JPH07501558A - ロタウイルスに対する非経口的免疫化 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ロタウィルスに対する非経口的免疫化
本発明は、国立衛生研究所の補助によって部分的に支援された。従って、合衆国
政府は本発明に対して一定の権利を有し得る。
本発明は、一般的には、ロタウィルスに誘起された下痢性疾患に対するワクチン
およびその使用方法の開発に関する。
より詳細に言うと、本発明は、生または不活化されたロタウィルス製剤類を単独
もしくは相互に組み合わせて、または経口ワクチン若しくはロタウィルスサブユ
ニットワクチンと組み合わせて用いる、改良された非経口的免疫化方法の開発に
関する。
ロタウィルス類は、先進国および開発途上国の両方において、小児の激しい下痢
を起こす最も重要な単一の病原である。
Conner et al、、 Current Topics in Mic
robiology and 1mmunology、in press (1
9921゜開発途上国においては、2才未満の小児が年に500.000Å以上
、ロタウィルス感染によって死亡している。In5titute of Med
icine、 “Prospects for immunixing aga
inst rofavirus″in New Vaccine Develo
pment。
Establishing Pr1orities、 Vol、l、 Dise
ases of Importancein fheUnited 5laie
s、 (National Academy PresslW+shinglo
n D、C,1985)。先進国では、ロタウィルス感染による小児の死亡率は
低いが、入院は頻繁である。
合衆国においては、経口再水化剤溶液(oral teh7drxjionso
lution)の有効性および入手可能性にもかかわらず、ロタウィルス感染症
状で医療をめる小児の約11%が、軽い脱水を生じて入院を必要としている。K
oopman el al、、 Ail、1゜Epidemiol、 119:
114−123(1984) ; Rodriguu el al、、 Ped
i[r。
Infec、 Dis、 Jl、6:170−176f1987); Glas
s et al、、J、Pedialr、。
118:27−33 (1991)。疾病コントロールセンターは、合衆国にお
いては毎年220.000人の小児が胃腸炎のために入院しており、これら小児
の半数以上がロタウィルス関連の病気であると見積もっている。Ho ej a
l。J、 In1ec1. Dis、 、 158:1112−Il16(19
88) 。Lslaron el al、jlorbid、Morlal、We
ekly Rtp、、39:1−14(1990) ; Glass el a
t、 (1991)。テキサス州ヒユーストンの小児科大病院でのロタウィルス
感染の影響に関する最近の分析では、小児期におけるロタウィルス胃腸炎の入院
危険率は48分の1であり、合衆国における推定入院ベッド費用のみで年に3億
5200万ドルに達する。Malson and Estes。
J、 Infect、 Dis、 162:598−604 (1990)。こ
の見積もりは、ロタウィルス性胃腸炎の入院患者の年間費用が1兆ドルであると
する、疾病コントロールセンターの見積もりに非常に近似している。Le Ba
ron el al、 (1990) oこのようなデータは、誕生後の最初の
2年間に、ロタウィルスに誘起された胃腸炎を防止するためのワクチンの必要性
を強調している。
小児のためのロタウィルスワクチン開発のために、幾つかの戦略が研究されてい
る。Connerel al、 (1992); Kapikianef al
、、Adv、Exp、Med、Biol、257+67−90(1990) 。
今日まで、殆どの労力は小児のための経口生ワクチンの開発および試験に集中さ
れてきた。何故なら、これらは局部的な粘膜抗体を刺激するために必要と思われ
たからである。Kapikian et al。
(1990)。不幸にも、幼児を動物(ウシ、サル)若しくはヒト(MB2)の
経口生ワクチン、または動物/ヒト再結合ワクチン(reassorlant
vaccines)を用いた幼児のワクチン接種によっては、未だ全ての状況に
おいて、良好な異型保護での充分な生着率(take rate)は達成されて
いない。Conner ej gl、 (1992)。
経口中ロタウィルスワクチンを投与した小児に先天性母性抗体が存在すると、ワ
クチンウィルスの複製が妨害されるため、ワクチンの生着率が低下する。Cad
ranel et al、、J、Pedialr、Ga51+oenlero1
.Nutr、6:525−528(1987); Taiima ef al、
。
L+ccine 8ニア1−74(1990) 。母性抗体による干渉は、非経
口的に投与されたワクチンでは問題にならない。従って、異型免疫を刺激するた
めに多価ワクチンが試験されているが、幾つかの生ウィルスの均衡のとれた製剤
を得ることは困難であることが証明されている。Pe+ex−3chael e
t al、、J、Cl1n、Micr。
biol、28+553−558(1990):Flotes el al、、
Lancet 336:330−334 (1991) ; Vesikari
el all、Vaccine 9+334−339(1991); Wri
ghf et at、、J、Infect、Dis、164:271−276(
1991)。
非複製性サブユニットワクチンを用いた別の戦略が提案されているが、今日まで
、このようなワクチンの潜在的な能動免疫性を誘起する能力は示されていない。
この一つの理由は、活性な保護を誘起するワクチン候補の能力を試験するために
、入手可能な動物モデルは少ししかないからである。例えば、広く用いられてい
るロタウィルス感染の新生児マウスモデルでは、マウスは14日齢までしか下痢
病に対して感受性ではないため、受動的保護しか研究できない。Wol(ej
al、、Inl<cl Immun、33:565−574 (1981) ;
Raming、 Microb、 Pajhog、 4:189−202 (
1988)。
小児の感染に似た、ウサギにおけるロタウィルス感染のモデルが開発されている
。このモデルは、能動的な血清免疫および粘膜免疫の発現、並びにロタウィルス
に対する抗原投与からの保護をモニターするために有効である。ConnCr
tj 11、、 J、 Virol、 62:1625−1633(1988)
; Conner el at、、 J、 Virol、 65:2563−
2571(1991); Thouless ef al、、Arch、Vir
ol、89:161−170(1986) ; BambraCus ej a
l、、Arch、Virol、 107:237−251(1989)。
ウサギでは、盲腸での体液吸収効率が非常に高いので、ロタウィルスの接種に続
いて確実に下痢が観察される訳ではない。そのため、現在のウサギモデルにおけ
る保護の測定は、臨床的な病気に基づくものではない。しかし、感染ウサギの全
小腸に亘って観察される組織病理学的な変化(Gilger elal、、Ga
51+oenlero1ogy 194:A146(1989) ) 、腸液の
量および濃度(consistency)の変化、並びに抗体陰性のウサギを有
毒なAlaウィルスで感染させた後のウィルス消失の速度は、他の動物モデルで
の実験的感染および下痢が観察される小児の天然感染に見られるように、ウィル
ス感染の証拠である。
プラーク試験による感染ウィルスの検出と、ELISAによるロタウィルス抗原
