JPH07500260A - 補充可能な神経移植装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 補充可能な神経移植装置および方法 発明の背景 本発明の技術分野は神経疾患の治療、とりわけ、神経伝達物質、神経モデュレー ター、ホルモン、栄養因子、または成長因子のような分泌物質を用いた療法によ り治療し得る疾病および疾患の治療に関する。これらの物質は全て、それらが「 ンースｊ細胞から分泌されること、そしてソース細胞自体または「ターゲットｊ 細胞中において特異的変化をおこすことを特徴としている（すなわち、それらは 生物学的に活性である）。

分泌物質が欠損していることは、種々の神経疾患を患っていることを意味してい る。神経伝達物質を媒介とするシナプス接触が行われないと神経病の徴候が現れ 、さらにはニューロンの最終的破壊にまでつながる場合もある。

例えば、パーキンソン病としてより一般に知られている振せんマヒは、黒質のド パミン分泌細胞の破壊に伴う、脳の線条内における、神経伝達物質、ドパミンの 欠損を特徴としている。冒された患者は、姿勢が膠着し、動きがこわばり、鈍く なり、そして手足が周期的に震え出すといった徴候を示し、また病状がさらに進 むと痴呆症がしばしば伴われる。

精製または合成ドパミン、その前駆体、類似体、および抑制因子をパーキンソン 病の治療において直接投与することの治療価値の研究が行われている。これらの 研究により、投与化合物の搬送法、安定性、投与量、および細胞毒性に関して種 々の問題が明らかになってきた。現在まで、これらのアプローチのいずれにおい ても限界治療価値を越えるものが示されていない。インビトロにおいて線条体ニ ューロンの生存が維持されることが示されたので、脳由来成長因子もまたパーキ ンソン病の治療における潜在価値を有しているかもしれない。

多くの他の病気、とりわけ神経疾患においては、ターゲ、。

ト細胞またはターゲット領域において重要な生物学的因子が欠損していること、 または存在が制限されていることが、全ての、または一部の原因となっている。

薬または他の因子を脳および他の組織に、量を制御して継続的に供給しようとす る際には、小型の浸透性ポンプが用いられてきた。しかし、特定の薬の溶解性お よび安定性には限界があり、また貯蔵所にも限界があるため、この技術の有用性 が限られていた。例えば、生物学的に再吸収可能なマイクロカプセル中にカプセ ル化されたドパミンを移植することにより、ドパミンを制御上持続的に放出する ことが試みられてきた（　ＭｃＲａｅ−Ｄｅｇｕｅｕｒｃｅら（１９８８）　Ｎ ｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　９２：３０３−３０９）。しかし、生物学的に 再吸収可能なポリマーから薬を制御上持続的に放出することは、例えば種々の加 水分解に起因する表面全体の腐食によって、薬の劣化が生じる可能性を高め、放 出速度の予測を困難にする。

神経学的に活性である因子を本質的に生成および分泌し得る細胞の移植もまた試 みられてきた。最近では、治療目的に神経伝達物質を分泌する組織を移植するこ とが行われており、この場合、免疫反応を誘発させないために患者自身の組織が 用いられている。例えば、パーキンソン病に苦しむ患者の副腎髄質から得たドパ ミン分泌組織を、その患者の線条へ移植することが幾何か成功している。しかし 、この処置は、年配患者の副腎腺には充分なドパミン分泌細胞が含まれていない 場合があるため、６０歳未満の患者にのみ適用されている。この制限によりこの 処置の治療法としての有用性が減じられている。なぜなら、この疾病は年配であ るほど冒されやすい疾病であるからである。

他の移植アプローチにより、脳は「免疫が行き渡っている」と考えられているが 、同種移植片および異種移植片共に最終的には拒絶反応が生じることが示された 。この問題により、免疫抑制遺伝子を共に投与する必要性がでてきたが、この使 用により、合併症および心身に有害な副作用が伴われる。

多くの研究者が、治療のために注入する目的で、また生物学的生産物を大量に生 産する目的で、マイクロカプセルの使用、すなわち細胞溶液の微小滴をカプセル 化した小球体の使用を提案している。しかし、マイクロカプセル化アプローチに は多くの欠点がある。例えば、注入後の回収が困難であることも含めて、マイク ロカプセルの扱いは非常に難しい。用いられるカプセル物質のタイプは形成プロ セスによって、生物学的適合性溶媒に可溶であるポリマーに限られる。さらに、 大きめの球体の単位容量当りの放散表面積が限られているため、限られた量の組 織しか一つのマイクロカプセルに詰められない。

別のアプローチとしてはマクロカプセル化があり、それには通常、空洞繊維に細 胞を詰める工程、次にその先端を密閉する工程が含まれる。マイクロカプセルと は対照的に、マクロカプセルには、治療のための移植、とりわけ神経移植におい て重要とされる、回収の容易さが利点として挙げられる。

