JPH07502034A - 医薬 - Google Patents

医薬

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JPH07502034A JP5510574A JP51057492A JPH07502034A JP H07502034 A JPH07502034 A JP H07502034A JP 5510574 A JP5510574 A JP 5510574A JP 51057492 A JP51057492 A JP 51057492A JP H07502034 A JPH07502034 A JP H07502034A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬 本発明は、吸入による薬剤投与に用いられるエアゾール製剤に関する。
薬剤投与にエアゾールを使用することは、数十年前から知られている。このよう なエアゾールは、一般的に、薬剤と、一種以上のクロロフルオロカーボン噴射剤 と、界面活性剤またはエタノール等の溶剤とを含んでなる。
最も一般的に使用されている薬剤用エアゾール噴射剤は、噴射剤１１（ＣＣｌ２ Ｆ）および／または噴射剤１１４（ＣＦ　ＣＩＣＦ　ＣＩ）を噴射剤１２（ＣＣ １２Ｆ２）とともに使用するものである。しかしながら、これらの噴射剤は、現 在では成層圏のオゾンの分解を引き起こすと思われていることから、いわゆる「 オゾンにやさしい」噴射剤を用いた薬剤用エアゾール製剤を提供することが必要 とされている。
従来のクロロフルオロカーボンと比較してオゾン減少効果が極めて小さいと思わ れている種類の噴射剤は、フルオロカーボン類と水素含有クロロフルオロカーボ ン類を含んでなり、このような噴射剤系を用いた多数の医薬エアゾール製剤が、 例えば、ＥＰＯ３７２７７７、ＷＯ９１１０４０１１、Ｗ０９１／１１１７３、 ＷＯ９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２に開示されている。これらの 出願の全ては、薬剤投与用加圧エアゾールの調製に関し、新規な種類の噴射剤の 使用に伴う課題、特に調製される医薬製剤の安定性の課題を解決しようとルカン 類、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化および非フツ素化界面活性剤、カ ルボン酸類、ポリエトキシレート類等を包含する）並びに従来のクロロフルオロ カーボン噴射剤（オゾン破壊を最小限に抑えるために使用量を少なくした）等の 添加剤の一種以上の添加を提案している。
したがって、例えば、ＥＰＯ３７２７７７では、安定な薬剤粉末製剤を調製する ために、１，１，１．２−テトラフルオロエタンを、１，１，１．２−テトラフ ルオロエタンよりも極性が大きい補助溶剤（例えば、アルコールまたは低級アル カン）と界面活性剤の両方を併用する。特に、明細書第３頁第７行には、「噴射 剤１３４ａ（１，１，１，，２−テトラフルオロエタン）および薬剤を二成分混 合物として使用するが、ソルビタントリオレエート等の通常の界面活性剤と組み 合わせて使用しても、加圧吸入器で使用するのに適当な特性を有する製剤は得ら れないことが判明した」と記載されている。界面活性剤は、当業者には、一般的 に単に薬剤の凝集を減少させるだけでなく、用いる弁を潤滑することにより、確 実に弁の作動を一定に反復させ、かつ投与量を正確に小出しできるようにするた めに必要とされるエアゾール製剤には必須の成分であると認識されている。ＷＯ ９１／１１１７３、Ｗ０９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２は薬剤と 界面活性剤とを含んでなる製剤に関するのに対して、Ｗ０９１１０４０１１は、 粒状薬剤を１，１１１．２−テトラフルオロエタンに分散する前に界面活性剤で 予めコーティングした医薬エアゾール製剤を開示している。
本発明者等は、驚くべきことに、これらの教示とは逆に、実際には、組成物に界 面活性剤や補助溶剤を使用したり噴射剤に分散する前に薬剤を予備処理すること なく、フルオロカーボンまたは１，１，１．２−テトラフルオロエタン等の水素 含有クロロフルオロカーボン噴射剤に薬剤を十分に分散できることを見出した。
即ち、本発明の一態様によれば、粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有 クロロフルオロカーボン噴射剤とを含んでなり、実質的に界面活性剤を含まず、 そして前記薬剤がサルメチロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン 、二プロピオン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または 溶媒化合物以外のものである医薬エアゾール製剤が提供される。
「実質的に界面活性剤を含まない」とは、意味ある量の界面活性剤を含まないこ と、例えば、界面活性剤の量が薬剤の０．０００１重量％未満であることを意味 する。
