JPH07285864A - 悪液質改善剤 - Google Patents
悪液質改善剤Info
- Publication number
- JPH07285864A JPH07285864A JP7829194A JP7829194A JPH07285864A JP H07285864 A JPH07285864 A JP H07285864A JP 7829194 A JP7829194 A JP 7829194A JP 7829194 A JP7829194 A JP 7829194A JP H07285864 A JPH07285864 A JP H07285864A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cachexia
- group
- thiazolidine
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異な
って水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香
族アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許
容される塩を有効成分とする悪液質改善剤。 【効果】本発明の化合物は、悪液質改善剤として有用で
ある。
って水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香
族アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許
容される塩を有効成分とする悪液質改善剤。 【効果】本発明の化合物は、悪液質改善剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジン誘導体を有
効成分とする悪液質改善剤に関する。
効成分とする悪液質改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌や慢性性感染症の患者では、しばしば
著しい体重減少、食欲不振、貧血、無力症、吐き気等の
症状を伴う（Lawson D.H. ら、 Ann. Rev. Nutr.、2
巻、277-301 頁 (1982年) ； Starin A.J.、 Invest. C
ell. Pathol.、2 巻、 181-193頁 (1979年) ； Theolog
ides A. 、 Cancer 、43 巻、2004-2012 頁 (1979
年)）。
著しい体重減少、食欲不振、貧血、無力症、吐き気等の
症状を伴う（Lawson D.H. ら、 Ann. Rev. Nutr.、2
巻、277-301 頁 (1982年) ； Starin A.J.、 Invest. C
ell. Pathol.、2 巻、 181-193頁 (1979年) ； Theolog
ides A. 、 Cancer 、43 巻、2004-2012 頁 (1979
年)）。
【０００３】そして、これらの全身的な衰弱を伴う一連
の症状を悪液質という。例えば癌悪液質、感染性悪液
質、甲状腺悪液質、寄生虫感染による悪液質、炎症性悪
液質、後天性免疫不全症（AIDS）による悪液質等が知ら
れている。これらの悪液質状態は例えば急性期の死亡率
を増大させ、癌に対する化学療法や放射線療法、外科手
術への耐久度を下げることになる（Dewys W.D.ら、 Am.
J. Med.、 69 巻、 491-497頁 (1980年 )； Dwyer J.
T.、 Cancer 、 43 巻、 2077-2086頁 (1979年)； Don
aldson S.S.ら、 Cancer 、 43 巻、 2036-2052頁 (197
9年 )）。
の症状を悪液質という。例えば癌悪液質、感染性悪液
質、甲状腺悪液質、寄生虫感染による悪液質、炎症性悪
液質、後天性免疫不全症（AIDS）による悪液質等が知ら
れている。これらの悪液質状態は例えば急性期の死亡率
を増大させ、癌に対する化学療法や放射線療法、外科手
術への耐久度を下げることになる（Dewys W.D.ら、 Am.
J. Med.、 69 巻、 491-497頁 (1980年 )； Dwyer J.
T.、 Cancer 、 43 巻、 2077-2086頁 (1979年)； Don
aldson S.S.ら、 Cancer 、 43 巻、 2036-2052頁 (197
9年 )）。
【０００４】そこで、これらの悪液質の改善を行うた
め、例えば末期癌患者に対し、高脂肪食や高糖質食を与
える、または高カロリー輸液を行う等の試みがなされて
きたが、悪液質の解消は依然として見られていない（Br
enann M.P.、Cancer Res. 、37巻、2359-2364 頁 (1977
年）；Young V.R.、 Cancer Res.、37巻、2336-2347 頁
(1979年 )）。
め、例えば末期癌患者に対し、高脂肪食や高糖質食を与
える、または高カロリー輸液を行う等の試みがなされて
きたが、悪液質の解消は依然として見られていない（Br
enann M.P.、Cancer Res. 、37巻、2359-2364 頁 (1977
年）；Young V.R.、 Cancer Res.、37巻、2336-2347 頁
(1979年 )）。
【０００５】上記のような実情から、現段階では悪液質
を改善したり、または治療することは困難であり、悪液
質に有効な改善薬の研究が各所で長年にわたり行われて
いるが、未だに完全に成功した例はない。
を改善したり、または治療することは困難であり、悪液
質に有効な改善薬の研究が各所で長年にわたり行われて
いるが、未だに完全に成功した例はない。
【０００６】ところで、悪液質の成因については様々な
報告がある。例えば、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）／カケク
チンを含むサイトカイン類が癌悪液質と関連した窒素の
消費に関与することが指摘されている（Warren R.S. 、
Arch.Surg.、122 巻、1396-1400 頁 (1987年 )； Starn
es H.F. ら、 J.Clin.Invest. 、 82 巻、 1321-1325頁
(1988年 )）。 また、動物にＴＮＦαを注射すると敗
血症性ショック症状を起こしたり、腸の壊死や急性肺損
傷を引き起こし、筋蛋白質の異化を促進することが知ら
れている（Tracey K.J. および Cerami A.、 Ann. Re
v. Cell Biol.、 9巻、 317-343頁 (1993年 )）。そし
て、このような悪液質と呼ばれる症状のうち、特に著し
い体重減少は筋肉等での蛋白質の異化が異常に亢進して
いることに由来すると考えられている（Argiles J.M.