排出の検出とは、同等の感度を有していることが他の実験によって示された。
保護を媒介する抗ロタウィルスIgGの能力は、哺乳マウスモデルにおける受動
保護研究のなかで既に報告されている。
0ffil and C1ark、 J、Virol、54:58−64(19
85); 0ffit and Dudzik、 J、 Cl1n、 Micr
obiol、27;885−888(1989)+ 0ffil et al5
.J。
Virol、 58ニア0O−703(1986) ; Mxlsui el
at、、 J、 Cl1n、Mictobiol、27+780−782(19
89); 5heridan el al、、J、Infect Dis、14
9:434−438 (1984)。小児における感染からの保護を媒介し、病
気を回復させ、ウィルスの排出を減少させるといった腸内に存在するIgGの能
力が、小児の受動的治療について、牛乳または血清免疫グロブリンを用いること
によって示されている。
Barnes el 111.、 Lancet l:1371−1373(1
982): Losonsky ej al、、 1. Cl1n、 Inve
st、 76:2362−2367(1985) ; Brussow ef
al、、 J、 Cl1n、 Microbiol、 25:932−986
(1987) ; B11perl el al、 、 J、 In1ecj、
Dis、156:158−166(1987) 。初乳誘導されたウシにおいて
は、皮下注射による高力価の抗体の投与に続いて、保護を媒介する循環抗ロタウ
ィルス抗体が現れることが報告されている。Be5ser el al、、 J
、Virol、62:2238−2242(1988a) o この保護は、循
環I gG、の腸への移行によって媒介されることが示された。Be5ser
el al、 (1988a); Be5ser el al、、 J、Vir
ol。
62:2234−2237 (1988b) 。
生ウィルスおよび不活化ウィルスの直接的な比較に関する情報は、それが不活化
ロタウィルスの免疫原性の変化に関係するので、少ししか人手できない。ウシR
IT42370タウイルス株のホルマリンによる不活化はウィルスの変化を生じ
させ、またこのようなウィルスでの非経口的(筋肉内)接種または胃内接種は、
ヒトロタウィルスで抗原投与された子ブタの交差保護を誘導し得なかったことが
報告されている。zissis el al、、J、Infec、Dis、14
8:1061−1068(1983)。ロタウィルス株RRVをβ−プロピオラ
クトンにより不活化すると、子マウスの受動保護は達成されるが、生および不活
化ワクチンの凝血力価の比較によって測定されるVP4反応性に変化を生じるこ
とが報告されている。0ffil and Dudik(1989)〔発明の概
要〕
従って、本発明の一つの目的は、非経口的に使用することができる、ロタウィル
スに対するワクチンを提供することである。
本発明の他の目的は、単独で投与することができ、或いはロタウィルスサブユニ
ットワクチン若しくは経口ロタウィルスワクチンと組み合わせて投与することが
できる、生または不活化ワクチンを提供することである。
本発明の一つの特徴は、ワクチンに使用されるロタウィルスが、培養可能な血清
型3の何れかのロタウィルス又はヒトロタウィルスが表現される他の培養可能な
血清型の何れかであることである。
本発明の他の特徴は、接種対象(幼児、成人または動物)の能動的免疫化によっ
て、または誕生前に母親の免疫化による幼児又は若い動物の受動免疫を介して、
免疫化が達成されることである。
本発明の一つの側面は、ロタウィルス感染に対する生または不活化された非経口
的ワクチンであって、少なくとも一つのヒトロタウィルスを含むロタウィルス血
清型に分類されるウィルスを含をするワクチンである。
本発明の他の側面に従えば、ロタウィルス感染に対する生または不活化された非
経口的ワクチンであって、少なくとも一つのヒトロタウィルスを含むロタウィル
ス血清型に分類されるウィルスを含有するワクチンで、ヒトまたは動物を免疫化
する方法が提供される。
更なる目的、特徴および利点は、以下に述べる本発明の好ましい実施例の説明か
ら明らかであろう。
図1は、5A110タウイルスのホルマリン不活化曲線である。感染性ウィルス
の力価(ミリリットル当たりのPFU)は、各インキュベーション時間における
MA−104細胞中のプラーク試験によって測定された。−◆−は未処理ウィル
ス、−m−はホルマリンを添加せずに37℃でインキュベートしたウィルス、−
ローはホルマリンで不活化したウィルスである。
好ましい実施態様の詳細
ウサギは、ロタウィルスに対する活性免疫の誘発および防御を調べるのに有用な
モデルである事がわかっている。それ故、ウサギモデルは、ワクチンの非経口的
接種か、病毒性ウサギ(Ala)ロタウィルスの同型の抗原投与からウサギを防
御する免疫反応を誘発する事かできるかどうかを調べるために、本報告で使用さ
れた。ウサギは生または不活化された血清型3のロタウィルス、5A11調製品
で接種された。このウィルスはそれ自身でもワクチンとして使用されつるが、ウ
ィルスアジュバント組成の方が好ましい。
不活化ウィルスはホルマリン処理で調製された。他の不活化剤、例えば、β−プ
ロピオラクトン、あるいは当該技術で良く知られているウィルス不活化技法なら
どれも使用できる。
ウィルスの不活化はプラーク分析によって確定された。生および不活化ウィルス
調製品はリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈され、ふたつのアジュバント、つま
りフロインドアジュバントまたはリン酸アルミニウムのうちのどちらかと結合さ
れた。フロインドアジュバントは、大変有力な免疫調整物質である。リン酸アル
ミニウムは、水酸化アルミニウムのように、人間における使用をFDAで承認さ
れたアジュバントである。リン酸カルシウム、bacilleCj1mr目e−
Guerin、Corynebaclerium parvumおよびBord
etella perfussis等のアジュバントは広く当該技術で使用され
ており、本報告でもこれらの代替が行われ得る。
ロタウィルス非感染群から得られた月齢5−6ケ月のウサギがテストされた。対
照を除く全てのウサギは、ウィルスアジュバントまたはPBSアジュバント組成
により筋肉内に免疫接種された。免疫接種されたウサギとは一回または二回免疫
接種されたものである。各ウィルス投与量は約lXIO2からlXl08PFU
/ml、好ましくはlXl07PFU/mlである。免疫接種後、免疫接種され
たすべてのウサギおよび対照は、少なくともlXl02PFU/ml、好ましく
は3XIO’ PFU/mlの病毒性Alaロタウィルスで経口的に抗原投与さ
れた。
経口抗原投与として、無希釈ウィルスまたはPBSで希釈されたウィルス1ml
が、Conner (1988)らが記載しているように、先端の尖っていない
供給針を使用して、注射針口がら投与された。ワクチン−回投与のウサギについ
ては、接種後生なくとも約14日(dpv) 、好ましくは少なくとも約21
dpvたって病毒性のAlaロタウィルスの抗原が投与される。ワクチンを二回
投与されたウサギについては、0日目に初期投与量が投与され、二回目の投与量
が少なくとも約14日dpv(好ましくは少なくとも約21 dpv )で投与
され、経口抗原投与は、二回目の投与後生なくとも7日目(好ましくは少なくと
も21dpv)から投与される。ウサギモデルを基本として、慣用免疫手法に従
い、ヒト幼児の免疫接種が当業者によって実現されるであろう。
下記の特定の例に記載した時点で、およびConner (199])らが先に