粒状（例えば、超微粉砕）薬剤の大きさは、エアゾール製剤を投与したときに、 薬剤の実質的に全てが肺に吸入されるようでなければならず、したがって、１０ ０ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満および好ましくは１〜１０ミクロ ン、例えば、１〜５ミクロンの範囲本発明によるエアゾール製剤で投与できる薬 剤には、選択された噴射剤に実質的に完全に不溶である形態で存在してもよい吸 入療法に有用ないずれの医薬品も含まれる。したがって、適当な薬剤を、例えば 、鎮痛剤、例えば、コディン、ジヒドロモルフイン、エルゴタミン、フェンタニ ルまたはモルフイン；狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例 えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネトクロミル；抗感染薬、例え　 。
ば、セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド 類、テトラサイクリン類およびペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えば、メタピ リレン；抗炎症薬、例えば、フルニソリド、ブデソニド、チブレダンまたはトリ アムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えば、ノスカビン；気管支拡張薬、例えば 、エフェドリン、アドレナリン、フェノチロール、フォルモチロール、インシュ リン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパツールアミン、ピ ルブチロール、レブロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、 ツロブテロール、オルシブレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロ ロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メ チル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えば、アミロリド；抗コリン作用薬、例 えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロビウム；ホルモン類、例 えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン類、例 えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまた はテオフィリン；および治療タンパクおよびペプチド、例えば、インシュリンま たはグルカゴンから選択できる。場合によっては、薬剤を塩（例えば、アルカリ 金属若しくはアミン塩または酸付加塩）またはエステル類（例えば、低級アルキ ルエステル類）または溶媒化合物（例えば、水和物）の形態で使用することで、 薬剤の活性および／または安定性を最適化し、および／または噴射剤への薬剤の 溶解性を最小限に抑えることができることは当業者には明らかであろう。
本発明によるエアゾール製剤を使用した投与に特に好ましい薬剤には、吸入療法 による喘息等の呼吸疾患の治療に使用される抗アレルギー薬、気管支拡張薬およ び抗炎症ステロイド、例えば、クロモグリク酸塩（例えば、ナトリウム塩として ）、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、レブロテロール（例えば、塩酸塩 として）または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２− （２−ピリジニル）−エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノー ル等が含まれる。
本発明によるエアゾール製剤は、必要に応じて二種以上の活性成分を組み合わせ て含有してもよいことは、当業者には理解されるところであろう。（従来の噴射 剤系に）二種の活性成分を含有するエアゾール組成物は、例えば、喘息等の呼吸 疾患の治療用について公知である。
したが７て、さらに、本発明によれば、二種以上の特定の薬剤を含有する本発明 によるエアゾール製剤が提供される。薬剤は、上記した薬剤の適当な組み合わせ から選択できる。−例として、気管支拡張薬の適当な組み合わせとして、エフェ ドリン／テオフィリン、フェノチロール／イプラトロピウムおよびイソエタリン ／フェニレフリンエアゾール製剤が挙げられる。
本発明による好ましいエアゾール製剤は、（ａ）有効量の粒状気管支拡張薬と、 （ｂ）有効量の粒状抗炎症薬、好ましくはステロイド抗炎症薬と、（Ｃ）フルオ ロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含んでなり、前記 薬剤がサルメチロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピ オン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒化合物 以外のものである。また、エアゾール製剤は、イソプレナリン等の気管支拡張薬 をクロモグリク酸塩（例えば、ナトリウム塩として）等の抗アレルギー薬と組み 合わせて含有することもできる。イソプレナリンとクロモグリク酸ナトリウムの 組み合わせがとりわけ好ましい。
