、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　、　３０　：１４３〜１５ 　１　（１９８４）　。

実際に、５ＴＩ４３５はプロゲステロンと同様に、５−α−レダクターゼにより 皮膚において分解されるものと予想されていた。

ここに、局所施用した５ＴＩ４３５が初期施用後の２時間のような早い時期に皮 膚を通して吸収されることが証明された。また、５ＴＩ４３５の一日当り１．５ 　ｍｇ〜３゜５ｍｇの局所施用か排卵の抑止に有効であることも見い出された。

本発明において、５Ｔ１４３５の経皮施用用のビヒクルとしては、５Ｔ１４３５ の治療有効量の皮膚浸透を確実にするのに充分なヒヒクル可溶性を５Ｔ１４３５ か存するかぎり、いずれの医薬的に許容される液状または半固体状のビヒクルも 使用することかできる。ビヒクル中に非混和性であるＳＴ１４３５はいずれも、 連続放出のためのホルモン　レザバーを提供する。これらに制限されないものと して、クリーム、軟膏、オイル、ゲル、ロー７ョンおよびリンスを含む本発明で 使用するのに適した多くの医薬的に許容されるビヒクルかある。適当なビヒクル 組成に関する説明はＰｈｙｓ＋ｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ。

Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　Ｐｕｂ、、　０ｒａｄｅｌｌ　 、　Ｎ、　Ｊ、に見い出すことかできる。

経皮用具による５Ｔ１４３５の経皮投与において、治療有効風の５ＴＩ４３５か 当該用具から供給できるかぎり、いずれの医薬的に許容される用具も本発明にし たがって使用するのに適している。これらに制限されないものとして、適当な経 皮用具には、バンド、ディスク、ブレスＬ／　７トまたは接着性パッチか包含さ れる。本出願人の同時に出願した米国出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７／　５３ ２．　２１６の主題である経皮用具は特に好ましい。上記出願書をここに引用し て組入れる。５ＴＩ４３５は局所施用した場合に、いかなる皮膚閉塞も生じさせ ることなく、治療的に有効であることは本発明によって見い出されており、５Ｔ １４３５の供給か皮膚の閉塞を生じさせない方法で得られることは好ましいこと である。特に好適なビヒクルは、皮膚を閉塞しないもの、たとえばクリーム、ロ ーション、リンス、ゲルなとてあり、あるいはＭｏｏ−Ｙｏｕｎｇ等に対する係 属中の米国特許出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７１５３２．２１６に記載の経皮 用用具である。

飛くへきこと（こ、−目当りで１ｍｇまての５Ｔ１４３５のインビ）・口放出速 度を有する経皮用用具は排卵の抑止には不充分であるのに対し、−日当りで約１ ．５　ｍｇ〜３．５ｍｇの放出速度は排卵の抑止に有効であることが本発明によ り見い出された。

５Ｔ１４３５を含有する局所施用剤はその他のホルモン類、たとえば種々の婦人 科の問題の処置および（または＞ｉｉｉ妊薬としてのエストロゲン類などを含有 することもてきる。次側は本発明を制限するものてはなく、本発明を説明するも のである。

例ｌ ５Ｔ１４３．５皮膚残留試験 ２人の協力者、ケース３０−．０２およびケース１９−０２のそれぞれに、Ｏ， ｌ　ｍｌ　Ａｃｅｔｕｌａｎ　（Ａ＋＋＋ｅｒｉｃｈｏｌ、　Ｃｏｒｐ。

Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）中のＯ，１ｍｇＳＴ１４３５　（モーターおよび乳棒で 予め粉砕したもの）を膀周囲の皮膚のｌＯｃｍＸＩＯｃｍの区域に単次施用によ り施用した。それぞれ２ｃｍＸ３ｃｍの６個の穴を有する１　２ｃｍＸ　１２ｃ ｍのポリスチレントレイをこの区域の上におき、ここに上記懸濁液を入れた。

１０分後に、１片の接着テープ（１，８ｃｍｘ　２．　Ｏｃｍ）をこのポリスチ レン　トレイの穴の１個の上に適用した。

１分後に、このテープを取り除き、保存し、遮光し、次いて上記Ｌａｈ　ｊｅｅ ｎｍａｋ　ｉ等による刊行物（１９８１）に記載の放射免疫検定法（ＲＩＡ）に よって５ＴＩ４３５１１１度に関して分析した。この接着テープを用いる同一手 法を３０分後、１時間後、３時間後、６時間後および８時間後に反復した。たた し、上記各時間毎に、テープはポリスチレン　１−レイの別々の穴に適用した。

