JP2625254B2 - Ｓｔ１４３５の治療有効局所施用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は避妊方法に関するものである。プロゲスチン
類縁体であるST1435の皮膚に対する経皮施用（以下で、
「局所施用」と記す）がST1435の治療有効血清レベルの
達成に有効であることがここに見い出された。

ホルモンによる避妊薬の最も慣用の形態は経口避妊薬
であり、これは利用できる最も効果的な避妊手段として
広く流布している。経口避妊薬は通常、ホルモンのエス
トロゲンとプロゲスチンとの組合せを含有する。残念な
ことに、天然のホルモン類および多くの合成ホルモン類
は経口投与には適していない。大部分のホルモン類は消
化器管内でいくらかの分解を受け、かなりは、いわゆる
肝一次通過（first−pass）代謝により肝臓により急速
に分解される。合成ホルモン類でさえも吸収期間中に或
る程度まで代謝されうるので、多くの場合に、大過剰の
ホルモンが投与される。ホルモンの投与量の減少は副作
用の危険の減少には有効であるが、当該ホルモンの効果
も減少される。天然のエストロゲン、17−β−エストラ
ジオールは肝一次通過代謝に対し10％より少ない量で生
き残れるのみであることから、経口避妊薬中のエストロ
ゲン成分としては、合成エストロゲン、たとえばエチニ
ルエストラジオールなどが慣用されている。これに対し
て、エチニルエストラジオールは肝一次通過代謝に対し
て約40％が生き残る。同様に、天然プロゲステロンは微
細形態で、かつまた大量投与量でないかぎり、経口投与
した場合に無効である。さらにまた、多くの合成ホルモ
ン類は経口投与には適さない；たとえば合成プロゲンチ
ンST1435（16−メチレン−17α−アセトキシ−19−ノル
−４−プレグネン−3,20−ジオン）は経口投与によって
は、急速な一次通過代謝によって無効になる。

肝臓代謝を克服するために、インプラントおよび局所
施用を含むホルモン投与方法が開発されている。代表的
な埋め込み可能な用具はZaffaroniに対して1974年12月1
2日付で発行された米国特許第3,854,480号に記載されて
いる。この用具は、その内部に固体粒子状医薬が分散さ
れている内部芯およびこの内部芯を取り囲んでいる外部
膜からなる。この内部芯はホルモンに対しては比較的透
過性であり、そして外部膜は比較的不透過性である。す
なわち、この外部膜がこのインプラントからのホルモン
の放出速度を調節している。このようなインプラントは
通常、皮膚の下に装入し、延長された期間にわたり制御
速度で医薬を放出する利点を有する。

避妊薬用の局所供給系の実現は、テストステロン、テ
ストステロン結合体およびエストラジオールが皮膚を経
て吸収されうることが証明された時点で現実のものとな
った。避妊性ステロイド類の局所放出は公共で利用でき
る現存のいくつかの避妊薬投与形態に優る強力な利点を
有する。このような利点には、使用者の施用および除去
が簡単であること、肝一次通過代謝および胃腸不適合性
が回避されること、避妊性医薬が制御して持続放出され
ること、医薬の一定状態の血漿レベルが持続され、効果
の増大が得られること、および毎日の経口避妊薬に比較
して投与頻度が減少されること、が含まれる。

ステロイド類の局所投与の利点は、近年広く認識され
ている。エストラジオールは閉経期後の症状の軽減用の
市販製剤に慣用されている。Whitehead等、 “Endometrial Responses to Transdermal Estradiol i
n Postmenopausal Women"、Am.J.Obstest.Gynecol.,15
2:1079−1084（1985）。経皮投与されたテストステロン
が男性の性機能低下の長期間処置に有効であることも証
明されている。Ahmed等、 “Transdermal Testosterone Therapy in the Treatmen
t of Male Hypogonadism"、J.Clin.Endocrinol.Metab.,
66:546−551（1988）。

ホルモン類の公知の局所施用手段は、数種の液体、半
固体または固体のビヒクルのいずれかに溶解または懸濁
したホルモンからなる。液体または半固体のビヒクルは
従来、治療用には使用されていたが、ホルモン類の避妊
用投与には使用されていない。これらに制限されない
が、このようなビヒクルにはホルモンが少なくとも部分
的に可溶であるゲル、クリーム、軟膏およびリンス液が
含まれる。供給を助長するために、ホルモンはビヒクル
中に少なくとも部分的に可溶性であるべきである。ホル
モン類を含有する固形ビヒクルは、Chien等に対して198
9年４月４日付で発行された米国特許第4,818,540号に記
載されている。“パッチ”のように、入手することがで
きる。このような経皮用具は次の要素からなる：ホルモ
ンに対して比較的不浸透性の裏打ち層；ホルモンが分散
されているポリマー マトリックス ディスク層；およ
びこの用具を皮膚に接着させ、ホルモンを経皮吸収され
る接着性層。