しかし、従来、マクロカプセルの構築はしばしば単調で労力を必要とするもので あった。さらに、閉じる方法に問題があったため、マクロカプセル化の従来方法 は相反する結果をもたらした。

従って、一般に神経疾患を処置する治療法を向上させる必要性、とりわけ過剰な 外傷をおこさせずに、脳または他の器官の機能不全部分の機能を向上し得るまた は置き換え得る治療装置の必要性が生じている。特に、活性的、神経活性因子が 患者の神経システムの局所部位に提供される方法、その際、正確な投与量が本質 的に時間をかけて搬、送される方法が必要となっている。

従って、本発明の目的は、生物学的活性因子を患者に持続的に制御下で搬送する に有用である、移植し得る補充可能な神経治療装置を用いることにより、そのよ うな神経疾患を治療する方法を提供することである。とりわけ、生物学的活性因 子を患者の脳の局所領域に搬送し得る補充可能な装置を用いた方法を提供するこ とである。

別の目的は、生物学的活性因子を含み、それらをインビボでの劣化から防いで、 活性形態のままで患者の体内に搬送させられる、移植可能な装置を提供すること である。本発明のさらに別の目的は、インビボでの環境欠損に反応する生物学的 活性因子を搬送し得る移植可能な装置を提供することである。さらなる目的は、 回収可能であり、その内容物が新しいおよび／または追加の生物学的活性因子の ソースで補充可能である、移植可能な、保護細胞培養装置を提供することである 。

発明の要約 生物学的活性因子を患者の脳に局所的に、制御下で、搬送するための、再充填可 能な免疫隔絶治療装置を開示する。その装置は一般的に生物学的活性因子または そのような因子を分泌する細胞を注入し得るように適合された細胞チャンバを含 む。その細胞チャンバは、脳に搬送させられる活性因子が移動する際に通る半浸 透性の表面を有する。その装置はまた、そのような細胞または因子を細胞チャン バに導入する手段と、その細胞または因子を取り替える手段とを備えている。

本発明のある実施態様では、細胞チャンバは細胞懸濁液を充填、流出入、および ／または再充填するためのポートを有するＵ字型の管として構築されている。そ のポートは同一のまたは異なるポートであってよく、異質の物質が細胞チャンバ に侵入することを防ぐため密閉され得る。

別の実施態様では、そのＵ字型管は、外科的に脳に挿入される間、細胞チャンバ に構造支持体を付与するために、マンドレルのような支持構造体を有し得る。そ のマンドレルは、Ｕ字型管の壁面に合致し、それを支持するように適合された頑 丈なセンターボードのマンドレルであり得る。あるいは、細胞チャンバが脳の中 に位置された時点で取り除かれ得る、選択的に変形可能なマンドレルであっても よい。その変形可能なマンドレルは、挿入の間細胞チャン／ＸＪのＵ字型内部で マンドレルを保持する機能を果たす１つ以上のフランジまたはタブを有し得る。

マンドレルの別の例では、頑丈なセンターボードのマンドレルが最初に細胞チャ ンバのＵ字型内に位置づけられ、そして実質的に剛体のシールド要素がマンドレ ルおよび細胞チャンバの上に置かれる。全アセンブリが次に脳内に入れられ、マ ンドレルおよびシールドが共に取り除かれ得る。そのシールドは、細胞チャンバ をその位置に残したままこれら２つの要素を実質的に同時に脳から取り除くため に、頑丈なマンドレルの孔と適合するタブ要素を有し得る。

本発明の装置のさらに別の実施態様においては、装置は同軸の２つの腔を有する 管アセンブリであり得る。この実施態様においては、細胞チャンバはカプセル化 された細胞チャンバを形成するためにポリマー鋳造溶液と共に押しだされる。

細胞チャンバは、充填、流出入、および／または再充填のための内腔および外腔 に接続されたポートを有する同心の内腔チャンバであり得る。

生物学的活性因子を分泌する細胞としては、神経ペプチド、栄養因子、もしくは 神経伝達物質、またはそれらの作用薬、前駆体、活性類似体、もしくは活性フラ グメントを生成することが既知であるか、あるいはそのように設計された細胞で あればよい。例えば、副腎髄質、胚の腹側の中脳組織、およびＰＣｌ３のような 種々の神経分細胞系のクロム親和性細胞がドパミンを供給する動きをするため、 装置に導入されるに好適なものである。本発明のある局面によれば、細胞は同種 特異的くすなわち、移植される患者と同種ではあるが別のものから得た細胞）ま たは異種特異的（すなわち、異種である別のものから得た細胞）である。