２人の協力者の接着テープ中の５ＴＩ４３５の量を第１Ａ図および第１Ｂ図に示 す。第１Ａ図および第１Ｂ図の両方において、最高５ＴＩ４３５値は５Ｔ１４３ ５の施用後の約３０分の時点て得られ、ケース３０−０２の場合には、引続いて ３時間の時点てほとんどベースラインまで急速に減少した。ケース！９−０２の 場合には、５Ｔ１４３５ｆｓ度はＪｉ＆の試料を採取した８時間目の時点まで高 められたレベルのままとどまっていた（第１Ｂ図）。

例２ ＳＴ１４３５避妊薬クリームによる排卵の抑止３種の異なる濃度で５Ｔ１４３５ を用い、排卵の抑止に対するそれらの能力を試験した。３種のいずれの場合も、 ５ＴＩ４３５はモーターおよび乳棒で粉砕し、ＡＣｅｔｕｌａｎとｌ見合した。

ｌ見合物ＡはＡｃｅｔｕｌａｎ　Ｉ　０ｍｌ中に５ＴＩ４３５　１００ｍｇを含 有し：混合物ＢはＡｃｅ　ｔ　Ｕ　Ｉ　ａｎ５ｍｌ中に５ＴＩ４３５　１００ｍ ｇを含存し、そして混合物ＣはＡｃｅｔｕｌａｎ　Ｉ　０ｍｌ中に５Ｔ１４３５ 　５００ｍｇを含有していた。混合物Ａは溶液であり、混合物ＢおよびＣは懸濁 液であった。

５ＴＩ４３５施用後の協力者の血漿プロゲステロン抑制ルを測定することによっ て、局所施用された５ＴＩ４３５か排卵を抑制することが測定された。４種の異 なる施用計画にしたかった：（ａ）ＳＴＩ４３５　１ｍｇを含有する混合物Ａ　 Ｏ，１ｍｌを３回／週で施用した；（ｂ）ＳＴＩ４３５　２ｍｇを含有する混合 物Ｂを３回／週で施用した；（ｃ）ＳＴ１４３５　５ｍｇを含有する混合物Ｃ０ ，１ｍ１を３回／週で施用した；および（ｄ）ＳＴ１４３５　２ｍｇを含有する 混合物Ｂ　Ｏ，１ｍｌを毎日施用した。これらの混合物は、■周囲のｌ　Ｏｃｍ Ｘ　１０ｃｍの区域に施用した。

協力者は対照の非処置月経周期および被験処置月経周期にわたり試験した。

これらの結果を第１表にまとめて示す。この表は５ＴＩ４３５の局所投与による 排卵の発生予定の抑制を示している。予定黄体期にプロゲステロンが増大しない 場合に排卵か抑止されたものと見做される。尿中ＬＨおよび血漿中プロゲステロ ンはＷｏｒｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ’）　、　 ”Ｔｈｅ　ＷＨＯＰｒｏｇｒａｍｍｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔａｎｄａｒｄｉｚ ａｔｉｏｎａｎｄ　Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｒａｄｉｏｉｍｍ ｕｎｏａｓｓａｙ　ｏｆＨｏｒｍｏｎｅｓ　ｉｎ　Ｒａｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　 Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−１Ｈｏｒｍ、　Ｒｅｓ。

（＋９７８）、９：４４０〜４４９にしたかい、ＲＩＡによってｉ！１定した。

第１表において、「周期」は被験周期の数であり、そして「抑制」はプロゲステ ロン抑制を生しる周期の数を示す。

第１表 用　量　周　期　抑　制 第１表に示されている結果は、ＳＴ１４３５１ｍｇまたは２ｍｇの一週３回施用 が血漿中プロゲステロンの抑制に失敗したことを示している。しかしながら、５ Ｔ１４３５　５ｍｇを一週３回施用した場合には、６回の被験周期のうち５回で 血漿プロゲステロンの抑制が得られた。５Ｔ１４３５　２ｍｇの毎日の施用は１ ５回の被験周期の全部において血漿プロゲステロン　レベルを抑制した。

５ＴＩ４３５処置の前および後における血漿プロゲステロン　レベルが第２Ａ図 および第２Ｂ図に示されている。第２Ａ図は５Ｔ１４３５が含をクリームの毎日 の施用（２ｍｇ／１回の施用）の効果を示している。３人の対象のそれぞれにお いて、対照の非処置周期で明らかな排卵が見られた。これは処置周期の前の月経 出血の前に見られる高い血漿プロゲステロン　レベルによって証明される。処置 周期中では、血漿プロゲステロン　レベルは格別に抑制された。

