JPH0733745A - ２−ニトロイミダゾール化合物 - Google Patents
２−ニトロイミダゾール化合物Info
- Publication number
- JPH0733745A JPH0733745A JP20024593A JP20024593A JPH0733745A JP H0733745 A JPH0733745 A JP H0733745A JP 20024593 A JP20024593 A JP 20024593A JP 20024593 A JP20024593 A JP 20024593A JP H0733745 A JPH0733745 A JP H0733745A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- nitroimidazole
- solution
- methylmorpholine
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 各種炎症疾患、糖尿病性網膜症、リユーマチ
関節炎又は癌治療に有効な新規な２−ニトロイミダゾー
ル化合物を提供する。 【構成】 下記式で表される２−ニトロイミダゾール化
合物。 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基、ｎは４又は５の
整数を示す〕
関節炎又は癌治療に有効な新規な２−ニトロイミダゾー
ル化合物を提供する。 【構成】 下記式で表される２−ニトロイミダゾール化
合物。 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基、ｎは４又は５の
整数を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、各種炎症疾患、糖尿病
性網膜症又は癌治療に有効な２−ニトロイミダゾール化
合物に関する。
性網膜症又は癌治療に有効な２−ニトロイミダゾール化
合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−ニトロイミダゾール化合物として
は、例えば特公昭４６−３２２６６号公報、特開平２−
７９１５８号公報、特開平２−１９３９７９号公報、特
開平４−６６７５号公報、米国特許第４３７１５４０号
および米国特許第３６７９６９８号及びＩnt．Ｊ．Ｒad
iat．Ｏncol.，Ｂiol.，Ｒhys（1992） Ｖol.22 Ｎo.
３561−564等に放射線増感作用、抗原虫作用および殺菌
作用を有している化合物として記載されている。しかし
ながら、これら２−ニトロイミダゾール化合物が血管新
生阻害作用を有していることはいまだ知られていない。
は、例えば特公昭４６−３２２６６号公報、特開平２−
７９１５８号公報、特開平２−１９３９７９号公報、特
開平４−６６７５号公報、米国特許第４３７１５４０号
および米国特許第３６７９６９８号及びＩnt．Ｊ．Ｒad
iat．Ｏncol.，Ｂiol.，Ｒhys（1992） Ｖol.22 Ｎo.
３561−564等に放射線増感作用、抗原虫作用および殺菌
作用を有している化合物として記載されている。しかし
ながら、これら２−ニトロイミダゾール化合物が血管新
生阻害作用を有していることはいまだ知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は各種炎
症疾患、糖尿病性網膜症、リユーマチ関節炎又は癌治療
に有効な新規な２−ニトロイミダゾール化合物を提供す
ることにある。
症疾患、糖尿病性網膜症、リユーマチ関節炎又は癌治療
に有効な新規な２−ニトロイミダゾール化合物を提供す
ることにある。
【０００４】本発明者らは２−ニトロイミダゾール化合
物を種々合成しこれらの有する薬理作用について様々な
点から検討した結果、これら化合物が血管新生阻害作用
を有し、各種炎症、糖尿病性網膜症、リューマチ関節炎
又は癌の治療に有効であることを見いだし本発明を完成
するに至つた。
物を種々合成しこれらの有する薬理作用について様々な
点から検討した結果、これら化合物が血管新生阻害作用
を有し、各種炎症、糖尿病性網膜症、リューマチ関節炎
又は癌の治療に有効であることを見いだし本発明を完成
するに至つた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表される２−ニトロイミダゾール化合物に係る。
表される２−ニトロイミダゾール化合物に係る。
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基
を、ｎは４又は５の整数を示す。）
を、ｎは４又は５の整数を示す。）
【０００８】上記一般式中、Ｒで表される低級アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル
基を例示することができる。血管新生阻害剤として使用
できる化合物としては具体的には ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−ペンタノヒドロ
キサム酸（化合物１） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−Ｏ−メチルペン
タノヒドロキサム酸（化合物２） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−ヘキサノヒドロ
キサム酸（化合物３） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−Ｏ−エチルヘキ
サノヒドロキサム酸（化合物４）である。
基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル
基を例示することができる。血管新生阻害剤として使用
できる化合物としては具体的には ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−ペンタノヒドロ
キサム酸（化合物１） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−Ｏ−メチルペン
タノヒドロキサム酸（化合物２） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−ヘキサノヒドロ
キサム酸（化合物３） ・２−ニトロ−１−イミダゾール−１−Ｏ−エチルヘキ
サノヒドロキサム酸（化合物４）である。
【０００９】本発明化合物は特公昭４６−３２２６６号
公報、米国特許３６７９６９８、特開平１−７９１５８
号公報および特開平４−６６７５号公報に記載された方
法およびそれに準じた方法により製造することもできる
が、通常、下記反応工程式に従って製造される。
公報、米国特許３６７９６９８、特開平１−７９１５８