最終エアゾール製剤は、製剤の総重量に対して０．００５〜１０％（ｗ／ｗ）　 、好ましくは０．００５〜５％（ｗ／ｗ）　、とりわけ０．０１〜１．０％（ｗ ／ｗ）の薬剤を含有することが望ましい。
本発明に使用される噴射剤は、噴射剤として効果的であるに十分な蒸気圧を有す るいずれかのフルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボンまたは それらの混合物でよい。好ましくは、噴射剤は、薬剤に対して溶媒とならないも のである。適当な噴射剤には、例えば、ＣＩ（ＣＩＦ、ＣＣＩＦ２ＣＨＣＩＦ、 ＣＦ３ＣＨＣＩＦ％Ｃ４ｔＦ　ＣＣＩＦ　、ＣＩ（ＣＩＰＣＩ（Ｆ　ＳＣＦ　Ｃ ＨＣ１およびＣＣＩＦ　ＣＨ等のＣ水素含有クロロフルオロカーボン類；Ｃ）Ｉ Ｆ　Ｃ）（Ｆ２、ＣＦ　ＣＨＦ、ＣＨＦ　ＣＨおよびＣＦ３ＣＨＦＣＦ　等のＣ 水素含有フルオロカーボン類；並びにＣＦ　ＣＦ　およびＣＦ３０Ｆ２０Ｆ３等 のパーフル第０カーボン類がある。
フルオロカーボン類や水素含有クロロフルオロカーボン類の混合物を用いる場合 には、上記した化合物の混合物または他のフルオロカーボン類または水素含有ク ロロフルオロカーボン類、例えば、ＣＨＣＩＦ　、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ　ＣＨ ３との混合物、好ましくは二成分混合物でもよい。好ましくは、単一フルオロカ ーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤としても用いられる。１ ，１，１．２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）および１．１，１，２ ，３．３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ　ＣＨＦＣＦ３）等のＣ１ −４水素含有フルオロカーボン類が、噴射剤として特に好ましい。
本発明による製剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起こす可能性のある成分を含 有しないことが望ましい。特に、製剤は、ＣＣＩ　Ｆ、ＣＣＩ　Ｆ　およびＣＦ ３Ｃ０１３等のクロロブルオロカーボン類を実質的に含有しないことが望ましい 。
また、噴射剤は、飽和炭化水素、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、 ペンタンおよびイソペンタン、またはジアルキルエーテル、例えばジメチルエー テル等の揮発性助剤をさらに含有してよい。一般的に、噴射剤０５０％（Ｗ／Ｗ ）以下は、揮発性炭化水素、例えば１〜３０％（Ｗ／Ｗ）を含んでいてもよい。
しかしながら、揮発性助剤を実質的に含まない製剤が好ましい。
さらに、本発明による製剤は、用いる噴射剤よりも極性が高い液体成分を実質的 に含まないことが望ましい。
極性は、例えばヨーロッパ特許出願第０３２７７７７号に記載されている方法に より測定できる。特に、エタノール等のアルコール類を実質的に含まない製剤が 好ましい。ここで、「実質的に含まない」とは、フルオロカーボンまたは水素含 有クロロフルオロカーボンに対して１％（Ｗ／Ｗ）未満、特に０．５％未満、例 えば０．１％未満であることを意味する。
本発明の特に好ましい実施態様によれば、一種以上の粒状薬剤と、一種以上のフ ルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とから実質的にな り、前記薬剤がサルメチロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、 二プロピオン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または溶 媒化合物以外のものである、医薬エアゾール製剤が提供される。
本発明の製剤は、適当な容器内において選択された噴射剤に、薬剤を、例えば、 音波処理を補助手段として分散することにより調製することができる。この方法 は、無水条件下で行って水分が懸濁安定性に悪影響を及ぼすのを排除することが 望ましい。
本発明による製剤は、放置すると弱く凝集した懸濁液を形成するが、驚くべきこ とに、これらの懸濁液は、穏やかに撹拌することにより容易に再分散して、長期 保存後でさえ加圧吸入器に使用するのに適当な優れた排出特性を示すものである ことが判明した。本発明によるエアゾール製剤において製剤添加剤、例えば界面 活性剤、補助溶剤等の使用を最小限とするか、好ましくは避けるのが有利である 。なぜなら、本発明による製剤は、実質的に無味無臭で、従来の製剤よりも刺激 が少なくかつ毒性を少なくすることができるからである。