局所施用には一般に、経口投与量よりも低濃度のホル
モンの投与が要求され、使用は比較的容易である。経皮
用具は、用具の取り換え前の数日間、有効である。しか
しながら、このような用具を１ケ所に数日間以上使用す
ると、刺激が生じ、また皮膚の閉塞による皮膚炎症が生
じることもある。経皮施用手段の効果はまた部分的に、
皮膚を通るステロイド類の拡散に関与する皮膚の角質層
の厚さおよび水和によって決定される。Sitruk−Ware、
“Innovative Technology for Hormonal Replacement T
herapy"、Muturitas、10:79−81（1988）。

皮膚閉塞は経皮パッチの使用における重大な欠点があ
る。皮膚が遮断されて、気体または水分のいずれも皮膚
の通過を阻止された場合に、閉塞が生じる。

短期間（数日）の皮膚の閉塞は有害ではなく、若干の
経皮施用において助けとなることもある。しかしなが
ら、長期間（すなわち、数日以上）にわたり閉塞された
皮膚は「浸軟される」。すなわち皮膚は破壊され、特に
菌類に感染しやすくなる。皮膚を閉塞することなく、医
薬を経皮供給することができるか、または放出できる医
薬供給系の発見は有利である。

多くのホルモン類、特にプロゲステロンは経皮施用に
適していない。皮膚浸透性が小さいことから、適度の血
液レベルの維持に、多量のステロイド投与量が必要であ
る。Sitruk−Ware等、“Treatment of Benign Breast D
iseases by Progesterone Applied Topically"、In:Per
cutaneous Absorption of Steroids、Mauvais−Jarvis
等編、London、England:Academic Press、219−229頁
（1980）。天然プロゲステロンの効果はまた皮膚におけ
る５−α−レダクターゼによるその５−α−ジヒドロプ
ロゲステロンへの変換によって減少される。Mauvais−J
aruis等、“In Vivo Studies on Progesterone Metabol
ism by Human Skin"、J.Clin.Endrocrinol.Metab.、29:
1580−1585（1969）。

ここに、天然プロゲステロンとは異なり、局所施用し
た合成プロゲスチンST1435が皮膚を通って拡散し、医薬
的に有効な血清レベルが得られることが見い出された。
ST1435は肝一次通過代謝中に分解されるプロゲステロン
と類似しており、したがって、皮膚の５−α−レダクタ
ーゼによって酵素的に分解されるものと予想されたこと
から、この発見は予想外のことである。したがって、ST
1435の局所施用は避妊およびST1435が効果的なホルモン
処置であるその他の適応症に対し適している。さらにま
た、以下に示す例に示されているように、ST1435は、皮
膚に閉塞することなく、治療有効量で経皮供給すること
ができる。

図面の簡単な説明 Fig1（ＡおよびＢ）は局所施用後に皮膚に残留するST
1435の量を示すグラフである。

Fig2（ＡおよびＢ）はST1435処置の前および処置中に
ある代表的血漿プロゲステロン様相を示すグラフであ
る。

Fig3（ＡおよびＢ）はAcetulan中のST1435による処置
の前、処置中および処置後の、ホルモンレベル、卵胞周
期（folliculan cycle）および月経周期を示すグラフで
ある。

Fig4（ＡおよびＢ）はプロゲストゲル （Progestogel ）中のST1435による処置後の血清およ
び唾液中のST1435およびプロゲステロンのレベルを示す
グラフである。

Fig5（ＡおよびＢ）はST1435用の経皮供給系の横断面
図である。

Fig6（ＡおよびＢ）は経皮ディスクおよびバンドから
のST1435のインビトロ放出速度を示すグラフである。

Fig7はST1435用の医薬供給輪帯の横断面図である。

Fig8は使用前および使用して２周期後、３周期後およ
び４周期後における、経皮供給輪帯からのST1435のイン
ビトロ放出速度を示すグラフである。

Fig9（ＡおよびＢ）はST1435を放出する経皮輪帯によ
る処置の前および後の内分泌様相を示すグラフである。

発明の要旨 本発明によってここに、合成プロゲスチンST1435の経
皮吸収が治療有効血清ステロイド濃度をもたらすことが
証明された。血清中のST1435濃度は施用後24時間の時点
でも高水準にとどまっており、これは皮膚を経たステロ
イドの持続的放出を反映している。ST1435の局所施用は
種々の婦人科の問題の処置における、およびまた避妊薬
としての全身的プロゲスチン処置にもう一つの手段を提
供する。ST1435は皮膚を閉塞することなく、治療有効量
で経皮供給される。

発明の詳細な説明 小さい浸透性および急速な代謝によって、局所施用し
た場合には比較的有効ではない天然のプロゲステロンと
は異なり、低レベルの合成プロゲスチンST1435が局所施
用によりホルモンの治療有効避妊レベルを達成できるこ
とがここに見い出された。皮下インプラントを試験した
場合に、避妊薬として機能するのに有効なST1435の濃度
は139〜278pmol/リッターに相当する50〜100pg/mlの血
清レベルに達している。

Lahteenmaki等、“Pituitary and Ovarian Function Du
ring Contraception With One Subcutaneous Implant R
eleasing a Progestin ST1435"、Contraception、25:29
9−306（1982）。