記載しているように、腸洗浄サンプルおよび血清サンプルを全ウサギから採集し
た。洗浄工程を行う時間が必要なので、−日に最高10匹のウサギが検体化でき
る。それ故、洗浄およびその対応する血清サンプルが三日(できれば連続日)に
わたって、各時点で採集された。データ分析のために、三日のサンプリング日間
で相違があってはならない。糞便のサンプルが抗原投与後0から10日(+Ip
c)に採集された。
ロタウィルスの排泄を測定するために、抗原ELISA法がConnerら(1
988)が先に記載している方法の改変法を使用して行なわれた。改変法は、簡
単に言うと以下の通りである。ポリビニルクロリドプレートを、100μmの過
度に免疫感作されたモルモット抗Ala血清で一晩室温で被覆し、ウェルをPB
S中5%のスキムミルク200μlで、2時間、37℃で遮蔽した。一連の各工
程の試薬容量は、100μlであった。結合体はPBS中5%のスキムミルクで
希釈された。もし平均の複製ウェルのA4,4値が0.1より大きく、この吸光
度が陰性の希釈対照の吸光度値上の二つの標準偏差値以上であれば、サンプルは
陽性とみなされた。陽性対照として、各プレート上にはAlalミストツクウィ
ルス続希釈物も入れられた。
抗体反応を測定するために、血清中および腸サンプル中の全抗ロタウィルス抗体
(IgA、IgM、IgG)を測定するためのELISA法が、先にConne
rら(1991)に記載されているように行われた。IgA濃度を測定するため
、および血清および腸サンプル中の抗ロタウィルスIgA抗体を測定するための
ELISA法が、先にConnerら(1991)に記載されている手法の改変
法を使用して行われた。特に、この分析は、(i)ビオチン(Gu+5done
f at、、J、 Hisjo、Cylo、27: 1131−1139 (1
979))に結合するウサギのIgA (Cole、 Monoclonal
Anfibod7 News 7: 23−24(1989)) (Carol
Co1e of Naval Re5earch、Be1hesda。
Md、提供)に特異的なモノクローナル抗体、(ii)アビジンホースラデッシ
ューパーオキシダーゼ(IIRP)結合(Vector Lab。
prafories Inc、Burlingame、Ca1if、)、および
(i i i) TMB(3j’、 5.5’−1elramelhylben
xidine)基質(Kirkegaard &Perry Laboralo
r、ies、Inc、Gailhersburg、 Md、)を使用して改変さ
れた。抗原投与前後の腸洗浄サンプルについて全1gA濃度が測定された。個々
のウサギの連続サンプルにおける全IgA濃度が1から4.4倍にしか変化しな
いので、IgA抗ロタウイルス力価は先に記載されている(Connerら(+
991))ように、正規化されなかった。
腸サンプル中のIgG抗ロタウィルス抗体を計1定するELISA法が、IIR
P結合ヤギ抗ウサギIgG (Hyclone Laboratories。
Inc、、Logan、 Ufah )を結合体として使用したこと以外は、全
抗体ELISA (Connerら(+991))法と同様に行なわれた。
全抗体力価が、不対のサンプルについてのウイルコクソン順位和二標本検定を使
用して比較された。各ワクチン接種グループでは、ウサギの数が少ないので、抗
体力価およびウィルス排泄日数の統計学的比較が、(リン酸アルミニウムまたは
フロインドアジュバント中のいずれかの)生および不活化ウィルス間、または、
(生および不活化)ウィルス−フロインドアジュバントと(生および不活化)ウ
ィルス−リン酸アルミニウム間のみて行なわれたにすぎない。ウィルス排泄日数
平均の比較が5tudentテストを使用して行なわれた。生のAla抗原投与
からの防御性か、Fishe「s完全テスト両側検定を使用して分析された。
本実験では、ウサギが、フロインドアジュバントまたはリン酸アルミニウム中の
生および不活化5A11ウイルスによる二回(−回ではなく)のワクチン接種後
に、A1gウィルス抗原投与からウサギが防御された。これらの実験における防
御性は、抗原投与後のウィルス排泄を調べる事で評価された。対照ウサギは全て
、ウィルス(平均排泄期間:5日)を排出したのに対し、二回ワクチン接種され
たウサギはどれも、ELISAによって検出した際に、検出可能なウィルスを排
泄しなかった。ウサギの非経口ワクチン接種後のウィルス感染(ウィルス排泄)
を防御することは、経口抗原投与後まで、ウィルスワクチン接種されたウサギの
腸内でIgAが検出されなかったので、抗ロタウィルスIgAではなく抗ロタウ
ィルスIgGが腸内に存在することと関連していた。これらの結果は、腸内抗ロ
タウイスIgG抗体が防御に介在している事を示唆する。
本発明の背景で述べた当該技術の抗体研究は、抗ロタウィルスIgGによってウ
サギが保護されていたという仮説を支持している。しかしながら、当該技術の研
究は、本実験におけるIgGが、非経口接種によって刺激される活性免疫によっ
て誘発され、受動催乳性免疫またはIgGの経口投与によってではないという本
報告の結果と著しく相違している。
ロタウィルス表面抗原VP7またはVF6とモノクローナル抗体との反応性にお
ける微妙な差異、または全体のウィルスとポリクローナル抗体との反応性の微妙
な相違は、アジュバントと混合される前に、不活化ロタウィルスと生ロタウィル
ス調製物とを比較したELISA法によって観察された。免疫反応と防御もまた
、二つのアジュバント;フロインドアジュバントおよびリン酸アルミニウムを使
用して比較された。二つのアジュバント中で、生および不活化ワクチンによって
誘発された血清および腸内抗体力価には変化が現れなかったけれども、各グルー
プにおいてウサギ数が少ないために抗体の力価を統計的に比較するのは不可能で
あった。しかし、二つのアジュバントで誘発される力価は、アジュバントの種に
よるウサギのグループ化によって比較された。二回のワクチン接種後、リン酸ア
ルミニウムアジュバントによってワクチン接種されたウサギと比較すると、フロ
インドアジュバントでワクチン接種されたウサギにおいて著しく高い血清抗ロタ
ウィルスの力価が誘発された、けれども、両グループにおいての防御性は観察さ
れた。しかし、これら二つのアジュバントは、腸におけるIgGまたは全抗ロタ
ウイルス力価に著しい相違を誘発しなかった事は、ワクチン・アジュバント両組
成によって誘発される防御性が同一レベルであることを説明している。
二つのアジュバントによって誘発される血清力価における統計学的に重篤な相違
は、抗体投与後も残った。抗体投与後に、血清力価に若干の増加もあるいは増加
さえみられなかったので、驚きはなかった。これらのウサギは検出可能なウィル
ス感染から防御されたので、腸内でウィルスの複製はまったく、または最小限し
かおこらなかったようだ。投与ウィルスの投入量、または限られたウィルス複製
は、血清学的反応ではなくて、腸の反応を誘発あるいは増加に十分であったであ
ろう。腸の抗体の誘発(I gA)は、−匹のウサギを除いて全ウサギで観察さ
れた。IgGおよび全1gの増加は3匹のウサギで観察された。
ウィルスでワクチン接種されたウサギのうち、−匹を除いた全てのウサギで、生
ウィルスによる経口抗体投与後に検出可能なIgA反応があった。これらの結果
は、非経口−経口、経口−非経口の組み合わせによるワクチン接種法もまた、腸
のIgG、IgA免疫を誘発するために使用することができる事を示している。
本発明は、ここに記載され、実施例のためにのみ使用されたシミアン(simi
an)・ロタウィルス5AIIクローン3の使用に限定されるものではない。本