カプセル化された細胞、または本発明の細胞チャンバに含まれる細胞としては、 ガンマアミノブチル酸、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、エン ドルフィン、エンケファリン、ドパミン、並びにそれらの前駆体、作用薬、活性 類似体、および活性フラグメントのような生物学的活性因子を分泌する神経分泌 細胞が挙げられる。その細胞は、Ｌ−ドパのようなドパミン前駆体、またはブロ モクリプチンのようなドパミン作用薬をも分泌し得る。他の因子、およびそのよ うな因子を分泌する細胞もまた本発明を実行する際に用いられ得る。

本明細書で用いる用語「生物学的活性因子」には、ガンマアミノブチル酸、セロ トニン、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、グルタミン酸のよ うな神経伝達物質が含まれる。その用語には、繊維芽細胞成長因子およびド／イ ミンもまた含まれる。その用語には、さらにこれらの神経伝達物質の前駆体、作 用薬、活性類似体、および活性フラグメント（例えば、ドパミン前躯体Ｌ−ド、 ？およびド／（ミン作用薬ブロモクリプチン）が含まれる。ペプチド神経伝達物 質のようなペプチド因子、成長因子、栄養因子および／またはホルモンを分泌す る細胞もまた有用であり得る。さらに以下のものが挙げられる：インシユリン、 第１因子、エリトロポエチンおよび成長ホルモンのような栄養因子、リンフ才力 インおよびシトキンスのような生物学的反応変更因子、酵素、および抗体分泌細 胞から得た抗体、エンケファリン、ダイノルフィン（ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｓ）　 、物質Ｐ、およびエンドルフィンのような神経ペプチド、並びに神経成長因子（ ＮＧＦ）、脳由来好中性因子（ＢＤＮＦ）、好中球−３（ＮＴ−３）、繊維芽細 胞成長因子のアレイ、およびアレイ好中性因子のような因子。

細胞チャンバは酢酸エチレンビニルコポリマーのような疎水性マトリックス、ま たはヒドロゲルのような親木性マドＩ）ノクスをも有する。細胞チャンノ４は製 造後被覆され得、または細胞チャンバの一部を覆うようにポリウレタン、酢酸エ チレンビニル、シリコン、またはアレイナートのような不浸透性外側コーティン グで処理され得る。

次に、本発明を図解した実施態様を用いて説明する。し力）し、本発明の精神ま たは範囲から逸脱することなく、本発明を様々に改変、追加、および削除し得る ことは明らかである。

例えば、本発明は、実施例としてまたは図面において示した、特定の装置の形態 、物質、神経伝達物質、成長因子、または細胞系を必須とするものでなく、また これらに制限されるものではない。

図面の簡単な説明 本発明は添付の図面と併せて以下の説明を読むことにより、より充分に理解され 得る。

図１は、本発明の７ステムの多様なものの一例である一つのプレート台をグラフ ィックに表したものである。

図２Ａ−２Ｄは、本発明を実行する際に用いられる、細胞カプセル伝達手段の側 面段階図である。

図３は、本発明のセンターボードのマンドレル例の一例である伝達手段の斜視図 である。

図４Ａは、本発明の変形可能なマンドレルの一例である伝達手段の側面断面図で あり、図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ図４Ａの伝達手段の上面および底面の断面 図である。

図５は、図４Ａの伝達手段の縦断面図である。

図６は、本発明の一例である伝達手段の斜視図である。

図７は、本発明の一例である伝達手段の一連の斜視図であり、その伝達手段は、 外科的に配置される際１こ移植物の先端周りに保護シールドを統合させるもので もあり、そのシールドはセンターボードを取り除く前に収縮可能なものである。

図８Ａは、本発明の一例である別の伝達手段の側面断面図であり、図８Ｂは、図 ８Ａの伝達手段の平面断面図である。

図９は、図８Ａの伝達手段の縦断面図である。

図１０Ａ−１０Ｄは、本発明のカムシールド例の一連の縦断面図であり、全体で シールドの操作法を図解している。

図１１Ａは、本発明を実行する際に用いられる２つの腔を有する伝達手段の側面 断面図であり、図１１Ｂおよびｌｌｃは、それぞれ図１１Ａの伝達手段の上面お よび底面の断面図である。

図１２は、本発明の伝達手段の一例である２つの腔を有する例の縦断面図であり 、ノズルを用いて充填／流出入させるための手段をも示している。

図１３は、本発明の別の例による伝達手段の斜視図である。

図１４は、図１３の伝達手段の縦断面図である。

それぞれの図において同等の部分は同じ参照符合で示すものとする。

詳細な説明 神経欠陥または機能不全に苦しむ患者のターゲッ治療療部位に本質的に、制御下 で、生物学的活性因子を搬送するための再充填可能な免疫隔絶神経治療装置を開 示する。