本発明によるエアゾール製剤の化学的および物理的安定性、並びに製剤上の許容 性は、当該技術分野において公知の手法によりｉｌ？１定できる。例えば、成分 の化学的安定性は、例えば製品の長期保存後にＨＰＬＣアッセイにより測定でき る。物理的安定性のデータは、例えば漏れ試験、弁排出アッセイ（作動１回当た りの平均噴出重量）、投与量再現アッセイ（作動１回当たりの活性成分）および 噴霧分布解析等の他の通常の分析手法から得ることができる。
本発明によるエアゾール製剤の粒度分布は特に特徴的であり、通常の手法、例え ばカスケードインバクジョンまｈは「ツインインピンジ−？　−（Ｔｗｉｎ　Ｉ ｉｐｉｇｎｅｒ）　Ｊ分析法により測定できる。ここで、「ツインインビンジャ ー」アッセイとは、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ　１９８８の 第Ａ２０４〜２０７頁、付録ＸＶＩＩＣで定義されている「装置Ａを用いた加圧 吸入で放出された投与量のデポジションの測定（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　 ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ　。
ｆ　ｔｈｅ　ｅｍｉｔｔｅｄ　ｄｏｓｅ　ｉｎ　ｐｒｅｇｓｕｒｉｓｅｄ　１ｎ ｈａｌａｔｉｏｎｓ　ｕｓｉｎｇ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ａ）Ｊを意味する。こ のような手法により、エアゾール製剤の「吸入率（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ　ｆｒ ａｃｔｉｏｎ）Ｊが算出できる。ここで、「吸入率」とは、上記したツインイン ビンジャー法を用いた作動１回当たりに排出される活性成分の総量の百分率とし て表される作動１回当たりに下インピンジメントチャンバーに集合する活性成分 の量を意味する。本発明による製剤の吸入率は薬剤の２０重量％以上、好ましく は２５〜７０重量％、例えば、３０〜６０重量％であることが判明した。
必要に応じて、薬剤を、噴射剤に分散する前に、薬剤の非溶剤である実質的に非 極性の液体媒体で処理することにより表面改質してもよい。したがって、本発明 のさらなる態様によれば、本明細書で定義する粒状表面改質薬剤と、フルオロカ ーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含んでなり、界面活性 剤を実質的に含まないエアゾール製剤が提供される。「表面改質薬剤」とは、薬 剤粒子を実質的に非極性な非溶剤液と混合して表面改質した後、液体を除去した ものであって、サルメチロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、 二プロピオン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または溶 媒化合物以外のものを意味する。実質的に非極性な非溶剤液媒体としてはは、薬 剤でスラリー化した後、例えば、周囲温度および圧力ですぐに蒸発するに十分な 揮発性がある脂肪族炭化水素、例えば低級アルカンが好ましい。液状媒体として イソペンタンを使用するのが、この点で特にａ利である。
薬剤は、無水条件下液状媒体でスラリー化して、懸濁安定性に対する水分の悪影 響を排除するのが望ましい。
このスラリーは、音波処理して処理の表面改質効果を最大とすることができ、有 利である。また、処理後薬剤が実質的に液体を含まないのであれば、液体を通常 の手段、例えば、蒸発または濾過後蒸発して除去してもよい。本発明の製剤は、 実質的に非溶剤非極性液体を含まない。
上記した方法により調製した表面改質薬剤は、本発明のさらなる態様を含んでな る。
本発明による製剤は、医薬エアゾール製剤を排出するのに適当な容器に充填して もよい。容器は、一般的にプラスチック若しくはプラスチック被覆ガラス瓶、ま たは好ましくは必要に応じて陽極酸化、ラッカー被覆および／またはプラスチ、 ツク被覆された金属缶、例えば、アルミニウム缶等使用される噴射剤の蒸気圧に 耐えることのできる容器を含、んでなり、この容器は、計量弁で密封される。計 量弁は、作動１回当たり計量された量の製剤が排出されるように構成されており 、ガスケットを組み込んで、弁を”通って噴射剤が漏れるのを防止している。ガ スケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、白黒ブタジェン／ア クリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオブレン等のいずれかの適当な弾性材 料を含んでなることができる。適当な弁が、エアゾール工業において周知のメー カー、例えば、フランスのＶａｌｏｉＳ　（例えば、ＤＦＩＯ１ＤＦ３０、ＤＦ ６０）、英国のＢｅ５ｐａｋ　ｐｌｃ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６）およ び英国の３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ　Ｌｔｄ。
（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から市販されている。