合成プロゲスチンST1435は主として、避妊の目的に使
用されている。Coutinho等、“Fertility Control with
Subdermal Silastic Capsules Containing a New Prog
estin（ST1435）”、Int.J.Fertil.,21:103〜108（197
6）；およびLahteenmaki等、“Contraception with Sub
cutaneous Capsules Containing ST1435。Pituitary an
d Ovarian Function and Plasma Levels of ST1435"、C
ontraception、23:63〜75（1981）。ST1435はまた、ヒ
ト内分泌プロゲステロン レセプターに対して比較的大
きい結合親和性を示す点で、プロゲステロンに匹敵す
る。さらにまた、ST1435は副作用を示すことは見い出さ
れていない。Lahteenmaki等、“Contraceptive Action
of a Synthetic Progestin.ST1435"、Thesis、Universi
ty of Helsinki、Helsinki,Finland,35〜36頁（198
6）。

ST1435はその他に、避妊薬以外の用途を有する。たと
えば、ST1435は良性の乳房疾患の処置において天然プロ
ゲステロンよりも有効である。これはプロゲステロン
（プロゲストゲル による）の奨められる一日薬用量が
避妊に要求されるST1435のレベルの約50倍であるからで
ある。

天然プロゲステロンと同様に、ST1435は急速な一次通
過代謝によって、経口投与の場合には無効である。経皮
インプラントまたは膣リングからの非経口投与によっ
て、治療血清レベルを得ることができることはすでに証
明されているが、ST1435が経皮投与された場合に有効で
あることは証明されていない。Lahteenmaki等、“Intes
tinal Absorption of ST1435 in Rats"Contraception、
30:143〜151（1984）。実際に、ST1435はプロゲステロ
ンと同様に、５−α−レダクターゼにより皮膚において
分解されるものと予想されていた。

ここに、局所施用したST1435が初期施用後の２時間の
ような早い時期に皮膚を通して吸収されることが証明さ
れた。また、ST1435の一日当り1.5mg〜3.5mgの局所施用
の排卵の抑止に有効であることも見い出された。

本発明において、ST1435の経皮施用用のビヒクルとし
ては、ST1435の治療有効量の皮膚浸透を確実にするのに
充分なビヒクル可溶性をST1435が有するがぎり、いずれ
の医薬的に許容される液状または半固体状のビヒクルも
使用することができる。ビヒクル中に非混和性であるST
1435はいずれも、連続放出のためのホルモン レザバー
を提供する。これらに制限されないものとして、クリー
ム、軟膏、オイル、ゲル、ローションおよびリンスを含
む本発明で使用するのに適した多くの医薬的に許容され
るビヒクルがある。適当なビヒクル組成に関する説明は
Physician's Desk Reference、Medical Economics Co.P
ub.,Oradell、N.J.に見い出すことができる。

経皮用具によるST1435の経皮投与において、治療有効
量のST1435が当該用具から供給できるかぎり、いずれの
医薬的に許容される用具も本発明にしたがって使用する
のに適している。これらに制限されないものとして、適
当な経皮用具には、バンド、ディスク、ブレスレットま
たは接着性パッチが包含される。本出願人の同時に出願
した米国出願Serial No.07/532,216の主題である経皮用
具は特に好ましい。上記出願書をここに引用して組入れ
る。ST1435は局所施用した場合に、いかなる皮膚閉塞も
生じさせることなく、治療的に有効であることは本発明
によって見い出されており、ST1435の供給が皮膚の閉塞
を生じさせない方法で得られることは好ましいことであ
る。特に好適なビヒクルは、皮膚を閉塞しないもの、た
とえばクリーム、ローション、リンス、ゲルなどであ
り、あるいはMoo−Young等に対する係属中の米国特許出
願Serial No.07/532,216に記載の経皮用用具である。

驚くべきことに、一日当りで1mgまでのST1435のイン
ビトロ放出速度を有する経皮用用具は排卵の抑止には不
充分であるのに対し、一日当りで約1.5mg〜3.5mgの放出
速度は排卵の抑止に有効であることが本発明により見い
出された。

ST1435を含有する局所施用剤はその他のホルモン類、
たとえば種々の婦人科の問題の処置および（または）避
妊薬としてのエストロゲン類などを含有することもでき
る。次例は本発明を制限するものではなく、本発明を説
明するものである。

例１ ST1435皮膚残留試験 ２人の協力者、ケース30−02およびケース19−02のそ
れぞれに、0.1ml Acetulan（Americhol、Corp.New Jers
ey）中の0.1mgST1435（モーターおよび乳棒で予め粉砕
したもの）を臍周囲の皮膚の10cm×10cmの区域に単次施
用により施用した。それぞれ2cm×3cmの６個の穴を有す
る12cm×12cmのポリスチレントレイをこの区域の上にお
き、ここに上記懸濁液を入れた。