発明は、ヒトロタウィルスに代表される培養可能な血清型3であればどれでも、
または他の培養可能な血清型ならばどれでも使用できる。ここで使用されている
血清型は、抗原抗体反応を特異的に中和することによるウィルスのクラス分けで
ある。
実施例1
0タウイルスワクチンの調製
ウィルス: ワクチン用に使用されるシミアンロタウィルス5AIIクローン3
とウサギ抗体投与接種用および酵素結合免疫吸収分析(ELISA法)に使用さ
れる^laウサギロタウィルスは共に、Connerら(1988); Tan
aka el al、、Arch、Virol。
98: 253−265(1988); Thouless el al、^r
ch、 Virol、 89:161−170 (1986) ;およびEr1
cson et al、、J、Virol、 43: 825−839 (19
82)によって先に記載されている。シミアンロタウィルス5AIIおよびAl
aウサギロタウィルスは共に血清型3であり、そのVP7反応性を基本とした。
Tanaka、Ct at、。
(1988); Thouless el al、 (1986); Ho5h
ino el al、、J、Infecl、Dis、149: 694−702
(1984)、これらのウィルスは、Conner (1988)らによって
先に記述されているように、トリプシンの存在下でアカゲザル胎児腎臓(MA1
04)細胞中で培養された。
MAI04細胞溶解物によって作製された。溶解物は、細胞変性効果が最大にな
ったところで感染MA104細胞を採収し、凍結、解凍し、細胞を超音波破壊し
て作製された。不活化されたウィルスは、下記の手順を使用して約37℃、振賭
器上でホルマリン(組織培養培地MI99で、最終濃度的0.00925%にな
るまで連続希釈されたもの)処理によって調製された。ウィルスサンプルは、プ
ラーク分掛によってウィルスの不活化の程度をテストするためにホルマリンの添
加後、0. 10.20. 30゜60分、および2.4.6.24.48.7
2時間で採集された。残留ホルマリンは、重亜硫酸ナトリウム(0,35%溶液
中150μm/mlのウィルス)を各時点で採集された各サンプルおよび72時
間目の全ウィルス調製物に添加して中正口された。
対照5A11サンプルはホルマリンで処理されなかったが、約37°C1振薇器
上で、約72時間インキュベーションされ、次いで4°Cて貯蔵された。不活化
された5AIIウイルス及び対照5A11ウイルス調製物は、力価/l11定ま
で4℃で貯蔵され、リン酸アルミニウムへ吸着させるか、フロインドアジュバン
トと混合された。ホルマリンにより72時間で不活化されたウィルス調製物は、
ワクチンとして使用された。
5AIIの不活化は、初めの6時間の間に力価を107PFUから10’5pr
uに減らす事で急激に進展した(図1)。不活化カーブの傾斜はこの初期期間後
、減少し、48時間までには完全な不活化が起こった。
ウィルスワクチンの調製: 下記の方法を使用して、5AIIウイルスがリン酸
アルミニウムへ吸着された。生および不活化5AIIウイルス調製物がリン酸緩
衝食塩(PBS)で希釈され、(調製物の元の力価を基準にした) 2X10’
プラ一ク形成単位(PFυ)のウィルスが生じ、1500 rpmS15分で超
音波破壊および洗浄された。ウィルス1mlにつきリン酸アルミニウム約0.0
7m1を添加する前に、リン酸アルミニウムが、振薇器上、4°C1数時間で混
合された。全リン酸アルミニウムが添加されるまで、リン酸アルミニウムが5分
から10分につき0.5mlの割合で添加され、そして次にウィルスリン酸アル
ミニウム混合物が、さらに2時間振薇された。リン酸アルミニウム吸着ウィルス
調製物は次に10.0OOX gで10分間遠心分離された。上澄液を除去し保
存され、ペレットがPBS中で元の容量になるまで懸濁され、使用するまで4℃
で貯蔵された。
PBSの対照調製物は同様の方法で処理された。吸着有効性がイムノプロットに
よって、上澄液、ペレットおよび未処理動性は約50%であると推定された。
5AIIフロインドアジユバントワクチン投与が、リン酸アルミニウム調製物と
同量の5AIL抗原を確実に含む様に、フロインドアジュバント中の5AIIワ
クチン調製物が、次の様に調製された。ウィルスのリン酸アルミニウムに対する
吸着有効性が、吸着前の元の調製物(2X 107PFU)の50%であること
がわかったので、リン酸アルミニウムΦ5A11調製物1ml中のウィルスの量
がlXl0’ PFυであることが推定された。それ故、生および不活化された
5AII−フロイントワクチンとして、完全フロインドアジュバント(最初のワ
クチン投与)または不完全フロインドアジュバント(二回目のワクチン投与)が
l:lで混合された後、lXl07PFU/mlを得るためにウィルスが希釈さ
れた。対照PBS−フロイント調製物が同様の方法で調製された。
上記に述べた生ウィルス−リン酸アルミニウム、不活化ウィルス−リン酸アルミ
ニウム、不活化ウィルス−フロインドアジュバント、および生ウィルス−フロイ
ント組成が、ウィルス−アジュバント組成と本報告では呼ばれる。上記に述べた
PBS リン酸アルミニウムおよびPBSフロイント組成がPBSアジュバント
組成またはPBS対照として本報告では呼ばれる。
実施例2
0タウイルスの単一投与可能性
ウサギ、接種物、およびサンプル採集二 本研究に使用された5つの異腹からの
月齢5−6のウサギは、先に報告(Connerら(1989,1991))さ
れたように隔離ユニットで成育された特異病原(ロタウィルス)のない群から得
られた。実験のために、ウサギが群から隔離され、Baylor CoCo11
ed ofMedicineにあるBL2封じ込め施設にある隔離庫または開放
型の檻に入れられた。4対照動物を除く全ウサギが、実施例1に記載するように
ウィルス−アジュバントまたはPBSアジュバント組成組成1マl肉内にワクチ
ン接種された。使用されたウィルス−アジュバントは生のウィルス−リン酸アル
ミニウム、不活化ウィルス−リン酸アルミニウム、不活化ウィルス−フロイント
、生ウィルス−フロイントであった。
使用されたウィルスは、血清型30タウイルス、5A11テあった。しかしなが
ら、ヒトロタウィルスに代表される血清型30タウイルスなら何でも、あるいは
他の培養可能な血清型なら何でも使用できる。不活化ウィルス、ウィルス−アジ
ュバント組成およびPBS対照が実施例1に記載されたように調製された。同一
ロットのウィルスまたはワクチン調製物が全ウサギのワクチン接種に使用された
。全ウサギが、^1aウィルス、3X10’ PFυで経口的に抗体投与された
。腸洗浄および血清サンプルが、下記に述べた時点および表1の時点で全ウサギ
から採集された。
16ウサギがOdpvで一回目のワクチンが接種され、20dpVで抗体投与さ
れた。血清および腸洗浄サンプルがワクチン接種前に、17. から18 dp
v、 41から45 dpv (20から24 dpc)で採集された。二つの
ワクチン接種グループ(生ウィルス−フロイント、および生ウィルス−リン酸ア
ルミニウム)のうちの各々のグループから一匹のウサギが、抗体投与前に無量・
係(無ロタウィルス)下痢性疾病(壊死性腸炎)で死亡した。
これらのウサギは分析から除外された。
免疫反応および一回のワクチン投与後の防御全ウサギは、これらの実験開始以前
にはロタウィルス抗体陰性であり、全ての対照ウサギは抗体投与後まで抗体陰性
のままであった(表1)。全ワクチン接種ウサギは17がら18dpvまてにセ
ロコンバートされ、両方のアジュバントの生および不活化されたウィルス間にお
いて、または、リン酸アルミニウムまたはフロインドアジュバント中のウィルス
