JPH07316179A - リボース誘導体および放射線障害防護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 放射線による障害を防護する化合物を提供す
る。 【構成】 一般式（１）、一般式（２）または（３）で
表されるリボース誘導体、ならびに当該リボース誘導体
を有効成分とする放射線防護剤。 〔式中、Ｒ^１はＣ_１〜６−アルキル基あるいはＣ_１〜７
−アシル基で置換されていてもよいアミノ基を；Ｒ^２は
水素原子またはＣ_１〜６−アルキル基を；Ｒ^３はＣ
_１〜６−アルキル基を；それぞれ示し、或いはＲ^２とＲ
^３は一緒になってＣ_１〜８−アルキリデン基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、放射線障害防護作用を
示す新規なリボース誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】日本人の死因の約１／４は癌であり、癌
患者は今後とも増加すると予測されている。癌の治療方
法の主なものは外科手術、放射線療法、化学療法であ
り、現在、これらを組み合わせた治療が行われている。

【０００３】放射線療法は、外科手術と並んで癌治療の
根本的治療法であるが、放射線被曝による患者への様々
な障害の出現が、放射線療法の有用性への評価、期待を
減弱せしめている。放射線照射により惹起される様々な
障害を防護できる予防・治療剤を開発できれば、放射線
療法において患部に照射できる放射線を飛躍的に増量す
ることが可能となり、放射線による癌の治療効果を更に
高めることに寄与することができる。放射線の障害を防
護する薬剤として、従来、含硫アミン化合物等が検討さ
れてきたが臨床に適用されるまでに到っていない。最
近、放射線障害防護剤としてアミフォスチン（Ｓｅｍｉ
ｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８，６５（１９８
１））の臨床治検がなされているが、副作用の点で問題
が存在する。

【０００４】ところで、米国特許公報第４４２０４８９
号は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボースの放射線障
害防護作用を開示しているが、臨床に供与できるだけの
強い効果に到っていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは新たな放
射線障害防護活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究
を行った結果、新規なリボース誘導体が毒性が低く且つ
優れた放射線障害防護作用を有することを見出し、本発
明を完成するに到った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かくして本発明によれ
ば、第一の発明として一般式（１）

【化４】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
示し、Ｒ²は水素原子または分岐していてもよい炭素数
１〜６のアルキル基、Ｒ³は分岐していてもよい炭素数
１〜６のアルキル基、或いは一緒になって炭素数１〜８
のアルキリデン基を示す。）で表されるリボース誘導体
が提供され、第二の発明として一般式（２）

【化５】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
示し、Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立して水素原子または炭素
数１〜６のアルキル基、或いは一緒になって炭素数１〜
８のアルキリデン基を示す。）で表されるリボース誘導
体が提供され、第三の発明として一般式（３）

【化６】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
示し、Ｒ²は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を示す。）で表されるリボース誘導体が提供される。ま
た、第四の発明としてこれらのリボース誘導体を有効成
分とする放射線障害防護剤が提供される。

【０００７】上記式（１）〜（３）においてＲ¹は共通
して炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜７の
アシル基で置換されていてもよいアミノ基であり、具体
例としては、無置換アミノ基のほか、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピル
アミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチ
ルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルペンチ
ルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミ
ノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチ
ルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジ
メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ
基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチ
ルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、
２，３−ジメチルブチルアミノ基などのアルキルアミノ
基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリ
ルアミノ基、バレリルアミノ基、ベンゾイルアミノ基な
どのアシルアミノ基が例示される。これらの中でもメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチ
ルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基
などの炭素数１〜４のアルキルアミノ基やアセチルアミ
ノ基、プロピオニルアミノ基など炭素数２〜３のアシル
アミノ基がとりわけ好ましい。