医薬エアゾール製造の当業者に周知の通常の大量生産法を、充填容器の工業生産 用大規模バッチの製造に用いることができる。例えば、大量生産法のひとつでは 、計量弁をアルミニウム缶にクリンプして空の容器を形成する。粒状薬剤を装入 容器に添加し、液化噴射剤を、装入容器を介して製造容器に圧力充填する。充填 機へ再循環する前に薬剤を混合し、薬剤懸濁液のアリコツトを計量弁を介して容 器に充填する。典型的には、医薬用途に製造されるバッチでは、各充填容器の重 量を検査し、バッチナンバーコードを付け、放出試験を行う前に貯蔵用トレーに 入れる。
各充填容器は、使用前に適当な導管装置に嵌合して、患者の肺や鼻腔に薬剤を投 与するための計量投与吸入器を形成するのが都合がよい。適当な導管装置は、例 えば、弁アクチュエーターと、薬剤を充填容器から計量弁を通って患者の鼻や口 、例えば、マウスピースアクチュエーター、に排出することのできる円筒または 円錐状流路とを含んでなる。計量投与吸入器は、作動１回当たり、即ち、「−吹 き」当たり一定単位投与量の薬剤を、例えば、−吹き当たり薬剤１０〜５０００ μｇの範囲で排出するよう構成されている。
薬剤の投与は、軽い、中程度若しくは重い急性若しくは慢性の症状の治療または 予防的治療に適用できる。正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用される 特定の粒状医薬並びに投与頻度により決まり、最終的には主治医の判断によるこ とは理解されるところであろう。薬剤を組み合わせて用いるときには、組み合わ せの各成分の投与量は、一般的に各成分を単独で使用するときの投与量である。
典型的には、投与は、１回当たり１回以上、例えば、１〜８回、各回に、例えば 、１１．２．３または４吹き出しとすることができる。
したがって、例えば、各弁作動で、クロモグリク酸ナトリウム５　ｍ　ｇ　ｓ硫 酸テルブタリン２５０μｇまたはレブロテロール塩酸塩５０μｇを排出できる。
典型的には、計量投与量吸入器に使用する各充填容器は、薬剤の１００．１６０ または２４０回の計量投与量分または吹き出し分を含有している。
本明細書に記載の充填容器および計量投与量吸入器は、本発明のさらなる態様を 含んでなる。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の製剤の効果的な量を吸入投与 することを含んでなる、例えば、喘息等の呼吸疾患の治療方法が提供される。
以下、非限定的実施例により本発明を説明する。
実施例１ 超微粉砕クロモグリク酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏ■ｏｇｌｙｃａｔｅ 　：　１．　２　ｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１゜１．１．２−テトラ フルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから添加する。計量弁を所定 の位置にクリンプし、密封缶を５分間音波処理する。このエアゾールは、作動１ 回当たりクロモグリク酸ナトリウム５ｍｇを排出する。
実施例２ 超微粉砕硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌ　ｌｎｅ　５ｕｌｐｈａｔｅ　： ６０ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１，１゜２−テトラフルオロエ タン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから添加する。計量弁を所定の位置にク リンプし、密封缶を５分間音波処理する。このエアゾールは、作動１回当たり硫 酸テルブタリン２５０μｇを排出する。
実施例３ 超微粉砕硫酸レブロテロール塩酸塩（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌ ｏｒｉｄｅ　：　１２０　ｍ　ｇ　）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１． １．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから添加する 。計量弁を所定の位置にクリンプし、密封缶を５分間音波処理する。このエアゾ ールは、作動１回当たりレブロテロール塩酸塩５００μｇを排出する。
実施例４ 超微粉砕硫酸テルブタリン（６０ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１ ，１．２，３．３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（２１，４ｇまで）を真 空フラスコから添加する。計量弁を所定の位置にクリンプし、密封缶を５分間音 波処理する。このエアゾールは、作動１回当たり硫酸テルブタリン２５０μｇを 排出する。
補正音の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６　年　６　月　□」チ １