第２Ｂ図は５ＴＩ４３５含有クリームを一週３回施用した場合の効果を示してい る。（５ｍｇ／１回の施用）。

処置周期の前の一回の月経周期の前の高い血漿プロゲステロン　レベルによって 証明されているように、２人の対象のそれぞれにおいて、対照周期で排卵か見ら れた。

血漿プロゲステロン　レベルは処置周期期間中、格別に抑制されている。

例３ Ｓ　Ｔ　Ｉ　４３５−Ａｃｅｔｕｌａｎによる排卵の抑止この例は超音波診断に より、５Ｔ１４３５による処置中の卵胞周期（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ　ｃｙｃｌ ｅ）が卵胞成熟および成熟よりもむしろ退行、破裂および黄体形成を含んでおり 、また５Ｔ１４３５の避妊効果が証明されたことを示すものである。さらにまた 、血漿中の５Ｔ１４３５レベルおよびプロゲステロン　レベル、尿中の黄体形成 ホルモン（ＬＨ）のレベルおよび性ステロイド代謝物のレベル、出血パターン、 ならびに副作用に関する評価が一周期期間中の毎日の５ＴＩ４３５　２ｍｇの局 所投与に関してなされた。

この試験には、−回の処置前周期、−回の処置周期および一回の処置後周期が含 まれる。朝１回目の尿をホルモン検査用に毎日採取した。処置前周期の黄体期（ Ｉｕｔｅａｌ　ｐｈａｓｅ）期間中に３つの血液試料を採取し、そして処置周期 および処置周期期間中に毎週２回の２つの試ト１を採取した。処置周期期間中、 協力者にはそれぞれ、Ａｃｅｔｕｌａｎ　Ｏ，ｌ　ｍｌ中の５ＴＩ４３５　２ｍ ｇを、この周期の２０目から２８日目まで毎日、皮膚に施用した。

これら３種の周期の全部の期間中に超音波検査によってｔｏ、力者の卵巣を検査 した。この試験には２人の協力者を使用した。Ｓ　Ｔ　Ｉ　４３５　／Ａｃｅｔ ｕｌａｎは例２と同様に調製した。

第３Ａ図および第３Ｂ図に示されているこれらの結果は２人の対象者か共に、血 漿プロゲステロン、尿中プレグナンジオール、エストロン、グルクロ二Ｆ類およ びＬＨの上昇、を示したことを示している。ホルモンレベルはＷＨＯにしたがう ＲＩＡによって測定した。処置前周期における卵胞破裂の超音波検査における徴 候は正常な排卵周期を示す。第３Ａ図および第３Ｂ図中の矢印は卵胞破裂か生じ た口を示している。協力者０４．０４の場合には、破裂前の卵胞の最大寸法は１ ５日目で２１ＸＩ７Ｘ２３ｍｍてあり、そしてｌＯＢ目で１８ｘ２９ｘ２３ｍｍ であった。

第３ＡＯに見られるように、対象０４．０４は処置周期の間に、尿中ＬＨピーク を伴なわない、遅れた血漿プロゲステロン上昇（３０日目）を示した。超音波検 査は２７ｘ２３ｘ２１ｍｍの卵胞の存在を示し、この卵胞はこの周期の２４日目 に破裂した。処置後周期の間に、２３×１７ｘ２５ｍｍの卵胞は１５日目に破裂 し、次いて血漿プロゲステロンか上界した。出血パターンは乱されなかつた。

第３Ｂ図に示されているように、対象１３．０３では処置周期の間、血漿プロゲ ステロン、尿中ＬＨ，エストロンおよびプレグナンジオールグルクロニド類のい かなる上昇も示されなかった。この周期の８日目から２２日目まで卵胞生長の徴 候はなかった。処置後周期に卵胞生長か見い出され、１６Ｘ１８Ｘ１６ｍｍの寸 法の卵胞力＜２日目に破裂し、引続いて排卵内分泌系様相か示された。

出血パターンの乱れの徴候が存在した。

例４ プロゲストゲル０中に懸濁した５ＴＩ４３５の吸収この試験では、プロゲステロ ンＩｇを含有するゲル１００ｇ中に懸濁した５Ｔ１４３５　１００ｍｇの組成物 を使用して、端周囲の皮膚からのプロゲステロンおよび５Ｔ１４３５の吸収の比 較速度を測定した。プロゲストゲルはフランス国において、Ｌａｂｏｒａｔｏｉ ｒｅｓ　Ｂｅ５ｉｎｓ−Ｉｓｃｏｖｅｓｃｏから市販されており、ゲルビヒクル １．Ｏｇあたりｌ０ｍｇのプロゲステロンを含有する。５ＴＩ４３５はこのプロ ゲストゲル０中に単純に撹拌混入した。５Ｔ１４３５　４．５ｍｇおよびプロゲ ステロン４５ｍｇ；または５ＴＩ４３５　９．Ｏｍｇおよびプロゲステロン９０ ｍｇを含有するのに充分なゲルを屑周囲の２０ｃｍＸ　２０ｃｍの区域に施用し た。試験は出血の乱れを避けるために、月経周期の最終週の間、２人の対象で行 なった。