【０００８】上記式（１）のＲ²は水素原子または分岐
していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ³は分岐
していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、またはＲ²
とＲ³が一緒になって炭素数１〜８のアルキリデン基を
示す。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、２−メチルペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、
３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３
−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，
１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基
などが挙げられ、アルキリデン基の具体例としては、メ
チリデン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロ
ピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、ペンチ
リデン基、イソペンチリデン基、ヘキシリデン基、シク
ロヘキシリデン基、ベンジリデン基などが挙げられる。
これらのなかでもＲ²の置換基として好ましいのは、水
素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基など炭素数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ³の置換基として好ましいのはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基など炭素数
１〜４のアルキル基である。またＲ²とＲ³とが一緒にな
ってアルキリデン基を形成する場合の好ましい具体例と
しては、イソプロピリデン基、ベンジリデン基、シクロ
ヘキシリデン基などである。上記式（２）のＲ²とＲ
³は、それぞれ独立して水素原子または分岐していても
よい炭素数１〜６のアルキル基、或はＲ²とＲ³が一緒に
なって炭素数１〜８のアルキリデン基であり、これらの
具体例および好ましい例は上述のＲ²およびＲ³と同様で
ある。また、上記式（３）のＲ²は水素原子または炭素
数１〜６のアルキル基であり、これらの具体例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メ
チルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−
ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３
−ジメチルブチル基などが挙げられ、これらのなかでも
Ｒ²の置換基として好ましいのは、水素原子、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基
など炭素数１〜４のアルキル基である。

【０００９】本発明の式（１）で表されるリボース誘導
体の具体例としては、メチル ３−デオキシ−３−アミ
ノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エ
チル３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ３−デオキシ
−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノシド、ｓ−ブチル ３−デオキシ−３−アミノ−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１，２−Ｏ
−イソプロピリデン−３−デオキシ−３−アミノ−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１，２−Ｏ
−シクロヘキシリデン−３−デオキシ−３−アミノ−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノースなどのよう
な３位が無置換のアミノ基であるようなもののほか、メ
チル３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ３−デ
オキシ−３−メチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノース、１，２−Ｏ−イソブチリデ
ン−３−デオキシ−３−エチルアミノ−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノース、ｎ−ブチル ３−デオ
キシ−３−ｎ−プロピルアミノ−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ３−デオキシ
−３−イソプロピルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル３−デオキシ−３−ｎ
−ブチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノシド、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキ
シ−３−ｎ−ブチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノース、ｎ−ペンチル ３−デオキシ−３
−イソブチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボフラノシド、イソプロピル ３−デオキシ−３−ｓ−
ブチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノシド、１，２−Ｏ−ｎ−プロピリデン−３−デオキシ
−３−ｓ−ブチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノース、ｎ−ブチル ３−デオキシ−３−ネ
オペンチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノシド、１’，３’−ジメチルブチル ３−デオキ
シ−３−ｎ−ヘキシルアミノ−５−デオキシ−５−チオ
−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−デオキシ−３−ア
セチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノシド、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ
−３−アセチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノース、２’−メチルペンチル ３−デオキシ
−３−プロピオニルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ３−デオキシ−３−
ブチリルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノシド、イソペンチル ３−デオキシ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、１，２−Ｏ−ベンジリデン−３−デオキシ−３−バ
レリルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース、イソプロピル ３−デオキシ−３−アミノ−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチ
ル ３−デオキシ−３−ブチリルアミノ−５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１，２−Ｏ−ベンジ
リデン−３−デオキシ−３−バレリルアミノ−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、ｎ−ブチル ２
−Ｏ−イソペンチル−３−デオキシ−３−プロピオニル
アミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド
などが例示される。これらの中でもメチル ３−デオキ
シ−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノシド、エチル ３−デオキシ−３−アミノ−５−デ
オキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル
３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノース、メチル ３−デオキシ−３−アセ
チルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ−
３−アセチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボフラノースなどが好ましい化合物である。