10分後に、１片の接着テープ（1.8cm×2.0cm）をこの
ポリスチレン トレイの穴の１個の上に適用した。１分
後に、このテープを取り除き、保存し、遮光し、次いで
上記Lahteenmaki等による刊行物（1981）に記載の放射
免疫検定法（RIA）によってST1435濃度に関して分析し
た。この接着テープを用いる同一手法を30分後、１時間
後、３時間後、６時間後および８時間後に反復した。た
だし、上記各時間毎に、テープはポリスチレン トレイ
の別々の穴に適用した。

２人の協力者の接着テープ中のST1435の量を第1A図お
よび第1B図に示す。第1A図および第1B図の両方におい
て、最高ST1435値はST1435の施用後の約30分の時点で得
られ、ケース30−02の場合には、引続いて３時間の時点
でほとんどベースラインまで急速に減少した。ケース19
−02の場合には、ST1435濃度は最後の試料を採取した８
時間目の時点まで高められたレベルのままとどまってい
た（第1B図）。

例２ ST1435避妊薬クリームによる排卵の抑止 ３種の異なる濃度でST1435を用い、排卵の抑止に対す
るそれらの能力を試験した。３種のいずれの場合も、ST
1435はモーターおよび乳棒で粉砕し、Acetulanと混合し
た。混合物ＡはAcetulan 10ml中にST1435 100mgを含有
し；混合物ＢはAcetulan5ml中にST1435 100mgを含有
し、そして混合物ＣはAcetulan 10ml中にST1435 500m
gを含有していた。混合物Ａは溶液であり、混合物Ｂお
よびＣは懸濁液であった。

ST1435施用後の協力者の血漿プロゲステロンレベルを
測定することによって、局所施用されたST1435が排卵を
抑制することが測定された。４種の異なる施用計画にし
たがった：（ａ）ST1435 1mgを含有する混合物Ａ 0.1
mlを３回／週で施用した；（ｂ）ST1435 2mgを含有す
る混合物Ｂを３回／週で施用した；（ｃ）ST1435 5mg
を含有する混合物Ｃ 0.1mlを３回／週で施用した；お
よび（ｄ）ST1435 2mgを含有する混合物Ｂ 0.1mlを毎
日施用した。これらの混合物は、臍周囲の10cm×10cmの
区域に施用した。協力者は対照の非処置月経周期および
被験処置月経周期にわたり試験した。

これらの結果を第１表にまとめて示す。この表はST14
35の局所投与による排卵の発生予定の制御を示してい
る。予定黄体期にプロゲステロンが増大しない場合に排
卵が抑止されたものと見做される。尿中LHおよび血漿中
プロゲステロンはWorld Health Organization（WHO）、
“The WHO Programme for the Standardization and Qu
aliity Control of Radioimmunoassay of Hormones in
Raproductive Physiology"、Horm.Res.（1978）、9:440
〜449にしたがい、RIAによって測定した。第１表におい
て、「周期」は被験周期の数てあり、そして「抑制」は
プロゲステロン抑制を生じる周期の数を示す。

第１表に示されている結果は、ST1435 1mgまたは2mg
の一週３回施用が血漿中プロゲステロンの抑制に失敗し
たことを示している。しかしながら、ST1435 5mgを一
週３回施用した場合には、６回の被験周期のうち５回で
血漿プロゲステロンの抑制が得られた。ST1435 2mgの
毎日の施用は15回の被験周期の全部において血漿プロゲ
ステロン レベルを抑制した。

ST1435処置の前および後における血漿プロゲステロン
レベルが第2A図および第2B図に示されている。第2A図
はST1435が含有クリームの毎日の施用（2mg/1回の施
用）の効果を示している。３人の対象のそれぞれにおい
て、対照の非処置周期で明らかな排卵が見られた。これ
は処置周期の前の月経出血の前に見られる高い血漿プロ
ゲステロン レベルによって証明される。処置周期中で
は、血漿プロゲステロン レベルは格別に抑制された。

第2B図はST1435含有クリームを一週三回施用した場合
の効果を示している。（5mg/1回の施用）。処置周期の
前の一回の月経周期の前の高い血漿プロゲステロン レ
ベルによって証明されているように、２人の対象のそれ
ぞれにおいて、対照周期で排卵が見られた。血漿プロゲ
ステロン レベルは処置周期期間中、格別に抑制されて
いる。

例３ ST1435−Acetulanによる排卵の抑止 この例は超音波診断により、ST1435による処置中の卵
胞周期（follicular cycle）が卵胞成熟および成熟より
もむしろ退行、破裂および黄体形成を含んでおり、また
ST1435の避妊効果が証明されたことを示すものである。
さらにまた、血漿中のST1435レベルおよびプロゲステロ
ン レベル、尿中の黄体形成ホルモン（LH）のレベルお
よび性ステロイド代謝物のレベル、出血パターン、なら
びに副作用に関する評価が一周期期間中の毎日のST1435
2mgの局所投与に関してなされた。