一般に、本発明の装置は生物学的活性因子を分泌する細胞を注入するための細胞 チャンバを有している。そのチャンバは少なくとも１つの半浸透性表面を有して おり、その表面を通って、細胞によって分泌された生物学的活性因子が脳のよう な周囲組織に搬送され得る。その装置はさらに細胞をチャンバに導入するための 手段と、チャンバに含まれる細胞を取り替える手段とを有している。

図１は、治療部位に搬送する直前に患者の頭蓋骨の挿入部位１４の上方に置かれ たプレート台１２に取り付けられたいくつかの装置ｌＯを示している。図１に示 す本発明の１つの形態では、装置ｌＯは一般にＵ字型をしている。しかし、図２ Ａ−２Ｅによりはっきりと示されているように、装置は実質的に同一の機能を行 い得るなら異なる構造をしていてもよい。

図２Ａは、表面積を拡大するためにＵ字型をしている細胞チャンバ２０と、細胞 チャンバ２０を再充填するためのポート２２とを備えた装置１０ａを示している 。図２Ｂは、図２Ａと同様なＵ字型の細胞チャンバ２０を示しており、それは、 挿入の際に細胞チャンバ２０を保護するためのマニホールド２４を有している。

図２０は、生物学的活性因子を運ぶための外腔細胞チャンバ２０と、そして細胞 チャンバに細胞を流すための第２の内腔との、２つの腔を有する装置１０ｃを示 している。図２ｄは、神経活性因子を有する内側細胞チャンバ２０と、細胞チャ ンバの少なくとも一部を包むように機能する外側保護コーティング２６とを有す る１つの管１０ｄを示している。装置１０ｄの残りの部分は、内側細胞チャンバ ２０から因子を搬送し得るように浸透性であり得る。図２ｅは、つなぎ鎖３０が 取り付けられた半浸透性または浸透性になり得る膜２８中にカプセル化された細 胞チャンバを示している。装置１０ｅが位置付けされた時点で、膜２８を通って 、神経活性因子が細胞チャンバ２０から治療部位に注入される。

特異的実施態様については以下にさらに詳細に述べる。

図３において、図２Ａに示すタイプではあるが、中心支持支柱２５を有さない標 準的なＵ字型の細胞チャンバ２０が、細胞チャンバ２０を受容するように適合さ れたサイドスロット３２を有スるセンターボード型のマンドレル２４と合致され 得る。本発明の各装置１０は患者の頭蓋骨に搭載されるように設計されているた め、キャップ３４がチャンバ２０の形を保持するためＵ字型細胞チャンバ２０の 頂部に取り付けられている。キャップ３４は細胞チャンバ溶液を再充填するため に用いられるボート２２を有している。

図３のマンドレル２４は挿入部位１２から患者の治療部位に挿入される間、Ｕ字 型細胞チャンバ２０を支持するように設計されている。マンドレル２４は装置１ ０ｂから脳に搬送される前にキャップ３４の挿入ボート３６をなめらかに通り抜 けるように設計されている。マンドレル２４は細胞チャンバ２０の周縁を支持す るために実質的に剛体である頑丈な中心プレート１８を有している。マンドレル ２４はさらに、挿入ポート３６を通して挿入される際に停止点として作用し得る 頂部１６を有している。

ヒトの脳は頭蓋骨の中で可動であるから、頭蓋骨に固定された移植物と可動であ る脳組織との間にひずみが生じる。よって、位置付けられた時点でのチャンバ２ ０の可撓性を確保するために、細胞チャンバ２０を配置した後、マンドレル２４ は一般に取り除かれる。チャンバ２０は、チャンバ２ｏが取り付けられた頭蓋骨 内での、チャンバ２０が挿入された脳に対する、そのような動きを補正する構造 とするために一般に可撓性物質から作製される。

種々のポリマーおよびポリマー混合物が本発明の装置の細胞チャンバ２０を作製 するために用いられ得る。細胞チャンバを形成するポリマー膜としては、ポリア クリレート（アクリルコポリマーを含めて）、ポリビニリデン、塩化ポリビニル コポリマー、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、酢酸セルロース、硝酸 セルロース、ポリスルホン、ポリフォスフアザ−（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅ ｒｅｓ）、酸化ポリエチレン、ポリアクリルニトリル、並びにそれらの誘導物、 コポリマー、および混合物が挙げられる。

細胞チャンバ２０を形成する際に上述のポリマーと共に用いられる溶媒は、膜材 料として選択される特定のポリマーによって異なってくる。適切な溶媒としては 、一般的にアルコールおよびケトン、並びにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびジメチルホルムイミド（ＤＭＦ）の ような種々の有機溶媒が含まれる。一般に、水混和性有機溶媒が好適である。