ら、Med.Res.review、 12 巻、 637-652頁 (1992年)
）。 また、このような状態下ではＴＮＦの産生亢進
のみならず、ＴＮＦの応答反応の亢進状態が認められる
（Haung Z.B.ら、 Chest. 、104 巻、 751-755頁 (1993
年 )；Antinori A. ら、 Allegol.Immunopathol.Madr.、
20 巻、 249-254 頁(1992 年) ）。従って、悪液質状態
下で見られるＴＮＦの産生を抑制すること、ＴＮＦの応
答反応を抑制すること、および蛋白質異化の亢進を抑制
することは、悪液質の改善につながり、ひいては患者の
治療時における耐久度を上げるのみでなく、患者のクオ
リティオブライフを向上し、患者の延命にもつながると
期待される。
報告がある。例えば、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）／カケク
チンを含むサイトカイン類が癌悪液質と関連した窒素の
消費に関与することが指摘されている（Warren R.S. 、
Arch.Surg.、122 巻、1396-1400 頁 (1987年 )； Starn
es H.F. ら、 J.Clin.Invest. 、 82 巻、 1321-1325頁
(1988年 )）。 また、動物にＴＮＦαを注射すると敗
血症性ショック症状を起こしたり、腸の壊死や急性肺損
傷を引き起こし、筋蛋白質の異化を促進することが知ら
れている（Tracey K.J. および Cerami A.、 Ann. Re
v. Cell Biol.、 9巻、 317-343頁 (1993年 )）。そし
て、このような悪液質と呼ばれる症状のうち、特に著し
い体重減少は筋肉等での蛋白質の異化が異常に亢進して
いることに由来すると考えられている（Argiles J.M.
ら、Med.Res.review、 12 巻、 637-652頁 (1992年)
）。 また、このような状態下ではＴＮＦの産生亢進
のみならず、ＴＮＦの応答反応の亢進状態が認められる
（Haung Z.B.ら、 Chest. 、104 巻、 751-755頁 (1993
年 )；Antinori A. ら、 Allegol.Immunopathol.Madr.、
20 巻、 249-254 頁(1992 年) ）。従って、悪液質状態
下で見られるＴＮＦの産生を抑制すること、ＴＮＦの応
答反応を抑制すること、および蛋白質異化の亢進を抑制
することは、悪液質の改善につながり、ひいては患者の
治療時における耐久度を上げるのみでなく、患者のクオ
リティオブライフを向上し、患者の延命にもつながると
期待される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは悪液質改
善を目的として研究した結果、チアゾリジン誘導体がＴ
ＮＦの産生を抑制すること、ＴＮＦの応答反応を抑制す
ること、および蛋白質の異化、即ち、尿中排泄率および
窒素摂取量から尿中窒素排泄量を除いた窒素平衡を有意
に改善する作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
善を目的として研究した結果、チアゾリジン誘導体がＴ
ＮＦの産生を抑制すること、ＴＮＦの応答反応を抑制す
ること、および蛋白質の異化、即ち、尿中排泄率および
窒素摂取量から尿中窒素排泄量を除いた窒素平衡を有意
に改善する作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は同
一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ3 は水素原子、脂肪族アシル基、置換分を有して
いてもよい芳香族アシル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはそ
の薬理上許容される塩を有効成分とする悪液質改善に関
する。
一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。Ｒ3 は水素原子、脂肪族アシル基、置換分を有して
いてもよい芳香族アシル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはそ
の薬理上許容される塩を有効成分とする悪液質改善に関
する。
【００１１】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 が低級ア
ルキル基を示す場合、該アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素
数１乃至５個、好適には１乃至４個、最適にはメチル、
をあげることができる。
ルキル基を示す場合、該アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素
数１乃至５個、好適には１乃至４個、最適にはメチル、
をあげることができる。
【００１２】Ｒ2 およびＲ5 が低級アルキル基を示す場
合、該アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルの
ような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好
適には１乃至３個、最適にはメチル、をあげることがで
きる。
合、該アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルの
ような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好
適には１乃至３個、最適にはメチル、をあげることがで
きる。
【００１３】Ｒ3 が脂肪族アシル基を示す場合、該アシ
ル基としては例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１乃至７個、好適には１乃至４個、最適にはアセ
チル、をあげることができる。
ル基としては例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１乃至７個、好適には１乃至４個、最適にはアセ
チル、をあげることができる。
【００１４】Ｒ3 が置換分を有していてもよい芳香族ア
シル基を示す場合、該アシル基としては例えばベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、
２−クロロベンゾイル、３、４−ジクロロベンゾイル、
４−アミノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３、５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイル、１−ナフトイルのような
置換分として１乃至３個のニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ヒドロキシを有していてもよい炭素数７乃至１１個
を有する芳香族アシル基、好適には置換分を有しない炭
素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基、最適にはベ
ンゾイル、をあげることができる。
シル基を示す場合、該アシル基としては例えばベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、
２−クロロベンゾイル、３、４−ジクロロベンゾイル、
４−アミノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３、５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイル、１−ナフトイルのような
置換分として１乃至３個のニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ヒドロキシを有していてもよい炭素数７乃至１１個
を有する芳香族アシル基、好適には置換分を有しない炭
素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基、最適にはベ
ンゾイル、をあげることができる。
【００１５】Ｒ3 が低級アルコキシカルボニル基を示す
場合、該アルコキシカルボニル基としては例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルのような直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数２乃至７個、好適には２乃至４個、最
適にはエトキシカルボニル、をあげることができる。
場合、該アルコキシカルボニル基としては例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルのような直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数２乃至７個、好適には２乃至４個、最
適にはエトキシカルボニル、をあげることができる。
【００１６】Ｒ4 が低級アルキル基を示す場合、該アル
キル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
のような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、
好適には１乃至４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特
にメチル、をあげることができる。
キル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
のような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、
好適には１乃至４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特
にメチル、をあげることができる。
【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は薬理上許容される無毒性の塩の形で使用することもで
きる。そのような塩としては、例えばナトリウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属；カルシウムのようなアルカ
リ土類金属；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸；との塩をあげることができる。更に前記一般式
（Ｉ）を有する化合物が塩基性の基を有する場合には薬
理上許容される無毒性の酸付加塩の形で使用することも
できる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸のような無機酸；酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のよ
うな有機酸；との塩をあげることができる。
は薬理上許容される無毒性の塩の形で使用することもで
きる。そのような塩としては、例えばナトリウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属；カルシウムのようなアルカ