【００１０】また、上記式（２）の具体例は、ビス−
（３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボ
フラース）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（メチル
３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノシド）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（エチ
ル ３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リ
ボフラノシド）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（イ
ソプロピル ３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ
−Ｄ−リボフラノシド）−５，５’−ジスルフィド、ビ
ス−（２−メチルペンチル ３−デオキシ−３−アミノ
−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド）−５，５’−ジ
スルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン
−３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノース）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（ｎ−
プロピル ３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−デオ
キシ−Ｄ−リボフラノシド）−５，５’−ジスルフィ
ド、ビス−（１，２−Ｏ−メチリデン−３−デオキシ−
３−メチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノー
ス）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−３−デオキシ−３−メチルアミノ−
５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジス
ルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−
３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−
リボフラノース）−５，５’−ジスルフィド、ビス−
（１，２−Ｏ−ｎ−ヘキシリデン−３−デオキシ−３−
エチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−
５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−イソプ
ロピリデン−３−デオキシ−３−イソプロピルアミノ−
５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジス
ルフィド、ビス−（イソブチル ３−デオキシ−３−ア
セチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド）−
５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−エチリ
デン−３−デオキシ−３−プロピオニルアミノ−５−デ
オキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジスルフィ
ド、ビス−（メチル ３−デオキシ−３−ブチリルアミ
ノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド）−５，５’−
ジスルフィド、ビス−（イソペンチル ３−デオキシ−
３−イソブチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノ
シド）−５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ
−エチリデン−３−デオキシ−３−（１，２−ジメチル
ブチル）アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）
−５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−デオキシ−３−バレリルアミノ−５
−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジスル
フィド、ビス（１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−
デオキシ−３−プロピオニルアミノ−５−デオキシ−Ｄ
−リボフラノース）−５，５’−ジスルフィドなどが例
示される。これらのなかでもビス−（３−デオキシ−３
−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，
５’−ジスルフィド、ビス−（メチル ３−デオキシ−
３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド）−
５，５’−ジスルフィド、ビス−（エチル ３−デオキ
シ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド）
−５，５’−ジスルフィド、ビス−（１，２−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−
デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジスルフ
ィドなどは特に好ましい化合物である。

【００１１】さらに、上記式（３）の化合物の具体例と
しては、３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−アセ
チルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノ
ース、２−Ｏ−イソプロピル−３−デオキシ−３−アセ
チルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノ
ース、３−デオキシ−３−メチルアミノ−５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−
ｎ−プロピルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボピラノース、３−デオキシ−３−イソプロピルアミノ
−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−
デオキシ−３−ｎ−ブチルアミノ−５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−ｎ−ペ
ンチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラ
ノース、３−デオキシ−３−イソペンチルアミノ−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキ
シ−３−（２−メチルブチル）アミノ−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−ネ
オペンチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
ピラノース、３−デオキシ−３−ｎ−ヘキシルアミノ−
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デ
オキシ−３−（３−メチルペンチル）アミノ−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−
３−（１，１−ジメチルブチル）アミノ−５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−
（１，３−ジメチルブチル）アミノ−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボピラノースなどが例示される。これら
の中でも、３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボピラノース、３−デオキシ−３−ア
セチルアミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラ
ノース、３−デオキシ−３−ｎ−プロピルアミノ−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース、２−Ｏ−イ
ソプロピル−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノースなどがとりわ
け好ましい化合物である。

【００１２】上記の化合物は、１位にα，β立体異性体
があるが、これらは各々単独あるいは混合物のいずれで
あっても本発明に包含される。

【００１３】本発明のリボース誘導体の製造法は特に限
定されないが、例えば市場から入手可能な１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロースから合成する事
ができる。先ず、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−
Ｄ−キシロースの５位のヒドロキシル基を塩化トリチル
などで選択的に保護し、３位のヒドロキシル基は無水酢
酸、ジメチルスルホキシドなどと反応後、ヒドロキシア
ミンなどと反応させて３−オキシム体とし、次いでオキ
シムをリチウムアルミニウムハイドライドなどで還元し
て３−アミノ体を得、無水酢酸などと反応させてアセチ
ル化し保護する。次いで、５位を脱保護後、パラトルエ
ンスルホン酸などで活性化してチオ酢酸カリなどと反応
させる。そして酸性レジンのような酸性触媒を用いて５
位を脱アセチル化する事で、Ｒ¹がアセチルアミノ基
で、Ｒ²とＲ³が一緒になってアルキリデン基である
（１）および（２）式の化合物が同時に得られる。ま
た、Ｒ¹がアミノ基やアルキルアミノ基を有する化合物
は、前述のヒドロキシアミンの代わりにアルキルアミン
等のアミン類を用いることによって得られる。さらにこ
の化合物を塩酸のような無機酸を用いて１，２，３位を
同時に脱保護する事で、Ｒ¹がアミノ基である（３）式
の化合物が得られる。また、Ｒ²とＲ³とがアルキリデン
基を形成していない化合物は、１，２−Ｏ−アルキルデ
ン−Ｄ−キシロースの５位を、例えばｔ−ブチルジフェ
ニルスルホキシル基などで保護し、上記方法と同様に３
位をアシルアミノ化し、塩酸などの酸を用いて１，２位
を脱保護、次いで１，２位を任意の置換基で置換した
後、５位を脱保護し、更に常法によって５位にＳＨ基を
導入することによってられる。これらはシリカゲルクロ
マトグラフィー等によって分離精製できる。得られた本
発明の化合物は１位の結合がαのものとβのものとの混
合物であるが、これはシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーなどによって立体異性体を分離される。