ＳＴ　ｌ　４３５／プロゲステロンゲルの施用後に、血液および唾液の試料を採 取し、Ｌａｈｔｅａｎｍａｋｉ等（１９８１）上記刊行物にしたがいＲＩＡによ って、５Ｔ１４３５を測定した。得られた結果は第４Ａ図および第４Ｂ図に示さ れており、これらの図面は、５Ｔ１４３５　９ｍｇおよびプロゲステロン９０ｍ ｇ、および５ＴＩ４３５　４゜５ｍｇおよびプロゲステロン４５１Ｔ１ｇの経皮 投与からそれぞれ生じた血液中および唾液中のプロゲステロン様相を示すしので ある。

第４ＡＵ；！Ｊおよび第４Ｂ図に示されているように、プロゲステロンおよび５ Ｔ１４３５は両方ともに、皮膚から明らかに吸収されており、この吸収は２人の 対象の唾液および血液中に見い出される各種レベルによって証明されている。血 液中に見い出された５ＴＩ４３５レベルは５ＴＩ４３５皮１インブラントによっ て４４Ｆ卵か抑制された患者に見い出される５ＴＩ４３５の血中レベルにもとづ き、排卵の抑制に充分なレベルである。上記皮下インブラントの場合のＳ、Ｔｌ ４３５血液レベルは第４Ａ図および第４Ｂ図に示されているものよりも約２〜３ 倍少ない。

最大血清レベルかゲル施用後の約６〜２４時間の時点て得られたことに留意すべ きである。

例５ プロゲストゲル■中の５ＴＩ４３５の局所施用規口１１正しい月経周期を仔する ６人の健康な女性がこの試験の協力者として関係した。実験は出血の乱れを避け るだめに、月経周期の黄体期の間で行なった。「プロゲストゲル０」をビヒクル として使用した。プロゲストゲル中のプロゲステロン濃度はｌｏｍｇ／ビヒクル １．０ｇであり、奨励される治療用量は５　ｍｌ／日である。５Ｔ１４３５は０ ．５〜１０ｍｇ／ビヒクル１．　Ｏｇの濃度で難なくプロゲストゲル中に配合さ れた。この５Ｔ１４３５の濃度はプロゲストゲル中のプロゲステロン濃度の５〜 ｌＯ％であった。ゲルの施用には５ｍｌアプリケーターを使用し、ゲルは屑周囲 域に施用した。

単次５ｍｌ用量のゲルを３人の女性のそれぞれに、午前８時に施用した。この用 量には５ＴＩ４３５が２．３　ｍｇ。

４、５　ｍｇおよび９ｍｇ含まれており、各女性に異なる用量を施用した。

施用後の０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間および４８時間の 経過時間間隔で、唾液（１〜２　ｍｌ）および血液の試料を採取した。他の３人 の女性には５Ｔ１４３５　２．３ｍｇを含有するゲルを在宅で５日間、午前８時 に施用し、午前８時から１２時間後に６日間、試料を採取した。静脈血液試料か ら遠心分離により血清を分離した。追加の唾液試料を在宅で一定の時期に採取し た。試料はＲＩＡによる分析まで、−２０°Ｃて保存した。

血清および唾液の試料中の５Ｔ１４３５ｉ１度は基本的に、上記刊行物（１９８ １）にＬａｈｔｅｅｎｍａｋｉ等によりすてに開示されているＲＩＡによって測 定した。ＲＩＡによる実質検定限界は３０　ｐｍｏｌ／　Ｉである。プロゲステ ロンの濃度をまた、上記ＷＨＯ（１９７Ｂ）により提供されたＲＩＡによって測 定した。

血清および唾液中で測定された５Ｔ１４３５の純度は、集めた患者の試［１を薄 層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）またはＬＨ−２０カラムクロマトグラフィにより 分別することによって測定した。患者の試料および無標識５ＴＩ４３５含をブラ ンク血清は石油エーテルにより抽出した。