この試験には、一回の処置前周期、一回の処置周期お
よび一回の処置後周期が含まれる。朝１回目の尿をホル
モン検査用に毎日採取した。処置前周期の黄体期（lute
al phase）期間中に３つの血液試料を採取し、そして処
置周期および処置後周期期間中に毎週２回の２つの試料
を採取した。処置周期期間中、協力者にはそれぞれ、Ac
etulan 0.1ml中のST1435 2mgを、この周期の２日目か
ら28日目まで毎日、皮膚に施用した。これら３種の周期
の全部の期間中に超音波検査によって協力者の卵巣を検
査した。この試験には２人の協力者を使用した。ST1435
/Acetulanは例２と同様に調製した。

第3A図および第3B図に示されているこれらの結果は２
人の対象者が共に、血漿プロゲステロン、尿中プレグナ
ンジオール、エストロン、グルクロニド類およびLHの上
昇を示したことを示している。ホルモンレベルはWHOに
したがうRIAによって測定した。処置前周期における卵
胞破裂の超音波検査における徴候は正常な排卵周期を示
す。第3A図および第3B図中の矢印は卵胞破裂が生じた日
を示している。協力者04.04の場合には、破裂前の卵胞
の最大寸法は15日目で21×17×23mmであり、そして10日
目で18×29×23mmであった。

第3A図に見られるように、対象04.04は処置周期の間
に、尿中LHピークを伴なわない、遅れた血漿プロゲステ
ロン上昇（30日目）を示した。超音波検査は27×23×21
mmの卵胞の存在を示し、この卵胞はこの周期の24日目を
破裂した。処置後周期の間に、23×17×25mmの卵胞は15
日目に破裂し、次いで血漿プロゲステロンが上昇した。
出血パターンは乱されなかった。

第3B図に示されているように、対象13.03では処置周
期の間、血漿プロゲステロン、尿中LH、エストロンおよ
びプレグナンジオールグルクロニド類のいかなる上昇も
示されなかった。この周期の８日目から22日目まで卵胞
生長の徴候はなかった。処置後周期に卵胞生長が見い出
され、16×18×16mmの寸法の卵胞が11日目に破裂し、引
続いて排卵内分泌系様相が示された。出血パターンの乱
れの徴候が存在した。

例４ プロゲストゲル 中に懸濁したST1435の吸収 この試験では、プロゲステロン1gを含有するゲル100g
中に懸濁したST1435 100mgの組成物を使用して、臍周
囲の皮膚からのプロゲステロンおよびST1435の吸収の比
較速度を測定した。プロゲストゲルはフランス国におい
て、Laboratoires Besins−Iscovescoから市販されてお
り、ゲルビヒクル1.0gあたり10mgのプロゲステロンを含
有する。ST1435はこのプロゲストゲル 中に単純に撹拌
混入した。ST1435 4.5mgおよびプロゲステロン45mg;ま
たはST1435 9.0mgおよびプロゲステロン90mgを含有す
るのに充分なゲルを臍周囲の20cm×20cmの区域に施用し
た。試験は出血の乱れを避けるために、月経周期の最終
週の間、２人の対象で行なった。

ST1435/プロゲステロンゲルの施用後に、血液および
唾液の試料を採取し、Lahteenmaki等（1981）上記刊行
物にしたがいRIAによって、ST1435を測定した。得られ
た結果は第4A図および第4B図に示されており、これらの
図面は、ST1435 9mgおよびプロゲステロン90mg、およ
びST1435 4.5mgおよびプロゲステロン45mgの経皮投与
からそれぞれ生じた血液中および唾液中のプロゲステロ
ン様相を示すものである。

第4A図および第4B図に示されているように、プロゲス
テロンおよびST1435は両方ともに、皮膚から明らかに吸
収されており、この吸収は２人の対象の唾液および血液
中に見い出される各種レベルによって証明されている。
血液中に見い出されたST14358レベルはST1435皮下イン
プラントによって排卵が抑制された患者に見い出される
ST1435の血中レベルにもとづき、排卵の抑制に充分なレ
ベルである。上記皮下インプラントの場合のST1435血液
レベルは第4A図および第4B図に示されているものよりも
約２〜３倍少ない。

最大血清レベルがゲル施用後の約６〜24時間の時点で
得られたことに留意すべきである。

例５ プロゲストゲル 中のST1435の局所施用 規則正しい月経周期を有する６人の健康な女性がこの
試験の協力者として関係した。実験は出血の乱れを避け
るために、月経周期の黄体期の間で行なった。「プロゲ
ストゲル 」をビヒクルとして使用した。プロゲストゲ
ル中のプロゲステロン濃度は10mg/ビヒクル1.0gであ
り、奨励される治療用量は5ml/日である。ST1435は0.5
〜10mg/ビヒクル1.0gの濃度で難なくプロゲストゲル中
に配合された。このST1435の濃度はプロゲストゲル 中
のプロゲステロン濃度の５〜10％であった。ゲルの施用
には5mlアプリケーターを使用し、ゲルは臍周囲域に施
用した。

単次5ml用量のゲルを３人の女性のそれぞれに、午前
８時に施用した。この用量にはST1435が2.3mg、4.5mgお
よび9mg含まれており、各女性に異なる用量を施用し
た。