【００１４】化合物の合成に際しての反応条件は常法に
従って設定すればよく、特に限定されないが、通常−５
℃〜１５０℃、５分〜２４時間程度の条件下で反応させ
る。また、用いられる溶媒についても常法に従って選択
することができるが、通常、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、トルエン、塩化メチレン、塩酸、無水ピリジン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの溶媒の中から反応を阻害せず出発物
質が溶解可能なものを選択し、単独または組み合わせて
使用すればよい。反応終了後、化合物は常法に従って反
応混和物から採取される。例えば、熱時に反応液中の不
溶物を濾別し、濾液中に析出した結晶を濾取して再結晶
したり、クロマトグラフイー等によって更に精製するこ
とができる。

【００１５】かくして得られる本発明のリボース誘導体
は優れた放射線障害防護作用を有する。放射線障害防護
剤としては医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤など
を含有した医薬品組成物として使用することができ、そ
の剤型は適宜選択できる。例えば、液剤、散剤、顆粒
剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤などの経口剤や、注
射剤、坐剤などの非経口剤が挙げられる。

【００１６】製剤方法はそれ自体よく知られており、例
えば、本発明のリボース誘導体と医薬的に許容し得る担
体もしくは希釈剤、更には、安定剤その他所望の添加剤
を配合し、所望の剤型とすることができる。このような
担体もしくは希釈剤の例としては、例えば、澱粉類、乳
糖、ショ糖、ブドウ糖、デキストリン、マンニット、ソ
ルビット、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、トラガ
カントゴム、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、寒天、アル
ギン酸ナトリウム、カオリンなどの固体希釈剤や、例え
ば、水、生理食塩水、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、ハルトマン
液、リンゲル液などの液体希釈剤を挙げることができ
る。この際、普通用いられる安定剤等を含有してもよ
い。

【００１７】本発明の放射線障害防護剤が経口剤として
所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾
患の程度により異なるが、通常成人で、本発明の化合物
を１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用すること
ができる。また、静注、皮下注、筋肉注射など、非経口
剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、
体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の
化合物を１日０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で使用す
ることができる。

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、放射線障害防護活性を
有する新規なリボース誘導体が得られる。これらの化合
物は試薬、医薬品またはその中間体として有用である。

【００１９】

【実施例】本発明のリボース誘導体および放射線障害防
護剤について具体的に説明するが、本発明はここで使用
された化合物に限られるものではない。 （合成例１および２）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボフラノース、および、ビス−（１，２
−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ−３−アセチル
アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，
５’−ジスルフイドの合成１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−キシロース５０ｇの無水ピリジン１９０ｍ
ｌ溶液に塩化トリチル７４ｇを加えて溶解し、室温で一
晩放置した。減圧下、ピリジンを留去し、クロロホルム
を加えて水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮後残査にヘキサンを加え、結晶化させて１，２
−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリフェニルメチル
−α−Ｄ−キシロフラノース４２ｇを得た。これにジメ
チルスルホキシド３００ｍｌを加え、無水酢酸４０ｍｌ
添加後室温で一晩放置した。反応液を炭酸ナトリウム８
０ｇ／水８００ｍｌ溶液に注加し、室温で１時間撹拌し
た。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を集め
て水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して得ら
れた残査をヘキサンより結晶化させて１，２−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−オキソ−５−Ｏ−トリフェニルメチ
ル−α−Ｄ−リボフラノース５０ｇを得た。このメタノ
ール１００ｍｌ分散液を１０％水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍｌにＮＨ₂ＯＨ−ＨＣｌ（１２．５ｇ）／水５０
ｍｌ溶液を加えたものに加え、６５℃で２時間撹拌し
た。反応液を室温に戻し、析出した化合物を濾取して水
洗、乾燥して１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒド
ロキシイミノ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−α−Ｄ−
リボフラノース３５ｇを得た。