ＴＬＣの場合には、その後、抽出液をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｆ　２５４　（Ｍｅ ｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａ＋ｊｔ、西ドイツ国）において、ヘキサン：酢酸エチ ル：メタノール（９０：５：５）の溶剤系を用いるクロマトグラフィに付した。

このＴＬＣを一片５ｎ＋ｎ＋に切断し、メタノールで溶出し、５ＴＩ４３５に係 るＲＩＡを上記刊行物（１９８１）にＬａｈｔｅｅｎｍａｋｉ等により記載され たとおりに、この溶出液に対して行なった。

ＬＨ−２０カラムクロマトグラフ　イ（Ｓｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０゜Ｐｈａ ｒｍａｃｉａ、　Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン国）は上記刊行物（１９８４） にＬａｈ　ｊｅｅｎｍａｋ　ｉにより開示されたとおりに行なった。１ｍｌ留分 を採取し、その５ＴＩ４３５含有量をＲＩＡによって検定した。血清と唾液との 一対の試料の間のＨ１関係数は５ｔａｔ　Ｗｏｒｋｓ統計ソフトウェア（Ｃｒｉ ｃｋｅｔ　Ｓｏ日ｗａｒｅ、Ｉｎｃ、、　Ｐｈ１ｌａ、　ＰＡ　）によって計算 した。

第２表は、経過時間にわたり得られた５Ｔ１４３５およびプロゲステロン（Ｐ） のレベルを種々の投与量の５ＴＩ４３５に対する応答として示すものである。こ れらの結果によって、治療的血清レベルがゲル施用後の４時間以内に得られた。

さらにまた、５Ｔ１４３５の血清濃度はこのレベルで２４時間ととまり、このこ とは皮膚からのステロイドの持続放出を示している。ゲル施用後の４８時間の時 点て、この血清濃度は低いが測定可能なレベルまで減少した。

０　０　２．０　０　＋７．４　０　７．４１　４８　２．４　６３　２２．５ 　１２９　９．１２　７＋　２．６　４４５　２２．５　３２７　８．９４　８ ３　３．６　１９０　１１．３　４１１　５．５６　１０１　３．１　４６６　 １２．２　３７８　１１ニア２４　２３２　５．６　４３８　５．２　６９４　 １２．２４８　５９　１１．４　１１２　３．７　−　−３Ｔ　Ｉ　４３５　２ ．３ｍｇ／　１日の投与量で３人の女性を５日間処置する間に、個人的変化を反 映して、相違する血清ステロイド濃度が見い出された。すなわち、この血清５Ｔ Ｉ４３５レベルは対象Ｉにおいては対象３よりも３倍高かった。これらの血清試 料はゲル施用後の１２時間目に採取したものであり、この経皮ステロイド投与量 により治療し△、ルが得られることを示している。ゲル施用後の３６時間の時点 て（データは示されていない）、血清５ＴＩ４３５濃度は減少したが、５ＴＩ４ ３５による非経口避妊中に見い出される有効レベルにとどまっていた。

ゲル施用後、特にゲル施用後の初めの２時間の間、唾液中の５Ｔ１４３５１度は 高いことが見い出された。第３表には、唾液中のビーク５Ｔ１４３５濃度がゲル 施用後て、血清レベルがピーク値に達する以前に得られることが示されている。

１２　＋０３　１１７５　１０２００ 第２表と第３表とを比較すると、唾液中の５ＴＩ４３５濃度か血清中よりもほぼ １０倍高いことを見ることができる。しかしながら、単次投与量で施用した後に 、唾液分泌物は血清レベルと相関していなかった（ｒ＝０．０７２　：　ｐ＝０ ．７７）。５日間の処置期間の間、唾液中の５Ｔ１４３５＠度はゲル施用後の２ ４時間に比較して１２時間目に採取した試料の方が高く、これは反復投与に依存 していることを示している。同時点で採取した血清および唾液の試料中の５Ｔ１ ４３５濃度は統計学的に有意の相関関係を有していた（ｒ＝０．６８３、ｐ＜ｏ 、ｏ。

ｌ）。

血清および唾液中のプロゲステロン濃度をまた測定した。内分泌によるプロゲス テロン分泌は結果を干渉するが、結果から排除できない。第２表に見られるよう に、プロゲステロンの血清濃度はゲル施用前（０時）に見い出された対照レベル とは大きく異なってはいなかった。

このことは、外部からの経皮プロゲステロンの関与よりも、黄体機能を反映して いるものと見做される。５日間処置した３人の女性において、血清プロゲステロ ン濃度はｆ菫かに上昇し、これは多分ゲル処置の結果である。血清中のプロゲス テロンレベルと５Ｔ１４３５レベルとの間に相関関係はなく、これは実験計画か ら予想できたことである。