ボッマー溶液、または「ドープ剤」もまた、多孔チャンネルの形成を高めるため の界面活性剤、並びに凝固プロセスの間に形成される酸化物を封鎖するための酸 化防止剤のような種々の添加剤を含み得る。界面活性剤の例としては、Ｓ　ｉｇ ｗａＣｈｅｓｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、から入手可能なＴｒｉｔｏｎ−Ｘ　１００． 　およびＰｌｕｒｏｎｉｅｓ　Ｐ６Ｓ、Ｐ３２、およびＰｌＢが挙げられる。酸 化防止剤の例としては、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびビタミンＥが挙げ られる。加えて、抗炎症剤、脈管形成因子、および細胞成長因子もまた、免疫反 応を少なくするため、または細胞培養を刺激するためにポリマー膜に導入し得る 。抗炎症剤の例としては、コルチゾンおよびＡＣＴＨのようなコルチコイド、デ キサメタシン、コルチソル、インターロイキン−１５並びにその受容体および作 用薬、ＴＧＦや、インターロイキン−１や、インターフェロンガンマに対する抗 体が挙げられる。脈管形成因子の例としては、繊維芽細胞成長因子および神経成 長因子が挙げられる。あるいは、これらの物質は被覆後の工程またはスプレー工 程による製造または形成後に装置に加え得る。例えば、装置を抗炎症剤、脈管形 成因子、または成長因子を含有する溶液に浸漬し得る。

被覆後の工程もまた免疫原等に対する保護障壁を設けるために用いられ得る。例 えば、形成後に、タンパク質と露出した細胞チャンバとが相互に作用するのを阻 止するために、酸化ポリエチレンまたは酸化ポリプロピレンのような表面保護物 質で細胞チャンバを被覆し得る（例えば、適用し得るならば、押し出し工程の間 に流体をスプレーまたは流して浸漬することにより）。他の保護コーティングと してはシリコンおよびアレイナートのようなヒドロゲルが挙げられる。

様々なタイプの細胞が本発明に用いるためにカプセル化され得る。多区分細胞伝 達手段がとりわけ、副腎髄質、胚の腹側の中脳組織、および神経芽細胞系の細胞 から分泌される、ドパミンのような、神経伝達物質を本質的に搬送する際に有用 である。ＰＣＩ２細胞（ラットのクロム親和性細胞腫由来の永久細胞系）が、長 期間にわたってドパミンおよび他の活性因子を大量に分泌し得るため、とりわけ 、ある適用例において好適である。他の神経伝達物質としては、ガンマアミノブ チル酸（ＧＡＢＡ）　、セロトニン、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ペプ チド神経伝達物質、および通常の神経機能に必要とされる他の化合物が挙げられ る。これらの神経伝達物質を分泌する多くの細胞系が既知であり、または単離さ れ得る。

活性である神経伝達物質の作用薬、類似体、誘導体またはフラグメントを合成お よび分泌する細胞、例えば、ドパミン作用薬であるブロモクリプチンを分泌する 細胞、およびドパミン前駆体であるし一ドパを分泌する細胞もまた用いられ得る 。

本発明の他の実施態様においては、カプセル化された細胞はホルモン、シトキン 、成長因子、栄養因子、脈管形成因子、抗体、血液凝固因子、リンフ才力イン、 酵素、および他の治療剤により選択され得る。他の生物学的活性因子としては、 神経伝達物質、ペプチド、および栄養因子が挙げられる。生物学的活性ペプチド の例としては、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン（ｄｙｎｏｒ ｐｈｉｎ）、および物質Ｐが挙げられる。因子の例としては、神経成長因子（Ｎ ＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＦＧ）、脳由来神 経親和性因子（ＢＤＮＦ）、好中球−３（ＮＴ−３）、繊維芽細胞成長因子のア レイ、および繊毛状の好中性因子が挙げられる。

細胞チャンバ２０中の水性細胞懸濁液はさらに、押し出し工程の間、細胞を保護 するための、またはその後の成長を刺激するための種々の添加剤を含み得る。そ のような添加剤としては、例えば水性懸濁液に導入される栄養素培地または成長 因子、並びに細胞付着を促進するための固定基板物質が挙げられる。固定基板物 質は、コラーゲン、ラミニン（ｌａｍｉｎｉｎ）、またはポリアミノ酸のような 蛋白様の物質であり得る。

あるいは、細胞懸濁液またはポリマー溶液はくあるいはその両方共）、管状内部 の固定表面積を拡大するためにポリマーコーティングの内表面を湾曲し得る泡剤 または吹き込み剤を含み得る。

本発明の装置の一例であるＵ字型細胞チャンバ２０においては、脳の表面から充 填ポート２２にまで伸長する装置の細胞チャンバ２０の部分を、ポリウレタンの ようなボット（ｐ。

ｔｔｉｎｇ）液に軽く浸すことにより、その部分にさらなる可撓性および強度を 付加し得る。

本発明の装５ｉ１０は、キャップ３４の上方に置かれるか、または充填ボート２ ２および挿入ボート３６を覆うためにキャップ３４と一体的に適合するプラグ３ ８を備えている。プラグ３８は、シリコン、または所望の形態に形成され得るも のであればどのような物質によっても製造され得る。そのようなプラグ３８の主 な機能は、装置１ｏが患者体内に位置された時にポート２２．３６を汚染から保 護することにある。