号公報および特開平４−６６７５号公報に記載された方
法およびそれに準じた方法により製造することもできる
が、通常、下記反応工程式に従って製造される。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ及びｎは前記に同じ）
【００１２】一般式（２）のカルボン酸にヒドロキシル
アミン誘導体（３）をクロルギ酸イソブチルの存在下に
反応させることにより本発明化合物（１）を製造するこ
とができる。反応割合は通常、カルボン酸（２）１モル
に対し、ヒドロキシルアミン誘導体を１〜１.１モル、
クロルギ酸イソブチルを１モルとするのが好ましい。溶
媒としては本反応に影響を与えないものであれば良い
が、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびそれ
らの混合系溶媒が好ましい。反応温度は−３０℃〜室
温、好ましくは−２０〜２５℃である。反応時間は０.
５〜４８時間で、好ましくは１〜５時間程度が良い。か
くして得られた本発明化合物（１）は再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等の通常の分離精製手段で単離するこ
とができる。
アミン誘導体（３）をクロルギ酸イソブチルの存在下に
反応させることにより本発明化合物（１）を製造するこ
とができる。反応割合は通常、カルボン酸（２）１モル
に対し、ヒドロキシルアミン誘導体を１〜１.１モル、
クロルギ酸イソブチルを１モルとするのが好ましい。溶
媒としては本反応に影響を与えないものであれば良い
が、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびそれ
らの混合系溶媒が好ましい。反応温度は−３０℃〜室
温、好ましくは−２０〜２５℃である。反応時間は０.
５〜４８時間で、好ましくは１〜５時間程度が良い。か
くして得られた本発明化合物（１）は再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等の通常の分離精製手段で単離するこ
とができる。
【００１３】本発明の２−ニトロイミダゾール化合物は
優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生の異常増殖に
基づく多くの疾患、例えば糖尿病性網膜剥離、リユーマ
チ関節炎、癌等の治療薬として有用である。
優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生の異常増殖に
基づく多くの疾患、例えば糖尿病性網膜剥離、リユーマ
チ関節炎、癌等の治療薬として有用である。
【００１４】本発明の化合物は経口、非経口的にヒトを
含む哺乳動物に投与することができる。製剤の投与単位
形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択で
き、具体的には錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付
剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。ここで用いられる
製剤担体としては通常の薬剤に汎用される各種のもの、
例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤ないし賦形剤等を例示できる。
含む哺乳動物に投与することができる。製剤の投与単位
形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択で
き、具体的には錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付
剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。ここで用いられる
製剤担体としては通常の薬剤に汎用される各種のもの、
例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤ないし賦形剤等を例示できる。
【００１５】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
【００１６】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００１７】カプセル剤は２−ニトロイミダゾール化合
物を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
物を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００１８】注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。
及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。
【００１９】軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合し
てもよい。製剤中に含まれる２−ニトロイミダゾール化
合物の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いず
れも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
ルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合し
てもよい。製剤中に含まれる２−ニトロイミダゾール化
合物の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いず
れも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
【００２０】製剤の投与方法は特に限定されず、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の
程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で又は
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔
内粘膜等に塗布される。
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の
程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で又は
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔
内粘膜等に塗布される。