リ土類金属；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸；との塩をあげることができる。更に前記一般式
（Ｉ）を有する化合物が塩基性の基を有する場合には薬
理上許容される無毒性の酸付加塩の形で使用することも
できる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸のような無機酸；酢酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のよ
うな有機酸；との塩をあげることができる。
【００１８】なお、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
化合物において、クロマン環の２位およびチアゾリジン
環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、こ
れらに基づく各立体異性体も本発明の化合物に含まれ
る。
化合物において、クロマン環の２位およびチアゾリジン
環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、こ
れらに基づく各立体異性体も本発明の化合物に含まれ
る。
【００１９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、好ましくはＲ1 は直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ2
は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃
至３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ3 は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有す
る脂肪族アシル基、置換分を有しない炭素数７乃至１１
個を有する芳香族アシル基または直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数２乃至４個を有する低級アルコキシカルボニ
ル基を示し；Ｒ4 は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ5 は水素原
子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を
有する低級アルキル基を示す。
において、好ましくはＲ1 は直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ2
は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃
至３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ3 は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有す
る脂肪族アシル基、置換分を有しない炭素数７乃至１１
個を有する芳香族アシル基または直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数２乃至４個を有する低級アルコキシカルボニ
ル基を示し；Ｒ4 は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ5 は水素原
子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を
有する低級アルキル基を示す。
【００２０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、更に好ましくはＲ1 は直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；
Ｒ2 は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数
１乃至３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ3 は水素
原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボ
ニル基を示し；Ｒ4 は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ5 は水素
原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個
を有する低級アルキル基を示す。
において、更に好ましくはＲ1 は直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；
Ｒ2 は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数
１乃至３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ3 は水素
原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボ
ニル基を示し；Ｒ4 は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ5 は水素
原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個
を有する低級アルキル基を示す。
【００２１】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、特に好ましくはＲ1 はメチル基を示し；Ｒ2
は水素原子またはメチル基を示し；Ｒ3 は水素原子、ア
セチル基またはエトキシカルボニル基を示し；Ｒ4 はメ
チル基またはｔ−ブチル基を示し；Ｒ5 は水素原子また
はメチル基を示す。
において、特に好ましくはＲ1 はメチル基を示し；Ｒ2
は水素原子またはメチル基を示し；Ｒ3 は水素原子、ア
セチル基またはエトキシカルボニル基を示し；Ｒ4 はメ
チル基またはｔ−ブチル基を示し；Ｒ5 は水素原子また
はメチル基を示す。
【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
の具体例としては、例えば表１に示すような構造式を有
する化合物があげられる。
の具体例としては、例えば表１に示すような構造式を有
する化合物があげられる。
【００２３】
【表１】 ───────────────────────────────── 例示化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 ───────────────────────────────── １ Me Me H Me Me ２ H Me H Me Me ３ Me H H H H ４ Me H H tBu H ５ Et Me H Me Me ６ iBu Me H Me Me ７ Pn Me H Me Me ８ Me Me Ac Me Me ９ Me Me Bz Me Me １０ Me Me EtC Me Me １１ Me H Ac Me H １２ Me H H Me H １３ Me Me Byr Me Me ─────────────────────────────────。
【００２４】表中、Me＝メチル、 Et＝エチル、 iBu
＝イソブチル、tBu ＝ターシャリーブチル、 Pn＝ペン
チル、 Ac＝アセチル、Byr ＝ブチリル、 Bz＝ベンゾ
イル、 EtC ＝エトキシカルボニル、を示す。
＝イソブチル、tBu ＝ターシャリーブチル、 Pn＝ペン
チル、 Ac＝アセチル、Byr ＝ブチリル、 Bz＝ベンゾ
イル、 EtC ＝エトキシカルボニル、を示す。
【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、好ましくは例示化合物番号 １、４、５、
６、８、１０ の化合物であり、更に好ましくは １、
４、１０ の化合物であり、特に好ましくは １ の化
合物である。
において、好ましくは例示化合物番号 １、４、５、
６、８、１０ の化合物であり、更に好ましくは １、
４、１０ の化合物であり、特に好ましくは １ の化
合物である。
【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は公知の化合物であり、例えば特開昭６０−５１１８９
号公報、米国特許第 ４、５７２、９１２ 号公報、ヨ
ーロッパ特許第 ０１３９４２１ 号公報に記載されて
いる。
は公知の化合物であり、例えば特開昭６０−５１１８９
号公報、米国特許第 ４、５７２、９１２ 号公報、ヨ
ーロッパ特許第 ０１３９４２１ 号公報に記載されて
いる。
【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
はそのまま、またはその薬理上許容される塩の形で使用
される。
はそのまま、またはその薬理上許容される塩の形で使用
される。
【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
が悪液質改善作用を有することは、次の方法により測定
できる。
が悪液質改善作用を有することは、次の方法により測定
できる。
【００２９】ＴＮＦ産生を抑制する作用は次の方法によ
り測定する。即ち、Ｄａｎｉｅｌ−Ｉｓｓａｋａｎｉら
の方法（J.Biol.Chem.、 264巻、 20240-20247頁 (1989
年)）に準じてヒト単球系細胞Ｕ９３７を分化誘導さ
せ、ＬＰＳ（Lipopolysaccharide）添加（ＬＰＳ処理対
照細胞) および薬物の同時添加によるＴＮＦ産生量を測
定する。ＬＰＳ処理対照細胞での産生量からＬＰＳ無処
理細胞での産生量を引いた数値を抑制率 ０％として、
薬物処理細胞での産生量からＬＰＳ無処理細胞での産生
量を引いた数値より抑制率を算出する。
り測定する。即ち、Ｄａｎｉｅｌ−Ｉｓｓａｋａｎｉら
の方法（J.Biol.Chem.、 264巻、 20240-20247頁 (1989
年)）に準じてヒト単球系細胞Ｕ９３７を分化誘導さ
せ、ＬＰＳ（Lipopolysaccharide）添加（ＬＰＳ処理対
照細胞) および薬物の同時添加によるＴＮＦ産生量を測
定する。ＬＰＳ処理対照細胞での産生量からＬＰＳ無処
理細胞での産生量を引いた数値を抑制率 ０％として、
薬物処理細胞での産生量からＬＰＳ無処理細胞での産生
量を引いた数値より抑制率を算出する。
【００３０】次に、ＴＮＦ応答反応を抑制する作用は次
の方法により測定する。即ち、ヒト乳癌株ＭＣＦ−７細
胞（ＴＮＦ高感受性細胞）に、ヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）のプロモーター領域であるＨＩＶ−ＬＴＲ
（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）の下流に
ルシフェラーゼ遺伝子を接続した発現ベクター（ＨＩＶ
−ＬＴＲ−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）をＴＮＦリポーター
遺伝子として導入し（D.Weissmann et al., Proc.Natl.