【００２０】この化合物を無水エーテル２４５ｍｌに溶
解し、リチウムアルミニウムハイドライド１４．９ｇ／
無水エーテル２８０ｍｌ分散液に氷冷撹拌下、且つ、窒
素置換下でゆっくり滴加し、３時間加熱還流した後、エ
ーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオ
キシ−３−アミノ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−α−
Ｄ−リボフラノース２９ｇを得た。これにエタノール６
００ｍｌおよび無水酢酸４４ｍｌを加え、室温で３０分
撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し
て１時間撹拌した後、析出した結晶を集めて水洗、乾燥
して１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ−３
−アセチルアミノ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−α−
Ｄ−リボフラノース２５ｇを得た。

【００２１】次いで、これにメタノール２５０ｍｌと１
０％塩化水素ガス−メタノール溶液１２．５ｍｌを加え
て一晩放置した。反応液を炭酸水素ナトリウムを加えて
中和し、無機塩を濾別してから濃縮し、得られた残査を
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール
＝９５：５）で精製し、１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−α−Ｄ−リボフ
ラノース８．２ｇ得た。次いで無水ピリジン４１ｍｌを
加え、室温撹拌下、パラトルエンスルフォニルクロライ
ド８．２ｇを添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、得られた残査に水を加えてクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を集めて水洗、乾燥、濃縮
した後、カラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝９７：３）で精製し１，２−Ｏ−イソプロピ
リデン−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−Ｏ−
パラトルエンスルフォニル−α−Ｄ−リボフラノース１
０ｇを得た。

【００２２】この化合物をジメチルホルムアミド１６０
mlに溶解し、チオ酢酸カリ３．６ｇを加えて１００℃で
８時間加熱した。その後、反応液を減圧下濃縮し、水を
加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集め
て無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して得られた残査
をカラムクロマトグラフイー（９７：３＝クロロホル
ム：メタノール）で精製し１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−デオキシ
−５−アセチルチオ−α−Ｄ−リボフラノース３．４ｇ
を得、メタノール１７ｍｌと０．５Ｎナトリウムメトキ
シド／メタノール溶液０．９４ｍｌを加え室温で一晩放
置した。メタノールを留去後、得られた残査をカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム／メタノール＝９７：
３→９５：５）精製し、１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノース（以下、化合物１とい
う）１．５ｇと、ビス−（１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−５−デオキシ
−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジスルフイド（以
下、化合物２という）０．８ｇを同時に得た。

【００２３】これらの化合物は、 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルから同定された。機器データを以下に示す。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ値） 化合物１；１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，
ｓ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．９０（２
Ｈ，ｍ）、３．７８〜４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．２２
〜４．６７（２Ｈ，ｍ）、５．８０〜５．９２（１Ｈ，
ｄ） 化合物２；１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，
ｓ）、２．０６（６Ｈ，ｓ）、２．７２〜３．２８（６
Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．３０（４Ｈ，ｍ）、５．２９
〜５．４０（２Ｈ，ｄ）

【００２４】（合成例３） ３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボースの合成 化合物１（１．５ｇ）に１Ｎ塩酸４５ｍｌを加えて２時
間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し
た。得られた残査に少量のエタノールを加え、析出した
白色結晶を濾別して乾燥することにより、３−デオキシ
−３−アミノ−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース（以下、化合物３という）０．３７ｇを得た。こ
の化合物は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。
機器データを以下に示す。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） ２．８３〜２．９４（２Ｈ，ｄ）、３．５０〜３．８３
（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．
９２〜４．９８（１Ｈ，ｓ）