５ＴＩ４３５のＲＩＡは、５Ｔ１４３５に対して特異的であることを示した。５ Ｔ１４３５の代謝物は干渉するようには見えず、ＲＩＡ測定可能ステロイドの９ ０〜１００％が完全５Ｔ１４３５とクロマトグラフィ的に同一であった。ＴＬＣ またはＬＨ−２０カラムにおける引続く分留において、測定可能なＳＴ　１４３ ５の〉９５％が１つだけのスポットに現われた。さらにまた、５ＴＩ４３５の挙 動は、無標識５Ｔ１４３５に比較して、患者試料中で同一であった。これらのデ ータは、５Ｔ１４３５が代謝されないこと、およびまた５Ｔ１４３５の有効レベ ルが当該ステロイドの局所施用により維持されることを示している。

例６ ２種のホルモン、５Ｔ１４３５とレボノルゲストレルとの経皮吸収の比較 ５ＴＩ４３５の経皮供給を池のステロイド類の経皮供給と比較するために、５Ｔ １４３５とレボノルゲストレル（Ｉｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）　（Ｌ　Ｎ　 Ｇ　）とを同一クリーム中に１昆入し、対象に施用し、次いてこれらのホルモン の血清レベルを測定した。これらのホルモンは両方共に、血液流中に吸収された が、５Ｔ１４３５のみが一貫して、排卵抑止血清レベルに達し、ＬＮＧは４人の 被験対象のうちの１人でのみ、排卵抑止血清レベルに達した。

５Ｔ１４３５およびＬＮＧはモーターおよび乳棒て粉砕し、それぞれ等量で、プ ロゲストゲル■（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｂｅ５ｉｎｓ−１ｓｃｏｖｅｓｃ ｏ、フランス国）製造用基剤ゲル中に混入した。この基剤ゲルはいかなるホルモ ンも含有していない。最終混合物は各ホルモンｏ、　５　ｍｇ／ゲルＩｇを含有 していた。このゲルを５．０　ｍｌの用量で、４人の健康な正常体重の女性協力 者のそれぞれのｌＯ×１０ｃｍの区域に、後期黄体期の間に施用した。血液試料 は０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間および４８時間の 時点で採取し、これらのホルモンの濃度を例１に記載のとおりのＲＩＡによって 測定した。濃度はｐｍｏｌ／ｌ単位である。

第４表 同時経皮施用後のＳＴ＋４３５およびＬＮＧの血清レベル第３表に示されている ３人の対象の場合に、血清５Ｔ１４３５レベルは４時間以内に避妊レベルに達し たが、ＬＮＧレベルは対象Ｔ−ＩＲのみで避妊に充分な高さになり、次いて２４ 時間後のみてあった（６７７ρｍａｔ／　１　）。このように、ＬＮＧか無効で あるような条件の下に、５Ｔ１４３５は有効血漿レベルに到達する。

例７ 経皮用具による５ＴＩ４３５の供給 ５ＴＩ４３５の経皮供給に、２種の経皮用具（すなわち、固形ヒヒクル使用）を 試験した。第１の用具は直径約３ｃｍのディスクであり、医薬−ポリマーマトリ ックス中の医薬含イ「量は２５％であった。第２の用具はバンドであり、医薬ポ リマーマトリックス中の医薬含を量は２５９６てあった。第５図にはこれら２種 の５Ｔ１４３５経皮供給系の横断面が示されており、これらはそれぞれ、医薬不 透過性層ｌおよび医薬−ポリマーマトリックス２を存する。このハントはまた、 速度制限膜３を有する。

これらの用具は増強剤またはアルコールを含有していない。医薬ポリマーマトリ ックス２上に接着剤層は存在していない。接着剤は医薬不透過性層Ｉの裏側にの み使用し、これによってこの用具を腕時計またはブレスレットのような適当な物 品の裏側に接着させることができるようにする。すなわち、慣用の経皮用具の構 成員である、皮膚刺激に責任かある要素、すなわち増強剤、アルコール類および 接着剤は含有していないか、あるいは皮膚との接触から離れるように配置されて いる。

上記ディスクおよびバンドを用いたインビトロ放出速度は、初期の爆発的放出の 後、このディスクは約４０日間、−口当り５ＴＩ４３５約０．８　ｍｇを放出し 、８５日日目幾分減少した。インビトロ試験の場合に、上記バンドは約Ｉｍｇ　 ＳＴ］４３５／日の初期放出速度を示し、この速度は９０日口の約０．８　ｍｇ ／日までゆっくり減少した。