施用後の０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、
24時間および48時間の経過時間間隔で、唾液（１〜2m
l）および血液の試料を採取した。他の３人の女性にはS
T1435 2.3mgを含有するゲルを在宅で５日間、午前８時
に施用し、午前８時から12時間後に６日間、試料を採取
した。静脈血液試料から遠心分離により血清を分離し
た。追加の唾液試料を在宅で一定の時期に採取した。試
料はRIAによる分析まで、−20℃で保存した。

血清および唾液の試料中のST1435濃度は基本的に、上
記刊行物（1981）にLahteenmaki等によりすでに開示さ
れているRIAによって測定した。RIAによる実質検定限界
は30pmol/である。プロゲステロンの濃度をまた、上
記WHO（1978）により提供されたRIAによって測定した。

血清および唾液中で測定されたST1435の純度は、集め
た患者の試料を薄層クロマトグラフィ（TLC）またはLH
−20カラムクロマトグラフィにより分別することによっ
て測定した。患者の試料および無標識ST1435含有ブラン
ク血清は石油エーテルにより抽出した。TLCの場合に
は、その後、抽出液をKieselgel F254（Merck,Darmstad
t,西ドイツ国）において、ヘキサン：酢酸エチル：メタ
ノール〔90:5:5〕の溶剤系を用いるクロマトグラフィに
付した。このTLCを一片5mmに切断し、メタノールで溶出
し、ST1435に係るRIAを上記刊行物（1981）にLahteenma
ki等により記載されたとおりに、この溶出液に対して行
なった。LH−20カラムクロマトグラフィ（Sephadex LX
−20,Pharmacia,Uppsala,スウェーデン国）は上記刊行
物（1984）にLahteenmakiにより開示されたとおりに行
なった。1ml留分を採取し、そのST1435含有量をRIAによ
って検定した。血清と唾液との一対の試料の間の相関係
数はStat Works統計ソフトウェア（Cricket Software,I
nc.,Phila PA）によって計算した。

第２表は、経過時間にわたり得られたST1435およびプ
ロゲステロン（Ｐ）のレベルを種々の投与量のST1435に
対する応答として示すものである。これらの結果によっ
て、治療的血清レベルがゲル施用後の４時間以内に得ら
れた。さらにまた、ST1435の血清濃度はこのレベルで24
時間とどまり、このことは皮膚からのステロイドの持続
放出を示している。ゲル施用後の48時間の時点で、この
血清濃度は低いが測定可能なレベルまで減少した。

ST1435 2.3mg/1日の投与量で３人の女性を５日間処
置する間に、個人的変化を反映して、相違する血清ステ
ロイド濃度が見い出された。すなわち、この血清ST1435
レベルは対象１においては対象３よりも３倍高かった。
これらの血清試料はゲル施用後の12時間目に採取したも
のであり、この経皮ステロイド投与量により治療レベル
が得られることを示している。ゲル施用後の36時間の時
点で（データは示されていない）、血清ST1435濃度は減
少したが、ST1435により非経口避妊中に見い出される有
効レベルにとどまっていた。

ゲル施用後、特にゲル施用後の初めの２時間の間、唾
液中のST1435濃度は高いことが見い出された。第３表に
は、唾液中のピークST1435濃度がゲル施用後で、血清レ
ベルがピーク値に達する以前に得られることが示されて
いる。

第２表と第３表とを比較すると、唾液中のST1435濃度
が血清中よりもほぼ10倍高いことを見ることができる。
しかしながら、単次投与量で施用した後に、唾液分泌物
は血清レベルと相関していなかった（ｒ＝0.072;p＝0.7
7）。５日間の処置期間の間、唾液中のST1435濃度はゲ
ル施用後の24時間に比較して12時間目に採取した試料の
方が高く、これは反復投与に依存していることを示して
いる。同時点でも採取した血清および唾液の試料中のST
1435濃度は統計学的に有意の相関関係を有していた（ｒ
＝0.683、ｐ＜0.001）。

血清および唾液中のプロゲステロン濃度をまた測定し
た。内分泌によるプロゲステロン分泌は結果を干渉する
が、結果から排除できない。第２表に見られるように、
プロゲステロンの血清濃度はゲル施用前（０時）に見い
出された対照レベルとは大きく異なってはいなかった。
このことは、外部からの経皮プロゲステロンの関与より
も、黄体機能を反映しているものと見做される。５日間
処置した３人の女性において、血清プロゲステロン濃度
は僅かに上昇し、これは多分ゲル処置の結果である。血
清中のプロゲステロンレベルとST1435レベルとの間に相
関関係はなく、これは実験計画から予想できたことであ
る。

ST1435のRIAは、ST1435に対して特異的であることを
示した。ST1435の代謝物は干渉するようには見えず、RI
A測定可能ステロイドの90〜100％が完全にST1435とクロ
マトグラフィ的に同一であった。TLCまたはLH−20カラ
ムにおける引続く分留において、測定可能なST1435の＞
95％が１つだけのスポットに現われた。さらにまた、ST
1435の挙動は、無標識ST1435に比較して、患者試料中で
同一であった。これらのデータは、ST1435が代謝されな
いこと、およびまたST1435の有効レベルが当該ステロイ
ドの局所施用により維持されることを示している。