【００２５】（合成例４） ビス−（３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−Ｄ
−リボフラノース）−５，５’−ジスルフイドの合成 合成例１で得られる化合物２（７．０ｇ）をメタノール
３５ｍｌに溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メ
タノール１．９４ｍｌを加えて室温で一晩放置し、メタ
ノールを留去した。得られた残査をカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム／メタノール＝９７：３→９５：
５）で精製してビス−（１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−３−デオキシ−３−アセチルアミノ−Ｄ−リボフラノ
ース）−５，５’−ジスルフイド４．２ｇとビス−
（１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオキシ−３−
アセチルアミノ−５−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノー
ス）−５，５’−ジスルフイド０．３ｇとを同時に得
た。ビス−（１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−デオ
キシ−３−アセチルアミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフ
ラノース）−５，５’−ジスルフイド３．０ｇに１Ｎ塩
酸９０ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反応液を室温
に戻し、減圧下濃縮した。得られた残査を水に溶解して
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、凍結乾燥することに
より、ビス−（３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキ
シ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジスルフイド
（以下、化合物４という）１．９ｇを得た。この化合物
は¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器データ
を以下に示す。

【００２６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） ２．８３〜２．９４（４Ｈ，ｄ）、３．５０〜３．８３
（４Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．
９２〜４．９８（２Ｈ，ｓ）

【００２７】（合成例５） メチル ３−デオキシ−３−アミノ−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成 合成例４で得られたビス−（３−デオキシ−３−アミノ
−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）−５，５’−ジ
スルフイド（１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）とアセト
ン（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、アンバーリスト１
５（０．３ｇ；米国ローム＆ハース社製）を加えて８０
℃で３時間加熱還流した。反応後、室温まで冷却して、
アンバーリスト１５を濾別し、濾液をクロロホルムで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた粗シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メチル ３−デオキシ−３−アミノ−５−デ
オキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドを得た。この化
合物は ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器デ
ータを以下に示す。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値）２．８０〜２．
９５（２Ｈ，ｄ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜
３．９２（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．３７（１Ｈ，
ｍ）、４．９５〜５．０１（１Ｈ，ｓ）

【００２８】（試験例１） ｉｎ ｖｉｖｏ放射線障害
防護試験 動物はＣ３Ｈ／Ｈｅ雄性の３ケ月齡マウスを１群１０匹
で使用した。検討化合物は生理食塩水に溶解させた。比
較剤は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボピラノース
（以下、比較剤１とする）を使用し、生理食塩水に溶解
させた。対照群には生理食塩水を投与した。薬剤濃度は
マウス１０ｇ当たり投与液量が０．１ｍｌになるように
調整し、化合物１、３、４および比較剤１をそれぞれ８
００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５
００ｍｇ／ｋｇづつ腹腔内に投与した。薬剤投与１５分
後に東芝製¹³⁷ Ｃｓ−γ線照射装置を用いて１０Ｇｙを
マウスに全身照射し、生死を観察した。

【００２９】その結果、照射後１２日目に対照群および
比較剤投与群は全匹死亡したが、化合物１、３および４
投与群はそれぞれ、７／１０匹、８／１０匹、６／１０
匹が生存した。また、化合物１投与群は１／１０匹が３
０日生存を示した。このことより、本発明の化合物１、
３および４は放射線障害防護効果を有している事が判っ
た。

【００３０】（試験例２）毒性試験 実験動物は３ケ月齢の雄性Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを、１群
１０匹で使用した。化合物１および３を腹腔内に４００
ｍｇ／ｋｇを１回投与して３０日間観察したが、異常な
症状は認められず、死亡した個体も認められなかった。
このことから、本発明の化合物１および３は極めて毒性
の低い化合物であることが判った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安藤 興一 東京都渋谷区道玄坂２−23−10

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
   数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
   示し、Ｒ²は水素原子または分岐していてもよい炭素数
   １〜６のアルキル基、Ｒ³は分岐していてもよい炭素数
   １〜６のアルキル基、或いはＲ²とＲ³一緒になって炭素
   数１〜８のアルキリデン基を示す。）で表されるリボー
   ス誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
   数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
   示し、Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立して水素原子または炭素
   数１〜６のアルキル基、或いは一緒になって炭素数１〜
   ８のアルキリデン基を示す。）で表されるリボース誘導
   体。
3. 【請求項３】 一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素
   数１〜７のアシル基で置換されていてもよいアミノ基を
   示し、Ｒ²は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
   を示す。）で表されるリボース誘導体。
4. 【請求項４】 請求項１，２または３記載のリボース誘
   導体を有効成分とする放射線障害防護剤。