【００２１】製剤の各有効成分の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択できる。通常、本発明化合物を０.１〜１００mg／kg
／日程度、好ましくは０.５〜５０mg／kg／日程度、好
ましくは０.５〜５０００mg／kg／日程度の範囲となる
量を目安とするのがよい。これら製剤は１日に１回又は
２〜４回程度に分けて投与することができる。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択できる。通常、本発明化合物を０.１〜１００mg／kg
／日程度、好ましくは０.５〜５０mg／kg／日程度、好
ましくは０.５〜５０００mg／kg／日程度の範囲となる
量を目安とするのがよい。これら製剤は１日に１回又は
２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００２２】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明につ
いて説明する。
いて説明する。
【００２３】実施例１ ２−ニトロイミダゾール−１−
ペンタノヒドロキサム酸（化合物１の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ペンタン酸１００mg
（０.４４mmol）をテトラヒドロフラン１mlに溶かし、
氷塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモルフォ
リン ４８.８２μl（０.４４mmol；1.０eq）を加えた。
一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ３３.９４mg（０.４
９mmol;１．１eq）をジメチルホルムアミド０.３mlに溶
かし、Ｎ−メチルモルフオリン ５３.６５μl（０.４９
mmol；１.１eq）を加えて、あらかじめ−１５℃に冷却
しておく。上記テトラヒドロフラン溶液にクロロギ酸イ
ソブチル ５７.５９μl（０.４４mmol；１.０eq）を加
え、１分後に先のヒドロキシルアミン溶液を手早く加
え、更にジメチルホルムアミド０.５mlで洗いこんだ。
約３０分間−１５℃で撹拌し、その後３０分間室温で撹
拌した。溶媒を減圧留去した後、水 １０００mlに溶か
し込み、アンバーライトＸＡＤ−４（オルガノ社製）に
吸着させ、水 ５００mlで洗い、メタノール ３００mlで
溶出して塩を除いた。次に、シリカゲルシヨートカラム
（３％メタノール／クロロホルム）にて分離し、２−ニ
トロイミダゾール−１−ペンタノヒドロキサム酸 ９３m
g（収率９１.８％）を得た。 微細状晶粉末（メタノールより再結晶）； 融点：１２
９.５〜１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８０，１６６５，１４９２，１
３６９cm-1 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７.４９，７.１３（ＡＢ
q，２Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ），４.４７（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ），２.１４（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），
１.８８（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｐos．）：２２９（Ｍ+＋１） ＦＡＢ ＭＳ（Ｎeg．）：２２７（Ｍ+−１） Ｈigh Ｒesolution ＭＳ Ｃ8Ｈ12Ｏ4Ｎ4として 計算値 ２２８.０８５７ 実測値 ２２８.０８５６
ペンタノヒドロキサム酸（化合物１の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ペンタン酸１００mg
（０.４４mmol）をテトラヒドロフラン１mlに溶かし、
氷塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモルフォ
リン ４８.８２μl（０.４４mmol；1.０eq）を加えた。
一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ３３.９４mg（０.４
９mmol;１．１eq）をジメチルホルムアミド０.３mlに溶
かし、Ｎ−メチルモルフオリン ５３.６５μl（０.４９
mmol；１.１eq）を加えて、あらかじめ−１５℃に冷却
しておく。上記テトラヒドロフラン溶液にクロロギ酸イ
ソブチル ５７.５９μl（０.４４mmol；１.０eq）を加
え、１分後に先のヒドロキシルアミン溶液を手早く加
え、更にジメチルホルムアミド０.５mlで洗いこんだ。
約３０分間−１５℃で撹拌し、その後３０分間室温で撹
拌した。溶媒を減圧留去した後、水 １０００mlに溶か
し込み、アンバーライトＸＡＤ−４（オルガノ社製）に
吸着させ、水 ５００mlで洗い、メタノール ３００mlで
溶出して塩を除いた。次に、シリカゲルシヨートカラム
（３％メタノール／クロロホルム）にて分離し、２−ニ
トロイミダゾール−１−ペンタノヒドロキサム酸 ９３m
g（収率９１.８％）を得た。 微細状晶粉末（メタノールより再結晶）； 融点：１２
９.５〜１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８０，１６６５，１４９２，１
３６９cm-1 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７.４９，７.１３（ＡＢ
q，２Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ），４.４７（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ），２.１４（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），
１.８８（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（Ｐos．）：２２９（Ｍ+＋１） ＦＡＢ ＭＳ（Ｎeg．）：２２７（Ｍ+−１） Ｈigh Ｒesolution ＭＳ Ｃ8Ｈ12Ｏ4Ｎ4として 計算値 ２２８.０８５７ 実測値 ２２８.０８５６
【００２４】実施例２ ２−ニトロイミダゾール−１−
Ｏ−メチルペンタノヒドロキサム酸（化合物２）の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ペンタン酸 ３８mg（０.