間においても、力価の統計的に重篤な相違はみられなかった。只2匹のウサギが
、17から18 dpvで検出可能な腸内の全抗体反応(力価=5)を保持して
いた。
ウィルスの排泄から決定されるように、抗体投与(20dpv)からの防御およ
び統計学的に重篤な相違は、生5A11− アジュバント(平均5.75日)ま
たは不活性5AII−アジュバント(平均5,16日)でワクチン接種されたウ
サギ間、あるいは5A11− リン酸アルミニウム(平均4.6日)とSAI+
−フロインドアジュバント(平均6.20)または対照グループでワクチン接種
されたウサギ間(平均5.75日)の平均のウィルス排泄口では、みられなかっ
た。抗体投与後に全ウサギで力価が4倍以上増加したけれども、抗体投与後にウ
ィルスワクチン接種されたグループのいづれにおいても血清学的抗体反応におけ
る重篤な相違は見られなかった。全ウサギは、抗体投与後、検出可能な腸の全抗
体反応があった。予想出来なかった発見は抗体投与後、腸のIgGに特異的抗ロ
タウィルス抗体が全てのウィルスワクチン接種されたウサギおよび対照動物−匹
で検出されたことであった。−匹を除く全ウサギで抗体投与後1gA抗ロタウィ
ルス反応が現われた。
実施例3
0タウイルスの連続投与可能性
ウサギ、接種物およびサンプル採集; 実施例2に記載されたように、隔離ユニ
ットで成育された特異病原(ロタウィルス)のない群からウサギが得られた。4
匹の対照動物(下記参照)を除く全ウサギが、実施例1に記載するようにウィル
ス−アジュバントまたはPBSアジュバント組成組成1マl9日、間を置いて二
回筋肉内にワクチン接種された。使用されたウィルス−アジュバントは生のウィ
ルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウィルス−リン酸アルミニウム、不活性化
ウィルス−フロイント、生ウィルス−フロイントであった。
使用されたウィルスは血清型30タウイルス、5AIIであった。
しかしながら、ヒトロタウィルスに代表される血清型30タウイルスなら何でも
、あるいは他の培養可能な血清型なら何でも使用できる。不活性化ウィルス、ウ
ィルス−アジュバント組成およびPBS対照が実施例1に記載されたように調製
された。同一ロットのウィルスまたはワクチン調製物が全ウサギのワクチン接種
に使用された。全ウサギが、Alaウィルスの3XI05PFUで経口的に抗体
投与された。腸洗浄および血清サンプルが、下記に述べた時点および表2の時点
で全ウサギから採集された。
18ウサギがOdpvでワクチン接種され、49dpvで増量され、7] dp
vで抗体投与された(二回目投与から22日目)。四つのワクチン接種グループ
(生ウィルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウィルス−リン酸アルミニウム、
不活性化されたウィルス−フロイントおよびPBSフロイント)の各々から一匹
のウサギが、実験の継続中に発生した無関係(無ロタウィルス)な下痢性疾病(
上記参照)で死亡した。これらのウサギは分析から除外された。83dpvで、
4匹の追加非ワクチン接種対照動物が本実験に投入された。血清および腸洗浄サ
ンプルまたは両者がワクチン接種前、49 dpv (血清サンプルのみ)、8
3から84 dpv (二回目の投与から14日から155日目)91から92
6pv (2gから216pc)で採集された。
免疫反応および二回のワクチン投与後の防御: 全ウサギは、これらの実験開始
以前にはロタウィルス抗体陰性であり、全ての対照ウサギは抗体投与後まで抗体
陰性のままであった(表2)。全ワクチン接種ウサギは最初のワクチン投与後に
七ロコンバートされ、5A11フロインドアジユバントワクチン(生および不活
性グループ共に)のよって誘発された血清抗体力価が、5AII−リン酸アルミ
ニウムワクチン(P< 0.02)によって誘発された力価よりも高かった。二
回目のワクチン投与後、S^11血清フロインドアジュバントによって誘発され
る力価よりも依然低いけれとも、5AII−リン酸アルミニウムワクチン接種ウ
サギの抗体力価が著しく増加した( P<0、05)。前記の実験では一回目の
ワクチン投与後の反応が欠如していたことを基に、本実験では、腸の洗浄サンプ
ルは最初のワクチン投与後には採集されなかった。二回目のワクチン11与後、
SA−]]1−リン酸アルミニウでワクチン接種されたウサギの抗体力価は著し
く増加した(P <0.05) 、けれども、それらは、5AIIフロインドア
ジユバント(P<0.05)で誘発される物よりも力価は依然低かった。−回目
のワクチン投与後の反応性の欠如に基すき、本実験では一回目のワクチン投与後
、腸の洗浄サンプルは採集されなかった。
二回目のワクチン投与後、14から15日(63から64dpv)で、全ウサギ
で検出可能な抗体(Ig^、IgM、IgG)が腸内にあった(表2)。腸内1
g^抗ロタウィルスは検出されなかったが、腸内1gG抗ロタウィルス抗体が、
全ワクチン接種されたウサギで検出された(力価の範囲、lOから320)。腸
内のIgGまたは全1g力価について、いづれのアジュバント中の生ウィルスま
たは不活性化されたウィルスでワクチン接種されたウサギと、フロインドアジュ
バントまたはリン酸アルミニウム中のウィルスでワクチン接種されたウサギとの
間に統計学的に重篤な相違はみられなかった。
71 dpvで抗体投与された後、4から6日で(平均5日)(表2)5つの全
対照ウサギがウィルスを排泄した。SA 11をワクチン投与されたウサギはど
れもウィルスを排泄しなかった。これは5AILによるウィルスを非経口ワクチ
ン接種によって抗体投与された生の病毒性^1aウィルスからウサギを能動的に
防御したことを示している。ウィルスを排泄したワクチン接種したウサギと対照
ウサギの数の差は、統計学的には重篤であった(P・0.001)。
全5つの対照ウサギが、Alaウィルス抗体投与後、七ロコンバートされた。ウ
ィルスワクチン接種されたウサギの血清抗ロタウイルス力価は抗体投与の後、少
ししか変化しなかった。唯一、−匹のウサギ(No、 9)が、力価に重篤な変
化(4倍低下)を与えた。経口投与によって誘発された対照ウサギの最終の血清
力価は、非経口SA]1フロイントワクチン(P<0、02)によって誘発され
た力価よりも低かったが、5AII −リン酸アルミニウムワクチン(P <
0.05)で誘発された力価よりも高かった。
抗体投与後、5つの対照ウサギすべてにおいて腸の抗体の転換が起こった。抗ロ
タウィルスIgA抗体の高い力価が、経口抗体投与後、対照ウサギで誘発された
。腸のIgA抗ロタウィルス抗体も一匹のワクチン接種されたウサギ(No、
7)を除く全てのウサギで誘発された。これは、経口抗体投与時に存在していた
IgGが局所的なIgA反応の誘発で阻害されなかった事を示している。−匹の
ウサギ(No、 7)では、腸のIgG力価に16倍の低下が見られたのに対し
、3から9のワクチン接種されたウサギにおいて、腸のIgG抗ロタウィルス抗
体力価に4倍以上の増加が観察された。5匹の対照のうち2匹がまた、抗体投与
後、腸のIgG抗ロタウィルス抗体の高い力価を持っていた。
実施例4
非経ロー経ロワクチン組み合せ接種
実施例2で記載されたように、ウサギは特異病原(ロタウィルス)のない群から
得られた。ウサギは、Odpvに少くなとも一回は実施例1に記載されたウィル
ス−アジュバント 1mlで筋肉内にワクチン接種される。好ましくは二回目の
筋肉内ワクチン接種は少なくとも14 dpvで、最も好ましくは少なくとも2
1 dpvで行う。使用されたウィルス−アジュバントは、生ウィルス−リン酸