例６ ２種のホルモン、ST1435とレボノルゲストレルとの経皮
吸収の比較 ST1435の経皮供給を他のステロイド類の経皮供給と比
較するために、ST1435とレボノルゲストレル（levonorg
estrel）（LNG）とを同一クリーム中に混入し、対象に
施用し、次いでこれらのホルモンの血清レベルを測定し
た。これらのホルモンは両方共に、血液流中に吸収され
たが、ST1435のみが一貫して、排卵抑止血清レベルに達
し、LNGは４人の被験対象のうちの１人でのみ、排卵抑
止血清レベルに達した。

ST1435およびLNGはモーターおよび乳棒で粉砕し、そ
れぞれ等量で、プロゲストゲル （Laboratories Besin
s−Iscovesco,フランス国）製造用基剤ゲル中に混入し
た。その基剤ゲルはいかなるホルモンも含有していな
い。最終混合物は各ホルモン0.5mg/ゲル1gを含有してい
た。このゲルを5.0mlの用量で、４人の健康な正常体重
の女性協力者のそれぞれの10×10cmの区域に、後期黄体
期の間に施用した。血液試料は０分、30分、１時間、２
時間、４時間、６時間、24時間および48時間の時点で採
取し、これらのホルモンの濃度を例１に記載のとおりの
RIAによって測定した。濃度はpmol/単位である。

第３表に示されている３人の対象の場合に、血清ST14
35レベルは４時間以内に避妊レベルに達したが、LNGレ
ベルは対象HRのみで避妊に充分な高さになり、次いで24
時間後のみであった（677pmol/）。このように、LNG
が無効であるような条件の下に、ST1435は有効血漿レベ
ルに到達する。

例７ 経皮用具によるST1435の供給 ST1435の経皮供給に、２種の経皮用具（すなわち、固
形ビヒクル使用）を試験した。第１の用具は直径約3cm
のディスクであり、医薬−ポリマーマトリックス中の医
薬含有量は25％であった。第２の用具はバンドであり、
医薬ポリマーマトリックス中の医薬含有量は25％であっ
た。第５図にはこれら２種のST1435経皮供給系の横断面
が示されており、これらはそれぞれ、医薬不透過性層１
および医薬−ポリマーマトリックス２を有する。このバ
ンドはまた、速度制限膜３を有する。これらの用具は増
強剤またはアルコールを含有していない。医薬ポリマー
マトリックス２上に接着剤層は存在していない。接着剤
は医薬不透過性層１の裏側にのみ使用し、これによって
この用具を腕時計またはブレスレットのような適当な物
品の裏側に接着させることができるようにする。すなわ
ち、慣用の経皮用具の構成員である、皮膚刺激に責任が
ある要素、すなわち増強剤、アルコール類および接着剤
は含有していないか、あるいは皮膚との接触から離れる
ように配置されている。

上記ディスクおよびバンドを用いたインビトロ放出速
度は、初期の爆発的放出の後、このディスクは約40日
間、一日当りST1435約0.8mgを放出し、85日目で幾分減
少した。インビトロ試験の場合に、上記バンドは約1mg
ST1435/日の初期放出速度を示し、この速度は90日目
の約0.8mg/日までゆっくり減少した。これらの結果は第
６図に示されている。

バンドは２人の協力者において１周期で試験した。排
卵抑止は達成されなかった。すなわち血清プロゲステロ
ンレベルは排卵抑制レベルにまで抑制されなかった。し
たがって、このディスクは臨床的に試験しなかった。

第３の経皮供給用具を作成した。この用具は医薬不透
過性層１、および２枚の医薬−ポリマーマトリックス層
２の間にはさまれている速度制限膜３からなる。第７図
はこの用具の横断面を示している。この用具は医薬放出
面上に接着剤を含有しておらず、かつまた増強剤または
アルコールも含有していない。

この第３の用具は下記のとおりにして作成した： Medical Grade Elastomer 382 1402.5mgをST1435 4
67.5mgと混合した。Elastomer 382はもはや市販されて
いないが、加熱硬化性白金触媒系のポリマーMDF4−4210
は適用な代用材料である。製造者用指示書にしたがい、
触媒（オクタン酸第一スズ、Dow Corning Corp.からの
触媒Ｍ）４滴を加えた。厚さの異なる２枚の分離した医
薬ポリマーマトリックス層２は、重合を2cm×7.5cm×0.
1cmの型中で行なうことによって形成した。この用具の
外側表面上に医薬不透過性層１として薄いTeflon ライ
ニングを積層し、この方向へのステロイドの拡散を防止
した。内側（厚い方）医薬ポリマーマトリックス層２と
外側（薄い方）医薬ポリマーマトリックス層２との間
に、速度制限膜３として、有孔透析膜３を挿入して、医
薬放出表面へのステロイドの拡散速度を緩める。