１７mmol）をテトラヒドロフラン １.０mlに溶かし、氷
塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモルフオリ
ン １８.５５μl（０.１７mmol；１.０eq）を加えた。
一方、メトキシルアミン塩酸塩 １５.６２mg（０.１９m
mol；１.１eq）をジメチルホルムアミド０.５mlに溶か
し、Ｎ−メチルモルフオリン ２０.５６μl（０.１９mm
ol；１.１eq）を加えて、あらかじめ−１５℃に冷却し
ておく。上記テトラヒドロフラン溶液にクロロギ酸イソ
ブチル ２２.０５μl（０.１７mmol；１.０eq）を加
え、１分後に先のメトキシルアミン溶液を手早く加え、
更にジメチルホルムアミド ０.３mlで洗いこんだ。１０
分後室温にあげ、約１.５時間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン及びジメチルホルムアミドを減圧留去した後、水
１０００mlに溶かし込み、アンバーライトＸＡＤ−４
（オルガノ社製）に吸着させ、水 ５００mlで洗い、メ
タノール ３００mlで溶出して塩を除いた。次に、シリ
カゲルシヨートカラム（２％メタノール／クロロホル
ム）で分離して、２−ニトロイミダゾール−１−Ｏ−メ
チルペンタノヒドロキサム酸 ３２mg（収率７４.１％）
を得た。 白黄色板状結晶（酢酸エチルより再結晶）； 融点：７
４.５〜７５℃ ＩＲ（ＫＢr）ν：３６７５〜３１２５，３０９３，２
９２５，１６８３，１４８４，１３６３cm-1 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７.５０，７.１４（ＡＢ
q，２Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ） ４.４８（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.６８（ｓ，
３Ｈ），２.１４（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.８
９（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ） ＣＩＭＳ：２４３（Ｍ+＋１） ＥＩＭＳ：２４２（Ｍ+） Ｈigh Ｒesolution ＭＳ Ｃ9Ｈ14Ｏ4Ｎ4として 計算値 ２４２.１０１９ 実測値 ２４２.１０２３ 元素分析値 Ｃ9Ｈ14Ｏ4Ｎ4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ４４.６３ ５.８３ ２３.１３ 実測値 ４４.５９ ５.８０ ２３.１１
Ｏ−メチルペンタノヒドロキサム酸（化合物２）の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ペンタン酸 ３８mg（０.
１７mmol）をテトラヒドロフラン １.０mlに溶かし、氷
塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモルフオリ
ン １８.５５μl（０.１７mmol；１.０eq）を加えた。
一方、メトキシルアミン塩酸塩 １５.６２mg（０.１９m
mol；１.１eq）をジメチルホルムアミド０.５mlに溶か
し、Ｎ−メチルモルフオリン ２０.５６μl（０.１９mm
ol；１.１eq）を加えて、あらかじめ−１５℃に冷却し
ておく。上記テトラヒドロフラン溶液にクロロギ酸イソ
ブチル ２２.０５μl（０.１７mmol；１.０eq）を加
え、１分後に先のメトキシルアミン溶液を手早く加え、
更にジメチルホルムアミド ０.３mlで洗いこんだ。１０
分後室温にあげ、約１.５時間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン及びジメチルホルムアミドを減圧留去した後、水
１０００mlに溶かし込み、アンバーライトＸＡＤ−４
（オルガノ社製）に吸着させ、水 ５００mlで洗い、メ
タノール ３００mlで溶出して塩を除いた。次に、シリ
カゲルシヨートカラム（２％メタノール／クロロホル
ム）で分離して、２−ニトロイミダゾール−１−Ｏ−メ
チルペンタノヒドロキサム酸 ３２mg（収率７４.１％）
を得た。 白黄色板状結晶（酢酸エチルより再結晶）； 融点：７
４.５〜７５℃ ＩＲ（ＫＢr）ν：３６７５〜３１２５，３０９３，２
９２５，１６８３，１４８４，１３６３cm-1 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７.５０，７.１４（ＡＢ
q，２Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ） ４.４８（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.６８（ｓ，
３Ｈ），２.１４（Ｌ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.８
９（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，２Ｈ） ＣＩＭＳ：２４３（Ｍ+＋１） ＥＩＭＳ：２４２（Ｍ+） Ｈigh Ｒesolution ＭＳ Ｃ9Ｈ14Ｏ4Ｎ4として 計算値 ２４２.１０１９ 実測値 ２４２.１０２３ 元素分析値 Ｃ9Ｈ14Ｏ4Ｎ4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ４４.６３ ５.８３ ２３.１３ 実測値 ４４.５９ ５.８０ ２３.１１
【００２５】実施例３ ２−ニトロイミダゾール−１−
ヘキサノヒドロキサム酸（化合物３）の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ヘキサン酸 １００mg
（０.４４mmol）を無水テトラヒドロフラン ２mlに溶か
し、氷塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモル
フオリン ４８μl（０.４４mmol）を加えた。一方、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 ３３.６mg（０.４８mmol）を
ジメチルホルムアミド ２mlに溶かし、Ｎ−メチルモル
フオリン ５３μl（０.４８mmol）を加えて、あらかじ
め−１５℃に冷却しておく。上記テトラヒドロフラン溶