本発明の装置において細胞チャンバ２０を支持するために用いられるマニホール ド２４の別の例を、装置１０ｔ）の側面および端面をそれぞれ示す図４Ａ−４Ｃ および５に示す。図示した例においては、マンドレル２４が装置ｉ！ｉ　ｏ　ｂ ’のＵ字型部分に挿入され得るようにマンドレル２４は変形可能となっている。

図に示すように、キヤ・ノブ３４はプレート台１２に合致するように適合されて いる。マンドレル２４は、挿入ボート３６を通って挿入される際にマンドレルを 停止させるための頂部１６を有している。

図４Ａ−４Ｃに示すマンドレル２４はさらに、ポート３６を通り抜ける時には互 いの方向に押し合い、細胞チャンバ２０のＵ字型部の中に入ると相互に離れて広 がる側方部４４を有する変形可能な中心部４２を有している。

図５により良く示されているように、マンドレル２４はさらに、側方部４４から 伸長するフランジ４６を有し得る。フランジ４６は、装置ｔａｂ’　が患者の脳 に挿入される間、Ｕ字型細胞チャンバ２０の間からマンドレル２４が飛び出すこ とを防ぐように設計されている。このことは、フランジ４６が挿入ボート３６を 完全に抜けてキャップ３４の下方に達した時点でキャップ３４の下方でくさびを 形成するように、キャップ３４の底面例にフランジ４６を位置づけることにより 成し遂げられる。細胞チャンバ２０が所望の位置に置かれた時点で、キャップ３ ４をマンドレル２４に沿って持ち上げることにより、マンドレル２４全体を取り 除き得る。

本発明の装置１０を用いる際には、細胞チャンバ２ｏの内容物を再充填または取 り換えることが望ましい。図６に示すように、このことは、管状のスリーブ５ｏ により成し遂げられる。マンドレル２４を取り除いた後、スリーブ５ｏを装置１ ０ｂ’　のキャップ３４に挿入し得る。スリーブ５ｏは、１つ以上の充填管５２ を有し得るが、各充填管５２は装置１０ｂ′の充填ポート２２と適合する位置に ある。スリーブはさらに、マンドレル２４を挿入する際にも用いられる挿入ポー ト３６と合致するように適合されたフランジ５４を有し得る。

スリーブ５０は、所望の形態に形成され得る、適切な雄性であり得る材料から製 造され得る。スリーブ５ｏは患者とは直接接触しないので、スリーブ５０は通常 使用前に殺菌されるけれども、生物学的に適合性である必要は特にない。さらに 、生物学的物質を搬送する管５２は導管であるので、それが、搬送された生物学 的物質、例えば生物学的活性因子と親和性である必要は特にない。

本発明の装置の別の例を図７に示す。図示した装置ｔｏｂ°°において、マンド レル２４は２つの分離した部分を有しているニス３のセンターボードのマンドレ ルと同様の中心マンドレル６０；およびシールド６２゜中心マンドレル６ｏは脚 部６４の片方または両方にあるタブ６６によって７−ルビ６２内に保持されてい る。中心マンドレル６０が脚部６４の間に置かれる時、タブ６６が中心マンドレ ル上のタブ孔６８にはさまれる。図示した例では、中心マンドレル６ｏはさらに 、細胞チャンバ２０の底面の半径を受容するように適合された最底部にリッジ５ ８を有している。

実際、図８Ａ−８Ｂおよび図９に示すように、底面リッジ５８が細胞チャンバ２ ０の底面半径と合致し、それを受容するまで、中心マンドレル６０が挿入ポート ３６を抜けてスライドする。中心マンドレル上のフランジ７０はキャップ３４の 下方で引っかかる。次に、シールド６２が挿入ポート３６内に挿入され、その脚 部６４が中心マンドレルの壁面６１に沿ってスライドする。よって、シールドの 脚部６４が壁面６１を覆う。シールド６２が細胞チャンバ２０全体およびマンド レル６０にまで伸長し得るように脚部６４は中心マンドレル壁面６１の長さより 一般的に僅かに長い。各脚部６４の先端部７２はシールド６２が配置された時点 で閉鎖するように適合されており、脚部６４は、細胞チャンバ２０の上の位置に 移動する時には隙間ができ、その位置にくると接近するように、僅かに外側に向 かって可撓性である。