これらの結果は第６図に示されている。

バンドは２人の協力者において１周期で試験した。排卵抑止は達成されなかった 。すなわち血清プロゲステロンレベルは排卵抑制レベルにまで抑制されなかった 。したかって、このディスクは臨床的に試験しなかった。

第３の経皮供給用具を作成した。この用具は医薬不透過性層１、および２枚の医 薬−ポリマーマトリックス層２の間にはさまれている速度制限膜３からなる。第 ７図はこの用具の横断面を示している。この用具は医薬放出面上に接着剤をａ有 しておらず、かつまた増強剤またはアルコールＩＪ含有していない。

この第３の用具は下記のとおりにして作成した：Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｇｒａｄｅ　 Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ　３８２　１４０２．５ｍｇを５ＴＩ４３５　４６７．５ｍ ｇと１昆合した。Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ　３８２はもはや市販されていないか、加 熱硬化性白金触媒系のポリマーＭＤＦ４−４２１０は適用な代用材料である。

製造者用指示書にしたかい、触媒（オクタン酸第−スズ、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎ ｇ　Ｃａｒｐ、からの触媒Ｎ４）４滴を加えた。厚さの異なる２枚の分離した医 薬ポリマーマトリックス層２は、重合を２　ｃｍｘ　７．５　ｃｍｘ　ＯｌＩｃ ｍの型中で行なうことによって形成した。この用具の外側表面上に医薬不透過性 層ｌとして薄いＴｅｆｌｏｎ＠ライニングを積層し、この方向−＼のステロイド の拡散を防止した。内側（厚い方）医薬ポリマーマトリックス層２と外側（薄い 方）医薬ポリマーマトリックス層２との間に、速度制限膜３として、有孔透析膜 ３を挿入して、医薬放出表面へのステロイドの拡散速度を緩める。

使用前に、この第３の用具を水６００ｍ１中で３７°Ｃにおいて迂続攪拌しなか ら７０間インギュベー１・し、５Ｔ１４３５のインヒドロ放出速度推定値を得る 。

この第３の用具をブレスレット上に配置し、禁欲により、またはＩＵＤにより保 護した、４人の健康で正常月経を示す女性（ケース＋　３−０２．０３−０４． ３ｌ−Ｏｌおよび４０−０１）のそれぞれに対し、１周期にわたり試験した。

ブレスレッ１−からのＳＴ＋４３５のインヒドロ放出速度は使用前および使用し て２周期、３周期および４周期の後に測定した。使用前では、この放出速度は５ Ｔ１４３５１．５〜２．５　ｍｇ／日であった：使用して４周期後ではＳＴ　ｌ 　４３５　１．５ｍｇ／日であった。第８図は、使用前、使用して２周期後、３ 周期後および４周期後における第３の用具のブレスレットからのインビトロ５Ｔ １４３５放出速度を示している。

４人の協力者は全員が第３の用具を用いる試験を完了した。これらの協力者から 得られた内分泌様相を第９Ａ図〜第９Ｄ図に示す。この内分泌様相は対象の全員 が対照の処置前周期の間、排卵パターンを示した。処置周期の間に、尿中エスト ロングルクロニドレベルは上昇した；しかしなから、プレグナンジオールグルク ロニドレベルは低いままであった。３つのケース（１３−０２、第９Ａ図＋０３ −０４．第９Ｂ図；および３１−０１、第９Ｃ図）では、処置周期の間、ＬＨピ ークは見られなかった。これに対し、１つのケース（４０−０１、第９Ｄ図）で は、ＬＨピークが８日目に見い出された；しかしなから、このピークは処置前の 期間中に見い出されたものよりも小さかった。プロゲステロンレベルは４ケース のうちの３ケースで排卵抑止周期を示唆した。ケース１３−０２においては、試 料の１つか高まった血漿レベルを示したが、これはプレグナンジオールグルクロ ニドビークの上界を付随しなかった。

第９Ａ図は、処置周期の間、遅れたプロゲステロンビークを示しており、このピ ークはプレグナンジオールグルクロニトの上昇またはＬＨピークを付随していな いことを示している。第９Ｂ図は５ＴＩ４３５の血漿レベルか高められたことを 示している。処置前周期の間のプロゲステロンレベルはｆＪｌ−卵性周期を示唆 しているのに対し、処置周期中のプロゲステロンレベルは格別に抑制されていた 。処置後周期は排卵抑止性であった。第９ｃ図は、ＩＪＦ卵周期を示唆する処置 前および処置後の様相を示している。この処置後周期はまた、変えられたＬＨ様 相を示し、排卵は処置周期の間、抑制されたことを示している。