液にクロロギ酸イソブチル ５６μl（０.４４mmol）を
加え、１分後に先のヒドロキシルアミン溶液を手早く加
え、更にジメチルホルムアミド ０.２mlで洗いこんだ。
１０分後室温にあげ、約３０分間撹拌し、溶媒を減圧留
去した後、水 ６００mlに溶かし、アンバーライトＸＡ
Ｄ−４（オルガノ社製）で分離した（メタノール）。次
に、シリカゲルシヨートカラム（２％メタノール／クロ
ロホルム→５％メタノール／クロロホルム）で分離し
て、２−ニトロイミダゾール−１−ヘキサノノヒドロキ
サム酸 ６９mg（収率６４.３％）を得た。 淡黄色粉末（メタノール−酢酸エチルより再結晶）；融
点：１１８−１２１℃ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３０，２
９２０，１６５８，１４９２，１３７０cm-1 １Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.４９（ｓ，１Ｈ），
７.１３（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３
Ｈｚ），２.１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），１.８
８（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），１.３８（ｍ，
２Ｈ） ＭＳ：２４２（Ｍ+）
ヘキサノヒドロキサム酸（化合物３）の合成 ２−ニトロイミダゾール−１−ヘキサン酸 １００mg
（０.４４mmol）を無水テトラヒドロフラン ２mlに溶か
し、氷塩浴で−１５℃に冷却しながら、Ｎ−メチルモル
フオリン ４８μl（０.４４mmol）を加えた。一方、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 ３３.６mg（０.４８mmol）を
ジメチルホルムアミド ２mlに溶かし、Ｎ−メチルモル
フオリン ５３μl（０.４８mmol）を加えて、あらかじ
め−１５℃に冷却しておく。上記テトラヒドロフラン溶
液にクロロギ酸イソブチル ５６μl（０.４４mmol）を
加え、１分後に先のヒドロキシルアミン溶液を手早く加
え、更にジメチルホルムアミド ０.２mlで洗いこんだ。
１０分後室温にあげ、約３０分間撹拌し、溶媒を減圧留
去した後、水 ６００mlに溶かし、アンバーライトＸＡ
Ｄ−４（オルガノ社製）で分離した（メタノール）。次
に、シリカゲルシヨートカラム（２％メタノール／クロ
ロホルム→５％メタノール／クロロホルム）で分離し
て、２−ニトロイミダゾール−１−ヘキサノノヒドロキ
サム酸 ６９mg（収率６４.３％）を得た。 淡黄色粉末（メタノール−酢酸エチルより再結晶）；融
点：１１８−１２１℃ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３０，２
９２０，１６５８，１４９２，１３７０cm-1 １Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：７.４９（ｓ，１Ｈ），
７.１３（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３
Ｈｚ），２.１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），１.８
８（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），１.３８（ｍ，
２Ｈ） ＭＳ：２４２（Ｍ+）
【００２６】以下に薬理試験例を挙げ、本発明を一層明
瞭なものとする。
瞭なものとする。
【００２７】薬理試験（血管新生阻害活性の測定） 授精卵を飽湿３７℃のふ卵器に入れ、４日後、卵の気室
側の穴から注射器で卵白を上にして上部と下側部にキリ
で穴を開け、下側部の穴から注射器で卵白を２ml抜き取
つた。次いで、上部の穴から卵内の空気をピペツトのゴ
ムキヤツプを用いて吸引して卵殻膜を剥しやすくし、下
側部の穴を無菌粘着フイルムＯpＳite（Ｓmith Ｎephew
社製)でふさぎ、卵の上部に約２cm2の窓を開けて卵殻膜
を取り去つた。サンプルは１％メチルセルロースを含有
する生理食塩水に溶解し、直径１〜２mmに成長したＣＡ
Ｍ上にのせたシリコン製リング（直径３mm、内径２mm）
内に１０μlずつ滴下した。そして卵にキヤツプをして
再びふ卵した。ふ卵開始後６日目に、血管が鮮明に見え
るようにＣＡＭ内に適量のＩntraliposを注入後、写真
撮影して血管形成度を判定した。判定はＣＡＭ上の無血
管領域が直径３mm以上のものを阻害活性陽性とし、阻害
物質を処理した群の血管新生阻害の陽性率を算定した。
対照薬としてアクチノニンのデータを示した。結果を下
記表１に示す。
側の穴から注射器で卵白を上にして上部と下側部にキリ
で穴を開け、下側部の穴から注射器で卵白を２ml抜き取
つた。次いで、上部の穴から卵内の空気をピペツトのゴ
ムキヤツプを用いて吸引して卵殻膜を剥しやすくし、下
側部の穴を無菌粘着フイルムＯpＳite（Ｓmith Ｎephew
社製)でふさぎ、卵の上部に約２cm2の窓を開けて卵殻膜
を取り去つた。サンプルは１％メチルセルロースを含有
する生理食塩水に溶解し、直径１〜２mmに成長したＣＡ
Ｍ上にのせたシリコン製リング（直径３mm、内径２mm）
内に１０μlずつ滴下した。そして卵にキヤツプをして
再びふ卵した。ふ卵開始後６日目に、血管が鮮明に見え
るようにＣＡＭ内に適量のＩntraliposを注入後、写真
撮影して血管形成度を判定した。判定はＣＡＭ上の無血
管領域が直径３mm以上のものを阻害活性陽性とし、阻害
物質を処理した群の血管新生阻害の陽性率を算定した。
対照薬としてアクチノニンのデータを示した。結果を下
記表１に示す。
【００２８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩口 孝雄 東京都杉並区下高井戸４−19−４ (72)発明者 安藤 興一 東京都渋谷区道玄坂２−23−10
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式化１で表される２−ニトロイミダ
ゾール化合物。 【化１】 （式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ｎは４又は