Acad.Sci. USA 、90巻、 2537-2541頁 (1993年））、Ｔ
ＮＦ（ヒトリコンビナントＴＮＦα）添加によるＨＩＶ
−ＬＴＲのトランジェントな発現誘導をルシフェラーゼ
遺伝子の発現に置き換えて、化学発光法にてルシフェラ
ーゼ活性を測定する。
の方法により測定する。即ち、ヒト乳癌株ＭＣＦ−７細
胞（ＴＮＦ高感受性細胞）に、ヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）のプロモーター領域であるＨＩＶ−ＬＴＲ
（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）の下流に
ルシフェラーゼ遺伝子を接続した発現ベクター（ＨＩＶ
−ＬＴＲ−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）をＴＮＦリポーター
遺伝子として導入し（D.Weissmann et al., Proc.Natl.
Acad.Sci. USA 、90巻、 2537-2541頁 (1993年））、Ｔ
ＮＦ（ヒトリコンビナントＴＮＦα）添加によるＨＩＶ
−ＬＴＲのトランジェントな発現誘導をルシフェラーゼ
遺伝子の発現に置き換えて、化学発光法にてルシフェラ
ーゼ活性を測定する。
【００３１】次に、蛋白質の抗異化作用は次の方法によ
り測定する。即ち、生体内の蓄積蛋白は分解されると尿
素窒素として尿中に排泄されるため、尿中窒素排泄量を
蛋白分解の指標とする（Flores EA. et al., J.Clin.In
vest. 83巻、 1614-1622 頁(1989 年) ）。そこで、例え
ばウィスター系今道ラットを任意に対照群と薬物投与群
とに分け、対照群は更にＴＮＦを投与しない正常対照群
とＴＮＦを投与するＴＮＦ投与対照群に分け、薬物投与
群はＴＮＦ投与開始時に経口投与し、一定期間経過後に
摂餌量と尿量を測定し、摂取した餌中の窒素含量から尿
中窒素排泄量を引いて、窒素平衡を算出することによ
り、蛋白質の抗異化作用を見ることができる。
り測定する。即ち、生体内の蓄積蛋白は分解されると尿
素窒素として尿中に排泄されるため、尿中窒素排泄量を
蛋白分解の指標とする（Flores EA. et al., J.Clin.In
vest. 83巻、 1614-1622 頁(1989 年) ）。そこで、例え
ばウィスター系今道ラットを任意に対照群と薬物投与群
とに分け、対照群は更にＴＮＦを投与しない正常対照群
とＴＮＦを投与するＴＮＦ投与対照群に分け、薬物投与
群はＴＮＦ投与開始時に経口投与し、一定期間経過後に
摂餌量と尿量を測定し、摂取した餌中の窒素含量から尿
中窒素排泄量を引いて、窒素平衡を算出することによ
り、蛋白質の抗異化作用を見ることができる。
【００３２】
【作用】本発明の前記一般式(I) を有する化合物または
その薬理上許容される塩は、悪液質改善、特に癌悪液
質、感染性悪液質、甲状腺悪液質、寄生虫感染による悪
液質、炎症性悪液質、後天性免疫不全症（AIDS）による
悪液質等の改善として有用である。
その薬理上許容される塩は、悪液質改善、特に癌悪液
質、感染性悪液質、甲状腺悪液質、寄生虫感染による悪
液質、炎症性悪液質、後天性免疫不全症（AIDS）による
悪液質等の改善として有用である。
【００３３】本発明の前記一般式(I) を有する化合物ま
たはその薬理上許容される塩は種々の形態で投与され
る。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与または注射剤
（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、坐剤等による非経
口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常
法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯
味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医
薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤
を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、
年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが通
常は成人に対して 1 日 ５０ｍｇ乃至５０００ｍｇを
投与することができる。
たはその薬理上許容される塩は種々の形態で投与され
る。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与または注射剤
（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、坐剤等による非経
口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常
法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯
味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医
薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤
を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、
年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが通
常は成人に対して 1 日 ５０ｍｇ乃至５０００ｍｇを
投与することができる。
【００３４】
【実施例】以下に実施例、試験例および製剤例をあげて
本発明を更に具体的に説明する。 実施例１．ＴＮＦα産生抑制作用 ヒト単球系細胞Ｕ９３７の分化誘導はＤａｎｉｅｌ−Ｉ
ｓｓａｋａｎｉらの方法（J. Biol. Chem.、 264巻、 2
0240-20247頁 (1989年) ）に準じて以下のように行っ
た。即ち、ヒト単球系細胞Ｕ９３７を３０ｎｇ／ｍｌの
ＴＰＡを添加した培養液中、７２時間培養し、分化誘導
させた。次に、培養液上清を除去し、ＬＰＳ（Lipopoly
saccharide）１０ｎｇ／ｍｌを含む培養液を添加した
（以下、「ＬＰＳ処理細胞」という) 。ＬＰＳ無処理細
胞には同容量の培養液を添加した。更に、ＬＰＳ処理細
胞には例示化合物番号１．の化合物を１０-5Ｍ（４．４
μｇ／ｍｌ）培養液に溶解し、ＬＰＳと同時に添加した
（以下、「化合物１．処理細胞」という）。化合物１．
処理細胞の対照細胞には同容量の培養液を添加した（以
下、「ＬＰＳ処理対照細胞」という）。ＬＰＳ添加から
６時間経過後にＴＮＦαの産生量をＥＬＩＳＡ ＫＩＴ
（ＥＮＤＯＧＥＮ社製）により測定した。測定数値は平
均値±標準誤差で示した。
本発明を更に具体的に説明する。 実施例１．ＴＮＦα産生抑制作用 ヒト単球系細胞Ｕ９３７の分化誘導はＤａｎｉｅｌ−Ｉ
ｓｓａｋａｎｉらの方法（J. Biol. Chem.、 264巻、 2
0240-20247頁 (1989年) ）に準じて以下のように行っ
た。即ち、ヒト単球系細胞Ｕ９３７を３０ｎｇ／ｍｌの
ＴＰＡを添加した培養液中、７２時間培養し、分化誘導
させた。次に、培養液上清を除去し、ＬＰＳ（Lipopoly
saccharide）１０ｎｇ／ｍｌを含む培養液を添加した
（以下、「ＬＰＳ処理細胞」という) 。ＬＰＳ無処理細
胞には同容量の培養液を添加した。更に、ＬＰＳ処理細
胞には例示化合物番号１．の化合物を１０-5Ｍ（４．４
μｇ／ｍｌ）培養液に溶解し、ＬＰＳと同時に添加した
（以下、「化合物１．処理細胞」という）。化合物１．
処理細胞の対照細胞には同容量の培養液を添加した（以
下、「ＬＰＳ処理対照細胞」という）。ＬＰＳ添加から