ケース０３−０４の処置後周期は排卵抑止様相であった：ケース３１−０１では 、乱れたＬＨパターンを有する期間か正常よりも長かった二ケース４０−０１の 場合には、正常よりも短かかった。処置周期のうちの３周期の出血パターンは乱 れていないのに対し、ケース３ｌ−Ｏｌては、１４４日目よび１９９日目それぞ れ、激しい出血があった。

上記に示したデータは、ＳＴ］４３５が局所施用後に治療有効レベルに達するこ とを示している。局所施用の方法は重要ではなく、５Ｔ１４３５は単独て、また はエストロゲンなとの他のステロイドと組合せて、液状または半液状組成物中に 、あるいは経皮用具などの固体形態で、施用することかできる。

浄書（内容に変更なし） ｒｒＧＵＲＥ　ｌ ｒｒにＬｒＲＥ　２ ０　Ｏｃ＝ｖ　Ｏ月経 処置　ケース０４．０４ 出ａ　ＯＣロロ　０ ｒｌｃ裏と　５ へ　Ｂ Ｓτ−１４３５；イス’）　５Ｔ−１４）Ｓバ））：ｒｒｃ男ｕ６ ｒｘｃａｐぼ　。

ＦＩＣＵ′Ｒｘ　日 命　使用前 日数 ＦＩＧＵＲε９Ａ 出血ミ　ら　６ ＦＩＧＵＲε　９Ｂ 出血　−１０ｉ ＦＩＧＵＲＥ　９Ｃ 馬期の日数　ｔＨ１ｆｆｌ　δ　分１１号　Ｊ出血＆　＆　丑ｎ　ｉ　口す 補正書の写しく翻訳文）提出書（特ｔ’ｒｍＭ　１８４１０８　＞平成　４　年 　１１　月　３０　日ｌ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．化合物１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プレグネン −３，２０−ジオンの投与方法であって、医薬的に許容されるビヒクル中の治療 有効量の上記化合物を皮膚に局所施用することからなる投与方法。
2. ２．上記ビヒクルが皮膚を閉塞するものではない、請求項１に記載の方法。
3. ３．上記医薬的に許容されるビヒクルが液体、半固体および固体からなる群から 選ばれる、請求項１に記載の方法。
4. ４．上記ビヒクルが軟膏、クリーム、リンス液およびゲルからなる群から選ばれ る、請求項１に記載の方法。
5. ５．上記ビヒクルがバンド、ディスク、パッチおよび輪帯からなる群から選ばれ る、請求項１に記載の方法。
6. ６．上記１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プレグネン− ３，２０−ジオンが少なくとも約５０ｐｍｏｌ／リットルの血清濃度を得るのに 充分な量で、医薬的に許容されるビヒクル中に存在する、請求項１に記載の方法 。
7. ７．上記１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プレグネン− ３，２０−ジオンが避妊薬として作用する、請求項１に記載の方法。
8. ８．上記化合物が、ホルモン類、ホルモン類縁体およびホルモン誘導体からなる 群から選ばれる少なくとも１種の追加の成分の治療有効量と混合されている、請 求項１に記載の方法。
9. ９．上記追加の成分がエストロゲンである、請求項７に記載の方法。
10. １０．治療有効量の１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プ レグネン−３，２０−ジオンを医薬的に許容されるビヒクル中に含有する局所施 用用組成物。
11. １１．上記ビヒクルが液体、半固体および固体からなる群から選はれる、請求項 ９に記載の組成物。
12. １２．上記ビヒクルが皮膚を閉塞するものではない、請求項９に記載の組成物。
13. １３．上記ビヒクルが軟膏、クリーム、リンス液およびゲルからなる群から選ば れる、請求項９に記載の組成物。
14. １４．上記ビヒクルが、バンド、ディスク、パッチおよび輪帯からなる群から選 ばれる経皮用具である、請求項９に記載の組成物。
15. １５．上記１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−ブレグネン −３，２０−ジオンが少なくとも約５０ｐｍｏｌ／リットルの血清濃度を得るの に充分な量で、医薬的に許容されるビヒクル中に存在する、請求項９に記載の組 成物。
16. １６．ホルモン類、ホルモン類縁体およびホルモン誘導体からなる群から選ばれ る少なくとも１種の追加の成分の治療有効量をさらに含有する、請求項９に記載 の組成物。
17. １７．上記追加の成分がエストロゲンである、請求項１４に記載の組成物。