図１０Ａ−１０Ｄに、シールド６２に沿って中心マンドレル６０を取り除くとこ ろを図示する。図１０Ａに示すように、中心マンドレル６０が挿入され、シール ド６２が覆いかぶさった状態に、細胞チャンバ（図示せず）が位置付けられると 、全体のマンドレルアセンブリが取り除かれ得る。キャップ３４の上で引っ張り 上げると、シールド６２がタブ６６によって中心マンドレルに対して開くように なる。脚部６４は、中心マンドレル壁部７０の底面周りで開口し得るように、僅 かに外側に向かって可撓して開口する（図１０Ｂに示すように）。次に、シール ド６２が収縮して、タブ６６が中心マンドレル６０に係合する。挿入ポート３６ から外側に移動する際に、脚部６４の端面を保持するには、孔６８に挿入された タブ６６で充分である場合もあるが、中心マンドレル壁面にリッジ（図７の７４ ）を加えてもよい。このことは図１０Ｃに示されている。最終的に、図１０Ｄに 示すように、中心マンドレル６０およびシールド６２を取り除き得る。タブ６６ が挿入ポート３６を通して、キャップ３４から中心マンドレル６０を引っ張る。

シールド６２はステンレススチール、プラスチック、マたは滅菌され得る他の物 質から製造され得る。あるいは、シールドおよび中心マンドレルは一般に市販さ れている生物親和性または生物学的不活性物質から製造され得る。

別の実施態様では、図１１Ａ−１１Ｃに示すように、装置１０Ｃは、内側流出入 ダクト８２および外側細胞チャンバ管８４の両方を有するが、両方とも細胞生存 力に対し生物学的に適合している。外側管８４は、一般に当業者に既知である、 空洞繊維吸い出し技術を用いて調製し得る。内側ダクト８２は、適切な方法で製 造された適切な物質であればどのような物質であってもよい。内側が適合したキ ャップ３４および先端８８を装置１０ｃの両側に配置することにより、内側管の センタリングが行われる。

とりわけ、図１１Ａ−１１Ｃに示すように、同軸装置１０Ｃはキャップ３４と、 前述した池の実施態様と同様の細胞チャンバ２０とを備えている。中心軸Ａ−Ａ に沿って細胞チャンバ壁面８２に平行して延びているのは、排出液または使用済 液を搬送または流出入させるための流出入ダクト８４である。ダクトの底面は容 器８６に開口しており、そこで、使用済細胞溶液が流出入ダクトを通って装置の 外側に流れる経路をとる。

図１１Ａ−１１Ｃの例には、先端部８８が含まれる。先端８８は容器８６を有し ており、装置１０Ｃを構築する間、中心流出入ダクト８４に対して細胞チャンバ 壁面８２を整合させる補助機能をも有する。

実際、再充填溶液は再充填ポート２２を通って、細胞チャンバ壁面８２に導入さ れる。溶液は細胞チャンバ２ｏから流れて、装置の先端で容器８６に注がれる。

劣化した細胞懸濁溶液のような古い溶液が、チャンバ２０から流出して、中心流 出入ダクト８４を通って、放出ポート２３から排出される。

図１２により良く示されているように、充填／流出入管９０が管スリーブ５０と 合致するように適合され得る。手術中、装置１０ｃが患者の体内に入ると、プラ グ３８がポートを覆う。図示した例では、管スリーブ５０がプレート台に、また は直接頭蓋骨に確実に載せられるように外表面上にねし結合されている。管スリ ーブ５０は、図１２に示すように、補助ねじ切り部を有するプラグ３８を保持す るためにねじ切りされた内表面をもをし得る。

従って、細胞チャンバの流出入または再充填を所望とするならば、プラグ３８が 取り除かれ、充填／流出入管９０が管スリーブ５０内に保持される。管スリーブ に挿入される充填／流出入管の端面が管スリーブの内表面上のねじ切り部に適合 するようにねじ結合され得る。他の方法を用いてスリーブ内に充填／流出入管を 保持してもよい。充填／流出入管９０は、新しい細胞溶液または培養培地のよう な再補充溶液が流れる充填ダクト９２を有する。管９０はさらに、液体を流すこ とが出来る装置１０ｃの充填ポートと整合している１つ以上の充填ポート９６を 有する。充填／流出入管９０はさらに、ある実施態様では、管９０の中心軸に沿 っている、流出入ダクト９４を有している。その流出入ダクトは、装置１０ｃの 挿入ポート３６と整合している流出入ポート９８を有している。

図１２に示すように、装置１０ｃはさらに、装置１０ｃのポートに位置付けられ た時に、充填／流出入管５０の位置を安定させる中心管支持フィン１００を有し 得る。充填／流出入管５０を保持し、安定させるために他の方法および装置を用 い得る。なお、それらは当業者に既知である。例えば、本発明の再充填／流出入 能力は、チャンバの内容物を取り除くことなく細胞チャンバの前に、治療薬また は他の生物学的活性因子を導入し得る。