６時間経過後にＴＮＦαの産生量をＥＬＩＳＡ ＫＩＴ
（ＥＮＤＯＧＥＮ社製）により測定した。測定数値は平
均値±標準誤差で示した。
【００３５】ＬＰＳ処理対照細胞での産生量からＬＰＳ
無処理細胞での産生量を引いた数値を抑制率 ０％とし
て、化合物１．処理細胞での産生量からＬＰＳ無処理細
胞での産生量を引いた数値より求めた。
無処理細胞での産生量を引いた数値を抑制率 ０％とし
て、化合物１．処理細胞での産生量からＬＰＳ無処理細
胞での産生量を引いた数値より求めた。
【００３６】結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】 ────────────────────────────────── ＴＮＦα（ｐｇ細胞１０-5個当り） 抑制率（％） ────────────────────────────────── ＬＰＳ無処理細胞 ５４．８±２１ ＬＰＳ処理対照細胞 ５４５ ±３７ ０ 化合物１．処理細胞 ３３３ ±２９* ４３ ────────────────────────────────── 上記表中、＊はｐ＜０．０１（ｔ−検定、対ＬＰＳ処理
対照細胞） 表２から明かの如く、例示化合物番号１．の化合物はＬ
ＰＳ処理によるＴＮＦαの産生を有意に低下させた。即
ち、例示化合物番号１．の化合物は悪液質の成因物質の
ひとつと考えられているＴＮＦαの産生を抑制した。実施例２．ＴＮＦ応答反応を抑制する作用 ＴＮＦ応答反応を抑制する作用はＤ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ
らの方法（D.Weissmann et al., Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 、90巻、 2537-2541頁 (1993年））を改良した方法
により測定した。
対照細胞） 表２から明かの如く、例示化合物番号１．の化合物はＬ
ＰＳ処理によるＴＮＦαの産生を有意に低下させた。即
ち、例示化合物番号１．の化合物は悪液質の成因物質の
ひとつと考えられているＴＮＦαの産生を抑制した。実施例２．ＴＮＦ応答反応を抑制する作用 ＴＮＦ応答反応を抑制する作用はＤ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ
らの方法（D.Weissmann et al., Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 、90巻、 2537-2541頁 (1993年））を改良した方法
により測定した。
【００３８】即ち、ヒト乳癌株ＭＣＦ−７細胞（２．５
×１０4 個）を最終濃度１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）お
よび１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍ
ｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地
（以下、「１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６４０」という）
に浮遊させ、２４ｗｅｌｌマイクロカルチャープレート
上に１ｗｅｌｌ当たり２．５×１０4 個の細胞数になる
ように全量０．５ｍｌにて添加し、二酸化炭素インキュ
ベーターにて３７℃で２日間培養した。培養後、これを
１０％ＦＣＳを含まないＲＰＭＩ１６４０培地で２回洗
浄し、次いで、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のプロ
モーター領域であるＨＩＶ−ＬＴＲ（ｌｏｎｇ−ｔｅｒ
ｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ）の下流にルシフェラーゼ遺
伝子を接続した発現ベクター（ＨＩＶ−ＬＴＲ−ｌｕｃ
ｉｆｅｒａｓｅ）を１ｗｅｌｌ当たり０．７５μｇ、Ｄ
ＥＡＥ−デキストランを１ｗｅｌｌ当たり８０μｇを全
量０．２ｍｌの１０％ＦＣＳを含まないＲＰＭＩ１６４
０培地に添加し、二酸化炭素インキュベーターにて３７
℃で３時間培養した。次いで、１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ
１６４０を１ｗｅｌｌ当たり０．５ｍｌ添加し、更に３
０分間攪拌した後、培地を全て除去した。次いで、１０
％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６４０を１ｗｅｌｌ当たり０．５
ｍｌ添加し、二酸化炭素インキュベーターにて３７℃で
２４時間培養した。次いで、ＴＮＦ（ヒトリコンビナン
トＴＮＦα；Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を最終濃度３０Ｕｎ
ｉｔｓ／ｍｌになるように１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６
４０にて調整し（全量１ｍｌ／ｗｅｌｌ）、更に二酸化
炭素インキュベーターにて３７℃で２４時間培養した。
例示化合物番号１．の化合物は最終濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ、０．３μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌお
よび１０μｇ／ｍｌになるように、ＴＮＦ添加と同時に
添加した（全量１ｍｌ／ｗｅｌｌ）。培養終了後、ＴＮ
Ｆ添加によるＨＩＶ−ＬＴＲのトランジェントな発現誘
導をルシフェラーゼ遺伝子（リポーター遺伝子）の発現
に置き換えて、測定キット（ニューレポータージーン
ルシフェラーゼ・アッセイシステム ピッカジーン（商
標名、東洋インキ製造（株）社製）を用い、化学発光測
定装置（ラボシステム社製）でルシフェラーゼ活性を測
定した。なお、結果は平均値±標準誤差で表示した。有
意差検定はｔ−検定により行い、ｐ＜０．０５を有意と
判定した。
×１０4 個）を最終濃度１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）お
よび１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍ
ｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地
（以下、「１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６４０」という）
に浮遊させ、２４ｗｅｌｌマイクロカルチャープレート
上に１ｗｅｌｌ当たり２．５×１０4 個の細胞数になる
ように全量０．５ｍｌにて添加し、二酸化炭素インキュ
ベーターにて３７℃で２日間培養した。培養後、これを
１０％ＦＣＳを含まないＲＰＭＩ１６４０培地で２回洗
浄し、次いで、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のプロ
モーター領域であるＨＩＶ−ＬＴＲ（ｌｏｎｇ−ｔｅｒ
ｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ）の下流にルシフェラーゼ遺
伝子を接続した発現ベクター（ＨＩＶ−ＬＴＲ−ｌｕｃ
ｉｆｅｒａｓｅ）を１ｗｅｌｌ当たり０．７５μｇ、Ｄ
ＥＡＥ−デキストランを１ｗｅｌｌ当たり８０μｇを全
量０．２ｍｌの１０％ＦＣＳを含まないＲＰＭＩ１６４
０培地に添加し、二酸化炭素インキュベーターにて３７
℃で３時間培養した。次いで、１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ
１６４０を１ｗｅｌｌ当たり０．５ｍｌ添加し、更に３
０分間攪拌した後、培地を全て除去した。次いで、１０