アルミニウム、不活性化ウィルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウィルス−フ
ロイント、および、生ウィルス−フロイントから選択される。このウィルスは5
AIIであり、血清型3のロタウィルスであれば何でも、またはヒトロタウィル
スに代表されるその他の培養可能な血清型であれば何でしよい。不活性化ウィル
ス、ウィルス−アジュバント組成、およびPBS対照は実施例1に記載されたよ
うに調製される。ウサギは、次ぎに、少なくとも生または不活性化SAI+、生
または不活性化A1gウィルス、または当該技術で知られたロタウィルスワクチ
ンならどれでも使用して、少なくともl I 102PFυ、好ましくは311
0 ’ PFUで経口的にワクチン接種される。経口ワクチン接種は、最後の筋
肉内注入後、少なくとも7日目に、好ましくは少なくとも211日目投与される
のがよい。
実施例5
経ロー非経ロワクチン組み合せ接種
実施例2で記載されたように、ウサギは特異病原(ロタウィルス)のない群から
得られる。ウサギは、少(なとも−回は生または不活性化5AII、生または不
活性化Alaウィルス、または当該技術で知られたロタウィルスワクチンならど
れでも使用して、]X1l)2PFυ、好ましくは3XlO’ PFUで経口的
にワクチン接種される。ウサギは、次ぎに、実施例1に記載されたウィルス−ア
ジュバント 1mlで、経ロワアクチン接種後、少なくとも70目、好ましくは
少なくとも211日目、少なくとも一回は筋肉内にワクチン接種される。使用さ
れたウィルス−アジュバントは、生ウィルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウ
ィルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウィルス−フロイント、および、生ウィ
ルス−フロイントから選択される。このウィルスは5AIIであり、血清型3の
ロタウィルスであれば何でも、またはヒトロタウィルスに代表されるその他の培
養可能な血清型であれば何でもよい。不活性化ウィルス、ウィルス−アジュバン
ト組成、およびPBS対照は実施例1に記載されたように調製される。
実施例6
非経ローサブユニットワクチン組み合せ接種実施例2で記載されたように、ウサ
ギは特異病原(ロタウィルス)のない群から得られた。ウサギは、Odpv、お
よび14−49 dpvに二回筋肉内にワクチン接種される。好ましくは二回目
の筋肉内ワクチン接種は少なくとも21 dpvで行われる。
ウィルス−アジュバントは二回のワクチン接種のうちの一回に使用される。ロタ
ウィルスのサブユニットワクチン−アジュバントがもう一方に使用される。ウィ
ルス−アジュバントは、実施例1に記載された生ウィルス−リン酸アルミニウム
、不活性化ウィルス−リン酸アルミニウム、不活性化ウィルス−フロイント、お
よび、生ウィルス−フロイントから選択される。このウィルスは、血清型30タ
ウイルス、またはヒトロタウィルスに代表されるその他の培養可能な血清型であ
れば何でもよい。不活性化ウィルス。ウィルス−アジュバント組成およびPBS
対照が調製される。実施例1に記載されたウィルス−アジュバント1mlが、ワ
クチン接種の間に投与される。
使用されるサブユニットワクチンは、VPI、 VF6. VF6. VF6、
VF6. VF6.VF6. VF6. N535. N534、およびN52
8からなるグループより選択された二つ以上のロタウィルス蛋白の組み合わせか
ら生産される。好ましくは、サブユニットワクチンは組換分子から作製される。
組換分子を生産する方法であれば度の方法でもよいが、組換分子を生産する下記
の方法が好ましい。その方法は、(り遺伝子1、遺伝子2、遺伝子3、遺伝子4
、遺伝子5、遺伝子6、遺伝子7、遺伝子8、遺伝子9、遺伝子10、遺伝子1
1からなるロタウィルス遺伝子のグループより選択される少なくとも二つのロタ
ウィルス遺伝子をバキュロウィルス トランスファー ベクタに挿入し;(b)
バキュロウィルス トランスファー ベクタ中の少なくイルスで5podopl
erx Itugip<rdxに共トランスフェクトすることによって^ufo
graphi calilotnicx nuclCit po17htdro
sロウイルスゲツムDNAに挿入し;(C)閉塞陰性プラークを同定することに
より、または、特異的遺伝子プローブによってハイブリダイズすることにより、
またはその両方により組換polyhedrinプロモータ・ロタウィルス遺伝
子分子を選択し;および(d)組換分子を含有するウィルスストックを得るため
に、該プラークを精製することからなる。より好ましくは、サブユニットワクチ
ンはVF6. VF6. VF6. VF6のうち二つ以上の組み合わせから作
製される。サブユニットワクチンは例えば、フロインドアジュバントまたはリン
酸アルミニウムのようなアジュバントによって投与される。1mlのサブユニッ
トワクチンがワクチン−アジュバントmlあたり、少なくとも0.5μg1好ま
しくは20μgのロタウィルス蛋白の割合で投与される。
実施例7
受動免疫
ヒトまたは動物の胎児の、ロタウィルス感染に対する受動免疫は、実施例2から
6に記載されているように、3つの免疫感作方法のどれかの方法の下で、母親を
能動的に免疫感作する事によって成し遂げられる。a)母親を初期投与で免疫感
作し、その子供が生まれる前に、増強免疫をあたえる。b)母親をその子供が生
まれる前に、初期投与で免疫感作し、母親の授乳中に増強免疫をあたえる。C)
母親を初期投与で免疫感作し、母親の授乳中に増強免疫をあたえる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される 生きたウイルスを含有するロタウイルス感染に対する非経口生ワクチン 2.前記ロタウイルス血清型が、血清型1、血清型2、血清型3、血清型4、血 清型8、血清型9、血清型10、および血清型12からなる群より選ばれる請求 の範囲第1項記載のワクチン。 3.前記ロタウイルス血清型が血清型3である請求の範囲第1項記載のワクチン 。 4.前記ウイルスがアジュバントと共に投与される請求の範囲第1項記載のワク チン。 5.ウイルスが少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に 分類される、不活化ウイルス;および 該ウイルスと混合されたアジュバント を含有するロタウイルス感染に対する非経口不活化ワクチン。 6.前記ロタウイルス血清型が、血清型1、血清型2、血清型3、血清型4、血 清型8、血清型9、血清型10、および血清型12からなる群より選ばれる請求 の範囲第5項記載のワクチン。 7.前記ロタウイルス血清型が血清型3である請求の範囲第5項記載のワクチン 。 8.前記ウイルスがアジュバントと共に投与される請求の範囲第5項記載のワク チン。 9.請求の範囲第1項記載のワクチンの1回投与量を少なくとも2回非経口的に 投与することを包含するロタウイルス感染に対する動物もしくはヒトの免疫方法 であって、該1回投与量の各々が約1×l02ないし約1×108PFU/mI のウイルスを含有する免疫方法。 10.各1回投与量が約1×107PFU/mIのウイルスを含有する請求の範 囲第9項記載の方法。 11.第2の1回投与量を、第1の投与の少なくとも14日後に投与する請求の 範囲第9項記載の方法。 12.請求の範囲第5項記載のワクチンの1回投与量を少なくとも2回非経口的 に投与することを包含するロタウイルス感染に対する動物もしくはヒトの免疫方 法であって、該1回投与量の各々が約1×102ないし約1×108PFU/m Iのウイルスを含有する免疫方法。 13.