本発明の他の実施態様においては、図１３に示すように、装ａｌＯｄは搬送ノー ス１１２を備えたフィルターバスケットｌｌＯを有し得る。フィルターバスケッ ト１１０は、一般に市販されている生物学的適合性ミクロフィルター材料から製 造されている。それは近位端で密閉されており、上部１１４に取り付けられ得る 。前述したように、頭部および脳の間で移動する問題があるため、上部１１４が そのような動きに合わせて可撓性であることが望ましい。上部１１４は保持スク リュー１１６または他の保持装置と共に上方に設けられ得る。

図１４に示すように、フィルターバスケットｌｌＯは、生物学的活性因子を内側 細胞チャンバから所望の治療部位に、継続的に、制御して流すことが出来る膜移 植装置１２０を有するように適合されている。移植装置１２０は、前述のように つなぎ留められた細胞チャンバ、または生物学的活性因子を有する他の装置であ り得る。図示した装置は、保持スクリ、Ｓ−１１６、または他のプラグまたはキ ャップを取り除くことにより、そして、膜移植装置１２０または他の細胞チャン バをフィルターバスケット１１０から持ち上げることにより、再補充され得る。

本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することな（他の特定の形態 に改変し得る。従って、本実施態様は、全て説明を目的としたものであって、本 発明を制限するものではなく、本発明の範囲は前述の説明ではなく、むしろ添付 の請求の範囲によって示されるものであり、よって、請求の範囲が意味するとこ ろ、および請求の範囲と同等の範囲内にある改変は全て本発明に含まれるものと する。

ＦＩＧ、７ く〉 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１２月２８日

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトの脳を治療するための再充填可能な免疫隔絶治療装置であって、 細胞の注入に適合しており、該細胞から分泌された活性因子が該脳に搬送され得 る際に通る少なくとも１つの半浸透性表面を有する、細胞チャンバと、 該チャンバに細胞を導入する手段と、そして該細胞チャンバにアクセスするため の手段と、を備えた装置。
2. ２．前記細胞チャンバがＵ字型管として構築されており、前記細胞を導入する手 段および細胞を入れ替える手段が、前記チャンバを充填、流出入、および再充填 するために該Ｕ字型管に接続されたポートをさらに備えた、請求項１に記載の装 置。
3. ３．前記細胞チャンバが同心の内腔チャンバであり、該チャンバを充填、流出入 、および再充填するための内腔および外腔に接続されたポートをさらに備えた、 請求項１に記載の装置。
4. ４．前記装置が前記細胞チャンバを保護するための構造支持体をさらに備えた、 請求項２に記載の装置。
5. ５．前記構造支持体が前記細胞チャンバから取り除かれるために、選択的に変形 可能である、請求項４に記載の装置。
6. ６．前記構造支持体を選択的に取り除くように適合された、外側の、実質的に剛 体であるシールドを、さらに備えた請求項５に記載の装置。
7. ７．前記シールドがタブ要素を有し、前記構造要素を前記細胞チャンバから連動 して取り除くために、前記構造支持体が少なくとも部分的に該タブ要素を受容す るように適合された孔を有している、請求項６に記載の装置。
8. ８．前記装置が、前記細胞チャンバを保護するための構造支持体をさらに備えた 、請求項３に記載の装置。
9. ９．前記神経分泌細胞が、ガンマアミノブチル酸、セロトニン、アセチルコリン 、ノルエピネフリン、エンドルフィン、エンケファリン、ドパミン、並びにそれ らの前駆体、作用薬、活性類似体、および活性フラグメントからなる群から選択 される生物学的活性因子を分泌する細胞を包含する、請求項１に記載の装置。
10. １０．前記神経分泌細胞がＬ−ドバを包含するドパミン前駆体を分泌する、請求 項９に記載の装置。
11. １１．前記神経分泌細胞がブロモクリプチンを包含するドパミン類似体を分泌す る、請求項９に記載の装置。
12. １２．前記細胞チャンバが疎水性マトリックスをさらに包含する、請求項１に記 載の装置。
13. １３．前記疎水性マトリックスが酢酸エチレンビニルコポリマーを包含する、請 求項１２に記載の装置。
14. １４．前記細胞チャンバが疎水性マトリックスを包含する、請求項１に記載の装 置。
15. １５．前記疎水性マトリックスがヒドロゲルを包含する、請求項１４に記載の装 置。
16. １６．前記細胞チャンバが該細胞チャンバの部分を覆う不浸透性の外側コーティ ングをさらに包含する、請求項１に記載の装置。
17. １７．前記不浸透性外側コーティングがポリウレタンを包含する、請求項１６に 記載の装置。
18. １８．前記不浸透性外側コーティングが酢酸エチレンビニルを包含する、請求項 １６に記載の装置。
19. １９．前記細胞チャンバが、脈管形成因子を有する外側膜をさらに包含する、請 求項１に記載の装置。