％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６４０を１ｗｅｌｌ当たり０．５
ｍｌ添加し、二酸化炭素インキュベーターにて３７℃で
２４時間培養した。次いで、ＴＮＦ（ヒトリコンビナン
トＴＮＦα；Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を最終濃度３０Ｕｎ
ｉｔｓ／ｍｌになるように１０％ＦＣＳ／ＲＰＭＩ１６
４０にて調整し（全量１ｍｌ／ｗｅｌｌ）、更に二酸化
炭素インキュベーターにて３７℃で２４時間培養した。
例示化合物番号１．の化合物は最終濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ、０．３μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌお
よび１０μｇ／ｍｌになるように、ＴＮＦ添加と同時に
添加した（全量１ｍｌ／ｗｅｌｌ）。培養終了後、ＴＮ
Ｆ添加によるＨＩＶ−ＬＴＲのトランジェントな発現誘
導をルシフェラーゼ遺伝子（リポーター遺伝子）の発現
に置き換えて、測定キット（ニューレポータージーン
ルシフェラーゼ・アッセイシステム ピッカジーン（商
標名、東洋インキ製造（株）社製）を用い、化学発光測
定装置（ラボシステム社製）でルシフェラーゼ活性を測
定した。なお、結果は平均値±標準誤差で表示した。有
意差検定はｔ−検定により行い、ｐ＜０．０５を有意と
判定した。
【００３９】ＴＮＦ応答反応抑制作用の結果を表３に示
す。
す。
【００４０】表中、ルシフェラーゼ活性による抑制率
（％）は次式から算出した。
（％）は次式から算出した。
【００４１】 また、ＴＮＦ添加により発現誘導されたルシフェラーゼ
活性を５０％抑制する濃度は常法により求めた。
活性を５０％抑制する濃度は常法により求めた。
【００４２】
【表３】 ─────────────────────────────────── 濃度 ルシフェラーゼ活性 抑制率（％） （μｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────────── 無処理対照群 ３．９±０．５ − ＴＮＦ処理対照群 ３５．９±２．２ ０．０ （ＴＮＦ濃度：３０Ｖ／ｍｌ） 例示化合物番号１．の ０．１ ３０．０±１．８ １８．４ 化合物処理群 ０．３ ２４．１±１．４* ３６．９ １ ２６．０±１．６* ３０．９ ３ ２３．０±２．１* ４０．３ １０ １４．５±１．７** ６６．９ ─────────────────────────────────── 上記表中、＊ はｐ＜０．０５（対ＴＮＦ処理対照群） ＊＊はｐ＜０．０１（対ＴＮＦ処理対照群） を示す。
【００４３】表３から明かの如く、例示化合物番号１．
の化合物は、ＴＮＦ処理によりトランジェントに発現誘
導されたルシフェラーゼ活性（ＴＮＦリポーター遺伝子
の発現誘導）を用量依存的に抑制した。即ち、例示化合
物番号１．の化合物は悪液質の成因物質のひとつとかん
がえられるＴＮＦに対する応答反応を用量依存的に抑制
した。上記ＴＮＦ応答反応を５０％抑制する濃度は４．
７μｇ／ｍｌ（１０．７μＭ）であった。
の化合物は、ＴＮＦ処理によりトランジェントに発現誘
導されたルシフェラーゼ活性（ＴＮＦリポーター遺伝子
の発現誘導）を用量依存的に抑制した。即ち、例示化合
物番号１．の化合物は悪液質の成因物質のひとつとかん
がえられるＴＮＦに対する応答反応を用量依存的に抑制
した。上記ＴＮＦ応答反応を５０％抑制する濃度は４．
７μｇ／ｍｌ（１０．７μＭ）であった。
【００４４】実施例３．尿中窒素排泄率および窒素平衡
改善作用 ８週齢の雄ウィスター系今道ラット（約２５０ｇ）を使
用し、りん酸緩衝液−生理食塩水に溶解したＴＮＦα
１μｇ／ｍｌを２日前に頚静脈に留置したカテーテルか
ら１μｇ／時間／ｋｇの流量で２４時間持続注入した。
また、正常対照群（以下、「正常対照群」という）には
同量のりん酸緩衝液−生理食塩水を持続注入した。
改善作用 ８週齢の雄ウィスター系今道ラット（約２５０ｇ）を使
用し、りん酸緩衝液−生理食塩水に溶解したＴＮＦα
１μｇ／ｍｌを２日前に頚静脈に留置したカテーテルか
ら１μｇ／時間／ｋｇの流量で２４時間持続注入した。
また、正常対照群（以下、「正常対照群」という）には
同量のりん酸緩衝液−生理食塩水を持続注入した。
【００４５】更に、ＴＮＦ投与群には例示化合物番号
１．の化合物 １００ｍｇ／２ｍｌを０．５％カルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、ＴＮＦα注入
開始直後に １００ｍｇ／ｋｇの量を経口投与した（以
下、「例示化合物番号１．の化合物投与群」という）。
ＴＮＦ投与の対照群には同量の０．５％カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭＣ）溶液を投与した（以下、「ＴＮ
Ｆ投与対照群」という）。ＴＮＦα注入開始時から２４
時間の摂餌量と尿量を測定した。尿中尿素窒素は「尿素
窒素テストワコー」（和光純薬工業（株）製）にて測定
した。なお、餌中の窒素含量（粗蛋白含量×蛋白質中の
窒素含量）から尿中窒素排泄量を引いた値を窒素平衡
（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｂａｌａｎｃｅ）とした。
１．の化合物 １００ｍｇ／２ｍｌを０．５％カルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、ＴＮＦα注入
開始直後に １００ｍｇ／ｋｇの量を経口投与した（以
下、「例示化合物番号１．の化合物投与群」という）。
ＴＮＦ投与の対照群には同量の０．５％カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭＣ）溶液を投与した（以下、「ＴＮ
Ｆ投与対照群」という）。ＴＮＦα注入開始時から２４
時間の摂餌量と尿量を測定した。尿中尿素窒素は「尿素
窒素テストワコー」（和光純薬工業（株）製）にて測定
した。なお、餌中の窒素含量（粗蛋白含量×蛋白質中の
窒素含量）から尿中窒素排泄量を引いた値を窒素平衡
（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｂａｌａｎｃｅ）とした。
【００４６】測定数値は平均値±標準誤差で示した。
【００４７】結果を表４に示す。
【００４８】結果から、ＴＮＦ投与対照群と例示化合物
番号１．の化合物投与群とを比較し、ｔ−検定法によ
り、ｐ＜０．０５を有意と判定した。
番号１．の化合物投与群とを比較し、ｔ−検定法によ
り、ｐ＜０．０５を有意と判定した。
【００４９】
【表４】 ─────────────────────────────────── 例数 尿中窒素排泄率 窒素平衡 (mg/100g体重） (mg/100g体重） ─────────────────────────────────── 正常対照群 5 86.5±3.0 59.0±14.7** ＴＮＦ投与対照群 5 78.6±3.9 -35.8±10.2 例示化合物番号１．の化合物投与群 5 65.3±4.3* 17.0± 9.6** ─────────────────────────────────── 上記表中、* は ｐ＜０．０５（対ＴＮＦ投与対照群）、** は ｐ＜０．０１（対ＴＮＦ投与対照群）、 を示す。
【００５０】表４から明かの如く、例示化合物番号１．
の化合物はＴＮＦ投与時に示された尿中窒素排泄率を有
意に改善し、摂餌量等で補正したＴＮＦ投与により負と
なった窒素平衡を正側に転じることを示した。即ち、例
示化合物番号１．の化合物は悪液質の成因物質のひとつ
と考えられているＴＮＦ投与により生じた蛋白質の異化
作用を抑制した。
の化合物はＴＮＦ投与時に示された尿中窒素排泄率を有
意に改善し、摂餌量等で補正したＴＮＦ投与により負と
なった窒素平衡を正側に転じることを示した。即ち、例