各1回投与量が約1×107PFU/mIのウイルスを含有する請求の範 囲第12項記載の方法。 14.第2の1回投与量を、第1の投与の少なくとも14日後に投与する請求の 範囲第12項記載の方法。 15.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒトの免疫方法であって、 (a)少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類され るウイルスを約1×l02ないし約1×108PFU/mI含有する生ワクチン の1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程、および(b)少なくと も1種のヒトロタウイルスを含む該ロタウイルス血清型に分類される不活化ウイ ルスを約1×102ないし約1×l08PFU/mI含有する不活性型ワクチン の1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程を包含し、工程(a)お よび(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 16.少なくとも1種のヒトロタウイルスを含む前記ロタウイルス血清型が、血 清型1、血清型2、血清型3、血清型4血清型8、血清型9、血清型10、およ び血清型12からなる群より選ばれる請求の範囲第15項記載の方法。 17.前記生ワクチンの1回投与量が1×107PFU/mIのウイルスを含み 、かつ前記不活化ワクチンの1回投与量が約1×107PFU/mIのウイルス を含む請求の範囲第15項記載の方法。 18.工程(a)および(b)を、少なくとも14日間おいて行なう請求の範囲 第15項記載の方法。 19.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒトの免疫方法であって、 (a)請求の範囲第1項もしくは第5項に記載のワクチンの1回投与量を少なく とも1回非経口的に投与する工程であって、該1回投与量が約1×102ないし 1×108PFU/mIのウイルスを含む工程;および (b)少なくとも1×102PFUのロタウイルスワクチンを経口投与する工程 、 を包含し、該工程(a)および(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 20.請求の範囲第1項もしくは第5項のワクチンの前記1回投与量が約1×I 07PFU/mIのウイルスを含む請求の範囲第19項記載の方法。 21.工程(a)および(b)を少なくとも7日間おいて行なう請求の範囲第1 9項記載の方法。 22.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒトの免疫方法であって、 (a)請求の範囲第1項もしくは第5項に記載のワクチンの1回投与量を少なく とも2回非経口的に投与する工程であって、該1回投与量の各々が約1×102 ないしl×108PFU/mIのウイルスを含み、かつ第2の1回投与量を第1 の投与の約14ないし約49日後に投与する工程;および(b)少なくともl× 102PFUのロタウイルスワクチンを経口投与する工程、 を包含し、該工程1a)および(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 23.請求の範囲第1項もしくは第5項の前記1回投与量が、各々約1×107 PFU/mIのウイルスを含む請求の範囲第22項記載の方法。 24.工程(a)および(b)を少なくとも7日聞おいて行なう請求の範囲第2 2項記載の方法。 25.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の免疫方法であって、 (a)第1のワクチンの1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程、 および (b)第2のワクチンの1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程、 を包含し、該第1のワクチンが約1×102ないし約1×108PFU/mIの 請求の範囲第1項もしくは第5項に記載のワクチンであり、該第2のワクチンが 少なくとも0.5μgのロタウイルスサブユニットワクチンであり、かつ工程( a)および(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 26.前記第1のワクチンが、約1×107PFU/mIの請求の範囲第1項も しくは第5項に記載のワクチンである請求の範囲第25項記載の方法。 27.工程(a)および(b)を、いかなる順序で行なってもよく、かつ少なく とも14日間おいて行なう請求の範囲第25項記載の方法。 28.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 幼児が誕生する前に、請求の範囲第1項記載のワクチンの1回投与量を少なくと も2回母親に非経口的に投与する工程を包含し、各々の1回投与量が約1×10 2ないし約1×m8PFU/mIのウイルスを含む方法。 29.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 幼児が誕生する前に、請求の範囲第5項記載のワクチンの1回投与量を少なくと も2回母親に非経口的に投与する工程を包含し、各々の1回投与量が約1×10 2ないし約1×108PFU/mIのウイルスを含む方法。 30.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 幼児が誕生する前に、少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血 清型に分類されるウイルスを約1×102ないし約1×108PFU/mI含有 する生ワクチンの1回投与量を少なくとも1回母親に非経口的に投与する工程、 および 前記母親に、幼児が誕生する前に、少なくとも1種のヒトロタウイルスを含む前 記ロタウイルス血清型に分類される不活化された形態のウイルスを約1×102 ないし約1×108PFU/mI含有する不活化ワクチンの1回投与量を少なく とも1回非経口的に投与する工程、 を包含し、工程(a)および(b)はいかなる順序で行なってもよく、かつ少な くとも14日間おいて行なわれる方法。 31.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (2)幼児が誕生する前に、請求の範囲第1項もしくは第5項記載のワクチンの 1回投与量を少なくとも1回母親に非経口的に投与する工程であって、該1回投 与量が約1×102ないし約1×108PFU/mIのウイルスを含む工程;お よび(1)前記母親に、幼児が誕生する前に、少なくとも1×102PFUのロ タウイルスワクチンを経口投与する工程、を包含し、該工程(a)および(b) はいかなる順序で行なってもよく、かつ少なくとも7日聞おいて行なわれる方法 。 32.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)幼児が誕生する前に、母親に第1のワクチンの1回投与量を少なくとも1 回非経口的に投与する工程、および(b)前記母親に、幼児が誕生する前に、第 2のワクチンの1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程、を包含し 、該第1のワクチンが約1×102ないし約1×108PFU/mIの請求の範 囲第1項もしくは第5項に記載のワクチンであり、該第2のワクチンが少なくと も0.5μgのロタウイルスサブユニットワクチンであり、および工程(a)お よび(b)はいかなる順序で行なってもよく、かつ少なくとも14日間おいて行 われる方法。 