使用前に、この第３の用具を水600ml中で37℃におい
て連続撹拌しながら７日間インキュベートし、ST1435の
インビトロ放出速度推定値を得る。

この第３の用具をブレスレット上に配置し、禁欲によ
り、またはIUDにより保護した、４人の健康で正常月経
を示す女性（ケース13−02、03−04、31−01および40−
01）のそれぞれに対し、１周期にわたり試験した。

ブレスレットからのST1435のインビトロ放出速度は使
用前および使用して２周期、３周期および４周期の後に
測定した。使用前では、この放出速度はST1435 1.5〜
2.5mg/日であった；使用して４周期後ではST1435 1.5m
g/日であった。第８図は、使用前、使用して２周期後、
３周期後および４周期後における第３の用具のブレスレ
ットからのインビトロST1435放出速度を示している。

４人の協力者は全員が第３の用具を用いる試験を完了
した。これらの協力者から得られた内分泌様相を第9A図
〜第9D図に示す。この内分泌様相は対象の全員が対照の
処置前周期の間、排卵パターンを示した。処置周期の間
に、尿中エストロングルクロニドレベルは上昇した；し
かしながら、プレグナンジオールグルクロニドレベルは
低いままであった。３つのケース（13−02、第9A図;03
−04、第9B図；および31−01、第9C図）では、処置周期
の間、LHピークは見られなかった。これに対し、１つの
ケース（40−01、第9D図）では、LHピークが８日目に見
い出された；しかしながら、このピークは処置前の期間
中に見い出されたものよりも小さかった。プロゲステロ
ンレベルは４ケースのうちの３ケースで排卵抑止周期を
示唆した。ケース13−02においては、試料の１つが高ま
った血漿レベルを示したが、これはプレグナンジオール
グルクロニドピークの上昇を付随しなかった。

第9A図は、処置周期の間、遅れたプロゲステロンピー
クを示しており、このピークはプレグナンジオールグル
クロニドの上昇またはLHピークを付随していないことを
示している。第9B図はST1435の血漿レベルが高められた
ことを示している。処置前周期の間のプロゲステロンレ
ベルは排卵性周期を示唆しているのに対し、処置周期中
のプロゲステロンレベルは格別に抑制されていた。処置
後周期は排卵抑止性であった。第9C図は、排卵周期を示
唆する処置前および処置後の様相を示している。この処
置後周期はまた、変えられたLH様相を示し、排卵は処置
周期の間、抑制されたことを示している。

ケース03−04の処置後周期は排卵抑止様相であった；
ケース31−01では、乱れたLHパターンを有する期間が正
常よりも長かった；ケース40−01の場合には、正常より
も短かかった。処置周期のうちの３周期出血パターンは
乱れていないのに対し、ケース31−01では、14日目およ
び19日目にそれぞれ、激しい出血があった。

上記に示したデータは、ST1435が局所施用後に治療有
効レベルに達することを示している。局所施用の方法は
重要ではなく、ST1435は単独で、またはエストロゲンな
どの他のステロイドと組合せて、液状または半液状組成
物中に、あるいは経皮用具などの固体形態で、施用する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クロクサット，ホラシオ ブルノ チリ国サンチャゴ，ミゲル クラロ 303，アパートメント 24 (56)参考文献 米国特許4292965（ＵＳ，Ａ) Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｏｈ Ｖｏ ｌ．６ Ｎｏ．12（1989）Ｐ．1000− 1010 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒｕｏｔ ｓ 102：179266（1985) Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｖｏｌ．23 Ｎ ｏ．４（1974）Ｐ．585−602

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療有効量の16−メチレン−17α−アセト
   キシ−19−ノル−４−プレグネン−3,20−ジオンを医薬
   的に許容される、皮膚を閉塞しないビヒクル中に含有す
   る局所施用用避妊薬。
2. 【請求項２】上記ビヒクルが、液体、半固体及び固体か
   らなる群より選ばれる、請求項１に記載の避妊薬。
3. 【請求項３】上記ビヒクルが、軟膏、クリーム、リンス
   液及びゲルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の
   避妊薬。
4. 【請求項４】上記ビヒクルが、バンド、ディスク、パッ
   チ及び輪帯からなる群より選ばれるものであり、かつ皮
   膚に直接接触するものではなく、皮膚への装着具に貼着
   されるものである、請求項１に記載の避妊薬。
5. 【請求項５】上記16−メチレン−17α−アセトキシ−19
   −ノル−４−プレグネン−3,20−ジオンが少なくとも50
   pg/mlの血清濃度を達成するのに充分な量で存在する、
   請求項１に記載の避妊薬。
6. 【請求項６】追加の成分として、少なくとも一種のエス
   トロゲンを治療有効量でさらに含有する、請求項１に記
   載の避妊薬。
7. 【請求項７】上記追加の成分が17−β−エストラジオー
   ル又はエチニルエストラジオールである、請求項６に記
   載の避妊薬。