示化合物番号１．の化合物は悪液質の成因物質のひとつ
と考えられているＴＮＦ投与により生じた蛋白質の異化
作用を抑制した。
【００５１】試験例１．急性毒性 急性毒性を常法に従って測定した。即ち、ｄｄｙマウス
（雄）３匹を用いた。これらに例示化合物番号 1．の化
合物を ３００ｍｇ／ｋｇ量経口投与して ５ 日間観
察したが、いずれも生存した。
（雄）３匹を用いた。これらに例示化合物番号 1．の化
合物を ３００ｍｇ／ｋｇ量経口投与して ５ 日間観
察したが、いずれも生存した。
【００５２】同様に、例えば例示化合物番号 ２、３、
４、１０ の化合物の急性毒性は経口投与でいずれも
３００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
４、１０ の化合物の急性毒性は経口投与でいずれも
３００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【００５３】製剤例１．カプセル剤 例示化合物番号１．の化合物 １００ ｍｇ 乳 糖 １６８．３ ｍｇ トウモロコシ澱粉 ７０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．７ ｍｇ ──────────────────────────────── 全 量 ３４０．０ ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、２０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末 ３４０ｍｇを ２号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とした。
た後、この粉末 ３４０ｍｇを ２号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とした。
【００５４】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物またはその薬理上許容される塩は、ＴＮＦの産生を抑
制すること、ＴＮＦの応答反応を抑制すること、および
ＴＮＦ投与により生じた蛋白質の異化作用を抑制する等
の、優れた改善作用を示した。従って、本発明の前記一
般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される
塩は、癌、感染症等に伴って生じる種々の悪液質の改善
剤として有用であり、その結果、例えば化学療法、放射
線療法、外科手術等の耐久度を上げ、患者のクオリティ
オブライフの改善、死亡率の軽減等に役立つものであ
る。
物またはその薬理上許容される塩は、ＴＮＦの産生を抑
制すること、ＴＮＦの応答反応を抑制すること、および
ＴＮＦ投与により生じた蛋白質の異化作用を抑制する等
の、優れた改善作用を示した。従って、本発明の前記一
般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される
塩は、癌、感染症等に伴って生じる種々の悪液質の改善
剤として有用であり、その結果、例えば化学療法、放射
線療法、外科手術等の耐久度を上げ、患者のクオリティ
オブライフの改善、死亡率の軽減等に役立つものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＺ ＡＥＡ ＡＥＧ Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１１ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 311:58 277:34） (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大隅 潤 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 寺西 宗広 静岡県袋井市堀越717 三共株式会社内 (72)発明者 吉岡 孝雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 蔵方 慎一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 龍田 融 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (13)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異な
って水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素
原子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香
族アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許
容される塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項２】［請求項１］記載の化合物において、 Ｒ1 が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
する低級アルキル基を示し；Ｒ2 が水素原子または直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級ア
ルキル基を示し；Ｒ3 が水素原子、直鎖状もしくは分枝
鎖状の炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基、置換
分を有しない炭素数７乃至１１個を有する芳香族アシル
基または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数２乃至４個を
有する低級アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ4 が直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級ア
ルキル基を示し；Ｒ5 が水素原子または直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級アルキル基を
示す；チアゾリジン誘導体またはその薬理上許容される
塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項３】［請求項１］記載の化合物において、 Ｒ1 が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
する低級アルキル基を示し；Ｒ2 が水素原子または直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級ア
ルキル基を示し；Ｒ3 が水素原子、アセチル基、ベンゾ
イル基またはエトキシカルボニル基を示し；Ｒ4 が直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級ア
ルキル基を示し；Ｒ5 が水素原子または直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級アルキル基を
示す；チアゾリジン誘導体またはその薬理上許容される
塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項４】［請求項１］記載の化合物において、 Ｒ1 がメチル基を示し；Ｒ2 が水素原子またはメチル基
を示し；Ｒ3 が水素原子、アセチル基またはエトキシカ
ルボニル基を示し；Ｒ4 がメチル基またはｔ−ブチル基
を示し；Ｒ5 が水素原子またはメチル基を示す；チアゾ
リジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分