５の整数を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20024593A JPH0733745A (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | ２−ニトロイミダゾール化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20024593A JPH0733745A (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | ２−ニトロイミダゾール化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733745A true JPH0733745A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=16421207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20024593A Pending JPH0733745A (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | ２−ニトロイミダゾール化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0733745A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010406A3 (en) * | 1999-08-10 | 2002-08-08 | Univ Texas | Facilitating the preservation of sight by increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow |
-
1993
- 1993-07-19 JP JP20024593A patent/JPH0733745A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010406A3 (en) * | 1999-08-10 | 2002-08-08 | Univ Texas | Facilitating the preservation of sight by increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow |
| AU779991B2 (en) * | 1999-08-10 | 2005-02-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for increasing optic nerve, choroidal and retinal blood flow to facilitate the preservation of sight |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2833493C (en) | Amide compound and pharmaceutical application therefor | |
| EA005954B1 (ru) | Соединения лактама | |
| JPH0541626B2 (ja) | ||
| JP2001513767A (ja) | メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体 | |
| CN115381827B (zh) | 苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用 | |
| JP2001247462A (ja) | ウレアーゼ阻害剤 | |
| JP2014051517A (ja) | デフェラシロックス（ｉｃｌ６７０ａ）の多形形態 | |
| EP0328111B1 (en) | Cancer cell metastasis inhibitors | |
| CN112047993A (zh) | 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途 | |
| JPH10158244A (ja) | ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| RU2537847C2 (ru) | Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3 | |
| WO1998011083A1 (fr) | Acides sialiques 2,7-dideoxy-7-fluoro- 2, 3-didehydro a quadruple substitution | |
| US5250545A (en) | Cancer cell metastasis inhibitor methods | |
| JPH0733745A (ja) | ２−ニトロイミダゾール化合物 | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2020038279A1 (zh) | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| JPH0733658A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
| JPH0925268A (ja) | ２−ニトロイミダゾール誘導体 | |
| CN114190092B (zh) | 3-去氧-2-酮糖酸含氮衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU2394020C2 (ru) | Кристаллический ингибитор ахат | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| WO1991011434A1 (fr) | Derive de bicyclolactame | |
| JPH09309898A (ja) | 新規なトランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド、その製造方法及びこれを含む医薬組成物。 |