33.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 請求の範囲第1項記載のワクチンの1回投与量を少なくとも2回養母に非経口的 に投与する工程を包含し、各々の1回投与量が約1×102ないし約1×108 PFU/mIのウイルスを含み、かつ第2の1回投与量が第1の投与の少なくと も14日後に投与される方法。 34.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 請求の範囲第5項記載のワクチンの1回投与量を少なくとも2回養母に非経口的 に投与する工程を包含し、各々の1回投与量が約1×m2ないし約1×108P FU/mIのウイルスを含み、かつ第2の1回投与量が第1の投与の少なくとも 14日後に投与される方法。 35.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類され るウイルスを約1×102ないし約1×108PFU/mI含有する生ワクチン の1回投与量を少なくとも1回養母に非経口的に投与する工程、および(b)前 記養母に、少なくとも1種のヒトロタウイルスを含む前記ロタウイルス血清型に 分類される不活化された形態のウイルスを約1×102ないし約1×108PF U/mI含有する不活化ワクチンの1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与 する工程、 を包含し、工程(a)および(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 36.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)約1×102ないし約1×108PFU/mIのワクチンの1回投与量を 少なくとも1回養母に非経口的に投与する工程であって、該ワクチンが、少なく とも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される生きている ウイルスを含有するロタウイルス感染に対する生ワクチン、および少なくとも1 種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される不活化ウイルスを 含有するロタウイルス感染に対する不活化ワクチンからなる群より選ばれる工程 ;および、 (b)前記養母に少なくとも1×102PFUのロタウイルスワクチンを経口投 与する工程、 を包含し、前記工程(a)および(b)はいかなる順序で行なってもよい方法。 37.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)約1×102ないし約1×108PFU/mIの第1のワクチンの1回投 与量を少なくとも1回養母に非経口的に投与する工程であって、該第1のワクチ ンが、少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類され る生きているウイルスを含有するロタウイルス感染に対する生ワクチン、および 少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される不活 化ウイルスを含有するロタウイルス感染に対する不活化ワクチンからなる群より 選ばれる工程;および、 (b)少なくとも0.5μgの第2のワクチンの1回投与量を少なくとも1回養 母に非経口的に投与する工程であって、該第2のワクチンがロタウイルスサブユ ニットワクチンである工程、 を包含し、該第1および第2のワクチンはいかなる順序で投与してもよい方法。 38.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 約1×102ないし約1×108PFU/mIの請求の範囲第1項記載のワクチ ンの1回投与量を少なくとも2回母親に非経口的に投与することを包含し、第1 の投与量を幼児が誕生する前に該母親に投与し、かつ第2の投与量を該母親が幼 児を養育している間に投与する方法。 39.ロタウイルス感染に対するヒトもしくは動物幼児の受動免疫方法であって 、 約1×102ないし約1×108PFU/mIの請求の範囲第5項記載のワクチ ンの1回投与量を少なくとも2回母親に非経口的に投与することを包含し、第1 の投与量を幼児が誕生する前に該母親に投与し、かつ第2の投与量を該母親が幼 児を養育している間に投与する方法。 40.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類されるウイ ルスを約1×102ないし約1×108pFU/mI含有する生ワクチンの1回 投与量を少なくとも1回母親に非経口的に投与する工程、および前記母親に、少 なくとも1種のヒトロタウイルスを含む前記ロタウイルス血清型に分類される不 活化された形態のウイルスを約1×102ないし約1×108PFU/mI含有 する不活化ワクチンの1回投与量を少なくとも1回非経口的に投与する工程、 を包含し、生ワクチンおよび不活化ワクチンはいかなる順序で投与してもよく、 一方の投与が前記母親の幼児が誕生する前に行なわれ、他方の投与が前記母親が 幼児を養育している間に行なわれる方法。 41.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)約1×102ないし約1×108PFU/mIのワクチンの1回投与量を 少なくとも1回母親に非経口的に投与する工程であって、該ワクチンが少なくと も1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される生きたウイル スを含有するロタウイルス感染に対する生ワクチン、および少なくとも1種のヒ トロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される不活化ウイルスを含有す るロタウイルス感染に対する不活化ウイルスからなる群より選ばれる工程;およ び(b)前記母親に、少なくとも1×102PFUのロタウイルスワクチンを経 口投与する工程、 を包含し、該非経口投与および該経口投与はいかなる順序で行なわれてもよく、 および一方の投与が前記母親の幼児が誕生する前に行なわれ、かつ他方の投与が 前記母親が幼児を養育している間に行なわれる方法。 42.ロタウイルス感染に対する動物もしくはヒト幼児の受動免疫方法であって 、 (a)約1×102ないし約1×108PFU/mIの第1のワクチンの1回投 与量を少なくとも1回母親に非経口的に投与する工程であって、該ロタウイルス ワクチンが、少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分 類される生きてたウイルスを含有するロタウイルス感染に対する生ワクチン、お よび少なくとも1種のヒトロタウイルスを含むロタウイルス血清型に分類される 不活化ウイルスを含有するロタウイルス感染に対する不活化ワクチンからなる群 より選ばれる工程;および、 (b)少なくとも0.5μgの第2のワクチンの1回投与量を少なくとも1回母 親に非経口的に投与する工程であって、該第2のワクチンがロタウイルスサブユ ニットワクチンである工程、 を包含し、該第1および第2ワクチンはいかなる順序で投与されてもよく、およ び一方の投与が前記母親の幼児誕生の前に行なわれ、かつ他方の投与が前記母親 が幼児を養育している間に行なわれる方法。
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