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射 剤とを含んでなり、実質的に界面活性剤を含まず、かつ前記薬剤がサルメテロー ル、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾ ンまたはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒化合物以外のものである、 医薬エアゾール製剤。
  2. ２．一種以上の粒状薬剤と、一種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロ フルオロカーボン噴射剤とから実質的になり、前記薬剤がサルメテロール、サル ブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾンまたは それらの生理学的に許容される塩または溶媒化合物以外のものである、医薬エア ゾール製剤。
  3. ３．前記薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、または抗炎症薬ステロイドで ある、請求項１または２に記載の製剤。
  4. ４．前記製剤が、クロモグリケート、テルブタリン、レブロテロール若しくは（ 一）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル ）−エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールまたはそれらの 生理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれかに一項に記載の製剤。
  5. ５．二種以上の粒状薬剤を含有している請求項１〜４のいずれか一項に記載の製 剤。
  6. ６．粒状気管支拡張薬と粒状抗炎症薬とを含んでなる、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の製剤。
  7. ７．粒状気管支拡張薬と粒状抗アレルギー薬とを含んでなる、請求項１〜５のい ずれか一項に記載の製剤。
  8. ８．イソプレナリンとクロモグリケートまたはその生理学的に許容される塩とを 含んでなる、請求項７記載の製剤。
  9. ９．製剤の総重量に対して０．００５〜１０％（ｗ／ｗ）の薬剤を含有してなる 、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. １０．前記噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１ ，２，３，３，３−ヘブタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１〜９のいず れか一項に記載の製剤。
  11. １１．薬剤の吸入率が２０重量％以上である、請求項１〜１０のいずれか一項に 記載の製剤。
  12. １２．前記粒状薬剤が表面改質されてなるものである、請求項１〜１１のいずれ か一項に記載の製剤。
  13. １３．サルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピ オン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩またば溶媒化合物 以外の薬剤粒子と実質的に非極性な非溶剤液とを混合した後、前記液体を除去す ることにより調製された、表面改質薬剤。
  14. １４．使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることのできる容器を含んでなる医薬エア ゾール製剤を排出するのに適当な容器であって、前記容器が、計量弁で密閉され ており、そして粒状薬剤とフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカー ボン噴射剤とを含んでなり、実質的に界面活性剤を含まず、かつ前記薬剤がサル メテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベク ロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒化合物以外のもの である、医薬エアゾール製剤を含有している容器。
  15. １５．適当な導管装置に嵌合されている請求項１４に記載の容器を含んでなる、 計量投与量吸入器。
  16. １６．粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴 射剤とを含んでなる医薬エアゾール製剤であって、実質的に界面活性剤を含まず 、かつ前記薬剤がサルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン 、二プロピオン酸ベクロメタゾンまたはそれらの生理学的に許容される塩または 溶媒化合物以外のものである医薬エアゾール製剤の有効量を吸入投与することを 含んでなる、呼吸器系疾患の治療方法。
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