とする悪液質改善剤。 - 【請求項５】［請求項１］記載の化合物において、 １）５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テ
トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
リジン−２、４−ジオン、 ２）５−［４−（６−ヒドロキシ−２−メチル−７−タ
ーシャリーブチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２、４−ジオン、 ３）５−［４−（６−ヒドロキシ−２−エチル−５、
７、８−トリメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ４）５−［４−（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−
５、７、８−トリメチルクロマン−２−メトキシ）ベン
ジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、 ５）５−［４−（６−アセトキシ−２、５、７、８−テ
トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
リジン−２、４−ジオン、 ６）５−［４−（６−エトキシカルボニルオキシ−２、
５、７、８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ）ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、またはその薬
理上許容される塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項６】［請求項１］記載の化合物において、 １）５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テ
トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
リジン−２、４−ジオン、 ２）５−［４−（６−ヒドロキシ−２−メチル−７−タ
ーシャリーブチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２、４−ジオン、 ３）５−［４−（６−エトキシカルボニルオキシ−２、
５、７、８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ）ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、またはその薬
理上許容される塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項７】［請求項１］記載の化合物において、 １）５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テ
トラメチルクロマン−２−メトキシ）ベンジル］チアゾ
リジン−２、４−ジオン、またはその薬理上許容される
塩を有効成分とする悪液質改善剤。 - 【請求項８】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が癌悪液質である悪液質改善剤。 - 【請求項９】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が感染性悪液質である悪液質改善剤。 - 【請求項１０】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が甲状腺悪液質である悪液質改善剤。 - 【請求項１１】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が寄生虫感染による悪液質である悪液質改善
剤。 - 【請求項１２】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が炎症性悪液質である悪液質改善剤。 - 【請求項１３】［請求項１］ないし［請求項７］におい
て、悪液質が後天性免疫不全症による悪液質である悪液
質改善剤。
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|---|---|---|---|
| JP6078291A JP3029768B2 (ja) | 1994-04-18 | 1994-04-18 | 悪液質改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6078291A JP3029768B2 (ja) | 1994-04-18 | 1994-04-18 | 悪液質改善剤 |
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|---|---|
| JPH07285864A true JPH07285864A (ja) | 1995-10-31 |
| JP3029768B2 JP3029768B2 (ja) | 2000-04-04 |
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ID=13657838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6078291A Expired - Fee Related JP3029768B2 (ja) | 1994-04-18 | 1994-04-18 | 悪液質改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3029768B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087384A (en) * | 1997-11-19 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Apoptosis inhibitor |
| US6110948A (en) * | 1996-04-04 | 2000-08-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticachectic composition |
-
1994
- 1994-04-18 JP JP6078291A patent/JP3029768B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6110948A (en) * | 1996-04-04 | 2000-08-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticachectic composition |
| US6365607B1 (en) | 1996-04-04 | 2002-04-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticachectic composition |
| US6087384A (en) * | 1997-11-19 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Apoptosis inhibitor |
| US6555565B2 (en) | 1997-11-19 | 2003-04-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Apoptosis inhibitor |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3029768B2 (ja) | 2000-04-04 |
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